SK281743B6 - Nitrobenzamidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Nitrobenzamidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK281743B6 SK281743B6 SK505-97A SK50597A SK281743B6 SK 281743 B6 SK281743 B6 SK 281743B6 SK 50597 A SK50597 A SK 50597A SK 281743 B6 SK281743 B6 SK 281743B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- pharmaceutically acceptable
- compound
- nitrobenzamides
- alkyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ich soli alebo ich solváty, kde Ar znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde voliteľné substituenty sú vybrané z C1-6alkyl, hydroxy alebo C1-6alkoxy, A znamená C1-4 n-alkylénovú skupinu, kde každý uhlík je voliteľne substituovaný jednou alebo dvomi C1-6 alkylovými skupinami; R1 znamená vodík, C1-6alkyl; jeden alebo dva substituenty zo skupiny R2, R3 a R4 znamenajú nitro, zostávajúce členy skupiny R2, R3 a R4 znamenajú vodík; X znamená -CO-NH-. Opísané sú farmaceutické prostriedky zahŕňajúce nitrobenzamidy a ich použitie v medicíne ako aktívnych terapeutických látok.ŕ
Description
Vynález sa týka nitrobenzamidov, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich nitrobenzamidy, ktoré sa dajú použiť ako aktívne terapeutické činidlá.
Doterajší stav techniky
Antiarytmické činidlá sú klasifikované podľa ich elektrofyziologických účinkov na srdcovú bunku (Vaugham-Williams, 1970, 1989): Činidlá triedy I blokujú rýchly sodíkový prúd, činidlá triedy II sú beta-adrenergné blokátory, činidlá triedy III blokujú draslíkové prúdy, činidlá triedy IV blokujú vápnikový prúd a činidlá triedy V sú špecifické inhibítory sínusových uzlov.
Väčšina komorových a predsieňových arytmií sa vzťahuje na spätný obeh. Predĺženie úpomosti myokardu v takom spätnom prúde alebo okolo neho je potenciálnym mechanizmom na zvládnutie srdcových arytmií.
Pretože antiarytmické činidlá triedy III blokujú srdcové draslíkové prúdy, predlžujú proces repolarizácie a zvyšujú úpomosť. Preto činidlá triedy III predstavujú najšpecifickejšiu triedu na liečenie spätných arytmií.
Ale vďaka svojmu mechanizmu účinku, t. j. vzrastu trvania srdcového akčného potenciálu v závislosti od koncentrácie, vyššie dávky antiarytmických činidiel triedy III môžu vyvolať arytmie. Také arytmie, nazývané Torsade de Pointe, sú hlavným nepriaznivým účinkom pri všetkých zlúčeninách patriacich jednoznačne do triedy III, ktoré sú vyvíjané v súčasnej dobe.
Európska patentová prihláška, číslo publikácie 0 245 997, uvádza určité aminoetylsulfoanilidy, o ktorých sa tvrdí, že majú antiarytmické vlastnosti typické pre triedu III.
Podstata vynálezu
Teraz bolo zistené, že určité nové substituované deriváty 4-nitrobenzamidu indukujú samoobmedzujúci vzrast trvania srdcového akčného potenciálu, vo vzťahu k dvojitej blokáde srdcových draslíkových a vápnikových kanálov. Sú preto považované za užitočné antiaiytmické činidlá so zlepšeným farmakologickým profilom v porovnaní s čistými antiarytmickými činidlami triedy III. Zvlášť sa predpokladá, že majú nízky proarytmický potenciál a pohotovo obnovujú kontrakčnú fiinkciu ischemického myokardu. Sú považované za zvlášť vhodné na liečbu predsieňových alebo komorových srdcových arytmií.
Podľa toho sa vynález týka nitrobenzamidov vzorca (I):
R2 r1 R — x— z~~ Ň_A —* o alebo ich soli, alebo ich solváty, kde:
Ar znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde voliteľné substituenty sú vybrané z Ci^alkyl, hydroxy alebo Ci.6alkoxy,
A znamená CM n-alkylénovú skupinu, kde každý uhlík je voliteľne substituovaný jednou alebo dvomi Cw alkylovými skupinami;
R1 znamená vodík, Cj.6alkyl;
jeden alebo dva substituenty zo skupiny R2, R3 a R4 znamenajú nitro, zostávajúce členy skupiny R2, R3 a R4 znamenajú vodík;
X znamená -CO-NH-; a Z znamenáCILCILCFfy
Vhodné substituenty pre Ar sú 1 alebo výhodne 2 alkoxyskupiny, zvlášť metoxyskupiny, substituenty sú výhodne pripojené v polohách 3 a 4, vo vzťahu k bodu prepojenia Ar k rôznym A.
Výhodne Ar je 3,4-dimetoxyfenyl.
Výhodne A je nesubstituovaná C1Jt n-alkylénová skupina.
Výhodne A je -CH2-CH2.
Keď R1 je alkyl, potom je to výhodne C2.6alkyl, ako napríklad C2-alkyl, C3-alkyl, C4-alkyl, C5-alkyl, C6-alkyl.
V jednom aspekte, R1 je alkylén alebo cykloalkyl.
Výhodne R1 je vodík.
Výhodne ktorýkoľvek z R2, R3 a R4 je nitro, ostatné členy skupiny R2, R3 a R4 sú vodík.
Výhodne R2 je 4-nitro.
Výhodne R3 aj R4 sú vodík.
Výhodne, Zje nesubstituovaná C2^n-alky lénová skupina Výhodne, Zje CH2CH2CH2.
Zvlášť výhodnou zlúčeninou vzorca je N-[3-[[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl] amino]propyl]-4-nitrobenzamid alebo jeho soľ, napríklad hydrochloridová soľ alebo jeho solvát.
