PT788474E

PT788474E - Nitrobenzamidas uteis como agentes anti-arritmicos

Info

Publication number: PT788474E
Application number: PT95937849T
Authority: PT
Inventors: Guy Marguerite Marie Ge Nadler; Michel Jean Roger Martin
Original assignee: Smithkline Beecham Lab
Priority date: 1994-10-26
Filing date: 1995-10-24
Publication date: 2000-08-31
Also published as: CZ290326B6; AU697357B2; HU222889B1; KR100369958B1; CZ125297A3; BG101501A; FR2726267A1; RU2159227C2; HUT77004A; HK1002764A1; DK0788474T3; RO117174B1; AU3869995A; IL115732A; EP0788474B1; MA23706A1; WO1996013479A1; CA2203814A1; ID18094A; ZA958984B

Description

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DESCRICÀO “Nitrobenzamidas úteis como agentes anti-arrítmicos” O invento refere-se a certos compostos novos, a composições farmacêuticas que contêm estes compostos, a um processo para a preparação destes compostos e à utilização destes compostos como agentes terapêuticos activos.

Os agentes anti-arrítmicos são classificados conforme os seus efeitos electrofisiológicos sobre a célula cardíaca (Vaugham-Williams, 1970, 1989) em: classe I, agentes que bloqueiam o canal rápido de sódio; classe II, agentes que são bloqueadores beta-adrenérgicos; classe ΠΙ, agentes que bloqueiam os canais de potássio; classe IV, agentes que bloqueiam o canal de cálcio; e classe V, agentes que são inibidores específicos do nódulo sinusal. A maioria das arritmias ventriculares e atriais estão relacionadas com o circuito de retomo. O prolongamento do estado refractário do miocárdio dentro ou em tomo de tal circuito de retomo é um mecanismo potencial para o tratamento de arritmias cardíacas.

Porque os agentes anti-arrítmicos da classe ΙΠ bloqueiam os canais cardíacos do potássio, eles prolongam o processo de repolarização e aumentam a duração do estado refractário. Consequentemente, os agentes da classe ΙΠ representam a classe mais específica para tratar as arritmias de retomo.

Contudo, devido ao seu mecanismo de acção, i.e. uma concentração dependente do aumento da duração potencial da acção cardíaca, maiores doses de agentes anti-arrítmicos da classe ΙΠ podem ocasionar arritmias. Estas arritmias denominadas “Torsade de Pointe” representam o principal efeito adverso de todos os compostos puros da classe ΙΠ actualmente em desenvolvimento.

Em Biochem. J. (1988), 251(2), 323-6 refere-se que o cloridrato de N-benzil-N-etil-Ν’-nitrobenzoíletilenodiamma é útil como um intermediário para a preparação de desetilprocainamida. O pedido de patente europeia com o número de publicação 0 285 284 descreve certas N-feniletilaminoalquilbenzamidas e a sua utilização como agentes anti-arrítmicos. A patente U.S. N° 5 208 252 descreve certos derivados de aminoetiltiofeno e a sua utilização como agentes anti-arrítmicos. O pedido de patente europeia com o número de publicação 0 245 997 descreve certas aminoetilsulfoanilidas que são referidas como tendo propriedades anti-arrítmicas da classe ΠΙ pura.

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Verificou-se agora que certos derivados novos de 4-nitrobenzamida induzem um efeito auto-limitador da duração potencial da acção cardíaca, relacionado com um bloqueamento duplo dos canais cardíacos de sódio e potássio. Consequentemente, são considerados como sendo agentes anti-arrítmicos úteis que têm um perfil farmacológico melhorado em relação aos agentes anti-arrítmicos da classe III pura e, em particular, são considerados por apresentarem um potencial pró-arrítmico baixo e restaurarem rapidamente a função contráctil do miocárdio isquémico. São considerados como sendo particularmente úteis para o tratamento de arritmias cardíacas atriais ou ventriculares.

Em concordância, o invento refere-se a um composto da fórmula (I):

X— Z— N-A —Ar

R

(D ou um seu sal ou seu solvato, em que

Ar representa arilo substituído ou não-substituído, no qual os substitutos opcionais são escolhidos entre alquilo, hidroxi ou alcoxi ou, se ligados a átomos de carbono adjacentes, quaisquer dois substitutos juntamente com os átomos de carbono a que estão ligados podem formar um anel heterocíclico fundido de cinco a seis átomos no qual um, dois ou três dos referidos átomos são oxigénio ou azoto; A representa um grupo n-alquileno CM, em que cada carbono é substituído opcionalmente por 1 ou 2 grupos alquilo Ci_6;

Ri representa hidrogénio, alquilo, alcenilo ou cicloalquilo; um ou dois do grupo R2, R3 e R4 representam nitro e os restantes membros do grupo R2, R3 e R4 representam hidrogénio; X representa uma parte -CO-NH-; e Z representa um grupo alquileno C2_4 no qual cada carbono é substituído opcionalmente por 1 ou 2 grupos alquilo Cj.6.

