JP6501074B2 - 環状炭化水素化合物 - Google Patents
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Description
従って、本発明の課題は、心房細動を含めた不整脈に対して優れた抑制作用を有し、抗ウイルス作用の分離された医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
R1は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を示し;
Qは、酸素原子、硫黄原子又はNR5を示し;
R5は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を示すか、又はR1及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい非芳香族複素環を示し;
R2は、−(C=O)−R6、−CHR6R7、−CH2OR8を示し;
R6は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し;
R7は、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基を示し;
R8は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を示し;
R3、R4は、同一又は異なって、アミノ基、アジド基又は−X−R9を示し;
R9は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、−(C=O)−R10、−(C=O)−NR11R12を示し;
R10は、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し;
R11、R12は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を示し;
Xは、酸素原子もしくはNR13を示し;
R13は、水素原子、置換基を有していてもよいC1−6アルキル基を示すか、又はR9及び隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい非芳香族複素環を示し;
但し、R3、R4のいずれか一方はアミノ基である。)で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
〔2〕前記一般式(I)において、点線部が二重結合を示す、前記〔1〕の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、
〔3〕下記の一般式(II)
〔4〕前記C1−6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C1−6アルコキシ基又は非芳香族複素環が有していてもよい置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C1−6アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、C1−6アルキルカルボニルアミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、C1−6アルキルスルファニル基、C1−6アルキルスルフェニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−6アルキルアミノ基、C1−6ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び非芳香族複素環基から選ばれる1〜5個である〔1〕〜〔3〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
〔5〕Qが、酸素原子である〔1〕〜〔4〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
〔6〕R3がアミノ基であり、R4が−NH(C=O)−R10又は−NH−(C=O)−NR11R12である〔1〕〜〔5〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
〔7〕前記〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
〔8〕不整脈治療薬である〔7〕に記載の医薬。
〔9〕〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔10〕不整脈を治療するための、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
〔11〕不整脈治療薬製造のための、〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の使用。
〔12〕〔1〕〜〔6〕のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物の有効量を必要な患者に投与することを特徴とする不整脈の治療方法。
<1>R1としては、C4−6アルキル基が好ましく、1−エチルプロピル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基がさらに好ましく、1−エチルプロピル基が特に好ましい。
<4>Qとしては、酸素原子が好ましい。
<5>点線部は、二重結合が好ましい。
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド(実施例1);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド塩酸塩(実施例2);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(5−メチルフラン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド(実施例3);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(5−メチルチオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド(実施例4);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(4−フルオロベンゾイル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド(実施例5);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−4−ベンゾイル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド 塩酸塩(実施例6);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−フェニルアセチル−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド(実施例7);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(フラン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド(実施例8);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド(実施例9);
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N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−ペンタノイル−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド 塩酸塩(実施例12);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−4−ベンゾイル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]−2,2−ジメチルプロピオンアミド(実施例17);
N−[(1S,5R,6R)−6−アミノ−3−ベンゾイル−5−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド(実施例18);
N−[(1S,5R,6R)−6−アミノ−5−(1−エチルプロポキシ)−3−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド(実施例21);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]−3−メチルブチルアミド(実施例25);
[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)シクロヘキセン−3−イル]−3−エチルウレア(実施例27);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−ヘプタノイル−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド(実施例28);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−3−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド(実施例29);
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−4−シクロへキサンカルボニル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド 塩酸塩(実施例30);
