PL181936B1

PL181936B1 - N itrob en zam id y, sposó b ich w ytw arzan ia o raz ko m p ozycja farm aceu tyczn a je zaw ierajaca PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL181936B1
Application number: PL95319904A
Authority: PL
Inventors: Guy M M G Nadler; Michel J R Martin
Original assignee: Smithkline Beecham Lab
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1995-10-24
Publication date: 2001-10-31
Also published as: CZ290326B6; AU697357B2; HU222889B1; KR100369958B1; CZ125297A3; BG101501A; FR2726267A1; RU2159227C2; HUT77004A; HK1002764A1; DK0788474T3; RO117174B1; AU3869995A; IL115732A; EP0788474B1; MA23706A1; WO1996013479A1; CA2203814A1; PT788474E; ID18094A

Abstract

1. Nitrobenzamidy o wzorze I: ( I) lub ich sole lub ich hydraty, w którym Ar oznacza podstawiona jedna lub dwoma grupami C 1 -C1 2 -alkoksylowymi grupe fe- nylowa: A oznacza grupe n-alkilenowa zawierajaca od 2 do 4 atomów wegla, R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; jedna lub dwie grupy sposród grup R2, R3 i R4 oznaczaja grupe nitrowa a pozostale grupy R2 , R3 i R4 oznaczaja atom wodoru; X oznacza ugrupowanie -CO-NH-; i Z oznacza grupe n-alkilenowa zawierajaca od 3 do 4 atomów wegla. 7. Sposób wytwarzania nitrobenzamidów o wzorze I, w którym Ar oznacza podstawiona jedna lub dwoma grupami C 1 -C12 -alkoksylowymi grupe fenylowa; A oznacza grupe n-al kilenowa zawierajaca od 2 do 4 atomów wegla, R 1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa; jedna lub dwie grupy sposród grup R2, R3 i R4 oznaczaja grupe nitrowa a pozostale grupy R2 , R3 i R4 oznaczaja atom wodoru; X oznacza ugrupowanie -CO-NH-; i Z oznacza grupe n-alkilenowa zawierajaca od 3 do 4 atomów wegla, lub ich soli, lub ich hydratów, znamienny tym, ze obejmuje reakcje zwiazku o wzorze II: w którym A, Ar, R 1 Z maja znaczenia podane w odniesieniu do wzoru I, ze zwiazkiem o wzorze I I I .................................. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki jako aktywne środki lecznicze, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz sposób wytwarzania takich związków.

Środki antyarytmiczne są klasyfikowane ze względu na ich działanie na komórkę serca (Vaugham-Williams, 1970, 1989), jak następuje: środki klasy I blokują szybki prąd sodowy, środki klasy II są blokerami receptora beta-adrenergicznego, środki klasy III blokują prądy potasowe, środki klasy IV blokują prąd wapniowy i środki klasy V są swoistymi inhibitorami węzła zatokowego.

181 936

Większość niemiarowości komoro wy ch i przedsionkowych jest związana z prądem ponownego wejścia bodźca. Przedłużenie oporności na działanie dotyczące mięśnia sercowego wewnątrz lub w otoczeniu takiego obwodu ponownego wejścia bodźca jest potencjałem mechanizm trybu leczenia niemiarowości serca.

Ponieważ środki anty arytmiczne klasy III blokują potasowe prądy serca, to przedłużają one proces repolaryzacji i zwiększają oporność na bodziec. Z tego powodu, środki klasy III stanowią najbardziej swoistą klasę w leczeniu niemiarowości ponownego wejścia.

Jednakże, z powodu ich mechanizmu działania, to jest z powodu zależnego od stężenia zwiększenia się czasu trwania potencjału działania serca, większe dawki środków antyarytmicznych klasy III mogą wyzwalać niemiarowość. Takie niemiarowości, zwane Torsade de Pointę, stanowią główne niekorzystne działanie wszystkich czystych, obecnie opracowanych związków klasy III.

Europejskie zgłoszenie patentowe, publikacja nr 0245997 ujawnia pewne aminoetylosulfoanilidy, które mają mieć czyste właściwości środków antyarytmicznych klasy III.

