CN86107151A - 多巴胺-β-羟化酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

有效的多巴胺-β-羟化酶抑制剂具有下面的通式：
这类抑制剂对于抑制多巴胺-β-羟化酶的活性有效；其中还公开了含这些抑制剂的药物配方以及在哺乳动物中使用这些抑制剂抑制多巴胺-β-羟化酶活性的方法。也公开了在制备本发明的抑制剂中有用的新的中间体。

Description

本发明涉及抑制多巴胺-β-羟化酶的新化合物。
在儿茶酚胺的生物合成途径中，酪氨酸经三步转变为去甲肾上腺素（NE）。中间产物为二羟基苯丙氨酸（DOPA）和多巴胺（DA）。在氧和抗坏血酸的存在下，多巴胺-β-羟化酶（DBH）将多巴胺羟基化，成为去甲肾上腺素。
抑制儿茶酚胺的活性可降低血压。威谢尔博姆（Weinshilboum）综述了通过作用于肾上腺素能受体而抑制儿茶酚胺活性的化合物〔见Weinshilboum，Mayo    Clin.Proc.55卷39（1980）〕。另外，儿茶酚胺的生物合成过程能够在三步中的任何一步被抑制，导致降低NE水平。除了产生抗高血压作用外，NE合成抑制剂还具有利尿、促尿钠排泄、强心和扩张血管的作用。DBH活性的抑制可以具有增高DA水平的附加好处，如同艾来西（Ehrreich）等报道的那样，DA在某些浓度下具有选择性的血管扩张剂作用〔见Ehrreich等，“新的抗高血压药物，”Spectrum    publishing，1976，pp.409～432〕。
希达卡（Hidaka）等〔见Hidaka等，“儿茶酚胺和应激”editby    Usdin等，Permagon    Press，Oxford，1976，pp.159～165〕和奥萨米（Osumi）等〔见Osumi等，Japan    J。Pharmacol.23卷904（1973）〕亦已表明，DBH抑制剂还可减少或阻止大鼠胃溃疡的形式。
许多DBH抑制剂已为人们所知。这些抑制剂一般分为两类，即在酶中与铜结合的金属螯合剂和苯乙胺类似物。罗森伯格（Rosenberg）等〔见Rosenberg等，“神经化学和神经药理学论文集，”4卷，edit.by    Youdium等，John    wiley    and    Sons，1980，pp.179～192.〕和戈得斯坦（Goldstein）〔见Goldstein，药理学评述。18卷（1），77（1966）〕综述了DBH抑制剂。前者报道，许多强的DBH抑制剂都具有大小可与DA的芳香环相比的疏水侧链，这导致作者们提出在苯乙胺类似物的4至6个碳原子的侧链中引入-末端羟基，可能得到有效的抑制剂。
已知的DBH抑制剂包括：
（a）5-烷基吡啶甲酸〔见Suda等，Chem.Pharm.Bull.17卷，2377（1969）;Umezawa等，Biochem.Pharmacol.19卷，35（1969）;Hidaka等，Mol.Pharmacol.9卷172（1973）;Miyano等，Chem.Pharm.Bull.26卷2328（1978）;Miyano等，Iteterocycles14卷755（1980）;Claxton等Eur.J.Pharmacol.37卷，179（1976）〕;
（b）BRL8242〔见Claxton等，Eur.J.Pharmacol.37卷，179（1976）〕;
（c）1-烷基咪唑-2-硫醇〔见Hanlon等，life    Sci.12卷，417（1973）〕;Fuller等，Adv.Enzyme    Regul.15卷，267（1976）〕;
（d）取代的硫脲〔见Johnson等，J.pharmacol.Exp.Ther.168卷，229（1969）〕;以及