及びN−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(5−メトキシチオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド 塩酸塩(実施例31)。
さらに、本発明には、本発明化合物を同位元素(例、2H、3H、14C、35S、125I等)等でラベル化した化合物を包含する。
上記の本願発明の化合物(Ia)は、スキーム1に従い合成することができる。
化合物(2)は、化合物(1)のエステル加水分解によって製造できる。加水分解反応は通常の条件で行えばよく、例えば、化合物(1)をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトン等に溶解させた後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属水溶液を加え、0℃〜室温で、0.5〜100時間反応させることによって実施できる。
化合物(3)は、化合物(2)とN,O−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩酸塩とのワインレブアミド化によって製造できる。ワインレブアミド化反応は、例えば、化合物(2)をジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、THF等に溶解させた後、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC・HCl)、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(HATU)等の縮合剤を加えた後、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン又はその塩酸塩を加え、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、0℃〜還流温度で、0.5〜100時間反応させることによって実施できる。
化合物(Ia)は、化合物(3)とアルキルリチウム試薬、アリールリチウム試薬、ヘテロアリールリチウム試薬又はグリニャール試薬等の有機金属試薬を不活性溶媒中で反応させることによって製造することができる。本反応は、例えば、化合物(3)をTHF、ジエチルエーテル等に溶解させた後、市販もしくは通常の方法で別途調整した有機金属試薬を加え、−78℃〜室温で、0.5〜24時間反応させることによって実施できる。
上記の本発明の化合物(Ib)、化合物(Ic)、化合物(Id)、化合物(Ie)は、スキーム2に従い合成することができる。
化合物(Ib)は、スキーム1に従って製造できる化合物(4)のシュタウディンガー還元により製造することができる。シュタウディンガー還元は、例えば、化合物(4)を水とTHF、メタノール、エタノール等の混合溶媒に溶解させた後、トリフェニルホスフィンを加え、室温〜100℃で0.5〜48時間反応させることによって実施できる。
化合物(5)は、化合物(Ib)とアルデヒド体又はケトン体との還元的アミノ化反応や酸無水物、酸塩化物又はイソシアネートとのアシル化反応を1回、若しくは必要に応じて2回行う事によって製造することができる。還元的アミノ化反応は、例えば、化合物(5)をメタノール、エタノール、ジエチルエーテル、THF、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等の溶媒に溶解させた後、アルデヒド体又はケトン体を加え、モレキュラーシーブスや硫酸マグネシウム等の脱水剤の存在下又は非存在下反応させることでSchiff塩基を得た後、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、酢酸などの酸触媒存在下又は非存在下、0〜100℃で0.5〜48時間反応させることによって実施できる。アシル化反応は、例えば、化合物(5)をクロロホルム、ジクロロメタン、THF,ベンゼン、トルエン等の溶媒に溶解させた後、酸無水物、酸塩化物又はイソシアネートを加え、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下又は非存在下、0〜100℃で0.5〜48時間反応させることによって実施できる。
化合物(Ic)は、化合物(5)の脱保護によって製造できる。アミノ基の脱保護の方法としては、保護基の種類に応じて既知の方法より適宜選択できるが、保護基Zがtert−ブトキシカルボニル基の場合、例えば、化合物(5)をメタノール、エタノール、2−プロパノール、THF、アセトニトリル、ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム等に溶解させた後、塩酸溶液、トリフルオロ酢酸等を加え、0〜100℃で、0.5〜30時間反応させることによって実施できる。
化合物(Id)は、化合物(4)の脱保護によって製造できる。本工程は、スキーム2の工程6と同様の方法が用いられる。
化合物(6)は、化合物(Id)とアルデヒド体又はケトン体との還元的アミノ化反応や酸無水物又は酸塩化物とのアシル化反応によって製造することができる。本工程は、スキーム2の工程5と同様の方法が用いられる。
化合物(Ie)は、化合物(6)のシュタウディンガー還元により製造することができる。本工程は、スキーム2の工程4と同様の方法が用いられる。
上記の本発明の化合物(If)は、スキーム3に従い合成することができる。
化合物(7)は、化合物(1)のエステル基をジイソブチルアルミニウムヒドリド(DIBAL)等で還元することによって製造することができる。還元反応は、例えば、化合物(1)をジエチルエーテル、THF、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒に溶解させた後、DIBAL等の還元剤を加え、−78℃〜室温で、0.5〜24時間反応させることによって実施できる。
化合物(If)は、化合物(7)のアルキル化するか又は化合物(7)をアッペル反応等でハロゲン化し化合物(8)とした後、金属アルコキシドによりエーテル化することによって製造することができる。
化合物(7)のアルキル化反応は、例えば、化合物(7)をジエチルエーテル、THF、DMF等の溶媒に溶解させた後、水素化ナトリウム等の金属塩基を加え、ヨードメタンやヨードエタン等のハロゲン化アルキル試薬とテトラブチルアンモニウムヨージド等の第4級アンモニウム塩の存在下又は非存在下、0〜100℃で0.5〜24時間反応させることによって実施できる。
化合物(7)から化合物(8)へのハロゲン化反応は、例えば、化合物(7)をジクロロメタンやクロロホルム等の溶媒に溶解させた後、トリフェニルホスフィン存在下、四塩化炭素やトリホスゲン、又は四臭化炭素を加え、0〜100℃で0.5〜24時間反応させることによって実施できる。化合物(8)のエーテル化反応は、例えば、化合物(8)をメタノールやエタノール等の溶媒に溶解させた後、ナトリウムメトキシドやナトリウムエトキシドを加え、0〜100℃で0.5〜24時間反応させることによって実施できる。
上記の本発明の化合物(Ig)、化合物(Ih)は、スキーム4に従い合成することができる。
化合物(Ig)は、化合物(1)のルーシェ還元によって製造することができる。ルーシェ還元は、例えば、化合物(1)をメタノール、エタノール等の溶媒に溶解させた後、塩化セリウム(III)等のランタノイド金属塩の存在下、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を加え、−40℃〜室温で0.5〜24時間反応させることによって実施できる。
化合物(Ih)は、化合物(Ig)のアルキル化によって製造することができる。本工程は、スキーム3の工程11と同様の方法が用いられる。
上記の本願発明の化合物(Ij)は、スキーム4に従い合成することができる。
化合物(Ij)は、化合物(Ii)の接触水素化反応や金属水素化物によるヒドリド還元反応によって製造することができる。接触水素化反応は、例えば、化合物(Ii)をメタノール、エタノール、酢酸エチル、THF等の溶媒に溶解させた後、パラジウム、水酸化パラジウム、酸化白金(アダムス触媒)等の触媒を加え、水素雰囲気下、1〜5気圧で室温〜100℃で0.5〜48時間反応させることで実施することができる。ヒドリド還元反応は、例えば、化合物(Ii)をTHF、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解させた後、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素化物を加え、0〜100℃で0.5〜48時間反応させることで実施することができる。
N−[(1S,5R,6R)−6−アセチルアミノ−5−(1−エチルプロポキシ)−3−(メトキシメチルカルバモイル)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.42(9H,s),1.43−1.55(4H,m),1.99(3H,s),2.37−2.50(1H,m),2.60−2.70(1H,m),3.23(3H,s),3.29−3.36(1H,m),3.65(3H,s),3.76−3.93(2H,m),4.08−4.18(1H,m),5.18(1H,d,J=8.6Hz),5.70(1H,d,J=9.0Hz),6.09−6.15(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 428(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アジド−2−(1−エチルプロポキシ)−4−ヒドロキシメチル−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.6Hz),0.90(3H,t,J=7.6Hz),1.38−1.58(4H,m),2.04(3H,s),2.04−2.19(1H,m),2.46(1H,dd,J=5.6,17.1Hz),3.24−3.43(2H,m),4.04(2H,s),4.27(1H,td,J=5.9, 10.6Hz),4.41(1H,d,J=8.2Hz),5.60−5.73(2H,m).