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Substitutos apropriados para Ar são 1, ou preferivelmente, 2 grupos alcoxi, especialmente grupos metoxi, estando os substitutos ligados preferivelmente nas posições 3-e 4- em relação ao ponto de ligação de Ar à variável A.

Preferivelmente, Ar representa 3,4-dimetoxifenilo.

Adequadamente, A representa um grupo n-alquileno C|_4 não substituído.

Preferivelmente, A representa -CH2-CH2.

Quando é alquilo é preferivelmente alquilo C2_6 tal como alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 ou alquilo C6.

Num aspecto, R, é alquileno ou cicloalquilo.

Preferivelmente, R, é hidrogénio.

Adequadamente, um qualquer entre R2, R3 e R4 representa nitro e os restantes membros do grupo R2, R3 e R4 representam hidrogénio.

Preferivelmente, R2 representa 4-nitro.

Preferivelmente, cada R3 e R4 representa hidrogénio.

Um composto particularmente preferido desta fórmula é a N-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]amino]propil]-4-nitrobenzamida ou um seu sal, tal como um sal cloridrato, ou um seu solvato.

Tal como aqui é usado e excepto quando definido de outro modo, o termo “alquilo” inclui grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que têm de 1 a 12, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono, e deve incluir estes grupos alquilos quando fazem parte de outros grupos tais como grupos alcoxi ou arilalquilo.

Tal como aqui é usado, o termo “alquileno” inclui grupos alquileno de cadeia linear ou ramificada que têm de 2 a 12, preferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono.

Tal como aqui é usado, o termo “cicloalquilo” inclui grupos cicloalquilo C3_8,

84 958 ΕΡ Ο 788 474/ΡΤ 4 preferivelmente grupos C5.6.

Tal como aqui é usado, excepto quando definido de outro modo, o termo “arilo” inclui fenilo e naftilo, preferivelmente fenilo.

Tal aqui é usado, excepto quando definido de outro modo, “halogéneo” inclui fluoro, cloro ou bromo.

Tal como aqui é usada, a expressão “arritmia cardíaca” refere-se a qualquer variação no ritmo normal de batimento cardíaco incluindo, sem limitação, arritmia sinusal, batimento cardíaco prematuro, bloqueamento cardíaco, fibrilação, vibração, taquicárdia, taquicárdia paroxística e contracções ventriculares prematuras.

Os compostos da fórmula (I) podem possuir um átomo de carbono quiral (por exemplo quando Z representa um grupo alquileno ramificado) e podem portanto existir em mais de uma forma estereoisomérica. O invento abarca qualquer das formas estereoisoméricas, incluindo enantiómeros dos compostos da fórmula e suas misturas, incluindo racematos. As diferentes formas estereoisoméricas podem ser separadas ou resolvidas uma em relação a outra por métodos convencionais, ou qualquer isómero dado pode ser obtido por sínteses estereospecífícas ou assimétricas convencionais.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (I) incluem sais de adição ácida com ácidos inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis como os ácidos clorídrico, bromídrico, bórico, fosfórico ou sulfurico e com sais orgânicos farmaceuticamente aceitáveis como os ácidos acético, tartárico, maleico, cítrico, succínico, benzóico, ascórbico, metanossulfónico, a-ceto-glutárico, a-glicerofosfórico e glucose-1-fosfórico. De preferência, o sal de adição ácida é um cloridrato.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis e o invento abrange os mesmos.

Os compostos da fórmula (I) e os seus sais também formam solvatos, especialmente solvatos farmaceuticamente aceitáveis, como os hidratos, e o invento abrange os mesmos e, especialmente, os solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Os sais e/ou os solvatos dos compostos da fórmula (I) que não são aceitáveis farmaceuticamente podem ser úteis como intermediários na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I) ou dos próprios compostos da 84 958 ΕΡ Ο 788 474 /ΡΤ 5

fórmula (I) e isto constitui um aspecto do presente invento.