Kým to nie je stanovené inak, výraz „alkyl“ zahŕňa priamy alebo rozvetvený reťazec alkylových skupín s 1 až 12, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami a bude zahŕňať také alkylové skupiny, keď bude súčasťou iných skupín, ako napríklad alkoxy alebo arylalkylových skupín.
V tomto zmysle výraz „alkylén“ zahŕňa priamy alebo rozvetvený reťazec alkylénových skupín s 2 až 12, výhodne s 2 až 6 uhlíkovými atómami.
V tomto zmysle výraz „cykloalkyl“ zahŕňa C3.8 cykloalkylové skupiny, výhodne C5 6 uhlíkové skupiny.
V tomto zmysle, pokiaľ to nie je stanovené inak, výraz „aryl“ zahŕňa fenyl a naftyl, výhodne fenyl.
V tomto zmysle, pokiaľ to nie je stanovené inak, „halogén“ zahŕňa fluór, chlór alebo bróm.
V tomto zmysle výraz „srdcová arytmia“ sa vzťahuje na akúkoľvek odchýlku od normálneho rytmu srdcového tepu, vrátane, bez obmedzenia, sínusovú arytmiu, predčasný tep, srdcovú blokádu, kmitanie, tachykardiu, paroxyzmálnu tachykardiu a predčasné kontrakcie komôr.
Zlúčeniny vzorca (I) môžu mať chirálny uhlíkový atóm (napríklad keď Z je rozvetvená alkylénová skupina a môže preto existovať vo viac než jednej stereoizomémej forme). Vynález sa vzťahuje aj na ktorúkoľvek stcreoizomému formu, vrátane enantiomérov zlúčenín vzorca (I) a ich zmesí, vrátane racemátov. Rôzne stereoizoméme formy môžu byť od seba oddelené alebo rozložené konvenčnými metódami, alebo ktorýkoľvek daný izomér možno získať konvenčnými stereošpecifickými alebo asymetrickými syntézami.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (I) zahŕňajú kyslé adičné soli s farmaceutický prijateľnými minerálnymi kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, boritá, fosforečná, sírová, a farmaceutický prijateľnými organickými kyselinami ako je kyselina octová, vínna, maleínová, citrónová, jantárová, benzoová, askorbová, metánsulfónová, α-keto-glutarová, a-glycerofosforečná a glukózo-1- fosforečná. Výhodne kyslá adičná soľ je hydrochlorid.
Farmaceutický prijateľné soli zahŕňajú farmaceutický prijateľné N-oxidy a vynález sa vzťahuje aj na ne.
Zlúčeniny vzorca (I) a ich soli môžu vytvárať aj solváty, zvlášť farmaceutický prijateľné solváty, ako sú hydráty, a vynález sa vzťahuje aj na ne, a zvlášť farmaceutický prijateľné solváty.
Soli a/alebo solváty zlúčenín vzorca (I), ktoré sú farmaceutický prijateľné, môžu byť užitočné ako medziprodukty v príprave farmaceutický prijateľných solí zlúčenín vzorca
SK 281743 Β6 (I), alebo samotných zlúčenín vzorca (I), a samy osebe sú aspektom predmetného vynálezu.
Zlúčenina vzorca (I) alebo jej soľ, alebo jej solvát, môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca (II):
R1
H,N— Z— N-A —Ar (11) , kde A, Ar, R1 a Z sú ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I), so zlúčeninou vzorca (III):
kde R2, R3 a R4 sú ako to oblo definované vo vzťahu ku vzorcu (I) a L1 je eliminovaná skupina; a potom, ak je to potrebné, sa urobí jeden alebo viaceré z nasledovných voliteľných krokov:
i) konverzia zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca®;
ii) príprava soli zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu.
Zlúčeniny vzorca (III) sú známe, komerčne dostupné zlúčeniny.
Reakcia medzi zlúčeninami vzorcov (II) a (III) môže prebehnúť v akomkoľvek vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti zásady, obyčajne organickej zásady, napríklad trimetylamín, pri teplote, ktorá umožňuje vhodnú rýchlosť vzniku požadovaného produktu, všeobecne pri teplote nízkej až teplote okolia, výhodne teplote okolia.
Výhodná eliminovaná skupina Ľ je halogénový atóm, ako je atóm chlóru.
Zlúčeniny vzorca (II) sú známe zlúčeniny a môžu byť pripravené metódou opísanou v zverejňovacom liste 2345423.
Zlúčeniny vzorca (II) môžu byť pripravené aj redukciou zlúčeniny vzorca (IV):
R1
H,N—CO-Z1-N-A — A (IV) ’ kde A, Ar a R1 sú ako to bolo definované vo vzťahu k zlúčenine vzorca (I) a Z! je C^n-alkylénová skupina, kde každý uhlík je voliteľne substituovaný C^alkylovou skupinou.
Redukcia zlúčenín vzorcov (IV) sa môže urobiť pomocou konvenčných redukčných činidiel a podmienok, napríklad pomocou hydridu kovu ako redukčného činidla, ako je hydrid lítno-hlinitý, v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dietyléter alebo ich zmesi, pri teplote, ktorá umožňuje vhodnú rýchlosť vzniku požadovaného produktu, všeobecne pri zvýšenej teplote a výhodne pri refluxnej teplote rozpúšťadla.
Zlúčeniny vzorca (IV) môžu byť pripravené reakciou zlúčeniny vzorca (V):
kde A, Ar a R1 sú ako to bolo definované vo vzťahu k zlúčenine vzorca (I), so zlúčeninou vzorca (VI):
Η,Ν-CO-Zk2 (VI) j kde Z1 je ako to bolo definované vo vzťahu k zlúčenine vzorca (IV) a L2 je eliminovaná skupina.