ESI−MS Found:297(M+H)+
N−[(1S,5R,6R)−6−アセチルアミノ−3−ベンゾイル−5−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,t,J=6.6Hz),0.87(3H,t,J=6.6Hz),1.38−1.54(4H,m),1.44(9H,s),2.00(3H,s),2.25−2.40(1H,m),3.02(1H,dd,J=4.9,17.7Hz),3.21−3.30(1H,m),3.79−3.94(1H,m),3.97−4.05(1H,m),4.10−4.24(1H,m),5.04(1H,d,J=9.0Hz),5.90(1H,d,J=9.2Hz),6.33−6.36(1H,m),7.38−7.47(2H,m),7.50−7.58(1H,m),7.69(2H,d,J=7.0Hz).
ESI−MS Found:445(M+H)+
N−[(1S,5R,6R)−6−アセチルアミノ−5−(1−エチルプロポキシ)−3−ペンタノイル−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84−0.97(9H,m),1.26−1.38(2H,m),1.42(9H,s),1.45−1.64(8H,m),1.99(3H,s),2.06−2.22(1H,m),2.79(1H,dd,J=5.3,17.6Hz),3.35(1H,t,J=5.7Hz),3.68−3.82(1H,m),3.95−4.12(2H,m),4.92(1H,d,J=9.0Hz),5.77(1H,d,J=9.0Hz),6.33(1H,s).
ESI−MS Found:425(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アジド−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(メトキシメチルカルバモイル)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),0.91(3H,t,J=7.6Hz),1.44−1.59(4H,m),1.46(9H,s),2.29−2.43(1H,m),2.74(1H,dd,J=5.5,17.0Hz),3.23(3H,s),3.24−3.34(2H,m),3.64(3H,s),4.06−4.22(1H,m),4.30−4.42(1H,m),4.78−4.90(1H,m),6.10−6.13(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 446(M+Cl)−
N−[(1R,2R,6S)−6−アジド−4−ベンゾイル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,t,J=7.3Hz),0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.37−1.59(4H,m),1.47(9H,s),2.20−2.39(1H,m),3.09(1H,dd,J=6.0,17.2Hz),3.15−3.32(2H,m),4.17−4.40(1H,m),4.48−4.67(1H,m),4.85−5.07(1H,m),6.31−6.38(1H,m),7.39−7.48(2H,m),7.50−7.59(1H,m),7.64−7.74(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 463(M+Cl)−
N−[(1R,2R,6S)−6−アセチルアミノ−4−ベンゾイル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,t,J=7.4Hz),0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.31−1.62(4H,m),1.45(9H,s),1.97(3H,s),2.26−2.47(1H,m),2.98(1H,dd,J=4.5,18.2Hz),3.21−3.41(1H,m),3.71−3.91(1H,m),3.95−4.06(1H,m),4.09−4.32(1H,m),4.57−4.74(1H,m),6.32−6.36(1H,m),6.40(1H,d,J=8.6Hz),7.37−7.50(2H,m),7.50−7.59(1H,m),7.62−7.74(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 445(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アジド−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.3Hz),0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.47(9H,s),1.49−1.58(4H,m),2.22−2.39(1H,m),3.03(1H,dd,J=5.4,17.9Hz),3.13−3.27(1H,m),3.27−3.38(1H,m),4.23−4.37(1H,m),4.53−4.65(1H,m),4.89−5.00(1H,m),6.51−6.56(1H,m),7.13(1H,dd,J=3.8,4.9Hz),7.61−7.70(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 469(M+Cl)−
N−[(1R,2R,6S)−6−アジド−4−エトキシメチル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,t,J=7.4Hz),1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.41−1.57(4H,m),2.03(3H,s),2.03−2.14(1H,m),2.50(1H,dd,J=5.9,17.4Hz),3.22−3.33(1H,m),3.34−3.42(1H,m),3.45(2H,q,J=7.1Hz),3.85(2H,s),4.23(1H,td,J=5.9,10.5Hz),4.38(1H,d,J=8.6Hz),5.60−5.70(2H,m).
ESI−MS Found:325(M+H)+
[(3R,4R,5S)−5−アジド−4−エチルアミノ−3−(1−エチルプロポキシ)シクロヘキセン−1−イル]チオフェン−2−イル−メタノン
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.3Hz),0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.16(3H,t,J=7.1Hz),1.45−1.68(5H,m),2.30−2.45(1H,m),2.74(1H,dd,J=8.4,10.4Hz),2.79−2.97(2H,m),3.03(1H,dd,J=5.6,17.9Hz),3.31−3.38(1H,m),3.53−3.64(1H,m),3.96−4.04(1H,m),6.55−6.59(1H,m),7.13(1H,dd,J=3.8,4.9Hz),7.64−7.70(2H,m).
ESI−MS Found:363(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アジド−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]−N−エチルアセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,t,J=7.5Hz),0.89(3H,t,J=7.4Hz),1.31(3H,t,J=7.2Hz),1.39−1.51(4H,m),2.14(3H,s),2.19−2.33(1H,m),2.90−3.07(2H,m),3.21−3.30(1H,m),3.34−3.57(2H,m),4.82−4.99(1H,m),5.05−5.14(1H,m),6.52−6.56(1H,m),7.13(1H,dd,J=3.8,4.9Hz),7.65−7.68(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 405(M+H)+
[(1R,2R,6S)−6−アジド−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)シクロヘキセン−3−イル]−3−エチルウレア
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.16(3H,t,J=7.2Hz),1.44−1.57(4H,m),2.31−2.44(1H,m),3.07(1H,dd,J=5.6,17.7Hz),3.18−3.41(4H,m),4.18−4.31(1H,m),4.58(1H,d,J=7.3Hz),4.66(1H,d,J=6.8Hz),4.74(1H,brs),6.53−6.57(1H,m),7.14(1H,dd,J=3.9,4.9Hz),7.65−7.70(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 406(M+H)+
N−[(1S,5R,6R)−6−アセチルアミノ−5−(1−エチルプロポキシ)−3−ヒドロキシメチル−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.92(6H,m),1.42(9H,s),1.44−1.56(4H,m),1.71(1H,brs),1.98(3H,s),2.03−2.20(1H,m),2.35(1H,dd,J=5.1,17.2Hz),3.30−3.37(1H,m),3.71−3.93(2H,m),3.94−4.13(3H,m),5.30(1H,d,J=9.0Hz),5.67(1H,s),5.99(1H,brs).