Um composto da fórmula (I), ou um seu sal ou um seu solvato podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula (II) R, (II) H2N—Z—N-A—Ar em que A, Ar, R] e Z são como definidos em relação à fórmula (I), com um composto da fórmula (ΙΠ)

;—co-L. m em que R2, R3 e R4 são os definidos em relação à fórmula (I) e Lx representa um grupo de saída, e depois, caso desejado, realizando um ou mais dos seguintes passos opcionais: (i) converter um composto da fórmula (I) noutro composto da fórmula (I); (ii) preparar um sal do composto da fórmula (I) e/ou um solvato farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da fórmula (III) são compostos conhecidos comercialmente disponíveis. A reacção entre os compostos das fórmulas (II) e (III) pode ser realizada em qualquer solvente inerte adequado tal como o diclorometano, na presença de uma base, habitualmente uma base orgânica, por exemplo trietilamina, a uma temperatura que proporcione uma velocidade de formação adequada do produto visado, geralmente desde uma temperatura baixa até à do ambiente, preferivelmente a temperatura ambiente. O grupo de saída preferido é um átomo de halogéneo, tal como um átomo de cloro.

Os compostos da fórmula (Π) são compostos conhecidos e podem ser preparados pelo método descrito no documento DE-A-2345423. 6 84 958

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Os compostos da fórmula (II) também podem ser preparados reduzindo um composto da fórmula (IV) R. H2N—CO-Z,—N-A—Ar (IV) na qual A, Ar e R1 são como definidos em relação ao composto da fórmula (I) e Zx representa um grupo n-alquileno Q.3 no qual cada carbono está opcionalmente substituído por um grupo alquilo Cu6. A redução dos compostos da fórmula (IV) pode ser realizada usando agentes e condições redutoras convencionais, por exemplo, usando um hidreto metálico, tal como 0 hidreto de alumínio e lítio, num solvente aprótico tal como o tetra-hidrofurano ou 0 éter dietílico ou suas misturas, a uma temperatura que proporcione uma velocidade apropriada de formação do produto, geralmente a uma temperatura elevada e convenientemente à temperatura de refluxo do solvente.

Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados fazendo reagir um composto da fórmula (V) T1 H-N-A—Ar (V) na qual A, Ar e Rt são os definidos em relação ao composto da fórmula (I), com um composto da fórmula (VI) H2N—CO-ZrL2 (VI) na qual Z] é 0 definido em relação ao composto da fórmula (IV) e L2 representa um grupo de saída. A reacção entre os compostos das fórmulas (V) e (VI) é realizada num solvente aprótico, tal como o acetonitrilo, a uma temperatura que proporcione uma taxa adequada de formação do produto visado, geralmente a uma temperatura elevada e, convenientemente, à temperatura de refluxo do solvente; preferivelmente, a reacção é realizada na presença de uma base orgânica como uma trialquilamina, por exemplo trietilamina, ou de um complexo

84 958 ΕΡ Ο 788 474 / ΡΤ 7 como ο fluoreto de potássio sobre celite (Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, pág. 45).

Um grupo de saída L2 preferido é um átomo de halogéneo, tal como o cloro.

Os compostos da fórmula (V) são compostos conhecidos disponíveis comercialmente.

Os compostos da fórmula (VI) são compostos conhecidos ou são preparados usando métodos análogos aos usados para preparar os compostos conhecidos , disponíveis comercialmente.

Noutro aspecto, o invento proporciona um processo para a preparação de um composto da fórmula (I), processo este que compreende a desmetilação de um composto da fórmula (VII)

(VII) na qual A, Ar, R2, R3, R4, X e Z são como definidos em relação aos compostos da fórmula (I); e, depois, caso desejado, converter qualquer parte -NH- assim formada num grupo NR5 em que R5 representa um grupo alquilo C2^, alcenilo ou cicloalquilo. A desmetilação dos compostos da fórmula (VII) pode ser efectuada usando qualquer processo convencional de desmetilação; por exemplo, usando os métodos descritos em J. Org. Chem., 1975, 40, 1850, ibid, 1984, 49, 2081 ou os métodos divulgados em Synthesis 1991,318. A conversão de qualquer parte -NH- num grupo NR5 em que R5 representa um grupo alquilo C2^, alcenilo ou cicloalquilo pode ser realizada usando métodos convencionais de alquilação, alcenilação ou cicloalquilação, por meio do uso do halogeneto de alquilo, halogeneto de alcenilo, ou halogeneto de cicloalquilo apropriados, adequadamente uiíi iodeto, na presença de uma base como o bicarbonato dè potássio num solvente aprótico como o tetra-hidrofurano.

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Noutro aspecto, ο invento proporciona um composto da fórmula (VII), um seu sal ou um seu solvato como intermediário.