Obecnie stwierdzono, że pewne nowe podstawione pochodne 4-nitrobenzamidowe powodują samoistnie utrzymujące się przedłużenie czasu trwania potencjału działania serca, związane z podwójną blokadą potasowych i wapniowych kanałów serca. Z tego powodu uważa się je za przydatne środki antyarytmiczne o ulepszonym profilu farmakologicznym w porównaniu do czystych środków antyarytmicznych klasy III, w szczególności uważa się, że wykazują one niski potencjał wywołujący niemiarowości i z łatwością przywracają kurczliwe działanie niedokrwionego mięśnia sercowego. Są one uważane za szczególnie przydatne w leczeniu przedsionkowych lub komorowych niemiarowości serca.

Przedmiotem wynalazku jest zatem związek o wzorze I:

(I) w którym Ar oznacza podstawioną jedną lub dwoma grupami C^C^-alkoksylowymi grupę fenylową; A oznacza grupę n-alkilenową zawierającą od 2 do 4 atomów węgla; Rj oznacza atom wodoru lub grupę metylową, jedna lub dwie grupy spośród grup R₂, R₃ i R₄ oznaczają grupę nitrową, a pozostałe grupy R₂, R₃ i R, oznaczają atom wodoru; X oznacza ugrupowanie -CO-NH-; i Z oznacza grupę n-alkilenową zawierającą od 3 do 4 atomów węgla, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól, lub jego hydrat.

Odpowiednimi podstawnikami w Ar są zwłaszcza grupy metoksylowe, przy czym podstawniki są korzystnie przyłączone w położeniach 3- i 4- względem punktu przyłączenia Ar do grupy A. Korzystnie, Ar oznacza grupę 3,4-dimetoksyfenylową

Odpowiednio, A oznacza niepodstawioną grupę n-alkilenową zawierającą od 2 do 4 atomów węgla. Korzystnie A oznacza ugrupowanie -CH₂-CH₂.

Korzystnie R] oznacza atom wodoru.

Odpowiednio, jedna z grup R₂, R₃ i R₄ oznacza grupę nitrową i pozostałe R₂, R₃ i R₄oznaczają atom wodoru. Korzystnie, R₂ oznacza grupę 4-nitrową, R₃ i R₄ oznaczają atomy wodoru.

181 936

Korzystnie, Z oznacza grupę CH₂CH₂CH₂.

Szczególnie korzystny jest związek o wzorze N-[3-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]amino]propylo]-4-nitrobenzamid lub jego sól, taka jak chlorowodorek, lub jego hydrat.

Stosowane w niniejszym opisie, określenie „grupa alkilenowa” oznacza liniowe lub rozgałęzione grupy alkilenowe zawierające od 2 do 4 atomów węgla.

Stosowane w opisie, o ile nie podano inaczej, określenie „chlorowiec” oznacza atom fluoru, chloru lub bromu.

Stosowane w niniejszym opisie, określenie „niemiarowość serca” dotyczy dowolnej zmiany, w stosunku do normalnego rytmu bicia serca, włącznie z i bez ograniczenia do niemiarowości zatokowej, przedwczesnego bicia serca, bloku serca, migotania, trzepotania, częstoskurczu, częstoskurczu napadowego i przedwczesnych skurczów komorowych.

Związki o wzorze I mogą zawierać chiralny atom węgla (na przykład wtedy, gdy Z oznacza rozgałęzioną grupę alkilenową, i z tego powodu mogą istnieć w więcej niż jednej postaci stereoizomerycznej). Wynalazek obejmuje dowolne postaci stereoizomeryczne, włącznie z enancjomerami związków o wzorze I, i ich mieszaniny, włącznie z racematami. Różne postacie stereoizomeryczne można oddzielić lub rozdzielić stosowanymi zwykle sposobami lub taki izomer można otrzymać za pomocą zwykle stosowanych sposobów syntez stereospecyficznych lub asymetrycznych.

Dopuszczalne farmaceutycznie sole o wzorze I obejmują sole otrzymane przez przyłączenie kwasów, takich jak dopuszczalne farmaceutycznie kwasy mineralne, takie jak kwas solny, bromowodorowy, borowy, fosforowy i siarkowy, oraz dopuszczalne farmaceutycznie kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, bursztynowy, benzoesowy, askorbinowy, metanosulfonowy, a-ketoglutarowy, α-glicerofosforowy i glukozo-1-fosforowy. Korzystną solą z przyłączenia kwasu jest chlorowodorek.