ESI−MS Found:m/z 371(M+H)+
N−[(1S,5R,6R)−6−アセチルアミノ−5−(1−エチルプロポキシ)−3−ホルミル−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.4Hz),0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.43(9H,s),1.47−1.65(4H,m),1.99(3H,s),2.03−2.23(1H,m),2.74(1H,dd,J=5.2,17.9Hz),3.33−3.42(1H,m),3.72−3.87(1H,m),4.03−4.18(2H,m),4.96(1H,d,J=9.3Hz),5.80(1H,d,J=8.1Hz),6.59−6.63(1H,m),9.50(1H,s).
ESI−MS Found:m/z 369(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アセチルアミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル
得られたN−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル(171mg)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(85mL)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg)、無水酢酸(51mg)を順次加え、同温で15分間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜7% メタノール/クロロホルム)にて精製し、黄色アモルファスの表題化合物(172mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.43(9H,s),1.47−1.59(4H,m),1.97(3H,s),2.31−2.46(1H,m),2.93(1H,dd,J=4.5,18.1Hz),3.33−3.45(1H,m),3.82(1H,dd,J=8.8,18.7Hz),4.00−4.07(1H,m),4.13−4.28(1H,m),4.68(1H,d,J=9.0Hz),6.42(1H,d,J=8.6Hz),6.51−6.55(1H,m),7.13(1H,dd,J=3.8,4.9Hz),7.62−7.69(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 451(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
得られたN−[(1S,5R,6R)−6−アセチルアミノ−5−(1−エチルプロポキシ)−3−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル(2.06g)をジクロロメタン(40mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(6.8mL)を滴下し、室温で13時間撹拌した。反応溶液を一旦減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2〜22% メタノール/クロロホルム)にて精製し、淡黄色固体の表題化合物(1.33g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.3Hz),0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.43−1.58(6H,m),2.07(3H,s),2.16−2.30(1H,m),2.96(1H,dd,J=5.0,17.1Hz),3.26−3.40(2H,m),3.56−3.66(1H,m),4.23−4.32(1H,m),5.59(1H,d,J=8.1Hz),6.50−6.55(1H,m),7.13(1H,dd,J=3.9,4.9Hz),7.64−7.70(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 351(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド塩酸塩
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.80(3H,t,J=7.2Hz),0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.36−1.50(4H,m),1.91(3H,s),2.45−2.55(1H,m),2.90(1H,dd,J=5.3,17.0Hz),3.35−3.46(2H,m),3.81−3.92(1H,m),4.30(1H,d,J=8.4Hz),6.55(1H,brs),7.28(1H,dd,J=3.8,5.0Hz),7.79(1H,dd,J=1.0,3.8Hz),8.08(1H,dd,J=1.0,5.0Hz),8.13−8.20(3H,m).
ESI−MS Found:m/z 351(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(5−メチルフラン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
得られたN−[(1S,5R,6R)6−アセチルアミノ−5−(1−エチルプロポキシ)−3−(5−メチルフラン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル(85mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(422μL)を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応溶液を一旦減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(2〜22% メタノール/クロロホルム)にて精製し、淡黄色固体の表題化合物(46mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.4Hz),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.47−1.57(6H,m),2.06(3H,s),2.15−2.27(1H,m),2.40(3H,s),2.94(1H,dd,J=5.2,17.5Hz),3.25−3.35(2H,m),3.55−3.65(1H,m),4.23−4.29(1H,m),5.54(1H,d,J=8.2Hz),6.16(1H,d,J=3.5Hz),6.62−6.66(1H,m),7.10(1H,d,J=3.5Hz).
ESI−MS Found:m/z 349(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(5−メチルチオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CD3OD)δ:0.89(6H,t,J=7.4Hz),1.46−1.58(4H,m),2.04(3H,s),2.33−2.46(1H,m),2.55(3H,s),2.95(1H,dd,J=5.6,17.3Hz),3.25−3.45(2H,m),3.94(1H,dd,J=8.6,11.0Hz),4.24(1H,d,J=8.2Hz),6.51−6.55(1H,m),6.91(1H,d,J=3.7Hz),7.59(1H,d,J=3.7Hz).
ESI−MS Found:m/z 365(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(4−フルオロベンゾイル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
得られたN−[(1S,5R,6R]−6−アセチルアミノ−5−(1−エチルプロポキシ)−3−(4−フルオロベンゾイル)−3−シクロヘキセン−1−イル)カルバミン酸−tert−ブチルエステル(50mg)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(161μL)を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応溶液を一旦減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜25% メタノール/クロロホルム)にて精製し、淡黄色固体の表題化合物(19mg)を得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.73(3H,t,J=6.3Hz),0.78(3H,t,J=6.3Hz),1.26−1.45(4H,m),1.51(2H,brs),1.86(3H,s),1.99−2.19(1H,m),2.67−2.88(2H,m),3.21−3.29(1H,m),3.48−3.61(1H,m),4.04(1H,d,J=8.4Hz),6.17−6.20(1H,m),7.29−7.39(2H,m),7.70−7.80(3H,m).