Um composto da fórmula (I), um seu sal ou um seu solvato, também pode ser preparado fazendo reagir um composto da fórmula (VIII)

X-Z-L, (vm) na qual R2, R3, R4, X e Z são os definidos em relação à fórmula (I) e L3 é um grupo de saída, tal como um halogéneo, com um composto da fórmula (IX) R> Η N-A—Ar (IX) na qual A, Ar, e Rt são os definidos em relação à fórmula (I); e, depois, caso necessário, realizar um ou mais dos seguintes passos opcionais: (i) converter um composto da fórmula (I) noutro composto da fórmula (I); (ii) preparar um sal do composto da fórmula (I) e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável. A reacção entre os compostos das fórmulas (VHI) e (IX) pode ser realizada em qualquer solvente inerte adequado, tal como diclorometano, na presença de uma base, habitualmente uma base orgânica como, por exemplo trietilamina, a uma temperatura que proporcione uma velocidade adequada de formação do produto visado, geralmente uma temperatura elevada como a temperatura de refluxo do solvente.

Um valor adequado para L3 é o cloro.

Pode ser preparado um composto da fórmula (VIII) por reacção entre um composto da fórmula (ΠΙ) acima definida e um composto da fórmula (X) 84 958 ΕΡ Ο 788 474 / ΡΤ 9

(X) H2N-Z-L3 na qual Ζ é como definido em relação à fórmula (I) e L3 é como definido em relação à fórmula (VII). A reacção entre os compostos das fórmulas (III) e (X) pode ser realizada sob condições de acilação convencionais, por exemplo num solvente inerte como o diclorometano, na presença de uma base, habitualmente uma base orgânica, por exemplo trietilamina, a uma temperatura que proporcione uma taxa adequada de formação do produto visado, habitualmente desde baixa até à temperatura ambiente, preferivelmente à temperatura ambiente.

Os compostos da fórmula (X) são compostos conhecidos disponíveis comercialmente.

Uma conversão adequada de um composto da fórmula (I) noutro composto da fórmula (I) envolve a interconversão da variável Rj nos compostos da fórmula (I), por exemplo a conversão de compostos em que R, é H em compostos da fórmula (I) na qual Rt representa alquilo, adequadamente alquilo C2.ó, alcenilo ou cicloalquilo ou a supramencionada conversão de compostos em que R, é metilo em compostos em que Rj é hidrogénio, alquilo C2_6, alcenilo ou cicloalquilo.

Deve compreender-se que em qualquer das supramencionadas reacções e conversões, qualquer grupo reagente na molécula substrato pode ser protegido de acordo com a prática química convencional. Os métodos de formação e remoção destes grupos protectores são os métodos convencionais apropriados para a molécula a ser protegida.

Como acima se referiu, os compostos do invento são indicados como tendo propriedades terapêuticas úteis. O presente invento consequentemente proporciona um composto da fórmula (I), um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para uso como substância terapêutica activa.

Mais particularmente, o presente invento proporciona um composto da fórmula (I), um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou na profilaxia da arritmia, especialmente da arritmia cardíaca como a arritmia ventricular e também nas perturbações do ritmo isquémico.

Um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu

84 958 ΕΡ Ο 788 474/ΡΤ 10 solvato farmaceuticamente aceitável pode ser administrado per se ou, preferivelmente, como uma composição farmacêutica que também inclui um suporte farmaceuticamente aceitável.

Consequentemente, o presente invento também proporciona uma composição farmacêutica que inclui um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável para a mesma.

Um composto da fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, é normalmente administrado na forma de dose unitária.

Uma quantidade eficaz para tratar as perturbações acima descritas depende de factores como a eficácia de um composto da fórmula (I), a natureza particular do sal farmaceuticamente aceitável ou do solvato farmaceuticamente aceitável escolhidos, a natureza e a severidade das perturbações que são tratadas e o peso do mamífero. Contudo, uma dose unitária conterá normalmente 0,1 a 500 mg, por exemplo 2 a 50 mg do composto do invento. As doses unitárias serão normalmente administradas uma ou mais vezes por dia, por exemplo 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por dia, mais habitualmente 2 a 4 vezes por dia, de modo que a dose diária total é normalmente da ordem, para um adulto com 70 kg, de 0,1 a 2500 mg, mais habitualmente 1 a 1000 mg, por exemplo 1 a 200 mg, isto é, da ordem de aproximadamente 0,02 a 3 mg/kg/dia, mais habitualmente 0,1 a 3 mg/kg/dia, por exemplo 0,15 a 2 mg/kg/dia.

Na gama de dosagem acima descrita não se verificam efeitos tóxicos com os compostos do invento.

