CN105980348A - 环状烃化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种对包括心房颤动在内的心律不齐具有优异的抑制作用、抗病毒作用被分离的作为医药品有用的新型化合物。下述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物。式中，虚线部分表示单键，双键；R1表示可以具有取代基的C1-6烷基；Q表示氧原子、硫原子或者NR5；R2表示-(C＝O)-R6、-CHR6R7、-CH2OR8；R3、R4相同或不同，表示氨基、叠氮基或者-X-R9；其中，R3、R4中的任一者为氨基。

Description

环状烃化合物
技术领域
本发明涉及作为心律不齐治疗药有用的环状烃化合物及含有其的药品。
背景技术
心房颤动是心房以1分钟300～500次的频率兴奋，其兴奋波传递到房室结节而导致心室兴奋变得不规则的心律不齐。推断在日本心房颤动的罹患率为总人口的大约0.5～1％，近年来，在日本以及其它国家随着高龄人口的增加以及生活习惯病、特别是具有高血压的患者的增加，有增加趋势。心房颤动有诱发伴随心悸、心脏功能降低的心脏衰竭的风险，还具有并发心源性脑栓塞的风险，因此治疗的必要性极高。另外，心房颤动是进行性的心律不齐，因心房颤动反复发作而导致发作次数逐渐增加，发作时间延长，逐渐慢性化。心房颤动的慢性化率很高，为每年5～10％左右，伴随慢性化，可能有心脏衰竭、脑梗塞风险的上升，还已知现有的抗心律不齐药的药效减弱或者无效的情况(非专利文献1)。然而，没有能够完全抑止慢性化的心房颤动的抗心律不齐药，对于作为非药物疗法有效的导管消融方法，也有伴随适应、手术技术的并发症的问题，不能说是作为第一选择的治疗方法。这样对心房颤动有效的治疗法尚未确立，要求开发安全、高效的心房颤动治疗药。
心房颤动的药物治疗使用具有心肌的不应期延长作用的Na通道阻滞药(主要为Vaughan Williams分类的I组药)、K通道阻滞药(主要为该分类的III组药)作为心房颤动停止药物或者窦性心律维持药物。对于这些现有的抗心律不齐药，作用于心房肌、心室肌这两方的离子通道，因此不仅有心房的不应期延长作用，还存在由负性肌力作用所致的左室功能的抑制、由QT延长作用所致的催心律不齐作用等副作用。近年来，作为心房颤动治疗药的开发，进行了心房特异性表达、发挥功能的IKur、IKAch等以离子通道作为靶的药物开发的探索，进行了以克服现有药的课题为目标的医药品开发(非专利文献2)。
专利文献1中，明确了作为抗流感药已知的奥司他韦及其活性代谢物、葡萄糖醛酸结合物等对心房颤动模型具有心房颤动抑制作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:特开2012-236814号公报
非专利文献
非专利文献1:The American Journal of Cardiology，ELSEVIER，(德国)，1998年，81卷，p.1450-1454
非专利文献2:Circulation：Arrhythmia and Electrophysiology，美国心脏协会志，(美国)，2011年，4卷，p.94-102
发明内容
然而这些化合物可能因使用方法而呈现耐病毒性，希望将心房颤动抑制作用和抗病毒活性分离。另外，还有生物体内的稳定性的课题等。
因此，本发明的课题在于提供一种对包括心房颤动在内的心律不齐具有优异的抑制作用、抗病毒作用被分离的作为医药品有用的新型化合物。
于是，本发明人合成各种化合物，从以小动物的心房有效不应期为指标的筛选中，发现下述通式(I)表示的化合物显示优异的心房有效不应期延长作用，作为包括心房颤动在内的心律不齐疾病的预防或者治疗药有用，并且作为奥司他韦的抗病毒作用机制的神经氨酸酶抑制作用弱，抗病毒作用被分离，并且稳定性也良好，从而了完成本发明。
即，本发明提供以下的〔1〕～〔12〕。
〔1〕下述的通式(I)表示的化合物，其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物。
(式中，虚线部分表示单键、双键；
R1表示可以具有取代基的C1-6烷基；
Q表示氧原子、硫原子或者NR5；
R5表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基，或者表示与R1和邻接的氮原子一起形成的可以具有取代基的非芳香族杂环；
R2表示-(C＝O)-R6、-CHR6R7、-CH2OR8；
R6表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的芳基、或者可以具有取代基的杂芳基；
R7表示羟基、可以具有取代基的C1-6烷氧基；
R8表示可以具有取代基的C1-6烷基；
R3、R4相同或不同，表示氨基、叠氮基或者-X-R9；
R9表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、-(C＝O)-R10、-(C＝O)-NR11R12；
R10表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C1-6烷氧基、可以具有取代基的芳基、或者可以具有取代基的杂芳基；
R11、R12相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基；