ESI−MS Found:m/z 363(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−4−ベンゾイル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド 塩酸塩
1H−NMR(CD3OD)δ:0.81(3H,t,J=7.4Hz),0.87(3H,t,J=7.4Hz),1.37−1.57(4H,m),2.05(3H,s),2.45−2.61(1H,m),3.13(1H,dd,J=5.7,17.4Hz),3.29−3.41(1H,m),3.53−3.67(1H,m),4.00−4.10(1H,m),4.32(1H,d,J=8.4Hz),6.44(1H,m),7.44−7.55(2H,m),7.57−7.66(1H,m),7.68−7.77(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 345(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−フェニルアセチル−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CD3OD)δ:0.89(3H,t,J=7.4Hz),0.92(3H,t,J=7.4Hz),1.45−1.59(4H,m),2.01(3H,s),2.12−2.25(1H,m),2.88(1H,dd,J=5.4,17.1Hz),3.16−3.31(1H,m),3.39−3.47(1H,m),3.81(1H,dd,J=8.6,11.0Hz),4.01(1H,d,J=15.3Hz),4.09(1H,d,J=15.3Hz),4.19−4.25(1H,m),6.88−6.93(1H,m),7.16−7.32(5H,m).
ESI−MS Found:m/z 359(M+H)
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(フラン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.6Hz),0.92(3H,t,J=7.6Hz),1.46−1.59(4H,m),2.00(2H,brs),2.07(3H,s),2.20−2.34(1H,m),2.96(1H,dd,J=4.7,17.3Hz),3.28−3.41(2H,m),3.64(1H,dd,J=8.5,18.8Hz),4.31(1H,d,J=8.4Hz),5.75−5.84(1H,m),6.54(1H,dd,J=1.6,3.5Hz),6.72−6.78(1H,m),7.19(1H,d,J=3.5Hz),7.63(1H,d,J=1.6Hz).
ESI−MS Found:m/z 335(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.2Hz),0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.44−1.64(6H,m),2.06(3H,s),2.15−2.28(1H,m),2.90(1H,dd,J=5.0,17.5Hz),3.23−3.36(2H,m),3.55−3.68(1H,m),3.92(3H,s),4.22(1H,d,J=8.6Hz),5.55(1H,d,J=7.9Hz),6.12(1H,dd,J=2.6,4.0Hz),6.33−6.38(1H,m),6.81−6.90(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 348(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−4−(2,2−ジメチルプロピオニル)−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.6Hz),0.91(3H,t,J=7.6Hz),1.25(9H,s),1.43−1.57(4H,m),2.04(3H,s),2.17−2.32(1H,m),2.50−2.80(3H,m),3.23−3.36(2H,m),3.69(1H,dd,J=8.5,18.8Hz),4.17(1H,d,J=8.8Hz),6.12(1H,brs),6.19−6.25(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 325(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チアゾール−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CD3OD)δ:0.90(3H,t,J=7.7Hz),0.93(3H,t,J=7.6Hz),1.47−1.60(4H,m),2.03(3H,s),2.18−2.34(1H,m),2.88−3.00(2H,m),3.38−3.47(1H,m),3.77(1H,dd,J=9.1,10.4Hz),4.22(1H,d,J=8.8Hz),7.89−7.94(2H,m),8.03(1H,d,J=3.1Hz).
ESI−MS Found:m/z 352(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−ペンタノイル−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド 塩酸塩
1H−NMR(CD3OD)δ:0.85−0.98(11H,m),1.29−1.39(2H,m),1.50−1.62(6H,m),2.04(3H,s),2.23−2.35(1H,m),2.93(1H,dd,J=5.3,17.2Hz),3.42−3.53(2H,m),3.90−3.98(1H,m),4.29−4.35(1H,m),6.79−6.83(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 361(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−4−ベンゾイル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,t,J=7.4Hz),0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.38−1.54(4H,m),1.56(2H,brs),2.06(3H,s),2.14−2.28(1H,m),3.01(1H,dd,J=5.3,17.8Hz),3.19−3.29(1H,m),3.35(1H,td,J=5.3,10.2Hz),3.53−3.65(1H,m),4.27(1H,d,J=8.6Hz),5.55(1H,d,J=7.9Hz),6.32−6.36(1H,m),7.39−7.47(2H,m),7.50−7.58(1H,m),7.68−7.74(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 345(M+H)+
[(3R,4R,5S)−4−アミノ−5−アジド−3−(1−エチルプロポキシ)−1−シクロヘキセン−1−イル]フェニルメタノン
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,t,J=7.3Hz),0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.35−1.77(6H,m),2.30−2.43(1H,m),3.00(1H,dd,J=8.6,10.7Hz),3.10−3.30(2H,m),3.54(1H,td,J=5.8,10.7Hz),3.88−3.97(1H,m),6.35−6.40(1H,m),7.39−7.48(2H,m),7.51−7.59(1H,m),7.64−7.75(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 329(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−4−ベンゾイル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,t,J=7.3Hz),0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.47(9H,s),1.36−1.62(6H,m),2.11−2.27(1H,m),3.01(1H,dd,J=4.1,17.7Hz),3.17−3.41(3H,m),4.12−4.26(1H,m),4.59−4.73(1H,m),6.30−6.37(1H,m),7.38−7.48(2H,m),7.49−7.58(1H,m),7.66−7.77(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 403(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−4−ベンゾイル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]ベンズアミド