（e）苄氧基胺和苄基肼〔见Creveling等，Biochim.Biophys.Acta64卷，125（1962）〕;Creveling等，Biochim.Biophys.Acta8卷215（1962）;Van    Der    Schoot等，J.Pharmacol.ExP.Ther.141卷，74（1963）;Bloom，Ann.N.Y.Acad.Sci107卷，878（1963）〕。
除苄氧基胺和苄基肼外，所有上述化合物的抑制作用可明显地归结于它们的金属螯合性质。咪唑2-硫醇的烷基衍生物更为有效，这大概是由于其烷基取代基与酶的非特异性相互作用。苄氧基胺和苄基肼是明显地作为竞争性抑制剂而起作用的苯乙胺类似物。
除上述化合物外，鲁蒂（Runti）等〔见Runti等，IlFarmaco    Ed.Sci.36卷，260（1980）〕极道了另一些镰孢菌酸衍生物和类似物抑制DBH。它们包括抑制活性为镰孢菌酸两倍的苯基吡啶甲酸、5-（4-氯丁基）吡啶甲酸、其它的诸如镰孢菌酸的取代酰胺和取代的酸、5-丁酰基吡啶甲酸的酰胺、5-氨基吡啶甲酸、5-肼基吡啶甲酸、以及它们的衍生物。
希达卡（Hidaka）等〔见Hidaka等，Molecular    Pharmacology，9卷，172～177（1972）〕报道，5-（3，4-二溴丁基）吡啶甲酸和5-（二甲基二硫代氨基甲酰基）甲基吡啶甲酸是DBH抑制剂。
艾来西（Ehrreich）等〔见Ehrreich等，“新的抗高血压药物”，Spectrum    Publications，1976，Pg.409～432〕极道丁吡啶酰胺，5-（正丁基）吡啶甲酰胺，是一种具有抗高血压作用的DBH抑制剂。
在欧洲专利申请第125，003号（1984年11月14日公开）中公开了一系列2位具有巯基或烷硫基的1-苯基和1-苯烷基咪唑化合物。这些化合物被描述为具有DBH抑制作用。
美国第4，487，761号专利描述了从链轮枝孢菌（Streptoverticillium）菌株的发酵肉汤中分离到的几种甲基吡啶衍生物。这些化合物均抑制DBH的活性。
美国第4，532，331号专利描述了抑制DBH活性的各种1-苄基-2-氨甲基咪唑衍生物而且包括含有这些衍生物的药物配方和使用这些衍生物抑制DBH活性的方法。
弗里艾得曼（Friedman）等〔见Friedman等，Psychomatic    Med.40卷，107（1978）〕极道，用α-甲基二羟苯丙氨酸、胍乙啶、利血平治疗，但不服用心得安和利尿剂的病人，可降低DBH水平，尽管这一现象的意义尚不明确。
已知的DBH抑制剂的非特异性的、而且常常发生的毒性作用使这些化合物不能在临床应用。例如镰孢菌酸具有肝脏毒性。参见，例如Teresawa等，Japan.Cir.J.35卷，339（1971）和该文中引用的参考文献。这可能是吡啶甲酸的结构非特异性地与许多金属蛋白质及酶相互作用，产生了观察到的付作用。
在英国1，155，580号专利说明书中公开的化合物具有下面的通式：
Figure 86107151_IMG6
其中R2和R3可以是氢，R1可以是取代的苯基。据称这些化合物具有镇痛、抗炎和解热性质。杰伯特（Gerbert）等在美国第3，915，980号专利中公开了这类化合物，其中R1可以是苯基或苯烷基（烷基碳原子数为1～3），作为咪唑基-2-硫代链烷酸酯的中间体。
艾夫逊（Iverson）〔见Iverson，Acta    Chem.Scand。21卷，279（1967）〕报道的化合物具有下面的通式：
Figure 86107151_IMG7
其中R可以是-CO2H或-CH2NHC6H5，但未报道这些化合物的药学用途。
本发明是基于发现DBH可被取代的1-（4′-氨基芳烷基）-咪唑-2-硫醇和取代的1-（4′-氨基芳烷基）-2-烷硫基咪唑化合物所抑制。这些化合物对DBH可产生有效的，长时间的抑制作用。
目前本发明的优选化合物包括：
1-（4′-氨基-3′、5′-二氟苄基）咪唑-2-硫醇;和1-（4′-氨基-3′、5′-二氯苄基）-2咪唑-2-硫醇。
本发明还进一步提供了制备取代的1-（4′-氨基芳烷基）-咪唑-2-硫醇和取代的1-（4′-氨基芳烷基）-2-烷硫基咪唑化合物的有用的新中间体。这些中间体中的每一个化合物都是4位也被取代的取代N-乙酰苯胺。