X表示氧原子或NR13；
R13表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基，或者与R9和邻接的氮原子一起表示可以具有取代基的非芳香族杂环；
其中，R3、R4中的任一者为氨基。)
〔2〕根据上述〔1〕的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，上述通式(I)中，虚线部分表示双键。
〔3〕下述的通式(II)表示的化合物，其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物。
(式中，各符号与通式(I)中的定义为相同含义)
〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，上述C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基或者非芳香族杂环可以具有的取代基为选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、酰基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、芳基、杂芳基以及非芳香族杂环基中的1～5个。
〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，Q为氧原子。
〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或者其溶剂合物，其中，R3为氨基，R4为-NH(C＝O)-R10或者-NH-(C＝O)-NR11R12。
〔7〕一种药品，含有上述〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物。
〔8〕根据〔7〕所述的医药，是心律不齐治疗药。
〔9〕一种药品组合物，含有〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物、以及药学上允许的载体。
〔10〕用于治疗心律不齐的、〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物。
〔11〕〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物的用于制造心律不齐治疗药的应用。
〔12〕一种心律不齐的治疗方法，其特征在于，将有效量的〔1〕～〔6〕中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物给予需要的患者。
本发明化合物显示优异的心房有效不应期延长作用、安全性也高，作为包括心房颤动在内的心律不齐疾病的停止药、预防治疗药是有用的。
具体实施方式
本发明化合物(I)的特征是R2为酰基、羟甲基或者烷氧基甲基。
本说明书中，作为“卤素原子”可举出氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子。作为“卤素原子”优选氟原子、氯原子。
本说明书中，“Cn1-n2”表示该取代基中含有的碳原子数为n1～n2个。
本说明书中，“C1-6烷基”表示碳原子数为1～6个的直链状、碳原子数为3～6个的支链状或者环状的烷基。作为C1-6烷基的例子，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-乙基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、1-乙基丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。通式(I)中，作为R1表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”，优选为C4-6烷基，更优选为1-乙基丙基、正戊基，特别优选为1-乙基丙基。作为R6表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”，优选为C4-6烷基，更优选为正丁基、叔丁基、正戊基、环己基。作为R5、R8、R9、R11、R12、R13表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”，优选为C1-4烷基，更优选为甲基、乙基。作为R10表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”，优选为C1-4烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基，特别优选为甲基、仲丁基、叔丁基。
本说明书中，“C2-6烯基”表示碳原子数为2～6个的直链状或者碳原子数为3～6个的支链状或者环状的烯基。作为C2-6烯基的例子，可举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等。
本说明书中，“芳基”表示碳原子数6～10个的单环式或者多环式的芳香族烃基。作为芳基的例子，可举出苯基、1-萘基、2-萘基。通式(I)中，作为R6、R10表示的可以具有取代基的芳基的“芳基”，优选为苯基。