Reakcia medzi zlúčeninami vzorcov (V) a (VI) prebieha v aprotickom rozpúšťadle ako je acetonitril, pri teplote, ktorá umožňuje vhodnú rýchlosť vzniku požadovaného produktu, všeobecne pri zvýšenej teplote a výhodne pri refluxnej teplote rozpúšťadla; výhodne reakcia prebieha v prítomnosti zásady, obyčajne organickej zásady ako je trialkylamín, napríklad trietylamín alebo komplexu ako je fluorid draselný na celíte (Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, str. 45).
Výhodná eliminovaná skupina L2 je halogénový atóm, ako je atóm chlóru.
Zlúčeniny vzorca (V) sú známe, komerčne dostupné zlúčeniny.
Zlúčeniny vzorca (VI) sú známe zlúčeniny alebo sú pripravované pomocou metód analogických tým, ktoré sa používajú na prípravu známych, komerčne dostupných zlúčenín.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje postup na prípravu zlúčeniny vzorca (I), ktorý postup zahŕňa demetyláciu zlúčeniny vzorca (VII):
kde A, Ar, R2, R3, R4, X a Z sú ako to bolo definované vo vzťahu k zlúčenine vzorca (I); a potom, ak je to potrebné, konverzia akejkoľvek -NH- takto vzniknutej na NR5 skupinu, kde R5 je C2.6 alkylová, alkenylová alebo cykloalkylová skupina.
Demetylácia zlúčenín vzorca (VII) môže byť ovplyvnená použitím akéhokoľvek konvenčného demetylačného postupu, napríklad použitím metód uvedených v J. Org. Chem., 1975, 40, 1850, tamtiež, 1984, 49, 2081, alebo metód uvedených v Synthesis 1991,318.
Konverzia akejkoľvek -NH- na skupinu NR5, kde R5 je C2.6 alkylová, alkenylová alebo cykloalkylová skupina, môže prebiehať s použitím konvenčných alkylačných, alkenylačných alebo cykloalkylačných metód, s použitím vhodného alkylhalogenidu, alkenylhalogenidu alebo cykloalkylhalogenidu, vhodne jodidu, v prítomnosti zásady ako je hydrouhličitan draselný a aprotickom solváte ako je tetrahydrofurán.
V ďalšom aspekte vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (VII) alebo jej soľ, alebo jej solvát ako medziprodukt.
Zlúčenina vzorca (I) alebo jej soľ, alebo jej solvát, sa môže tiež pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VIII):
kde R2, R3, R4, X a Z sú ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I) a L3 je eliminovaná skupina, ako je halogén, so zlúčeninou vzorca (IX):
R1 l (ix) ·
H N-A — Ar kde A, Ar, R1 sú ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I); a potom, ak je to potrebné, sa urobí jeden alebo viacero z nasledujúcich voliteľných krokov:
i) konverzia zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca®;
ii) príprava soli zlúčeniny vzorca (I) a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu.
Reakcia medzi zlúčeninami vzorcov (VIII) a (IX) sa môže uskutočniť v akomkoľvek vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti zásady, obyčajne organickej zásady, napríklad trietylamínu, pri teplote, ktorá umožňuje vhodnú rýchlosť vzniku požadovaného produktu, všeobecne pri zvýšenej teplote, ako je refluxná teplota rozpúšťadla.
Vhodná hodnota pre L3 je chlór.
Zlúčenina vzorca (VIII) môže byť pripravená reakciou medzi zlúčeninou definovaného vzorca (III) a zlúčeninou vzorca (X):
HíN-Z-L3 (X) >
SK 281743 Β6 kde Z je ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (I) a L3 je ako to bolo definované vo vzťahu k vzorcu (VII).
Reakcia medzi zlúčeninami vzorcov (III) a (X) môže prebehnúť za konvenčných acylačných podmienok, napríklad v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, v prítomnosti zásady, obyčajne organickej zásady, napríklad trietylamínu, pri teplote, ktorá umožňuje vhodnú rýchlosť vzniku požadovaného produktu, všeobecne pri nízkej až okolitej teplote, výhodne pri okolitej teplote.
Zlúčeniny vzorca (X) sú známe, komerčne dostupné zlúčeniny.
Vhodná konverzia jednej zlúčeniny vzorca (I) na ďalšiu zlúčeninu vzorca (I) zahŕňa vzájomnú konverziu rôznych R1 v zlúčeninách vzorca (I), napríklad konverziu zlúčenín, kde R1 je H, na zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je alkyl, vhodne C2.6alkyl, alkenyl alebo cykloalkyl, alebo uvedenú konverziu zlúčenín, kde R* je metyl, na zlúčeniny, kde R1 je vodík, C2-6alkyl, alkenyl alebo cykloalkyl.
Bude sa ceniť, že v ktorejkoľvek z uvedených reakcií a konverzií ktorákoľvek skupina v substrátovej molekule môže byť chránená podľa konvenčnej chemickej praxe. Metódy vzniku a odstránenia takých ochranných skupín sú konvenčné metódy vhodné na ochranu molekúl.
Ako je to uvedené, bolo naznačené, že zlúčeniny tohto vynálezu majú užitočné terapeutické vlastnosti: Predmetný vynález podľa toho poskytuje zlúčeninu vzorca (I), alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, na použitie ako aktívnu terapeutickú látku.
Presnejšie, predmetný vynález poskytuje zlúčeninu vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo farmaceutický prijateľný solvát, na použitie v liečbe a/alebo profylaxii arytmie zvlášť srdcovej arytmie ako je arytmia komôr, a aj ischemických porúch rytmu.
Zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát môže byť podávaný per se, alebo výhodne ako farmaceutický prostriedok zahŕňajúca aj farmaceutický prijateľný nosič.
Teda predmetný vynález poskytuje aj farmaceutický prostriedok zahŕňajúci zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, alebo jej farmaceutický prijateľný solvát, a farmaceutický prijateľný nosič.
Zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát sa normálne podáva vo forme dávkových jednotiek.
Množstvo účinné na liečenie opísanej poruchy závisí od takých faktorov ako je účinnosť zlúčeniny vzorca (I), povaha zvolenej farmaceutický prijateľnej soli alebo farmaceutický prijateľného solvátu, od povahy a závažnosti liečených porúch, a od váhy cicavca Ale dávková jednotka normálne obsahuje 0,1 až 500 mg, napríklad 2 až 50 mg, zlúčeniny predmetného vynálezu. Dávkové jednotky sa budú normálne podávať raz alebo viackrát ako raz denne, napríklad 2, 3, 4, 5 alebo 6-krát denne, zvyčajne 2 až 4-krát denne tak, že celková denná dávka je normálne v rozsahu pre 70 kilového dospelého 0,1 až 2500 mg, obvyklejšie 1 až 1000 mg, napríklad 1 až 200, t. j. v rozsahu približne 0,02 až 3 mg/kg/deň, obvyklejšie 0,1 až 3 mg/kg/deň, napríklad 0,15 až 2 mg/kg/deň.
V opísanom rozsahu dávok nie sú pre zlúčeniny tohto vynálezu indikované nijaké toxikologické účinky.
Počas takejto liečby môže byť zlúčenina podávaná akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad ústne, parenterálne alebo miestne. Na také použitie zlúčenina bude normálne aplikovaná vo forme farmaceutického prostriedku v spojení s humánnym alebo veterinárnym farmaceutickým nosičom, riedidlom a/alebo excipientom, hoci presná forma zmesi bude prirodzene závisieť od spôsobu podávania.
Prostriedky sa pripravia primiešavaním a vhodne sa prispôsobia ústnemu, parenterálnemu alebo miestnemu podávaniu, a samy osebe môžu byť vo forme tabletiek, kapsúl, ústnych tekutých prípravkov, práškov granúl, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, injikovateľných a infúzovateľných roztokov alebo suspenzií, čapíkov a transdermálnych prostriedkov. Výhodné sú prostriedky podávateľné ústne, zvlášť tvarované ústne prostriedky, pretože sú vyhovujúcejšie pre všeobecné použitie.
Tabletky a kapsuly na ústne podávanie sa obyčajne predkladajú v dávkovej jednotke, a obsahujú konvenčné excipienty ako sú spojivá, plnivá, riedidlá, tabletovacie činidlá, mazadlá, dezintegranty, farbivá, aromatizujúce činidlá a zvlhčovače. Tabletky môžu byť potiahnuté podľa dobre známych postupov.
Plnivá vhodné na použitie zahŕňajú celulózu, manitol, laktózu a iné podobné činidlá. Vhodné dezintegranty zahŕňajú škrob, polyvinylpyrolidón a deriváty škrobu ako je škrobglykolan sodný. Vhodné mazadlá zahŕňajú napríklad stearan horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovadlá zahŕňajú laurylsulfát sodný.
Tuhé orálne zmesi môžu byť pripravené konvenčnými metódami miešania, plnenia, tabletovania a podobne. Opakované miešanie môže byť použité na rozloženie aktívnej látky v takých zmesiach, v ktorých sa používajú veľké množstvá plniva. Také postupy sú samozrejme konvenčné.
Ústne tekuté prípravky môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejnatých suspenzií roztokov, emulzií, sirupov alebo elixírov, alebo môžu byť predkladané ako suchý produkt na rekonštituovanie pred použitím vodou alebo iným vhodným vehikulom. Takéto tekuté prípravky môžu obsahovať konvenčné prídavné látky ako sú suspendovacie činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulóza, želatína, hydroxyetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, monoolejan sorbitanu alebo arabská guma; nevodné vehikulá (ktoré môžu obsahovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejnaté estery ako sú estery glycerínu, propylénglykol alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metyl alebo propyl p-hydroxybenzoan alebo kyselina sorbová, a v prípade potreby konvenčné aromatizačné a prifarbovacie činidlá.
Na parenterálne podávanie sa pripravujú tekuté formy dávkovej jednotky obsahujúce zlúčeninu predmetného vynálezu a sterilné vehikulum. Zlúčenina, v závislosti od vehikula a od koncentrácie, môže byť buď suspendovaná, alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sa normálne pripravujú rozpustením aktívnej látky vo vehikulu, pred rozplnením do vhodných fľaštičiek alebo ampúl a zatavením sa sterilizujú filtráciou. Je výhodné, ak sa adjuvantné činidlá ako je lokálne anestetikum, konzervačná látka a pufiy tiež rozpustia vo vehikule. Na zvýšenie stability môže byť zmes po rozplnení do fľaštičiek zmrazená a voda sa môže vo vákuu odstrániť.
Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate takým istým spôsobom, s výnimkou, že aktívna zlúčenina je suspendovaná vo vehikule namiesto rozpustenia a je pred suspendovaním v sterilnom vehikule sterilizovaná oxidom etylnatým. Je výhodné, ak do zmesi je pridaná aj povrchovo aktívna látka alebo zvlhčovadlo, aby sa umožnilo rovnomerné rozloženie aktívnej látky.