本发明也作为一种在哺乳动物，包括人中抑制DBH活性的方法，该法包括给接受治疗者内服有效剂量的取代的1-（4′-氨基芳烷基）-咪唑-2-硫醇或取代的1-（4′-氨基芳烷基）-2-烷硫基咪唑化合物。
本发明亦包括药物配方，它是由按本发明中的方法有效的化合物和药物的载体所组成。
本发明的抑制DBH的化合物具有如下通式：
Figure 86107151_IMG8
其中x为氢、溴、氯、氟、碘或它们的最多到四种取代基的任意组合;n为0～5;R为氢或C1～4烷基;或其可供药用的盐或水合物。
当R为氢时，预计通式Ⅰ包括化合物的互变异构体，即具有上面通式的化合物中的咪唑部分具有下面两种通式：
Figure 86107151_IMG9
通式Ⅰ的化合物可由相应取代的4-氰基苯胺采用例如下面图Ⅰ中所示的已知工艺路线制备。起始原料取代的4-氰基苯胺为已知化合物并在发表的参考文献中已有描述且容易得到。另外，起始原料取代的4-氰基苯胺亦可由类似取代的苯胺制备。用米切尔（Mitchell）等的方法〔见Mitchell，等，J.Org.Chem.44卷，4733（1979）〕取代苯胺在一合适的非质子偶极溶剂中，例如二甲基甲酰胺中，用N-溴代琥珀酰亚胺处理，可制得取代的4-溴苯胺。然后采用弗里艾得曼（Friedman）和斯克克特（Schechter）的方法〔见Friedman    and    Schechter，J.Org.Chem.，26卷，2522（1961）〕，在合适的非质子偶极溶剂，例如二甲基甲酰胺中将所得的4-溴化物用氰化亚铜处理，即可得到所希望的，取代的4-氰基苯胺化合物。
图Ⅰ表述了含有x取代基（与通式Ⅰ中x相同）的取代的4-氰基苯胺（A）与诸如三氟乙酸酐之类的一种酰化剂反应，生成相应的取代的4-乙酰胺基氰基苯（B），接着再还原，例如用适当的氢化催化剂（比如阮内镍）和有机酸（比如甲酸）处理，生成取代的4-乙酰胺基苯甲醛（C）。通过与氨基乙醛的缩醛（例如氨基乙醛缩二甲醇）反应，接着还原，例如用强还原剂（比如硼氢化钠）和无机酸（比如盐酸）处理，4-乙酰胺基苯甲醛（C）即生成取代的4-乙酰胺基苄基氨基乙醛的缩醛的盐酸盐（E）。此后，取代的1-（4′-氨基芳烷基）咪唑-2-硫醇（F）通过用4-乙酰胺基苄基氨基乙醛的缩醛的盐酸盐（E）与硫氰酸钾在强无机酸（例如氢氯酸）的存在下反应制得。
图Ⅰ
Figure 86107151_IMG10
Figure 86107151_IMG11
如图Ⅰ中所示，n为1，但是n亦可以是0至5。最好象下面实施例4中描述的那样制备。其中n为2、3、4或5的化合物，在这些化合物的合成中，除去用取代的4-氨基苯基烷基腈，例如取代的4-氨基苄腈、取代的4-氨基苯丙腈、取代的4-氨基苯丁腈和取代的4-氨基苯戊腈代替取代的4-氰基苯胺外，均采用图Ⅰ的工艺路线。
如下面实施例3中所示，最好通过用一种适当取代的，任意保护的4-氨基苯基异硫氰酸盐与-氨基乙醛的缩醛反应，接着用强酸催化环合来制备1-（4′-氨基取代苯基）-咪唑-2-硫醇（n为0）。
其中R为甲基的化合物可按已知的方法在甲醇中用碘代甲烷使相应的1-（4′-氨基芳烷基）咪唑-2-硫醇甲基化而制得。在适当的溶剂中，其它的卤代烷，例如溴代甲烷或氯代甲烷，能够代替碘代甲烷。此外，当其中R为烷基而不是甲基的化合物，可由相应的取代的1-（4′-氨基芳烷基）-咪唑-2-硫醇与卤代烷，例如碘代丁烷反应，生成所期望的本发明的取代的1-（4′-氨基芳烷基）-2-烷硫基咪唑化合物。
在制备取代的1-（4′-氨基芳烷基）-咪唑-2-硫醇中，合成了具有下面通式的新中间体：
Figure 86107151_IMG12
其中x为H、Br、Cl、F、I或它们的最多到四种取代基的任意组合;
Y为CN、CHO、
Figure 86107151_IMG13
、或
（CH2）n-NH-CH2
Figure 86107151_IMG14