本说明书中，“杂芳基”表示含有1～3个氧原子、氮原子或硫原子等的单环式或者多环式的芳香族杂环基，键合位置只要是化学稳定的，就没有特别限定。作为杂芳基的例子，可举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基等。通式(I)中，作为R6、R10表示的可以具有取代基的杂芳基的“杂芳基”，优选为5～6元单环式杂芳基，更优选为吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基。
本说明书中，“C1-6烷氧基”表示上述“C1-6烷基”介由1个氧原子键合而成的基团。作为C1-6烷氧基的例子，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。通式(I)中，作为R7、R10表示的可以具有取代基的C1-6烷氧基的“C1-6烷氧基”，优选为C1-4烷氧基，更优选为甲氧基、乙氧基。
本说明书中，“非芳香族杂环”表示含有1个或2个以上的氮原子以及0～1个氧原子、硫原子的3～10元环的非芳香族性的杂环。作为非芳香族杂环的例子，可举出氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、六亚甲基亚胺环、七亚甲基亚胺环、高哌嗪环、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环、吗啉环、硫代吗啉环等。通式(I)中，作为R5或者R13与R1或者R9和邻接的氮原子形成可以具有取代基的非芳香族杂环时的“非芳香族杂环”，优选为氮杂环丁烷环、吗啉环、吡咯烷环，更优选为氮杂环丁烷环、吡咯烷环。
本说明书中，“可以具有取代基的”表示“无取代”或者在可取代的位置具有1～5个、优选1～3个相同或者不同的取代基。本说明书中，C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基或者非芳香族杂环可以具有取代基时，作为该取代基，可举出卤素原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、酰基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、芳基、杂芳基、非芳香族杂环基，它们可以进一步具有取代基。
作为具有取代基的C1-6烷基或者C1-6烷氧基，优选具有1～5个、优选1～3个的卤素原子、氰基、羟基或C1-6烷氧基的取代基的C1-6烷基或者C1-6烷氧基。
作为具有取代基的芳基、杂芳基、或者非芳香族杂环，优选具有1～5个、优选1～3个的C1-6烷基、卤素原子、氰基、羟基或者C1-6烷氧基的取代基的芳基、杂芳基或者非芳香族杂环。
本发明的通式(I)中，作为更优选的情况，可举出下述＜1＞～＜5＞以及它们的任意组合。特别优选下述＜1＞～＜5＞的全部组合。
＜1＞作为R1，优选C4-6烷基，进一步优选1-乙基丙基、正戊基、正己基，特别优选1-乙基丙基。
＜2＞作为R2，优选-(C＝O)-R6，作为R6，优选正丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、苯乙基、或者可以具有取代基的芳基或者可以具有取代基的杂芳基。作为该芳基或者杂芳基，优选苯基或者5～6元单环式杂芳基，更优选苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、噻唑基，优选作为取代基具有1个C1-6烷基或卤素原子或者为无取代。
＜3＞作为R3、R4，优选氨基、或者-NH-(C＝O)-R10、-NH-(C＝O)-NR11R12。即，优选X为-NR13-，R13为氢原子，R9为-(C＝O)-R10、-(C＝O)-NR11R12。特别优选R3为氨基，R4为-NH-(C＝O)-R10、-NH-(C＝O)-NR11R12。作为R10，优选C1-6烷基，更优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基。作为R11、R12，优选任一方为氢原子、另一方为C1-6烷基的组合，作为该C1-6烷基，优选C1-4烷基，特别优选甲基、乙基。
＜4＞作为Q，优选氧原子。
＜5＞虚线部分优选双键。
作为本发明的通式(I)的化合物中特别优选的例子，具体而言可举出以下的化合物。
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例1)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺盐酸盐(实施例2)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(5-甲基呋喃-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例3)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(5-甲基噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例4)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例5)