Solami dopuszczalnymi farmaceutycznie są dopuszczalne farmaceutycznie N-tlenki.

Związek o wzorze I i ich sole mogą także tworzyć hydraty i wynalazek obejmuje także hydraty.

Sole lub hydrat soli związków o wzorze I, które nie są dopuszczalne farmaceutycznie, mogą być przydatne jako półprodukty podczas wytwarzania dopuszczalnych farmaceutycznie soli związków o wzorze I lub samych związków o wzorze I, co jest także przedmiotem niniejszego wynalazku.

Związek o wzorze I, lub jego sól, lub jego hydrat można wytwarzać w wyniku reakcji związku o wzorze II,

H₂N-Z-N-A-Ar (II) w którym A, Ar, R! i Z mają znaczenie podane w odniesieniu do wzoru I, ze związkiem o wzorze III

(III) w którym R₂, R₃ i R, mają znaczenia podane w odniesieniu do wzoru I i Lj oznacza grupę odszczepialną, korzystnie chlorowiec, i następnie, o ile to jest potrzebne, (i) konwersję

181 936 związku o wzorze I do innego związku o wzorze I, (ii) wytworzenie soli związku o wzorze I i/lub jego hydratu dopuszczalnego farmaceutycznie.

Związki o wzorze III są znanymi związkami, dostępnymi w obrocie handlowym.

Reakcję między związkami o wzorach II i III można wykonywać w dowolnym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w obecności zasady, zwykle zasady organicznej, na przykład trietyloaminy, w temperaturze, która zapewnia odpowiednią szybkość wytwarzania pożądanego produktu, zwykle w temperaturze od temperatury niskiej do temperatury pokojowej, korzystnie w temperaturze pokojowej.

Korzystną odszczepialną grupą jest atom chlorowca, taki jak atom chloru.

Związki o wzorze II są znanymi związkami i można je wytwarzać sposobem opisanym w zgłoszeniu niemieckim nr 2345423.

Związki o wzorze II można także wytwarzać w wyniku redukcji związku o wzorze IV:

H₂N-CO-Zi-N-A-Ar (IV) w którym A, Ar i R! mają znaczenia podane w odniesieniu do związku o wzorze I i Z] oznacza grupę n-alkilenową zawierającą od 2 do 4 atomów węgla.

Redukcję związków o wzorach IV można wykonać przy użyciu zwykłych środków i w zwykłych warunkach redukujących, na przykład stosując jako środek redukujący wodorek metalu, taki jak wodorek litowoglinowy, w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak tetrahydrofuran lub eter dietylowy lub ich mieszaniny, w temperaturze, która zapewnia odpowiednią szybkość tworzenia się pożądanego produktu, zwykle w temperaturze podwyższonej, korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną.

Związki o wzorze IV można wytwarzać w wyniku reakcji związku o wzorze V,

R.

HN-A-Ar (V) w którym A, Ar i Rj mają znaczenia podane w odniesieniu do związku o wzorze I, ze związkiem o wzorze VI:

H₂N-CO-Zi-L₂ (VI)· w którym ma znaczenie podane w odniesieniu do związku o wzorze IV i L₂ oznacza grupę odszczepialną.

Reakcję między związkami o wzorach V i VI wykonuje się w rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak acetonitryl, zwykle w temperaturze podwyższonej i korzystnie w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną; reakcję wykonuje się korzystnie w obecności zasady, zwykle zasady organicznej, takiej jak trialkiloamina, na przykład trietyloamina lub kompleksu, takiego jak fluorek potasu na celicie (Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, str. 45).

Korzystną grupą odszczepialną jest atom chlorowca, taki jak atom chloru.

Związki o wzorze V są znanymi związkami dostępnymi w obrocie handlowym.

Związki o wzorze VI są związkami znanymi lub można je wytwarzać sposobami analogicznymi do sposobów stosowanych podczas wytwarzania znanych związków dostępnych w obrocie handlowym.

181 936

Odpowiednia konwersja związku o wzorze I do innego związku o wzorze I obejmuje interkonwersję zmiennej Rj w związkach o wzorze I, na przykład konwersję związków, w których R₁ oznacza atom wodoru, do związków o wzorze I, w którym Rj oznacza grupę alkilową zawierającą od 2 do 6 atomów węgla, lub wyżej wymienioną konwersję związków, w których Rj oznacza grupę metylową, do związków, w których R_foznacza wodór, grupę alkilową zawierającą od 2 do 6 atomów węgla.