Na lokálne podávanie môže byť zmes vo forme transdermálnej masti alebo náplasti na sústavné aplikovanie zlúčeniny a môže byť pripravená konvenčným spôsobom, na
SK 281743 Β6 príklad ako je to opísané v štandardných učebniciach ako je „Dermatological Formulations“ - B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) alebo Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).
Okrem toho, také zmesi môžu obsahovať ďalšie aktívne látky ako sú antihypertenzné látky a diuretiká.
Podľa bežnej praxe, zmesi sú obyčajne sprevádzané písaným alebo vytlačeným návodom na použitie pre príslušnú liečbu.
Výraz „farmaceutický prijateľný“ zahŕňa zlúčeniny, zmesi a ingrediencie tak na humánne, ako aj veterinárne použitie: napríklad výraz „farmaceutický prijateľná soľ“ znamená veterinárne prijateľnú soľ.
Predmetný vynález ďalej poskytuje metódu na liečbu a/alebo profylaxiu arytmie, zvlášť srdcovej arytmie ako je arytmia komôr, a aj ischemických porúch rytmu u človeka alebo u iného cicavca, ktoré zahŕňa podávanie účinného, netoxického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu človeku alebo inému cicavcovi v prípade potreby.
Je vhodné, ak aktívna zložka môže byť podávaná ako farmaceutická zmes podľa uvedenej definície, a toto tvorí zvláštny aspekt predmetného vynálezu.
V liečbe a/alebo profylaxii arytmie a/alebo porúch ischemickej arytmie zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát sa môže brať v dávkach ako to bolo opísané.
Podobné protokoly dávkovania sú vhodné aj na liečbu a/alebo profylaxiu ostatných cicavcov.
V ďalšom aspekte predmetný vynález poskytuje používanie zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, a/alebo jej farmaceutický prijateľného solvátu, na výrobu lieku na liečenie arytmie, zvlášť srdcovej arytmie ako je arytmia komôr, a aj ischemických porúch rytmu.
Nie sú indikované nijaké toxikologické účinky, ak je zlúčenina vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, a/alebo farmaceutický prijateľný solvát podávaný v uvedenom rozsahu dávok.
Nasledovné opisy a príklady ilustrujú vynález, ale nijakým spôsobom ho neobmedzujú.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr 1. - závislosť nárastu amplitúdy akčných potenciálov (APD) od koncentrácie zlúčeniny v papilámom svale morčaťa.
Obr 2. - závislosť odchýlok akčného potenciálu od kontrolnej hodnoty meranej v neprítomnosti zlúčeniny v papilámom svale morčaťa, od koncentrácie zlúčeniny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Opis 1 3-[[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl]metylamino]propánamid
H V.
6,42 g (60 mmol) 3-chlórpropánamidu, 5,85 g (30 mmol) N-metyl-3,4-dimetoxybenzénetánamínu a 7,7 g (75 mmol) trietylamínu v 100 ml acetonitrilu boli miešané za spätného toku počas 18 hodín. Reakčná zmes bola zahustená vo vákuu a zbytok bol purifikovaný chromatograficky na silikagéli s použitím metylénchloridu/metanolu v pomere 92/8.
Výťažkom bolo 5,12 g (64,1 %) požadovanej zlúčeniny vo forme oranžového oleja.
'H NMR (CDClj) δ = 2,40 (s, 3H, NCH3); 2,46 (t, 2H, J = = 5,9 Hz, CH2); 2,74-2,79 (m, 6H, 3CH2); 3,85 a 3,87 (2s, 6H, 2CH3O); 6,70-6,78 (m, 3H, 3Ar); 7,71 (široký prúžok, 2H, exch D2O,NH2) ppm.
Opis 2
N-[2-(3,4-Dimetoxyfenyl)etyl]-N-metyl-l,3-diamín propánu
1,5 g (5,6 mmol) 3-[[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]metylaminojprapánamidu Dl v suchom tetrahydrofúráne bolo pridaných po kvapkách k suspenzii 0,64 g (1,7 mmol) hydridu lítno-hlinitého v 20 ml suchého dietyléteru za miešania. Zmes bola zahrievaná počas spätného toku počas 2 hodín, potom bola ochladená pomocou kúpeľa ľadovej vody, a opatrne sa po kvapkách pridalo 0,65 ml vody, 0,65 ml 15 % vodného NaOH, potom 1,95 ml vody. Zmes bola vysušená nad MgSO4, zahustená vo vákuu a zbytok bol dvakrát chromatograficky purifikovaný na bázickej alumine s použitím metylénchloridu/ metanolu v pomere 95/5, potom metylénchloridu/metanolu/30 % vodného čpavku v pomere 90/100/0,1. Výťažkom bolo 0,86 g (60,8 %) požadovanej zlúčeniny.
'H NMR (CDClj) δ = 1,65 (m, 2H, CH2); 2,15 (široký prúžok, 2H, exch D2O, NH2); 2,30 (s, 3H, NCH3); 2,47 (t, 2H, ľ = 7,4 Hz, CH2); 2,53-2,79 (m, 6H, 3CH2); 3,85 a 3,87 (2s, 6H, 2CH3O); 6,71-6,82 (m, 3H, 3Ar) ppm.
Opis 3
N-(3-Chlóropropyl)-4-nitrobenzamid
Roztok 6,43 g (49 mmol) 3-chlóropropylamínu a 13,6 ml (98 mmol) trietylamínu v 220 ml metylénchloridu bol ochladený ľadovým kúpeľom, a po frakciách bolo pridaných 9 g (48,5 mmol) 4-nitrobenzoylchloridu. Po jednej hodine miešania pri izbovej teplote bola organická fáza dvakrát premytá vodou, vysušená nad MgSO4 a zahustená vo vákuu. Výťažkom bolo 10,68 g (91 %) béžových kryštálov. *H NMR bola konzistentná s požadovanou štruktúrou.