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺盐酸盐(实施例6)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-苯基乙酰基-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例7)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(呋喃-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例8)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例9)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例10)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻唑-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例11)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-戊酰基-3-环己烯-1-基]乙酰胺盐酸盐(实施例12)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]-2，2-二甲基丙酰胺(实施例17)；
N-[(1S，5R，6R)-6-氨基-3-苯甲酰基-5-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例18)；
N-[(1S，5R，6R)-6-氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例21)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]-3-甲基丁酰胺(实施例25)；
[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)环己烯-3-基]-3-乙基脲(实施例27)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-庚酰基-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例28)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-3-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺(实施例29)；
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-环己烷羰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺盐酸盐(实施例30)；
以及N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(5-甲氧基噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺盐酸盐(实施例31)。
本说明书中，有时为了方便化合物的结构式表示一定的异构体，本发明包含化合物的结构上产生的所有几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体以及异构体混合物，不受限于为了方便的式子的记载，可以是任一方的异构体，也可以是混合物。因此，本发明的化合物有时能够存在分子内具有不对称碳原子的光学活性体和消旋体，但本发明中不受限定，全部都包含。
另外，本发明包含本发明化合物的药学上允许的盐。具体而言、可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机盐，甲酸盐、乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、天冬氨酸盐或者谷氨酸盐等有机酸的酸加成盐以及钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐等无机碱的盐，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐、铵盐等。
并且，本发明中也包含本发明化合物的药理学上允许的前药。药理学上允许的前药是指在生物体内的生理条件下接受酶促氧化、还原、水解而转化为本发明化合物(I)的化合物。作为形成前药的基团，例如，可举出Prog.Med.，5，2157-2161(1985)、“医药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
此外，本发明中有时也存在本发明化合物及其药学上允许的盐的水合物、各种溶剂合物以及晶体多态性，但同样不受限定，任一晶形可以是单一的，也可以是晶形混合物，全都包含。
此外，本发明中包含用同位素(例如，2H、3H、14C、35S、125I等)等对本发明化合物进行标记的化合物。