Zakłada się, że w dowolnych, wyżej wymienionych reakcjach i konwersjach, dowolna reaktywna grupa w cząsteczce substratu może być ochraniana zgodnie ze zwykłą praktyką chemiczną. Sposoby tworzenia i usuwania takich grup są zwykłymi sposobami odpowiednimi dla ochranianej cząsteczki.

Jak wspomniano powyżej, związki według wynalazku mają użyteczne właściwości lecznicze, zatem przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze I, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól i/lub jego hydrat, do stosowania jako aktywną substancję leczniczą.

W szczególności, przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze I, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól i/lub jego hydrat do stosowania w leczeniu i/lub w profilaktyce niemiarowości, zwłaszcza niemiarowości serca, takiej jak niemiarowość komorowa, a także w zaburzeniach niedokrwionego rytmu.

Związek o wzorze I lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól i/lub jego hydrat może być podawany per se lub, korzystnie, jako kompozycja farmaceutyczna zawierająca dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek o wzorze ogólnym I lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i/lub jego dopuszczalny farmaceutycznie hydrat i jego dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.

Związek o wzorze I lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól i/lub jego hydrat podaje się zwykle w postaci jednakowych dawek.

Ilość skuteczna w leczeniu opisanych powyżej zaburzeń zależy od takich czynników, jak skuteczność związku o wzorze I, charakter wybranej, dopuszczalnej farmaceutycznie soli lub wybranego hydratu, rodzaj i ostrość leczonych zaburzeń i od wagi ssaka.

Jednakże, jednostkowa dawka zawiera zwykle od 0,1 do 500 mg, na przykład 2 do 50 mg, związku według wynalazku. Jednostkowe dawki podaje się zwykle jeden lub kilka razy dziennie, na przykład 2, 3, 4, 5 lub 6 razy dziennie, częściej od 2 do 4 razy dziennie, aby całkowita dzienna dawka byłą zwykle w zakresie, na osobę dorosłą o wadze 70 kg, od 0,1 do 2500 mg, częściej od 1 do 1000 mg, na przykład od 1 do 200 mg, to jest w zakresie od około 0,02 do 3 mg/kg/dzień, częściej od 0,1 do 3 mg/kg/dzień, na przykład od 0,15 do 2 mg/kg/dzień.

W podanym powyżej zakresie dawkowania nie stwierdzono efektów toksykologicznych w przypadku związków według niniejszego wynalazku.

W takim leczeniu można podawać związek dowolną drogą, na przykład doustnie, pozajelitowe lub domiejscowo. Do takiego podawania stosuje się zwykle związek w postaci kompozycji farmaceutycznej, łącznie z ludzkim lub weterynaryjnym farmaceutycznym nośnikiem, rozcieńczalnikiem i/lub zaróbką, jednak ostateczna postać kompozycji będzie oczywiście zależeć od sposobu jej podawania.

Kompozycje wytwarza się przez zastosowanie dodatków i odpowiednie dopasowanie do podawania doustnego, pozajelitowego lub domiejscowego i mogą one mieć postać tabletek, kapsułek, ciekłych preparatów doustnych, proszków, granulek, pastylek do ssania, pastylek, odtwarzalnych proszków, roztworów lub zawiesin do zastrzyków i wlewek, czopków lub preparatów przezskómych. Korzystne są kompozycje podawane doustnie, zwłaszcza formowane kompozycje doustne, ponieważ są one wygodniejsze do stosowania.

Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mają zwykle postać jednostkowej dawki i zawierają zwykłe zarobki, takie jak spoiwa, napełniacze, rozcieńczalniki, środki ułatwiające tabletkowanie, środki smarne, środki ułatwiające rozdrobnienie, barwniki, substancje zapachowe i środki zwilżające. Tabletki mogą być powlekane sposobami znanymi w technice.

181 936

Odpowiednimi napełniaczami są: celulozą mannit, laktoza, i inne podobne środki. Odpowiednimi środkami ułatwiającymi rozdrobnienie są: skrobią poliwinylopirolidon i pochodne skrobi, takie jak sól sodowa glikolami skrobi. Odpowiednim środkiem smarnym jest na przykład stearynian magnezu. Odpowiednim, farmaceutycznie dopuszczalnym środkiem zwilżającym jest laurylosiarczan sodu.