Príklad 1
Hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimetoxyfenylmetyl)etyl]metylamino]propyl]-4-nitrobenzamidu
800 mg (3,17 mmol) N-[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]-N-metyl-l,3-propándiamínu D2, 630 mg (3,33 mmol) 4-nitrobenzoylchloridu a 0,35 g (3,49 mmol) trietylamínu v 30 ml metylénchloridu sa miešalo počas 2 hodín pri izbovej teplote. Zmes bola premytá vodou, vysušená nad MgSO4 a zahustená vo vákuu. Zvyšok bol dvakrát chromatograficky purifikovaný na silikagéli s použitím metylénchloridu/metanolu v pomere 97/3, potom v pomere 94/6. Výťažkom bolo 700 mg (55 %) požadovanej zlúčeniny vo forme zásady. Zlúčenina bola salifikovaná v metylénchloride pridaním roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Výťažkom bolo 594 mg (43 %) požadovanej zlúčeniny vo forme žltej tuhej látky: Teplota topenia = 80 až 90 °C.
SK 281743 Β6 'H NMR (DMSO-ds) δ = 2,00 (m, 2H, CH2); 2,79 (s, 3H, NCH3); 2,90 (m, 2H, CH2); 2,95 (m, 2H, CH2); 3,35 (m, 2H, CH2); 3,72 a 3,74 (2s, 6H, 2CH3O); 6,80-6,96 (m, 3H, Ar); 8,12 (d, 2H, J = 7,9Hz, Ar); 8,33 (d, 2H, J = 7, 9Hz, Ar); 9,05 (široký prúžok, 1H, exch D20,NH); 10,45 (široký prúžok, 1 H, exch D20,NH) ppm.
Príklad 2
Hydrochlorid N-[3-[[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl]aminojpropyl]-4-nitro benzamidu
Roztok 10,62 g (44 mmol) N-(3-chlóropropyl)-4-nitrobenzamidu D3, 8,1 g (45 mmol) homoveratrylamínu a 6,26 ml trietylamínu v 200 ml metylénchloridu bol reíluxovaný počas 48 hodín. Rozpúšťadlo bolo potom zahustené vo vákuu a zbytok bol rozpustený vo vode. Vodná fáza bola najprv premytá metylénchloridom, potom bola urobená bázickou vodným NaOH, a napokon bola dvakrát extrahovaná metylénchloridom. Táto druhá organická fáza bola vysušená nad MgSO4 a zahustená vo vákuu. Výťažkom bolo 12 g surového zvyšku. Zvyšok bol purifikovaný chromatograficky na silikagéli s použitím CH2Cl2/MeOH/NH4OH v pomere 85/10/5. Výťažkom bolo 4,4 g predmetnej zlúčeniny vo forme žltého oleja (voľná zásada).
Táto zlúčenina bola rozpustená v metanole a okyslená roztokom bezvodého chlorovodíka v dietyléteri. Výťažok po vysušení bol 4,4 g predmetnej zlúčeniny vo forme svetlobéžových kryštálov. Teplota topenia: 141 až 142 °C. 'H NMR (DMSO-d6) δ = 1,93 (m, 2H, CH2); 2,89-3,16 (m, 6H, 3 x CH2); 3,40 (m, 2H, CH2); 3,72 a 3,75 (2s, 6H, 2 x OCH,); 6,74-6,91 (m, 3H, Ar); 8,12 (d, 2H, J = 8, 6Hz, Ar); 8,32 (d, 2H, J = 8, 6Hz, Ar); 9,12 (široký prúžok, 2H,exch. D2O, NH2+); (9,15 (t, 1H, exch. D2O, NH) ppm.
Farmakologické údaje
Metodika
Morčatá (300 až 350 g) boli anestetizované vnútrožilovou injekciou pentobarbitalu sodného (60 mg/kg). Po torakotómii bolo srdce rýchlo excidované a umiestnené v okysličenom Tyrodovom roztoku. Papiláme svaly boli odstránené z pravej komory. Preparáty potom boli prichytené k silastickej báze 5 ml orgánového kúpeľa a boli preliate okysličeným Tyrodovým roztokom udržiavaným pri 37 ±1 °C.
Modifikovaný Tyrodov roztok (pH 7,35) obsahoval (mM): NaCl 125, KC14,0, MgCl2 0,5, CaCl21,8, NaHCO3 24, NaH2PO40,9 a glukózu 5,5. Roztok bol vyvážený zmesou plynov 95 % O2 - 5 % CO2.
Po stabilizovaní (aspoň 1 hodinu) transmembránové akčné potenciály boli zaznamenávané pomocou konvenčných mikroelektród (10 MOhm) pripojených k zosilovaču s vysokým vstupným odporom (BIOLOGIC VF 180). Externé stimuly boli privádzané do preparátu pomocou bipolámych platinových elektród umiestnených na jednom konci svalu. Trvanie impulzu bolo 1 ms a amplitúda bola dvojnásobkom prahovej hodnoty. Základná dĺžka cyklu bola 1000 ms (stimulátor PULSAR 6i). Signály boli monitorované akumulačným osciloskopom (GOULD 1602) a boli simultánne zaznamenávané na digitálnom magnetofóne (BIOLOGIC DTR 1200) pre ďalšiu analýzu.
Uskutočnili sa merania amplitúdy akčných potenciálov (APA) a trvania akčných potenciálov pri 30 a 90 % repolarizácie (APD30 a APD90). Záznamy sa robili po 30 minútach ekvilibrácie pre každú koncentráciu. Iba tie záznamy sa použili na analýzu, v ktorých sa to isté nabodnutie udržiavalo počas celého experimentu.