本发明化合物及其药学上允许的盐可以应用各种本身公知的合成法来制造。在取代基导入、官能团转化时，氨基、羟基、羧基等反应性取代基存在时，也可以根据需要通过向该取代基导入保护基，在目标反应结束后除去保护基而得到所希望的化合物。对于保护基的选择、保护基的导入、保护基的除去，例如可以从Greene和Wuts著的“Protective Groupsin Organic Synthesis(Third Edition)”(WILEY)中记载的方法中适当地选择来实施。
作为本发明的通式(I)的化合物的制造法，例如可举出下述的图解1～3所示的方法，但本发明化合物的制造方法不受这些任何限定。各图解的起始物质有市售，或者可以利用参考例中记载的方法或者本技术领域中公知的方法来制造。
(图解1)
(式中，R1、R3、R4、R6、Q与通式(I)含义相同，R14表示C1-6烷基。)
上述的本申请发明的化合物(Ia)可以按照图解1合成。
(工序1)
化合物(2)可以通过化合物(1)的酯水解来制造。水解反应可以在通常的条件下进行，例如，可以如下实施：通过使化合物(1)溶解在甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)、二烷、丙酮等中后，加入氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属水溶液，在0℃～室温下，反应0.5～100小时。
应予说明，化合物(1)购入市售品，或者根据本身公知的方法、例如日本特开2006-36770、文献(Journal of American Chemical Society，(美国)，1997年，119卷，p.691-697)记载的方法合成。
(工序2)
化合物(3)可以通过化合物(2)与N,O-二甲基羟基胺或者其盐酸盐的Weinreb酰胺化来制造。Weinreb酰胺化反应例如可以如下实施：使化合物(2)溶解在二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、THF等中后，加入二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基(PyBOP)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)等缩合剂后，加入N,O-二甲基羟基胺或者其盐酸盐，在吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺等碱的存在下或者非存在下，在0℃～回流温度下反应0.5～100小时。
(工序3)
化合物(Ia)可以通过使化合物(3)与烷基锂试剂、芳基锂试剂、杂芳基锂试剂或者格氏试剂等有机金属试剂在非活性溶剂中反应来制造。该反应例如可以如下实施：使化合物(3)溶解于THF、乙醚等后，加入市售或以通常的方法另外调整的有机金属试剂，在-78℃～室温下，反应0.5～24小时。
(图解2)
(式中，R1、R6、R9、R13与上述含义相同，Z表示保护基。)
上述的本发明的化合物(Ib)、化合物(Ic)、化合物(Id)、化合物(Ie)可以按照图解2合成。
(工序4)
化合物(Ib)可以通过可按照图解1制造的化合物(4)的施陶丁格还原来制造。施陶丁格还原例如可以如下实施：使化合物(4)溶解于水和THF、甲醇、乙醇等的混合溶剂后，加入三苯基膦，在室温～100℃下反应0.5～48小时。
(工序5)
化合物(5)可以通过进行1次或者根据需要进行2次化合物(Ib)与醛体或者酮体的还原的氨基化反应、与酸酐、酰氯或者异氰酸酯的酰化反应来制造。还原的氨基化反应例如可以如下实施：使化合物(5)溶解于甲醇、乙醇、乙醚、THF、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯等溶剂后，加入醛体或者酮体，通过在分子筛、硫酸镁等脱水剂的存在下或者非存在下反应得到Schiff碱后，加入硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等还原剂，在乙酸等酸催化剂存在下或者非存在下，在0～100℃反应0.5～48小时。酰化反应例如可以如下实施：使化合物(5)溶解于氯仿、二氯甲烷、THF、苯、甲苯等溶剂后，加入酸酐、酰氯或者异氰酸酯，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等碱的存在下或者非存在下，在0～100℃反应0.5～48小时。
(工序6)
化合物(Ic)可以通过化合物(5)的脱保护来制造。作为氨基的脱保护的方法，可以根据保护基的种类使用已知的方法适当地选择，但保护基Z为叔丁氧基羰基时，例如可以如下实施：使化合物(5)溶解于甲醇、乙醇、2-丙醇、THF、乙腈、二烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿等后，加入盐酸溶液、三氟乙酸等，在0～100℃反应0.5～30小时。
(工序7)
化合物(Id)可以通过化合物(4)的脱保护来制造。该工序使用与图解2的工序6相同的方法。
(工序8)
化合物(6)可以通过化合物(Id)与醛体或酮体的还原的氨基化反应、或者与酸酐或酰氯的酰化反应来制造。该工序使用与图解2的工序5相同的方法。
(工序9)
化合物(Ie)可以通过化合物(6)的施陶丁格还原来制造。该工序使用与图解2的工序4相同的方法。
(图解3)