Stałe kompozycje doustne można wytwarzać zwykłymi sposobami mieszania, wypełnianią tabletkowania itp. Można stosować kilkakrotne operacje mieszania w celu lepszego rozprowadzenia składnika aktywnego w całej masie kompozycji przy użyciu dużych ilości napełniaczy. Takie operacje są oczywiście znane w technice.

Ciekłe kompozycje doustne mogą mieć na przykład postać wodnych lub oleistych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów, lub mogą mieć postać suchego produktu, do którego przed stosowaniem dodaje się wodę lub inną odpowiednią zaróbkę. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać zwykle stosowane dodatki, takie jak środki ułatwiające utworzenie zawiesiny, na przykład sorbit, syrop, metylocelulozę, żelatynę, hydroksyetylocelulozę, karboksy-metylocelulozę, żel stearynianu glinu lub uwodornione tłuszcze jadalne; środki emulgujące, na przykład lecytynę, monooleinian sorbitu lub gumę arabską niewodne zarobki (które mogą zawierać oleje jadalne, na przykład olejek migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, oleiste estry, takie jak estry gliceryny, glikol propylenowy lub alkohol etylowy; konserwanty, na przykład p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu lub kwas sorbowy i, jeśli to jest pożądane, zwykle stosowane środki zapachowe lub barwiące.

Do podawania pozajelitowego przygotowuje się płynne postacie dawki jednostkowej, zawierające związki według niniejszego wynalazku i jałową zaróbkę. W zależności od rodzaju zarobki i stężenią związek ten może być albo zawieszony albo rozpuszczony. Roztwory pozajelitowe przygotowuje się zwykle przez rozpuszczenie aktywnego związku w zaróbce i sterylizację na sączku przed napełnieniem odpowiedniej fiolki lub ampułki i przed zatopieniem. Takie dodatki, jak środek znieczulający miejscowo, konserwanty i środki buforujące, rozpuszcza się korzystnie w zaróbce. W celu poprawienia trwałości kompozycji można ją zamrozić po napełnieniu fiolki i usunąć wodę pod zmniejszonym ciśnieniem.

Zawiesiny pozajelitowe wytwarza się zasadniczo w taki sam sposób, z tą różnicą że aktywny związek zawiesza się w zaróbce a nie rozpuszcza, i sterylizuje się tlenkiem etylenu przed zawieszeniem w jałowej zaróbce. Do kompozycji dodaje się korzystnie środek powierzchniowo czynny lub środek zwilżający w celu ułatwienia równomiernego rozporo wadzenia aktywnego związku.

Kompozycja do podawania miejscowego może być w postaci maści przezskómej lub plastra do układowego dostarczania związku i można ją przygotować w zwykły sposób, na przykład tak jak opisano w podręcznikach, takich jak „Dermatological Formulations” - B. W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) lub Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Takie kompozycje mogą zawierać dodatkowo inne środki aktywne, takie jak środki przeciwnadciśnieniowe i środki moczopędne.

Tak jak zwykle, do kompozycji są dołączone pisemne lub drukowane wskazówki dotyczące sposobu stosowania w danym leczeniu.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „dopuszczalny farmaceutycznie” obejmuje związki, kompozycje i składniki zarówno do stosowania u ludzi, jak i do stosowania weterynaryjnego: na przykład określenie „sól dopuszczalna farmaceutycznie” obejmuje sól dopuszczalną weterynaryjnie.

Przedmiotowe związki użyteczne są do leczenia i/lub zapobiegania niemiarowości, zwłaszcza niemiarowości serca, takiej jak niemiarowości komorową a także zaburzeniom rytmu niedokrwistości u ludzi i u innych ssaków, które obejmuje podawanie skutecznej, nietoksycznej ilości związku o wzorze ogólnym I, lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli i/lub jego hydratu ludziom lub innym ssakom, które tego potrzebują.

181 936

Składnik aktywny może być podawany dogodnie jako określona powyżej kompozycja, co stanowi inną odmianę niniejszego wynalazku.

Podczas leczenia i/lub zapobiegania niemiarowości i/lub niemiarowości niedokrwionej związek o wzorze ogólnym I, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól i/lub jego hydrat może być podawany w postaci opisanych powyżej dawek.