Účinok zlúčeniny z príkladu 1 na trvanie akčného potenciálu (APD) zaznamenaný v papilámom svale morčaťa, je znázornený na obr. 1. Trvanie akčného potenciálu bolo merané pri 30 % (APD30) a 90 % (APD90) repolarizácie.
Účinok zlúčeniny z príkladu 2 na trvanie akčného potenciálu meraného pri 30 % repolarizácie (APD30) a 90 % repolarizácie (APD90) v izolovanom papilámom svale morčaťa, je znázornený na obr.2. Hodnoty sú priemery odchýlok v percentách od kontrolnej hodnoty meranej v neprítomnosti zlúčeniny (0).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (10)
1. Nitrobenzamidy vzorca (I):
alebo ich soli alebo ich solváty, kde:
Ar znamená substituovaný alebo nesubstituovaný aryl, kde voliteľné substituenty sú vybrané z C1.6alkyl, hydroxy alebo Ci.6alkoxy,
A znamená CM n-alkylénovú skupinu, kde každý uhlík je voliteľne substituovaný jednou alebo dvomi C,_6 alkylovými skupinami;
R1 znamená vodík, Cwalkyl;
jeden alebo dva substituenty zo skupiny R2, R3 a R4 znamenajú nitro, zostávajúce členy skupiny R2, R3 a R4 znamenajú vodík;
X znamená -CO-NH-; a
Z znamená CH2CH2CH2.
2. Nitrobenzamidy podľa nároku 1, kde Ar znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu.
3. Nitrobenzamidy podľa nároku 1 alebo nároku 2, kde Ar znamená fenylovú skupinu substituovanú jednou alebo dvoma C|.6 alkoxyskupinami.
4. Nitrobenzamidy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R1 znamená vodík.
5. Nitrobenzamidy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde jeden zo substituentov R2, R3 a R4 znamená nitro, a ostatné členy skupiny R2, R3 a R4 znamenajú vodík.
6. Nitrobenzamidy podľa nároku 5, kde R2 znamená 4-nitro a R3 aj R4 znamenajú vodík.
7. Nitrobenzamid podľa nároku 1, ktorým je N-[3-[[2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl] amino]propyl]-4-nitrobenzamid; alebo jeho soľ, alebo jeho solvát.
8. Farmaceutický prostriedok s antiarytmickou účinnosťou, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I), podľa nároku 1, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ a/alebo jej farmaceutický prijateľný solvát a farmaceutický prijateľný nosič.
9. Nitrobenzamid vzorca (I), podľa nároku 1, alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ a/alebo jeho farmaceutický prijateľný solvát, na použitie ako aktívna terapeutická látka.
10. Nitrobenzamidy vzorca (I), podľa nároku 1, alebo ich farmaceutický prijateľné soli a/alebo ich farmaceutický prijateľné solváty, na použitie v liečbe a/alebo profylaxii arytmie.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9412806A FR2726267B1 (fr) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
PCT/EP1995/004203 WO1996013479A1 (en) | 1994-10-26 | 1995-10-24 | Nitro-benzamides useful as anti-arrhythmic agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK50597A3 SK50597A3 (en) | 1997-11-05 |
SK281743B6 true SK281743B6 (sk) | 2001-07-10 |
Family
ID=9468229
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK505-97A SK281743B6 (sk) | 1994-10-26 | 1995-10-24 | Nitrobenzamidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5977179A (sk) |
EP (1) | EP0788474B1 (sk) |
JP (1) | JPH10508013A (sk) |
KR (1) | KR100369958B1 (sk) |
CN (1) | CN1071740C (sk) |
AP (1) | AP694A (sk) |
AT (1) | ATE192428T1 (sk) |
AU (1) | AU697357B2 (sk) |
BG (1) | BG63367B1 (sk) |
BR (1) | BR9509432A (sk) |
CA (1) | CA2203814A1 (sk) |
CZ (1) | CZ290326B6 (sk) |
DE (1) | DE69516708T2 (sk) |
DK (1) | DK0788474T3 (sk) |
DZ (1) | DZ1937A1 (sk) |
ES (1) | ES2145306T3 (sk) |
FI (1) | FI971755A (sk) |
FR (1) | FR2726267B1 (sk) |
GR (1) | GR3033748T3 (sk) |
HK (1) | HK1002764A1 (sk) |
HU (1) | HU222889B1 (sk) |
ID (1) | ID18094A (sk) |
IL (1) | IL115732A (sk) |
MA (1) | MA23706A1 (sk) |
NO (1) | NO971955L (sk) |
NZ (1) | NZ295368A (sk) |
OA (1) | OA10478A (sk) |
PL (1) | PL181936B1 (sk) |
PT (1) | PT788474E (sk) |
RO (1) | RO117174B1 (sk) |
RU (1) | RU2159227C2 (sk) |
SK (1) | SK281743B6 (sk) |
TR (1) | TR199501320A2 (sk) |
UA (1) | UA50722C2 (sk) |
WO (1) | WO1996013479A1 (sk) |
ZA (1) | ZA958984B (sk) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2726267B1 (fr) | 1994-10-26 | 1998-01-02 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
GB9706376D0 (en) * | 1997-03-27 | 1997-05-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9923934D0 (en) * | 1999-10-08 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
GB9923933D0 (en) * | 1999-10-08 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Lab | Novel pharmaceutical |
BR0107732A (pt) | 2000-01-20 | 2003-03-11 | Eisai Ltd | Método para prevenir ou tratar uma doença |
ES2382911T3 (es) * | 2002-10-11 | 2012-06-14 | Baxter International Inc. | Método de cardioprotección y neuroprotección mediante administración intravenosa de anestésicos volátiles halogenados |
US8044206B2 (en) | 2003-03-07 | 2011-10-25 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogen—containing heterocyclic derivatives having 2,6-disubstituted styryl |
RU2700263C1 (ru) * | 2019-05-16 | 2019-09-16 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Национальный исследовательский Томский политехнический университет» | Средство, обладающее антиаритмическим действием |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE242344C (sk) | ||||
US3139456A (en) * | 1960-07-27 | 1964-06-30 | Searle & Co | Nu-(substituted phenoxyalkyl)-aralkylamines |