;且n为1～5，
其中x为四个H和Y为CN或CHO的化合物除外。
本发明的化合物的可供药用的酸的加成盐是采用强酸或中强酸按已知方法制成的。例如，将硷与无机酸或有机酸在一种可与水混溶的溶剂，比如乙醇中反应，通过除去溶剂而分离出生成的盐，或者在酸能够在其中溶解的与水不相混溶的溶剂，比如乙醚或氯仿中反应，所期望的盐直接沉淀出来或经除去溶剂而分离出来。包括在本发明中的盐的例子是马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、草酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯基磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐。
由于通式Ⅰ的化合物可抑制DBH活性，因此它们具有作为利尿剂、促尿钠排泄剂、强心剂、抗高血压剂和血管扩张剂，以及抗胃溃疡药和抗帕金森氏病药的治疗价值。表Ⅰ中列出的是本发明中的化合物，这些化合物是通过在DBH存在下测定酪胺转变为真硝胺的标准方法，测定它们在体外对DBH的抑制作用。J.J.Pisano等，Biochim Biophys.Acta，43卷，566～682（1960）。真蛸胺的测定是通过将其在高碘酸钠中氧化成对羟基苯甲醛后，通过测定330纳米处的分光光度吸收度而进行的。在表Ⅰ中，抑制作用是用使DBH活性减半时的化合物的摩尔浓度（IC50）表示。熔点（mp）以摄氏温度表示。用该法测得的镰孢菌酸的IC50值为8×10-7摩尔。
表Ⅰ
化合物 熔点 IC50
1-（4′-氨基-3′，5′ 233～236℃ 3.1×10-6
-二氯苄基）咪唑-2-硫醇
化合物 熔点 IC50
1-（4′-氨基-3′，5′ 181～184℃ 1.2×10-6
-二氟苄基）咪唑-2-硫醇
本发明中的化合物之一主要是用丹普拉达（Daprada）和鲁彻尔（Zurcher）的方法〔见Daprada    and    Zurcher，Life    Sciences，19卷，1161（1976）〕测定其在体内对外周多巴胺（DA）和去甲肾上腺素（NE）水平的影响。5只自发性高血压大鼠的试验组口服给药两次，大约在首次给药18小时后再行第二次给药，大约在第二次给药2小时后处死大鼠。表Ⅱ中给出的平均结果以每克组织中DA和NE的毫克数表示。
表Ⅱ
化合物    DA（毫克/克）    NE（毫克/克）    DA/NE比例
对照（盐水）    0.229    6.43    0.0358
镰孢菌酸50    0.529（1）    5.63    0.0937（1）
毫克/公斤
1-（4′-氨    0.821（1）    5.53    0.151（1）
基-3′，5′-
二氟苄基）-咪唑
-2-硫醇
（1）P＜0.001
另外，自发高血压大鼠以每公斤50毫克的剂量腹膜内给予1-（4′-氨基-3′，5′-二氟苄基）-2-巯基咪唑的混悬液或溶液，采用定位在尾动脉的内插套管监测平均动脉血压260分钟。该化合物给药15分钟后，观察到大约降低血压40%。该化合物给药260分钟后，与用赋型处理的对照组比较，血压仍维持降低大约10%。
根据对几种相关化合物的检验，发现作为DBH抑制剂取代的1-（4′-氨基芳烷基）-咪唑-2-硫醇化合物所具有的效能出乎意料。这种测试是用通过各种苯酚的电子等排体取代其它的DBH抑制剂，1-（3′，5′-二氟-4′-羟基苄基）咪唑-2-硫醇的酚羟基制得的化合物来进行的（见U.S.Patent Application590，665，filled March19，1984）。对酚羟基被-NHCHO、-NHCOCF3、-NHSO2NH2、以及-CH2SO2CH3取代的化合物进行了体外试验，发现无抑制DBH的活性。然而，与上述相反，如表Ⅰ所示，1-（4′-氨基-3′，5′-二氟苄基）咪唑2-硫醇的IC50却与IC50为8×10-8M的1-（3′，5′-二氟-4-羟基苄基）-2-巯基咪唑相接近。