(式中，R1、R3、R4、Q、R8、R14与上述含义相同，X表示卤素原子。)
上述的本发明的化合物(If)可以按照图解3合成。
(工序10)
化合物(7)可以通过将化合物(1)的酯基用二异丁基氢化铝(DIBAL)等还原来制造。还原反应例如可以如下实施：使化合物(1)溶解于乙醚、THF、氯仿、二氯甲烷等溶剂后，加入DIBAL等还原剂，在-78℃～室温反应0.5～24小时。
(工序11)
化合物(If)可以通过化合物(7)的烷基化或者将化合物(7)通过Appel反应等卤化而制成化合物(8)后，利用金属醇盐进行醚化而制造。
化合物(7)的烷基化反应例如可以如下实施：使化合物(7)溶解于乙醚、THF、DMF等溶剂后，加入氢化钠等金属碱，在碘甲烷或碘乙烷等卤代烷基试剂和四丁基碘化铵等季铵盐的存在下或者非存在下，在0～100℃反应0.5～24小时。
从化合物(7)向化合物(8)的卤化反应例如可以如下实施：使化合物(7)溶解于二氯甲烷、氯仿等溶剂后，在三苯基膦存在下，加入四氯化碳、三光气或者四溴化碳，在0～100℃反应0.5～24小时。化合物(8)的醚化反应例如可以如下实施：使化合物(8)溶解于甲醇、乙醇等溶剂后，加入甲醇钠或乙醇钠，在0～100℃反应0.5～24小时。
(图解4)
(式中，R1、R3、R4、R6、Q与上述含义相同，R15表示可以被取代的C1-6烷基。)
上述的本发明的化合物(Ig)、化合物(Ih)可以按照图解4合成。
(工序12)
化合物(Ig)可以通过化合物(1)的Luche还原来制造。Luche还原例如可以如下实施：使化合物(1)溶解于甲醇、乙醇等溶剂后，在氯化铈(III)等镧系元素金属盐的存在下，加入硼氢化钠等还原剂，在-40℃～室温反应0.5～24小时。
(工序13)
化合物(Ih)可以通过化合物(Ig)的烷基化来制造。该工序使用与图解3的工序11相同的方法。
(图解5)
(式中，R1、R2、R3、R4、Q与上述含义相同)
上述的本申请发明的化合物(Ij)可以按照图解4合成。
(工序14)
化合物(Ij)可以通过化合物(Ii)的接触氢化反应、利用金属氢化物的氢化还原反应来制造。接触氢化反应例如可以如下实施：使化合物(Ii)溶解于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、THF等溶剂后，加入钯、氢氧化钯、氧化铂(亚当斯催化剂)等催化剂，在氢气氛下，在1～5个大气压下于室温～100℃反应0.5～48小时。氢化还原反应例如可以如下实施：使化合物(Ii)溶解于THF、二氯甲烷、氯仿等溶剂后，加入硼氢化钠、氢化铝锂等金属氢化物，在0～100℃反应0.5～48小时。
这样得到的通式(I)的化合物如后述试验例所示，具有优异的心房有效不应期延长作用，神经氨酸酶抑制作用弱，安全性也高。因此，本发明化合物作为对心房颤动、心房扑动等心律不齐的除颤药、预防治疗药有用。
含有本发明化合物或者其药学上允许的盐作为有效成分的药品组合物可以使用本发明化合物1种以上与通常制剂化所使用的药剂用载体、赋形剂、其他添加剂，利用通常使用的方法进行制备。给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂等的经口给药，或者是静脉注射、肌肉注射等的注射剂，利用栓剂、经鼻制剂、经粘膜剂、经皮剂或吸入剂等的非经口给药中的任一形态。给药量考虑作为对象的疾病、症状、给药对象的年龄、体重、性别等根据各情况适当地决定。通常，经口给药时，对于成人(体重约60kg)每1天的给药量，本发明化合物约为1～1000mg，优选约为3～300mg，进一步优选约为10～200mg是适当的，将其以1次或分2～4次给药。另外，根据症状进行静脉给药时，通常，成人1天的给药量是每1kg体重约为0.01～100mg，优选为约0.01～约50mg，更优选为约0.01～约20mg是适当的，1天1次～分几次给药。另外，含有本发明化合物的药品组合物中只要不违背本发明的目的，就可以适当地含有其他抗心律不齐药或者其它种类的药效成分。
作为本发明的用于经口给药的固体组合物，可举出片剂、粉剂、颗粒剂等。这样的固体组合物中，可以通过将1种以上的有效成分与至少一个非活性的赋形剂例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或者偏硅酸铝镁等混合来制造。固体组合物根据常规方法可以含有非活性的赋形剂以外的添加物，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解剂或者助溶剂等。片剂或者丸剂根据需要可以用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或者胃溶性或肠溶性的膜覆盖。
用于经口给药的液体组合物可以含有药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酊剂等，可以含有一般使用的非活性的稀释剂，例如纯水、乙醇。该组合物还可以含有非活性的稀释剂以外的添加物，例如湿润剂、悬浊剂这样的辅助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂或者防腐剂。