DE3242344A1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue alkylendiaminoderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
EG18188A (en) * | 1986-05-01 | 1992-09-30 | Pfizer Ltd | Process for preparation anti-arhythmia agents |
GB8706662D0 (en) * | 1987-03-20 | 1987-04-23 | Pfizer Ltd | Anti-arrhythmia agents |
KR100220538B1 (ko) * | 1991-01-11 | 1999-09-15 | 뮈쉘 쥐르밀 | 아크리딘 유도체 |
US5208252A (en) * | 1992-07-24 | 1993-05-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Aminoethylthiophene derivatives |
DE4422517A1 (de) * | 1994-06-28 | 1996-01-04 | Dresden Arzneimittel | Neue (2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl)-(2-phenoxy-ethyl)-amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
JP3904599B2 (ja) * | 1994-08-04 | 2007-04-11 | シー・アンド・シー・リサーチ・ラブズ | 新規なアミン誘導体、その製造方法及び抗不整脈剤としての用途 |
FR2726267B1 (fr) | 1994-10-26 | 1998-01-02 | Smithkline Beecham Lab | Nouveaux agents anti-arythmiques, compositions pharmaceutiques les contenant, et procede pour les preparer |
-
1994
- 1994-10-26 FR FR9412806A patent/FR2726267B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-10-24 NZ NZ295368A patent/NZ295368A/xx unknown
- 1995-10-24 WO PCT/EP1995/004203 patent/WO1996013479A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-10-24 DZ DZ950119A patent/DZ1937A1/fr active
- 1995-10-24 RO RO97-00764A patent/RO117174B1/ro unknown
- 1995-10-24 ZA ZA958984A patent/ZA958984B/xx unknown
- 1995-10-24 BR BR9509432A patent/BR9509432A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-24 AT AT95937849T patent/ATE192428T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 CN CN95196835A patent/CN1071740C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 AP APAP/P/1997/000965A patent/AP694A/en active
- 1995-10-24 IL IL11573295A patent/IL115732A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 CZ CZ19971252A patent/CZ290326B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 CA CA002203814A patent/CA2203814A1/en not_active Abandoned
- 1995-10-24 ES ES95937849T patent/ES2145306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 PT PT95937849T patent/PT788474E/pt unknown
- 1995-10-24 JP JP8514308A patent/JPH10508013A/ja not_active Withdrawn
- 1995-10-24 DE DE69516708T patent/DE69516708T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 EP EP95937849A patent/EP0788474B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-24 RU RU97108129/04A patent/RU2159227C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 DK DK95937849T patent/DK0788474T3/da active
- 1995-10-24 MA MA24051A patent/MA23706A1/fr unknown
- 1995-10-24 PL PL95319904A patent/PL181936B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 ID IDP952198A patent/ID18094A/id unknown
- 1995-10-24 US US08/836,019 patent/US5977179A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-24 KR KR1019970702734A patent/KR100369958B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 HU HU9702023A patent/HU222889B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 SK SK505-97A patent/SK281743B6/sk unknown
- 1995-10-24 AU AU38699/95A patent/AU697357B2/en not_active Ceased
- 1995-10-24 UA UA97052397A patent/UA50722C2/uk unknown
- 1995-10-26 TR TR95/01320A patent/TR199501320A2/xx unknown
-
1997
- 1997-04-24 FI FI971755A patent/FI971755A/fi unknown
- 1997-04-25 NO NO971955A patent/NO971955L/no not_active Application Discontinuation
- 1997-04-25 OA OA60996A patent/OA10478A/en unknown
- 1997-05-20 BG BG101501A patent/BG63367B1/bg unknown
-
1998
- 1998-02-12 HK HK98101113A patent/HK1002764A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-22 GR GR20000401443T patent/GR3033748T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-02 US US09/825,187 patent/US20010025054A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-01-30 US US10/060,760 patent/US6570037B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0178874B1 (en) | Alkylsulfonamidophenylalkylamines | |
SK281743B6 (sk) | Nitrobenzamidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
EP0700389A1 (en) | Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines | |
US4596827A (en) | Alkylsulfonamidophenylalkylamine compounds used for treating arrhythmia | |
EP0719263B1 (en) | Heterocyclic carboxamide derivatives with antiarrhythmic activity | |
US5874475A (en) | Antiarrhythmic (S)-enantiomers of methanesulfonamides | |
JPH07506824A (ja) | 不整脈治療におけるジアミン | |
MXPA97003112A (en) | Nitro-benzamides useful as agentesantiarritmi | |
EP0802900B1 (en) | Antiarrhythmic (s)-enantiomers of methanesulfonamides | |
WO1996027595A1 (en) | Heterocyclycarboxamides and other compounds for the treatment of the cardiac arrhythmias | |
FR2705674A1 (fr) | Nouveaux composés et leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. | |
FR2705675A1 (fr) | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. | |
FR2729139A1 (fr) | Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques | |
FR2729143A1 (fr) | Nouveaux derives d'amine, leur procede de preparation et leur utilisation en tant que medicaments et notamment en tant qu'agents anti-arythmiques | |
FR2708607A1 (fr) | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. | |
FR2710069A1 (fr) | Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. |