Podobne dawkowania są odpowiednie do leczenia i/lub zapobiegania w odniesieniu do innych ssaków.

Nie występują żadne efekty toksykologiczne, gdy związek o wzorze I lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól i/lub jego hydrat podaje się w podanych powyżej zakresach dawkowania.

Następujące opisy i przykłady przedstawiają wynalazek, ale go nie ograniczają w żadnym stopniu.

Opis I

3-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]metyloamino]propanoamid

Di

6,42 g (60 mmoli) 3-chloropropanoamidu, 5,85 g (30 mmoli) N-metylo-3,4-dimetoksybenzenoetanoaminy i 7,7 g (75 mmoli) trietyloaminy w 100 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym użyciu mieszaniny chlorek metylenu/metanol = 92/8, uzyskując 5,12 g (64,1%) pożądanego związku w postaci pomarańczowego oleju.

*H NMR (CDC1₃) δ = 2,40 (s, 3H NCH₃); 2,46 (t, 2H, J = 5,9 Hz, CH₂) 2,74-2,79 (m, 6H, 3CH₂); 3,85 i 3,87 (2s, 6H, 2CH₃O); 6,70-6,78 (m, 3H, 3Ar); 7,71 (szerokie pasmo, 2H, exch D₂O, NH₂) ppm.

Opis II

N-[2,(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-N-metylo-l,3-propanodiamina

d₂

181 936

1,5 g (5,6 mmoli) 3-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]metyloamino]propanoamidu (opis I) w suchym tetrahydrofuranie wkroplono do zawiesiny 0,64 g (1,7 mmola) wodorku litowoglinowego w 20 ml suchego eteru dietylowego, z jednoczesnym mieszaniem. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 h i następnie ochłodzono w łaźni wody z lodem przed ostrożnym wkropleniem 0,65 ml wody, 0,65 ml 15% wodnego NaOH i następnie 1,95 ml wody. Mieszaninę wysuszono nad MgSO₄, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość dwukrotnie oczyszczono chromatograficznie na zasadowym tlenku glinu przy użyciu mieszaniny chlorek metylenu/metanol = 95/5 a następnie mieszaniny chlorek metylenu/metanol/30% wodny amoniak = 90/10/0,1, uzyskując 0,86 g (60,8%) pożądanego związku.

Ή NMR (CDC1₃) δ = 1,65 (m, 2H, CII₂); 2,15 (szerokie pasmo, 2H, exch D₂O, NH₂); 2,30 (s, 3H, NCH₃); 2,47 (t, 2H, J = 7,4 Hz, CHJ; 2,53-2,79 (m, 6H, 3CH₂); 3,85 i 3,87 (2s, 6H, 2CH₃O); 6,71-6,82 (m, 3H, 3Ar) ppm.

Opis III

N-(3 -chloropropylo)-4-nitrobenzamid

D₃

Roztwór 6,43 g (49 mmoli) 3-chloropropyloaminy i 13,6 ml (98 mmoli) trietyloaminy w 220 ml chlorku metylenu ochłodzono na łaźni lodowej i dodano porcjami 9 g (48,5 mmoli) chlorku 4-nitrobenzoilu. Po mieszaniu w ciągu 1 h w temperaturze pokojowej przemyto dwukrotnie fazę organiczną wodą, wysuszono nad MgSO₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 10,68 g (91%) beżowych kryształów. Widmo *H NMR odpowiadało pożądanej budowie.

Przykład I. Chlorowodorek

N-[3 - [[2-(3,4-dimetoksy feny lo)etylo]metyloamino]propy lo] -4-nitrobenzamidu

Ei

181 936

800 mg (3,17 mmoli) N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-N-metylo-l,3-propanodiaminy (opis II), 630 mg (3,33 mmole) chlorku 4-nitrobenzoilu i 0,35 g (3,49 mmole) trietyloaminy w 30 ml chlorku metylenu mieszano w ciągu 2 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto wodą, wysuszono nad MgSO₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono dwukrotnie chromatograficznie na żelu krzemionkowym przy użyciu najpierw mieszaniny chlorek metylenu/metanol = 97/3, a następnie mieszaniny 94/6, uzyskując 700 mg (55%) pożądanego związki, w postaci zasady. Z tego związku otrzymano sól w chlorku metylenu przez dodanie roztworu kwasu solnego w eterze dietylowym, uzyskując 594 mg (43%) pożądanego związku, w postaci żółtego ciała stałego, temperatura topnienia 80-90°C.