得られたN−[(1R,2R,6S)−6−アジド−4−ベンゾイル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]ベンズアミド(97mg)をTHF/水(4:1)(5mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(74mg)を室温で加え、40℃で18時間加熱した。THFを減圧留去し、クロロホルムに希釈後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10% メタノール/クロロホルム)にて精製し、黄色固体の表題化合物(58mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.74(3H,t,J=7.4Hz),0.81(3H,t,J=7.4Hz),1.3554−1.54(4H,m),1.63(2H,brs),2.20−2.36(1H,m),3.05(1H,dd,J=5.4,17.8Hz),3.21−3.31(1H,m),3.54(1H,td,J=5.4,10.2Hz),3.71−3.85(1H,m),4.50(1H,d,J=8.1Hz),6.34(1H,d,J=7.7Hz),6.37−6.42(1H,m),7.40−7.49(4H,m),7.49−7.59(2H,m),7.70−7.77(2H,m),7.77−7.84(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 407(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−4−ベンゾイル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]−2,2−ジメチルプロピオンアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82(3H,t,J=7.4Hz),0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.25(9H,s),1.35−1.57(6H,m),2.13−2.30(1H,m),2.98(1H,dd,J=4.2,17.2Hz),3.17−3.28(1H,m),3.39−3.58(2H,m),4.38(1H,d,J=7.0Hz),5.78(1H,d,J=6.2Hz),6.32−6.37(1H,m),7.38−7.47(2H,m),7.49−7.58(1H,m),7.67−7.75(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 387(M+H)+
N−[(1S,5R,6R)−6−アミノ−3−ベンゾイル−5−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=7.4Hz),0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.38−1.65(6H,m),2.03(3H,s),2.32−2.46(1H,m),2.94−3.06(2H,m),3.26−3.36(1H,m),3.87−3.95(1H,m),4.09−4.22(1H,m),6.17(1H,d,J=7.7Hz),6.35−6.41(1H,m),7.39−7.48(2H,m),7.50−7.59(1H,m),7.64−7.73(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 345(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(ヒドロキシフェニルメチル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CD3OD)δ:0.84−0.94(6H,m),1.41−1.57(4H,m),1.72−1.90(1H,m),1.99(3H,s),2.23(1H,dd,J=5.5,16.7Hz),2.66−2.81(1H,m),3.32−3.41(1H,m),3.57−3.70(1H,m),3.97(1H,d,J=8.4Hz),5.03−5.08(1H,m),5.79−5.83(1H,m),7.21−7.38(5H,m).
ESI−MS Found:m/z 381(M+Cl)−
[(3R,4R,5S)−4−アミノ−5−アジド−3−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]チオフェン−2−イル−メタノン
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.6Hz),0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.44−1.82(6H,m),2.30−2.46(1H,m),3.00(1H,dd,J=8.6,10.8Hz),3.10(1H,dd,J=4.9,17.1Hz),3.29−3.40(1H,m),3.55(1H,td,J=5.7,10.8Hz),3.91−4.00(1H,m),6.54−6.59(1H,m),7.14(1H,dd,J=3.8,4.9Hz), 7.63−7.71(2H,m).
ESI−MS Found:m/z 335(M+H)+
N−[(1S,5R,6R)−6−アミノ−5−(1−エチルプロポキシ)−3−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CD3OD)δ:0.85−0.97(6H,m),1.42−1.71(4H,m),1.99(3H,s),2.17−2.37(1H,m),2.70−2.85(1H,m),2.85−2.97(1H,m),3.36−3.49(1H,m),3.97−4.11(2H,m),6.54−6.60(1H,m),7.15−7.22(1H,m),7.71−7.77(1H,m),7.83−7.89(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 351(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]−N−エチルアセトアミド
1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.69−0.89(6H,m),1.11−1.28(3H,m),1.29−1.57(6H,m),2.05(3H,brs),2.15−2.40(1H,m),2.59−2.84(1H,m),3.00−3.24(1H,m),3.23−3.47(3H,m),3.48−3.70(1H,m),4.20−4.36(0.5H,m),4.76−4.91(0.5H,m),6.42−6.54(1H,m),7.16−7.26(1H,m),7.67−7.78(1H,m),7.90−8.02(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 379(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−4−エトキシメチル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84−0.93(6H,m),1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.43−1.59(6H,m),1.89−2.06(1H,m),2.04(3H,s),2.42(1H,dd,J=4.2,17.2Hz),3.09−3.19(1H,m),3.25−3.35(1H,m),3.46(2H,q,J=7.0Hz),3.57−3.69(1H,m),3.86(2H,s),3.95−4.04(1H,m),5.40−5.50(1H,m),5.62−5.69(1H,m).
ESI−MS Found:299(M+H)+
N−[(1R,2S,6R)−2−アミノ−6−(1−エチルプロポキシ)−4−(ヒドロキシフェニルメチル)シクロヘキシル]アセトアミド
ESI−MS Found:m/z 349(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]−3−メチルブチルアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(6H,t,J=7.3Hz),1.00(6H,d,J=6.2Hz),1.41−1.56(4H,m),1.60(2H,brs),2.05−2.33(4H,m),2.95(1H,dd,J=5.3,17.4Hz),3.29−3.39(2H,m),3.57−3.69(1H,m),4.30(1H,d,J=8.4Hz),5.52(1H,d,J=7.1Hz),6.50−6.56(1H,m),7.13(1H,dd,J=3.9,4.9Hz),7.64−7.70(2H,m).
ESI−MS Found:393(M+H)+
[(3R,4R,5S)−5−アミノ−4−エチルアミノ−3−(1−エチルプロポキシ)シクロヘキセン−1−イル]チオフェン−2−イル−メタノン
1H−NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t、J=7.6Hz),0.93(3H,t、J=7.6Hz),1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.44−1.69(8H,m),2.13−2.27(1H,m),2.56(1H,dd,J=8.2,9.8Hz),2.66−3.04(3H,m),3.26−3.39(1H,m),3.97−4.05(1H,m),6.55−6.59(1H,m),7.12(1H,dd,J=3.8,4.9Hz),7.63−7.68(2H、m).