作为用于非经口给药的注射剂可以含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或者乳浊剂。水溶性的溶液剂或者悬浊剂中可以含有例如注射用蒸留水和生理食盐水等作为稀释剂。非水溶性的溶液剂或者悬浊剂中可以含有例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油这样的植物油、乙醇这样的醇类或者聚山梨酯80等作为稀释剂。这样的组合物可以进一步含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、溶解剂、助溶剂等这样的辅助剂。它们例如可以通过细菌保留过滤器的过滤、杀菌剂的配合或者照射进行无菌化。另外，也可以制造无菌的固体组合物，在使用前溶解在无菌水或者无菌的注射用溶剂而使用。
实施例
以下举出实施例对本发明进行说明，但本发明不受其任何限定。
参考例1
N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
将(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-叔丁基羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(1.69g)溶解于DMF(20mL)，依次加入HATU(2.0g)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(643mg)、N,N-二异丙基乙胺(1.70g)，在室温下搅拌过夜。减压下将溶剂馏去，将得到的残渣用硅胶柱色谱(2～20％甲醇/氯仿)进行精制，以无色固体的形式得到标题化合物(1.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.42(9H，s)，1.43-1.55(4H，m)，1.99(3H，s)，2.37-2.50(1H，m)，2.60-2.70(1H，m)，3.23(3H，s)，3.29-3.36(1H，m)，3.65(3H，s)，3.76-3.93(2H，m)，4.08-4.18(1H，m)，5.18(1H，d，J＝8.6Hz)，5.70(1H，d，J＝9.0Hz)，6.09-6.15(1H，m).
ESI-MS Found：m/z 428(M+H)+
参考例2
N-[(1R，2R，6S)-6-叠氮基-2-(1-乙基丙氧基)-4-羟基甲基-3-环己烯-1-基]乙酰胺
将(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯(100mg)溶解于二氯甲烷(3mL)，-78℃冷却下，滴加1mol/L的DIBAL(己烷溶液)(740μL)，在相同温度下搅拌110分钟。追加1mol/L的DIBAL(己烷溶液)(147μL)，在相同温度下搅拌30分钟后，用2小时升温到-40℃。向反应溶液中加入甲醇(1mL)和饱和Rochelle盐水溶液(1mL)，升温至室温后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(25～100％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到无色固体的标题化合物(54mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，t，J＝7.6Hz)，0.90(3H，t，J＝7.6Hz)，1.38-1.58(4H，m)，2.04(3H，s)，2.04-2.19(1H，m)，2.46(1H，dd，J＝5.6，17.1Hz)，3.24-3.43(2H，m)，4.04(2H，s)，4.27(1H，td，J＝5.9,10.6Hz)，4.41(1H，d，J＝8.2Hz)，5.60-5.73(2H，m).
ESI-MS Found：297(M+H)+
参考例3
N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-3-苯甲酰基-5-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
将参考例1的化合物(2.14g)溶解于THF(42mL)，-78℃冷却下，滴加1.08mol/L的苯基锂(环己烷-乙醚溶液)(18.5mL)，在相同温度下搅拌2小时，在-60℃下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(17～50％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到无色固体的标题化合物(1.25g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82(3H，t，J＝6.6Hz)，0.87(3H，t，J＝6.6Hz)，1.38-1.54(4H，m)，1.44(9H，s)，2.00(3H，s)，2.25-2.40(1H，m)，3.02(1H，dd，J＝4.9，17.7Hz)，3.21-3.30(1H，m)，3.79-3.94(1H，m)，3.97-4.05(1H，m)，4.10-4.24(1H，m)，5.04(1H，d，J＝9.0Hz)，5.90(1H，d，J＝9.2Hz)，6.33-6.36(1H，m)，7.38-7.47(2H，m)，7.50-7.58(1H，m)，7.69(2H，d，J＝7.0Hz).