Neste tratamento, o composto pode ser administrado por qualquer via adequada, e.g. por via oral, parentérica ou tópica. Para tal utilização, o composto será empregado normalmente na forma de uma composição farmacêutica em associação com um suporte, diluente e/ou excipiente humano ou veterinário, embora a forma exacta da composição dependa naturalmente do modo de administração.

As composições são preparadas por mistura e são adaptadas adequadamente para administração oral, parentérica ou tópica, e, assim sendo, podem ter a forma de comprimidos, cápsulas, preparações orais líquidas, pós, grânulos, drageias, pastilhas, pós reconstituíveis, soluções ou suspensões injectáveis ou infusíveis, supositórios ou dispositivos transdérmicos. As composições para administração oral são as preferidas, em particular as composições orais modeladas, visto serem as mais convenientes para uso geral. 11 84 958 ΕΡ Ο 788 474 / ΡΤ

Os comprimidos e as cápsulas para administração oral são apresentadas habitualmente numa dose unitária e contêm excipientes convencionais tais como agentes aglutinantes, cargas, diluentes, agentes para compressão, lubrificantes, desintegradores, corantes, aromas e agentes molhantes. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na arte.

Cargas adequadas para utilização incluem celulose, manitol, lactose e outros agentes semelhantes. Desintegradores adequados incluem amido, polivinilpirrolidona, e derivados de amido como o glicolato sódico de amido. Lubrificantes adequados incluem, por exemplo, o estearato de magnésio. Agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis incluem o sulfato laurílico de sódio.

As composições orais sólidas podem ser preparadas pelos métodos habituais de amassadura, enchimento, compressão ou análogos. Operações de amassadura repetidas podem ser usadas para distribuir o agente activo através das composições que empregam grandes quantidades de cargas. Tais operações são evidentemente convencionais na arte.

As preparações orais líquidas podem ter a forma de, por exemplo, suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, ou podem apresentar-se como produto seco para reconstituição com água ou outro veículo adequado antes de utilização. Estas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes de suspensão, por exemplo sorbitol, xarope, metilcelulose, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio ou gorduras comestíveis hidrogenadas, agentes emulsionantes, por exemplo lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia; veículos não aquosos (que podem incluir óleos comestíveis), por exemplo óleo de amêndoa, óleo de côco fraccionado, ésteres oleosos como ésteres de glicerina, propilenoglicol ou álcool etílico, conservantes, por exemplo, /7-hidroxibenzoato de metilo ou propilo, ou ácido sórbico e, caso desejado, agentes aromatizantes ou corantes convencionais.

Para administração parentérica, são preparadas formas fluidas de dose unitária que contêm um composto do presente invento e um veículo estéril. O composto, conforme o veículo e a concentração, pode ser suspenso ou dissolvido. As soluções parentéricas normalmente são preparadas por dissolução do composto activo num veículo e esterilização por filtração antes de vazamento num frasco ou ampola adequada e selagem. Vantajosamente, são também dissolvidos no veículo adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes ou agentes de tamponamento. Para melhorar a estabilidade, a composição pode ser congelada após o enchimento, e a água removida sob vácuo.

84 958 ΕΡ Ο 788 474 /ΡΤ 12 São preparadas suspensões parentéricas substancialmente da mesma maneira, exceptuando o facto do composto activo ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e esterilizado por exposição ao óxido de etileno antes de ser suspenso no veículo estéril. Vantajosamente, é incluído um agente tensioactivo ou molhante na composição, para facilitar a distribuição do agente activo.

Para administração tópica, a composição pode ter a forma de um unguento ou emplastro transdérmico para libertação sistémica do composto, e pode ser preparado de maneira convencional, por exemplo como se descreve nos livros de texto normais como “Dermatological Formulations” - B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences -Decker) ou a Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books).

Além disso, estas composições podem conter mais agentes activos como agentes anti-hipertensores e diuréticos.

Como é prática comum, as composições serão habitualmente acompanhadas de instruções escritas ou impressas para utilização no tratamento médico em questão.

Tal como aqui é usada, a expressão “farmaceuticamente aceitável” abrange compostos, composições e ingredientes tanto para utilização humana como veterinária: por exemplo, a expressão “farmaceuticamente aceitável” abrange um sal veterinariamente aceitável.

Convenientemente, o ingrediente activo pode ser administrado como uma composição farmacêutica aqui anteriormente definida, e isto constitui um aspecto particular do presente invento.

No tratamento e/ou profilaxia de arritmias e/ou perturbações de arritmia isquémica, o composto da fórmula geral (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, pode ser tomado em doses tais como as anteriormente referidas.

Regimes de dosagem semelhantes são apropriados para o tratamento e/ou a profilaxia de mamíferos não-humanos.