ESI−MS Found:337(M+H)+
[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)シクロヘキセン−3−イル]−3−エチルウレア
1H−NMR(CDCl3)δ:0.89(3H,t,J=7.4Hz),0.93(3H,t,J=7.4Hz),1.15(3H,t,J=7.2Hz),1.39−1.67(4H,m),1.70(2H,brs),2.18−2.32(1H,m),2.97(1H,dd,J=5.1,17.2Hz),3.10−3.40(5H,m),4.15(1H,d,J=7.7Hz),4.81(1H,d,J=6.6Hz),5.43(1H,brs),6.51−6.54(1H,m),7.14(1H,dd,J=4.0,4.8Hz),7.66−7.70(2H,m).
ESI−MS Found:380(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−ヘプタノイル−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81−1.00(9H,m),1.20−1.37(8H,m),1.45−1.71(4H,m),1.96−2.11(1H,m),2.05(3H,s),2.58−2.68(2H,m),2.79(1H,dd,J=5.1,17.7Hz),3.18−3.30(1H,m),3.30−3.41(1H,m),3.41−3.54(1H,m),4.29(1H,d,J=8.6Hz),5.65(1H,d,J=7.9Hz),6.62(1H,m).
ESI−MS Found:425(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−3−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
得られたN−[(1S,5R,6R)−6−アセチルアミノ−5−(1−エチルプロポキシ)−3−(チオフェン−3−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル(90mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(445μL)を滴下し、室温で終夜撹拌した。反応溶液を一旦減圧留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムに少量のメタノール加えた混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(9〜33% メタノール/クロロホルム)にて精製し、淡黄色固体の表題化合物(55mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.3Hz),0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.40−1.66(6H,m),2.07(3H,s),2.13−2.30(1H,m),2.98(1H,dd,J=5.0,18.3Hz),3.23−3.41(2H,m),3.60(1H,dd,J=8.6,18.3Hz),4.28(1H,d,J=9.7Hz),5.58(1H,d,J=6.2Hz),6.51−6.44(1H,m),7.34(1H,dd,J=2.8,5.0Hz),7.48(1H,d,J=5.0Hz),7.88−7.93(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 351(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(5−メトキシチオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド 塩酸塩
得られたN−[(1S,5R,6R)−6−アセチルアミノ−5−(1−エチルプロポキシ)−3−(5−メトキシチオフェン−2−カルボニル)−3−シクロヘキセン−1−イル]カルバミン酸−tert−ブチルエステル(316mg)を2−プロパノール(2mL)に溶解し、濃塩酸(48mg)を加え、80℃で3時間加熱した。室温まで冷却後、酢酸エチル(2mL)で希釈し、析出した結晶をろ取し、茶色固体の表題化合物(244mg)を得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),0.91(3H,t,J=7.4Hz),1.47−1.61(4H,m),2.05(3H,s),2.45−2.58(1H,m),2.98(1H,dd,J=5.5,17.2Hz),3.40−3.50(1H,m),3.58(1H,dt,J=5.1,16.6Hz),4.00(3H,s),4.01−4.10(1H,s),4.31(1H,d,J=8.6Hz),6.42(1H,d,J=4.4Hz),6.45−6.49(1H,m),7.59(1H,d,J=4.4Hz).
ESI−MS Found:m/z 381(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−4−シクロへキサンカルボニル−2−(1−エチルプロポキシ)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド 塩酸塩
1H−NMR(CD3OD)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),0.95(3H,t,J=7.4Hz),1.17−1.47(6H,m),1.47−1.62(4H,m),1.66−1.84(4H,m),2.03(3H,s),2.17−2.33(1H,m),2.92(1H,dd,J=5.2,17.3Hz),3.02−3.17(1H,m),3.40−3.55(2H,m),3.88−4.00(1H,m),4.31(1H,d,J=8.4Hz),6.81−6.85(1H,m),8.28(1H,d,J=8.6Hz).
ESI−MS Found:m/z 351(M+H)+
N−[(1R,2R,6S)−6−アミノ−2−(1−エチルプロポキシ)−4−(ヒドロキシチオフェン−2−イル−メチル)−3−シクロヘキセン−1−イル]アセトアミド
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.95(6H,m),1.41−1.44(2H,m),1.45−1.56(5H,m),1.89−2.01(1H,m),2.03(1.5H,s),2.07(1.5H,s),2.10−2.36(1H,m),2.95(0.5H,dd,J=5.0,18.1Hz),3.04−3.16(0.5H,m),3.26−3.39(1.5H,m),3.54−3.67(1H,m),4.06(0.5H,d,J=7.3Hz),4.29(0.5H,d,J=8.1Hz),5.32−5.37(0.5H,m),5.47(0.5H,d,J=7.9Hz),5.57(0.5H,d,J=8.2Hz),5.85−5.95(0.5H,m),6.49−6.54(0.5H,m),6.92−7.01(1.5H,m),7.10−7.17(0.5H,m),7.63−7.71(1H,m).
ESI−MS Found:m/z 353(M+H)+
N−[(1R,2S,4S,6S)−2−アミノ−6−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)シクロヘキシル]アセトアミド;
及びN−[(1R,2S,4R,6S)−2−アミノ−6−(1−エチルプロポキシ)−4−(チオフェン−2−カルボニル)シクロヘキシル]アセトアミド
(ジアステレオマー1):1H−NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.4Hz),0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.41−1.67(6H,m),1.69−1.87(2H,m),2.02(3H,s),2.05−2.19(2H,m),2.81−2.91(1H,m),3.21−3.33(1H,m),3.68−3.87(3H,m),5.39−5.49(1H,m),7.15(1H,dd,J=4.8,3.2Hz),7.66(1H,d,J=4.8Hz),7.74(1H,d,J=3.2Hz).