Ή NMR (DMSO-d₆) 5 = 2,00 (m, 2H, CH₂); 2,79 (s, 3H, NCH₃); 2,90 (m, 2H, CH₂); 2,95 (m, 2H, CH₂); 3,20 (m, 2H, CH₂) 3,35 (m, 2H, CH₂); 3,72 i 3,74 (2s, 6H, 2CH₃O); 6,80-6,96 (m, 3H, Ar); 8,12 (d, 2H, J = 7,9 Hz, Ar); 8,33 (d, 2H, J = 7,9 Hz, Ar); 9,05 (szerokie pasmo, 1H, exch D₂O, NH); 10,45 (szerokie pasmo, 1H, exch D₂O, NH) ppm.

Przykład II. Chlorowodorek

N-[3 - [ [2 - (3,4-dimetoksyfeny lo)ety lo]-amino] -propy lo] -4-nitrobenzamidu

E₂

Roztwór 10,62 g (44 mmoli) N-(3-chloropropylo)-4-nitrobenzamidu (opis III), 8,1 g (45 mmoli) homoweratryloaminy i 6,26 ml trietyloaminy w 200 ml chlorku metylenu ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 h. Następnie roztwór ten zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w wodzie. Fazę wodną przemyto najpierw chlorkiem metylenu, następnie zalkalizowano wodnym NaOH i w końcu ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Tę drugą fazę organiczną wysuszono nad MgSO₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 12 g surowej pozostałości. Tę pozostałość oczyszczono chromatograficznie na silikażelu przy użyciu mieszaniny CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH = 85/10/5, uzyskując 4,4 g związku wymienionego w tytule, w postaci żółtego oleju (wolna zasada).

Ten związek rozpuszczono w metanolu i zakwaszono roztworem bezwodnego chlorku w eterze dwuetylowym, uzyskując 4,4 g związku wymienionego w tytule, w postaci jasnobeżowych kryształów, temperatura topnienia: 141-2°C.

^lH NMR (DMSOĄ) 5 = 1,93 (m, 2H, CH^; 2,89-3,16 (m, 6H, 3x0^; 3,40 (m, 2H, CH^; 3,72 i 3,75 (2s, 6H, 2xOCH₃); 6,74-6,91 (m, 3H, Ar); 8,12 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar); 8,32 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Ar); 9,12 (szerokie pasmo, 2H, exch. D₂O, NH₂+); 9,15 (t, 1H, exch. D₂O, NH) ppm.

181 936

Dane farmakologiczne Metodologia

Świnki morskie (300-350 g) znieczulono dożylnym zastrzykiem soli sodowej pentobarbitalu (60 mg/kg). Po torakotomii wycinano szybko serce i umieszczono w natlenionym roztworze Tyrodu. Mięśnie brodawkowe usunięto z prawej komory. Następnie unieruchomiono na podstawie silastikowej preparaty 5-ml kąpieli narządu i zalano natlenionym roztworem Tyrodu o temperaturze 37 ± 1°C. Modyfikowany roztwór Tyrodu (pH 7,35) miał następujący skład (w mmolach): 125 NaCl, 4,0 KC1, 0,5 MgCl₂, 1,8 CaCl₂, 24 NaHCO?, 0,9 NaH₂PO₄i 5,5 glukozy. Roztwór doprowadzono do równowagi mieszaniną gazową zawierającą 95% O₂i 5% CO₂.

Po okresie stabilizacji (co najmniej 1 h) rejestrowano przezbłonowe potencjały czynnościowe za pomocą zwykłych mikroelektrod (10 Mohm) połączonych ze wzmacniaczem o dużej impedancji (Biologie VF 180). Do preparatu dostarczano zewnętrzne bodźce za pomocą dwubiegunowych elektrod platynowych umieszczonych na jednym końcu mięśnia. Czas impulsu wynosił 1 ms i amplituda odpowiadała dwum progom. Podstawowa długość cyklu wynosiła 1000 ms (stymulator Pulsar 6i). Sygnały śledzono na oscyloskopie (Gould 1602) i jednocześnie rejestrowano na cyfrowym rejestratorze (Biologie DTR 1200) do dalszej analizy.