Num outro aspecto, o presente invento proporciona a utilização de um composto da fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou de um seu solvato

84 958 ΕΡ Ο 788 474/ΡΤ 13 farmaceuticamente aceitável, para ο fabrico de um medicamento para o tratamento de arritmia, especialmente arritmia cardíaca, como a arritmia ventricular e de perturbações do ritmo isquémico. Não são verificados efeitos tóxicos quando um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável é administrado nas gamas de dosagem acima mencionadas.

As Descrições e Exemplos seguintes ilustram o invento, sem de forma alguma o limitar.

Descricão 1 3-rí2-G.4-dimetoxifeniDetillmetilamino1propanamida

6,42 g (60 mmol) de 3-cloropropanamida, 5,85 g (30 mmol) de N-metil-3,4-dimetoxibenzenoetanamida e 7,7 g (75 mmol) de trietilamina em 100 ml de acetonitrilo foram agitados sob refluxo durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando cloreto de metileno/metanol: 92/8 para proporcionar 5,12 g (64,1%) do composto desejado, como um óleo cor de laranja. !H RMN (CDC13) δ = 2,40 (s,3H,NCH3); 2,46 (t,2H,J=5,9Hz,CH2); 2,74-2,79 (m,6H,3CH2); 3,85 e 3,87 (2s,6H,2CH30); 6,70-6,78 (m,3H,3Ar); 7,71 (banda larga,2H,perm. D20,NH2) ppm.

Descricão 2 N-r2-(3-4-dimetoxifenilletil1-N-metil-1.3-propanodiamina

1,5 g (5,6 mmol) de 3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]metilamino]propanamida (Dl) em 14 84 958 ΕΡ Ο 788 474/PT tetra-hidrofurano anidro foram adicionados gota a gota a uma suspensão de 0,64 g (1,7 mmol) de hidreto de alumínio e lítio em 20 ml de éter dietílico anidro sob agitação. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas e depois arrefecida num banho de água gelada antes de se adicionar cuidadosamente gota a gota 0,65 ml de água, 0,65 ml de NaOH aquoso a 15%, e depois 1,95 ml de água. A mistura foi seca sobre MgS04 e concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia em alumina básica usando cloreto de metileno/metanoí : 95/5, e depois cloreto de metileno/metanol/amónia aquosa a 30% : 90/10/0,1 para proporcionar 0,86 g (60,8%) do composto desejado. !H RMN (CDC13) δ = 1,65 (m,2H,CH2); 2,15 (banda larga,2H,perm. D20,NH2); 2,30 (s,3H,NCH3); 2,47 (t,2H,J’=7,4Hz,CH2); 2,53-2,79 (m,6H,3CH2); 3,85 e 3,87 (2s,6H,2CH30); 6,71-6,82 (m,3H,3Ar) ppm.

Descricão 3 N-f3-cloropropilV4-nitrobenzamida

o

Cl

Uma solução de 6,43 g (49 mmol) de 3-cloropropilamina e 13,6 ml (98 mmol) de trietilamina em 220 ml de cloreto de metileno foi arrefecida num banho de gelo e adicionaram-se fraccionadamente 9 g (48,5 mmol) de cloreto de 4-nitrobenzoílo. Após uma hora de agitação à temperatura ambiente, a fase orgânica foi lavada duas vezes com água, seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo para proporcionar 10,68 g (91%) de cristais bege. A lH RMN era concordante com a estrutura desejada.

Exemolo 1 N- [3 - Γ Γ2-Γ3.4-dimetoxifenilletillmetilamino1propill -4-nitrobenzamida

800 mg (3,17 mmol) de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-N-metil-l,3-propanodiamina

84 958

ΕΡ Ο 788 474/PT 15 (D2), 630 mg (3,33 mmol) de cloreto de 4-nitrobenzoílo e 0,35 mg (3,49 mmol) de trietilamina em 30 ml de cloreto de metileno foram agitados durante 2 horas à temperatura ambiente. A mistura foi lavada com água, seca sobre MgS04 e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia sobre gel de sílica usando cloreto de metileno/metanol: 97/3 e depois 94/6, o que proporcionou 700 mg (55%) do produto desejado como uma base. O composto foi salificado em cloreto de metileno adicionando uma solução de ácido clorídrico em éter dietílico, o que deu 594 mg (43%) do produto desejado como um sólido amarelo: Pf = 80-90°C. ‘H RMN (DMSO-d6) Ô = 2,00 (m,2H,CH2); 2,79 (s,3H,NCH3); 2,90 (m,2H,CH2); 2,95 (m,2H,CH2); 3,20 (m,2H,CH2); 3,35 (m,2H,CH2); 3,72 e 3,74 (2s,6H,CH30); 6,80-6,96 (m,3H,Ar); 8,12 (d,2H,J=7,9Hz,Ar); 8,33 (d,2H,J=7,9Hz,Ar); 9,05 (banda larga,lH,perm. D20,NH); 10,45 (banda larga,lH, perm. D20,NH) ppm.