ESI−MS Found:m/z 353(M+H)+
(ジアステレオマー2):1H−NMR(CDCl3)δ:0.85(3H,t,J=7.6Hz),0.87(3H,t,J=7.6Hz),1.33−1.70(8H,m),2.05(3H,s),2.09−2.30(2H,m),3.05−3.31(4H,m),3.59−3.72(1H,m),5.51(1H,d,J=7.1Hz),7.16(1H,dd,J=3.8,4.9Hz),7.67(1H,dd,J=1.0,4.9Hz),7.73(1H,dd,J=1.0,3.8Hz).
ESI−MS Found:m/z 353(M+H)+
心房細動抑制作用は、特許文献1に基づいて動物の心房電気刺激モデルにおいて化合物を投与した場合の心房有効不応期(AERP)延長作用を評価することにより、確認することができる。本発明の代表的な化合物について、下記試験例により、ラットを用いてAERP延長作用を評価した。
雄性SD系ラットをペントバルビタールナトリウム溶液(50mg/kg)で腹腔内麻酔した。右下肢動脈にカテーテルを挿入し、圧トランスデューサを介して、変換器用増幅ユニットを用いて血圧測定を行った。また四肢に装着した電極より心電図用ヘッドアンプを介し、生体電気用増幅ユニットにて心電図第II誘導を測定し、瞬時計測ユニットを用いて心電図波形より心拍数を算出した。血圧、心拍数、心電図はHEMに誘導し記録した。次に咽頭部を切開し、気管にカニュレーションを行い、人工呼吸器を用いて1回換気量10mL/kg、60回/minで室内空気により人工呼吸を施した。更に、頚静脈より右心房内に小動物用MAP記録・刺激カテーテルを挿入し、心房MAP心電図を取得した。心房に挿入した電極カテーテルを用い、基本周期120ms、duration 6msで電気刺激したときの電気刺激に応答する心房興奮の閾値を測定し、閾値の2倍(約1.0v)で刺激したときの心房有効不応期(AERP)を測定した(基本周期:120ms,duration:6ms,刺激回数:10回)。なお、動物の苦痛度軽減を目的に適宜麻酔深度を確認しながら、必要であればペントバルビタールの追加麻酔を行い、深麻酔状態を維持した。
薬剤評価に際し、10mg/kg/10minで薬剤投与を行い、心拍数(HR)、平均血圧(MBP)、AERPの変化を5分間隔で評価した。各群3例を実施した。
さらに、この試験のモデルに対し、Sugiyamaらの方法(Journal of Pharmacological Sciences,2005年,98巻,p.315−318)を参考に、食道よりさらに電極カテーテルを挿入し、心房に高頻度電気刺激を与え、心房細動を発生させたところ、本発明の化合物は心房細動を抑制した。
本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、ノイラミニダーゼ(H1N1)に対する阻害作用について試験した。
試験には、EnzyChrom Neuraminidase Assay Kit (BioAssay Systems)、及びRecombinant Influenza A Virus H1N1 Neuraminidase (R&D Systems)を用いた。
測定は、1反応サンプルあたり、30μL Assay Buffer、55μL Substrate、1μL Cofactors、1μL Enzyme、0.5μL Dye、15ng Neuraminidaseを混合し、混合液80μLと測定用被験物質溶液 20μLを、96ウェルマイクロプレートに導入し混和した。遮光下で37℃、50分間静置し、吸光光度計(VersaMax,Molecular Divices)を用いて570nm吸光度を測定した。
なお、High control(HC)群として被験物質を含まない対照群、Low Control (LC)群として、ノイラミニダーゼを含まない対照群を設定した。
阻害率(%)=100−100*(OD(化合物)−OD(LC))/(OD(HC)−OD(LC))
OD(HC):High Contol群における吸光度(OD 570nm)
OD(LC):Low Control群における吸光度(OD 570nm)
Claims (9)
- 下記の一般式(I)
R1は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を示し;
Qは、酸素原子、硫黄原子又はNR5を示し;
R5は、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を示すか、又はR1及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい非芳香族複素環を示し;
R2は、−(C=O)−R6、−CHR6R7、−CH2OR8を示し;
R6は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し;
R7は、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基を示し;
R8は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を示し;
R3、R4は、同一又は異なって、アミノ基、アジド基又は−X−R9を示し;
R9は、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、−(C=O)−R10、−(C=O)−NR11R12を示し;
R10は、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基、置換基を有していてもよいC1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し;
R11、R12は同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を示し;
Xは、酸素原子もしくはNR13を示し;
R13は、水素原子、置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を示すか、又はR9及び隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい非芳香族複素環を示し;
但し、R3、R4のいずれか一方はアミノ基である。)で表される化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - 前記一般式(I)において、点線部が二重結合を示す、請求項1記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 前記C1-6アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C1-6アルコキシ基又は非芳香族複素環が有していてもよい置換基が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C1-6アルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、C1-6アルキルカルボニルアミノ基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、C1-6アルキルスルファニル基、C1-6アルキルスルフェニル基、C1-6アルキルスルホニル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、C1-6ジアルキルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基及び非芳香族複素環基から選ばれる1〜5個である請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Qが、酸素原子である請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- R3がアミノ基であり、R4が−NH(C=O)−R10又は−NH−(C=O)−NR11R12である請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬。
- 不整脈治療薬である請求項7記載の医薬。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物、その薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
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