通式Ⅰ的化合物可以配制成方便的剂型、例如胶束、片剂或注射剂。可采用固体或液体药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、二水合硫酸钙、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，载体或稀释剂可以包括任何缓释物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，可单独使用或与蜡合用。固体载体的用量可有较大变动，但最好是每个剂量单位从25毫克到大约1克。当使用液体载体时，制剂可调制成糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶束、可注射的无菌液剂诸如安瓿或水性及非水性混悬液。
制剂按照药物化学家的常规技术制备，这些常规技术包括，当需要制成片剂时，进行混合、制粒和压片，或者适当地进行混合、装料及溶解组分，以制得期望的口服或注射的产品。
本发明中的化合物的剂量作为药用剂量单位将是有效的、无毒性的量，选自从每公斤体重0.1至100毫克活性物质的范围。最好是每公斤体重0.1至50毫克。对需要DBH抑制的病人，将选择好的剂量按每日1至6次，口服、直肠、注射或连续输注给药。口服给予病人的剂量单位最好含1至500毫克活性物质。最好注射给药，因使用的剂量较低，不过对病人安全而又方便时，亦可采用较高剂量口服给药。
下面的实施例是作为阐明制备通式Ⅰ化合物。和上面作出的定义及下面提出的权项要求一样，这些实施例不意味限制本发明的范围。
实施例1
Figure 86107151_IMG15
Ⅰ）N-三氟乙酰基-4-氰基-2，6-二氯苯胺的制备
25克（0.1337摩尔）4-氰基-2，6-二氯苯胺溶于250毫升二氯甲烷中，搅拌下缓慢加入30.9克（20.8毫升，0.1471摩尔）三氟乙酸酐。溶液放置过夜，然后加入5%碳酸钠水溶液中和，滤出沉淀出来的白色结晶性固体，干燥，得N-三氟乙酰基-4-氰基-2，6-二氯苯胺28.0克（收率74%），熔点：134～136℃。
Ⅱ）4-三氟乙酰氨基-3，5-二氯苯甲醛的制备
将27克（0.0954摩尔）上述N-三氟乙酰基氰基苯胺溶于270毫升88%的甲酸中，加入27克阮内镍。混合物搅拌并在回流下加热1.5小时。将反应混合物冷却，过滤，滤液用水稀释，混合物用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取液用5%的碳酸氢钠水溶液反萃取，然后，将二氯甲烷溶液浓缩，得一黄色油状物。往该油状物中加乙醚和乙烷（1∶1至1∶2）处理直至产生浑浊。冷却该混合物使生成结晶性固体，滤出固体、干燥，得4-三氟乙酰氨基-3，5-二氯苯甲醛18.85克（收率69%），熔点88～90℃。
Ⅲ）1-（4′-氨基-3′，5′-二氯苄基）咪唑-2-硫醇的制备
5克（0.0175摩尔）上述苯甲醛溶于50毫升甲醇中，加入1.84克（0.0175摩尔）氨基乙醛缩二甲醇。将该溶液回流1小时、冷却，于搅拌下少量分次加入0.68克（0.0175摩尔）硼氢化钠。将反应混合物回流数分钟，冷却并用水稀释，再用乙醚萃取3次。合并的乙醚萃取液减压浓缩，得一黄色油状物。该油状物与25毫升水、12毫升乙醇和6毫升12N的盐酸水溶液搅拌，并加入2.04克（0.0210摩尔）硫氰酸钾。将混合物搅拌并回流30分钟，然后冷却并用水稀释，析出沉淀。沉淀滤出并干燥，得6.7克固体。该固体先用水研磨，再用甲醇研磨，干燥后得5.7克固体。该固体使溶入25毫升2.5N的氢氧化钠水溶液中，所得溶液回流1小时，然后冷却并用稀盐酸水溶液中和至pH为7，一黄色固体沉淀析出。滤出固体并干燥，得3.63克，熔点：223～230℃分解。产物用二甲基甲酰胺-乙腈重结晶，得1-（4′-氨基-3′，5′-二氯苄基）咪唑-2-硫醇1.18克（收率24%），熔点：233～236℃分解。