Exemplo 2

Cloridrato de Ν-Γ3-Γ r2-/3.4-dimetoxifenilletil1aminolpropil]-4-nitrobenzamida

Uma solução de 10,62 g (44 mmol) de N-(3-cloropropil)-4-nitrobenzamida (D3), 8,1 g (45 mmol) de homoveratrilamina e 6,26 ml de trietilamina em 200 ml de cloreto de metileno foram submetidos a refluxo durante 48 horas. O solvente foi depois concentrado in vacuo e o resíduo foi dissolvido em água. A fase aquosa foi lavada primeiramente com cloreto de metileno, depois tomada básica com NaOH e finalmente extractada duas vezes com cloreto de metileno. Esta segunda fase orgânica foi seca sobre MgS04 e concentrada in vacuo para proporcionar 12 g de um resíduo em bruto. Este resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica usando CH2Cl2/MeOH/NH4OH : 85/10/5 para proporcionar 4,4 g do composto em epígrafe como um óleo amarelo (base livre).

Este composto foi dissolvido em metanol e acidificado com uma solução de cloreto de hidrogénio anidro em éter dietílico, proporcionando após secagem 4,4 g do composto em epígrafe como cristais bege claro. P.f.: 141-142°C. 'Η RMN (DMSO-d6) δ = 1,93 (m,2H,CH2); 2,89-3,16 (m,6H,3xCH2); 3,40 16 84 958 ΕΡ Ο 788 474 / ΡΤ (m,2H,CH2); 3,72 e 3,75 (2s,6H,2xOCH3); 6,74-6,91 (m,3H,Ar); 8,12 (d,2H,J=8,6Hz,Ar); 8,32 (d,2H,J=8,6Hz,Ar); 9,12 (banda larga;2H,perm. D20,NH2+); 9,15 (t,lH,perm. D20,NH) ppm.

Dados farmacológicos

Metodologia

Cobaias (300-350 g) foram anestesiadas por injecção intravenosa de pentobarbital sódico (60 mg/kg). Após toracotomia, o coração foi excisado rapidamente e posto numa solução de Tyrode oxigenada. Os músculos papilares foram removidos do ventrículo direito. As preparações foram depois fixadas na base silástica de um banho de órgão de 5 ml e superfundidas com solução oxigenada de Tyrode mantida a 37±1°C. A solução de Tyrode modificada (pH 7,35) continha o seguinte (mM): NaCl 125, KC1 4,0, MgCl2 0,5, CaCl2 1,8, NaHC03 24, NaH2P04 0,9 e glucose 5,5. A solução foi equilibrada com uma mistura gasosa de 95% de 02 - 5% de C02.

Após um período de estabilização (pelo menos 1 hora), os potenciais de acção trans-membrana foram registados com micro-eléctrodos convencionais (10 MOhm) ligados a um amplificador de alta impedância de entrada (BIOLOGIC VF 180). Estímulos externos foram transmitidos à preparação com eléctrodos bipolares de platina colocados numa extremidade do músculo. A duração do impulso era de 1 ms e a amplitude era duas vezes o limiar. A duração do ciclo básico era de 1000 ms (estimulador PULSAR 6i). Os sinais foram monitorizados num osciloscópio com memória (GOULD 1602) e registados simultaneamente num registador digital de fita (BIOLOGIC DTR 1200) para análise ulterior.

Foram feitas medições da amplitude do potencial de acção (APA) e das durações do potencial de acção a 30 e 90% da repolarização (DPA30 e DPA90, respectivamente). Os registos foram feitos após 30 minutos de equilíbrio para cada concentração. Só foram usados para análise registos nos quais foi mantida a mesma restrição durante toda a experiência. 17 84 958 ΕΡ Ο 788 474 / ΡΤ 60 η v o 50- sS < α- α 40- Ό O 30- c <υ 20- ε • zs < 10- 0- -10- - □ -DPA30 - · - DPA90

Concentração de droga (μΜ)

Efeito do composto do Exemplo 1 sobre a duração do potencial de acção (DPA) verificada no músculo papilar da cobaia. A duração do potencial de acção foi medida a 30% (DPA30) e 90% (DPA90) da repolarização.