Mierzono amplitudę potencjału czynnościowego (APA, od „action potential amplitudę”) i czasy trwania potencjału czynnościowego przy repolaryzacji 30 i 90% (APD30 i APD90, odpowiednio). Rejestrowano dane po 30 minutach równoważenia dla każdego stężenia. Do analizy stosowano tylko dane zarejestrowane, w których było zachowane takie samo przegrodzenie w ciągu całego doświadczenia.

η

50403020100-10-

STĘŻENIE LEKU (μΜ)

Wpływ związku z przykładu 1, na czas trwania potencjału czynnościowego (APD) zarejestrowanego w odniesieniu do brodawkowego mięśnia świnki morskiej.

Czas trwania potencjału czynnościowego mierzony przy 30% (APD30) i 90% (APD90) repolaryzacji.

181 936

CZAS TRWANIA POTENCJAŁU CZYNNOŚCIOWEGO

STĘŻENIE (microM)

Wpływ związku z przykładu 2 na czas trwania potencjału czynnościowego mierzony przy 30% repolaryzacji (APD30) i w 90% repolaryzacji (APD90) w brodawkowym mięśniu świnki morskiej.

Wartości są średnimi zmierzonymi w procentach w stosunku do wartości kontrolnej zmietzonej pod nieobecność związku (O).

181 936

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nitrobenzamidy o wzorze I:

(I) lub ich sole lub ich hydraty, w którym Ar oznacza podstawioną jedną lub dwoma grupami C]-C₁₂-alkoksylowymi grupę fenylową: A oznacza grupę n-alkilenową zawierającą od 2 do 4 atomów węgla, Rj oznacza atom wodoru lub grupę metylową; jedna lub dwie grupy spośród grup R₂, R₃ i R4 oznaczają grupę nitrową a pozostałe grupy R₂, R₃ i R₄ oznaczają atom wodoru; X oznacza ugrupowanie -CO-NH-; i Z oznacza grupę n-alkilenową zawierającą od 3 do 4 atomów węgla.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R] oznacza atom wodoru.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R₂ oznacza grupę 4-nitrową i R₃ i R₄oznaczają atom wodoru.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę CH₂CH₂.
5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z oznacza grupę CH₂CH₂CH₂.
6. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[3-[[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]amino]propylo]-4-nitrobenzamid, lub jego sól, lub jego hydrat.
7. Sposób wytwarzania nitrobenzamidów o wzorze I,

(i) w którym Ar oznacza podstawioną jedną lub dwoma grupami C_rC₁₂ -alkoksylowymi grupę fenylową; A oznacza grupę n-alkilenową zawierającą od 2 do 4 atomów węgla, R] oznacza atom wodoru lub grupę metylową; jedna lub dwie grupy spośród grup R₂, R₃ i R₄oznaczają grupę nitrową a pozostałe grupy R₂, R₃ i R^ oznaczają atom wodoru; X oznacza ugrupowanie -CO-NH-; i Z oznacza grupę n-alkilenową zawierającą od 3 do 4 atomów węgla, lub ich soli, lub ich hydratów, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze II:

181 936

H₂N-Z-N-A-Ar

R] (Π) w którym A, Ar, R_t i Z mają zr | esieniu do wzoru I, ze związkiem o wzorze III H₂N-Z-N-A-Ar

(HI) w którym R₂, R₃ i R₄ mają znaczenia podane w odniesieniu do wzoru I i L j oznacza grupę odszczepialną korzystnie chlorowiec i ewentualnie wytworzenie soli związku o wzorze I lub jego hydratu.
8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I,

(i) w którym Ar oznacza podstawioną jedną lub dwoma grupami C|-C₁₂-alkoksylowymi grupę fenylową; A oznacza grupę n-alkilenową zawierającą od 2 do 4 atomów węgla, R, oznacza atom wodoru lub grupę metylową; jedna lub dwie grupy spośród grup R₂, R₃ i R₄ oznaczają grupę nitrową a pozostałe grupy R₂, R₃ i R₄ oznaczają atom wodoru; X oznacza ugrupowanie -CO-NH-; i Z oznacza grupę n-alkilenową zawierającą od 3 do 4 atomów węgla, lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól lub jego hydrat.

* * *