实施例2
Figure 86107151_IMG16
Ⅰ）4-溴-2，6-二氟苯胺的制备
50克（0.39摩尔）2，6-二氟苯胺在250毫升二甲基甲酰胺中用米切尔（Mitchell）、萘（Lai）和威廉（Williams）的方法〔见Mitchell，Lai    and    Williams，J.Org.Chem.，44卷，4733（1979）〕用71.0克（0.39摩尔）N-溴代琥珀酰亚胺处理，得到总量50.2克（收率62%）的4-溴-2，6-二氟苯胺，熔点：64～66℃。
Ⅱ）4-氰基-2，6-二氟苯胺的制备
22.6克（0.11摩尔）上面的溴化物在17毫升二甲基甲酰胺中按弗里艾得曼（Friedman）和斯克克特（Schechter）的方法〔见Friedman    and    Schechter，J.Org.Chem.，26卷，2522（1961）〕用11.7克（0.13摩尔）氰化亚铜处理，并应用该参考文献中的乙二胺-氰化钠络合-分解方法〔25毫升乙二胺和20毫升10%氰化钠水溶液〕得到4.3克（收率26%）4-氰基-2，6-二氟苯胺，用乙醚-己烷重结晶，熔点：110～111℃（107℃软化）。
Ⅲ）N-三氟乙酰基-4-氰基-2，6-二氟苯胺的制备
4.07克（0.026摩尔）上面的氰基苯胺溶于50毫升二氯甲烷中，搅拌下加入10毫升三氟乙酸酐。溶液自发升温至回流，在蒸气浴上使回流继续数分钟。溶液冷却，并用5%的碳酸钠水溶液处理，沉淀出红-白色的固体。滤出固体，并用己烷和水洗。滤液的水层部分用3N的盐酸水溶液中和至pH为7。滤出白色固体沉淀物并干燥，该白色固体即为N-三氟乙酰基-4-氰基-2，6-二氟苯胺，熔点：133.5～135℃，总产量6.15克（收率93%）。
Ⅳ）3，5-二氟-4-三氟乙酰氨基苯甲醛的制备
5.78克（0.023摩尔）上述的三氟乙酰化物溶于60毫升88%的甲酸中，加入6.0克阮内镍。将该混合物在回流下搅拌1.5小时，冷却、过滤。滤液用水稀释，并用二氯甲烷萃取3次。合并的萃取液用5%的碳酸氢钠水溶液反萃取，浓缩得一固体残渣，该固体残渣用乙醚-己烷重结晶，得4.45克（收率76%）3，5-二氟-4-三氟乙酰氨基苯甲醛，熔点：122～125℃。
Ⅴ）N-（3，5-二氟-4-三氟乙酰氨基苄基）氨基乙醛缩二甲醇盐酸盐的制备
将4.3克（0.017摩尔）上面的苯甲醛溶于22毫升95%的乙醇中，加入1.79克（0.017摩尔）氨基乙醛缩二甲醇。将该溶液在回流下搅拌1小时，冷却，并分次少量加入0.64克（0.017摩尔）硼氢化钠。然后将反应混合物加热回流数分钟，冷却并用水稀释。将pH调至7，混合物用乙醚萃取3次。将合并的乙醚萃取液浓缩，得一油状物，该油状物再溶入乙醚中，所得溶液小心地用氯化氢的乙醚溶液处理，得到一白色结晶性固体，4.4克。水层的pH调至8.2，混合物用乙醚再萃取3次。将合并的萃取液浓缩，得油状物，该油状物按上面所述的方法转变为固体盐酸盐，得0.45克。N-（3，5-二氟-4-三氟乙酰氨基苄基）氨基乙醛缩二甲醇盐酸盐总产量为4.85克（收率83%），熔点：120℃以上分解。
Ⅵ）1-（4′-氨基-3′，5′-二氟苄基）咪唑-2-硫醇的制备
将4.4克（0.012摩尔）上面的N-苄氨基缩醛的盐酸盐溶于22毫升水中，加入1.13克（0.012摩尔）硫氰酸钾，接着再加5.5毫升12N的盐酸水溶液。将该溶液搅拌并加热至90℃，在该温度下一油状物析出。再将该混合物搅拌并回流30分钟，无进一步的明显变化，然后冷却并放置。油状物固化并滤出。将该固体溶入到25毫升2N的氢氧化钠水溶液中。该混合物在回流下加热1小时，然后将所得溶液冷却并中和至pH为7，沉淀出黄色固体，干重2.2克。该固体溶解在10至20毫升甲醇中，并通过加20至50毫升乙醚使固体再沉淀析出。所得固体然后用乙酸乙酯重结晶，得1克（收率36%）1-（4′-氨基-3′，5′-二氟苄基）咪唑-2-硫醇，熔点：181～184℃。