Duração do potencial de acção

Efeito do Exemplo 2 sobre a duração do potencial de acção medida a 30% da repolarização (DPA30) e a 90% da repolarização (DPA90) no músculo papilar isolado da cobaia. Os valores são mudanças médias em percentagem a partir do valor de controlo medido na ausência do composto (0). 18 84 958 ΕΡ Ο 788 474 / ΡΤ

Lisboa, 22. MAS »·

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O ADJIMO

EMG.· ANTÓNIO JOÃO BA CUNHA FERREIRA] Ag. Of. Pr. Ind.

Ru® das Flores, 74 1g§0 LIS!

Claims

84 958 ΕΡ0 788 474/ΡΤ 1/4 REIVINDICAÇÕES 1 - Composto da fórmula (I):

(D ou um seu sal ou um seu solvato, caracterizado pelo facto de: Ar representar arilo substituído ou não substituído, em que os substitutos opcionais são escolhidos entre alquilo, hidroxi ou alcoxi ou, se ligados a átomos de carbono adjacentes, quaisquer dois substitutos juntamente com os átomos de carbono a que os mesmos estão ligados poderem formar um anel heterocíclico fundido de cinco a seis átomos, no qual um, dois ou três dos referidos átomos são oxigénio ou azoto; A representar um grupo n-alquileno CM no qual cada carbono está opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos alquilo C^; R, representar hidrogénio, alquilo, alcenilo ou cicloalquilo; um ou dois do grupo R2, R3 e R4 representarem nitro, e os restantes membros do grupo R2, R3 e R4 representarem hidrogénio; X representar uma parte -CO-NH-; e Z representar -CH2CH2CH2-.
2 - Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar representa um grupo fenilo substituído ou não-substituído.
3 - Composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que Ar representa um grupo fenilo substituído com 1 ou 2 grupos alcoxi.
4 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que Ar representa 3,4-dimetoxifenilo. 84 958 ΕΡ Ο 788 474/PT 2/4
5 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que A representa um grupo n-alquileno CM não-substituído.
6 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que A representa -CH2-CH2.
7 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R representa hidrogénio, alquilo C2^, alcenilo ou cicloalquilo.
8 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que Rt é hidrogénio.
9 - Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que um de R2, R3 e R4 representa nitro e os restantes membros do grupo R2, R3 e R4 representam hidrogénio.
10 - Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R2 representa 4-nitro e R3 e R4 representam cada um hidrogénio.
11 - Composto de acordo com a reivindicação 1, que é N-[3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)-etil]amino]propil]-4-nitrobenzamida; ou um seu sal ou um seu solvato.
12 - Processo para preparar um composto da fórmula (I), tal como definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou um seu solvato, processo que compreende: (i) fazer reagir um composto da fórmula (Π): H2N—Z-^í-A—-Ar (Π) em que A, Ar, R, e Z são como definidos em relação à fórmula (I), com um composto da fórmula (ΙΠ):

(ΠΌ

84 958 ΕΡ Ο 788 474 / ΡΤ 3/4 em que R2, R3 e R4 são como definidos em relação à fórmula (I) e Lt representa um grupo de saída; ou (ii) desmetilar um composto da fórmula (VII): r- X—Z— N-A —Ar (VII) em que A, Ar, R2, R3, R4, X e Z são como definidos em relação aos compostos da fórmula (I); e, depois, conforme seja necessário, converter qualquer parte -NH- assim formada num grupo NR5, em que R5 representa um grupo alquilo C2.6, alcenilo ou cicloalquilo; ou (iii) fazer reagir um composto da fórmula (VIII): *i5 X-Z-L, cm em que R2, R3, R4, X e Z são como definidos em relação à fórmula (I) e L3 é um grupo de saída, tal como um halogéneo, com um composto da fórmula (IX): H-N-A—Ar (IX) em que A, Ar e R, são como definidos em relação à fórmula (I); e, depois realizar um ou mais dos passos opcionais seguintes: (i) converter um composto da fórmula (I) num composto adicional da fórmula (I); (ii) preparar um sal do composto da fórmula (I) e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável.
13 - Composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato 84 958 ΕΡ Ο 788 474/ΡΤ ΑΙΑ farmaceuticamente aceitável, e um suporte farmaceuticamente aceitável.
14 - Composto da fórmula (I), tal como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização como substância terapêutica activa.
15 - Composto da fórmula (I), tal como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento e/ou profilaxia de arritmia.
16 - Utilização de um composto da fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e/ou um seu solvato farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um medicamento para o tratamento de arritmia e perturbações do ritmo isquémico. Lisboa, 22. MAI 2000 Por SMITHKLINE BEECHAM LABORATORIES PHARMACEUTIQUES - O AGENTE OFICIAL -