用氯化氢的乙醚溶液处理1-（4′-氨基-3′，5′-二氟苄基）咪唑2-硫醇的乙醇溶液，生成1-（4′-氨基-3′，5′-二氟苄基）咪唑2-硫醇的盐酸盐。
实施例3
Figure 86107151_IMG17
4-氨基-3，5-二氟苯基异硫氰酸酯的氯仿溶液用等摩尔量的氨基乙醛缩二甲醇处理。蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，生成N-（4-氨基-3，5-二氟苯基）-N′-（β，β-二甲氧基乙基）硫脲。该硫脲在浓硫酸和水（1∶4）中的混悬液回流3小时。然后冷却该混合物，滤出生成的固体，用水洗，干燥。用乙醇重结晶得1-（4′-氨基-3′，5′-二氟苯基）咪唑-2-硫醇。
实施例4
Figure 86107151_IMG18
按实施例1的工艺但用4-氨基-3，5-二氯苯基丁腈代替4-氰基-2，6-二氯苯胺，生成1-（4′-氨基-3′，5′-二氯苯基丙基）咪唑-2-硫醇。
实施例5
Figure 86107151_IMG19
按实施例2的工艺但用4-氰基苯胺代替4-氨基-2，6-二氯苯胺，生成1-（4′-氨基苄基）咪唑-2-硫醇。
实施例6
按实施例1但用2-溴苯胺代替2，6-二氟苯胺制得1-（4′-氨基-3′-溴苄基）咪唑-2-硫醇。将它在甲醇中用已知的方法与碘代甲烷和甲醇钠反应，生成1-（4′-氨基-3′-溴苄基）-2-甲硫基咪唑。
实施例7
Figure 86107151_IMG21
按实施例2的工艺但用2，3，5-三氟苯胺代替2，6-二氟苯胺，生成1-（4′-氨基-2′，3′，6′-三氟苄基）咪唑-2-硫醇。
实施例8
实施例2中的工艺中，用2-氯-6-氟苯胺代替2，6-二氟苯胺，生成1-（4′-氨基-3′-氯-5′-氟苄基）-咪唑-2-硫醇。
实施例9
服用本发明的化合物的一种口服剂型是通过过筛、混合并将下面表Ⅲ的各组份装入一硬质明胶胶束而制得。
表Ⅲ
组分    量
1-（4′-氨基-3′，5′-二氟    50毫克
苄基）-咪唑-2-硫醇
硬脂酸镁    5毫克
乳糖    75毫克
实施例10
下面表Ⅳ中列出的蔗糖、二水合硫酸钙、和取代的1-（4′-氨基芳烷基）咪唑-2-硫醇混合，并用10%的明胶溶液制粒。将该湿颗粒过筛，干燥、与淀粉，滑石粉和硬脂酸混合，过筛并压成片剂。
表Ⅳ
成分    量
1-（4′-氨基-3′，5′-二氯苄基）    100毫克
咪唑-2-硫醇
二水合硫酸钙    150毫克
蔗糖    20毫克
淀粉    10毫克
滑石粉    5毫克
硬脂酸    3毫克
实施例11
75毫克的1-（4′-氨基-3′-溴苄基）咪唑-2-硫醇，分散在25毫升生理盐水中，以制备一注射剂。
尽管上面已阐明了本发明的优选的实施例子，但应理解本发明并不局限于这里公开的非常具体的说明性例子，本发明并认为来自下述权利要求范围内的所有改进均属于本发明的范围。

Claims (4)

1、制备通式(Ⅹ)的化合物的方法：
Figure 86107151_IMG2
其中X为氢、溴、氯、氟、碘，或它们的最多到四种取代基的任意组合；n为0-5；R为氢或C1-4烷基；或其可供药用的盐或水合物，该方法包括使下式化合物；
Figure 86107151_IMG3
(其中X和n与上面相同)在强无机酸存在下与硫氰酸盐反应。
2、权利要求1中的方法，其中制备的化合物是1-（4′-氨基-3′，5′-二氟苄基）咪唑-2-硫醇。
3、权利要求1中的方法，其中制备的化合物是1-（4′-氨基-3′，5′-二氯苄基）咪唑-硫醇。
4、制备下列通式化合物的方法：
Figure 86107151_IMG4
其中;x为氢、溴、氯、氟、碘或它们的最多到四种取代基的任意组合，n为0-5，该方法包括使下式化合物：
Figure 86107151_IMG5
（其中X定义同前述，m代表0-4）与氨基乙醛的缩醛反应。
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