ESI-MS Found：445(M+H)+
参考例4
N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-戊酰基-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
将参考例1的化合物(150mg)溶解于THF(2mL)，在-78℃冷却下，滴加2.6mol/L的正丁基锂(己烷溶液)(840μL)，在相同温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(20～100％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到无色固体的标题化合物(121mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-0.97(9H，m)，1.26-1.38(2H，m)，1.42(9H，s)，1.45-1.64(8H，m)，1.99(3H，s)，2.06-2.22(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝5.3，17.6Hz)，3.35(1H，t，J＝5.7Hz)，3.68-3.82(1H，m)，3.95-4.12(2H，m)，4.92(1H，d，J＝9.0Hz)，5.77(1H，d，J＝9.0Hz)，6.33(1H，s).
ESI-MS Found：425(M+H)+
参考例5
N-[(1R，2R，6S)-6-叠氮基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(甲氧基甲基氨基甲酰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
将(3R，4R，5S)-5-叠氮基-4-叔丁氧基羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(3.2g)溶解于DMF(87mL)，加入PyBOP(5.4g)和N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.3g)。冰冷后，加入三乙胺(3.6mL)，在室温下搅拌3小时。减压馏去溶剂，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(15～75％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到无色固体的标题化合物(3.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，1.44-1.59(4H，m)，1.46(9H，s)，2.29-2.43(1H，m)，2.74(1H，dd，J＝5.5，17.0Hz)，3.23(3H，s)，3.24-3.34(2H，m)，3.64(3H，s)，4.06-4.22(1H，m)，4.30-4.42(1H，m)，4.78-4.90(1H，m)，6.10-6.13(1H，m).
ESI-MS Found：m/z 446(M+Cl)-
参考例6
N-[(1R，2R，6S)-6-叠氮基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
将参考例5的化合物(1.9g)溶解于THF(60mL)，在-78℃冷却下，滴加1.04mol/L的苯基锂(环己烷-乙醚溶液)(11.6mL)，在相同温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣悬浮于乙醇/水(1：1)(200mL)后滤取，用乙醇/水(1：1)(50mL)进行清洗，得到黄色固体的标题化合物(1.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.37-1.59(4H，m)，1.47(9H，s)，2.20-2.39(1H，m)，3.09(1H，dd，J＝6.0，17.2Hz)，3.15-3.32(2H，m)，4.17-4.40(1H，m)，4.48-4.67(1H，m)，4.85-5.07(1H，m)，6.31-6.38(1H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.50-7.59(1H，m)，7.64-7.74(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 463(M+Cl)-
参考例7
N-[(1R，2R，6S)-6-乙酰氨基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
将实施例15的化合物(116mg)溶解于二氯甲烷(6mL)，冰冷下，加入乙酸酐(33μL)、三乙胺(80μL)以及4-二甲基氨基吡啶(7mg)，在室温下搅拌10分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(0～10％甲醇/氯仿)进行精制，得到无色固体的标题化合物(120mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31-1.62(4H，m)，1.45(9H，s)，1.97(3H，s)，2.26-2.47(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝4.5，18.2Hz)，3.21-3.41(1H，m)，3.71-3.91(1H，m)，3.95-4.06(1H，m)，4.09-4.32(1H，m)，4.57-4.74(1H，m)，6.32-6.36(1H，m)，6.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.37-7.50(2H，m)，7.50-7.59(1H，m)，7.62-7.74(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 445(M+H)+
参考例8
N-[(1R，2R，6S)-6-叠氮基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
使用参考例5的化合物(1.5g)和2-噻吩基锂(2.1mL)，利用与参考例6相同的方法，得到淡黄色非晶体的标题化合物(1.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(9H，s)，1.49-1.58(4H，m)，2.22-2.39(1H，m)，3.03(1H，dd，J＝5.4，17.9Hz)，3.13-3.27(1H，m)，3.27-3.38(1H，m)，4.23-4.37(1H，m)，4.53-4.65(1H，m)，4.89-5.00(1H，m)，6.51-6.56(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.61-7.70(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 469(M+Cl)-
参考例9
N-[(1R，2R，6S)-6-叠氮基-4-乙氧基甲基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
将参考例2的化合物(100mg)溶解于THF(2mL)，冰冷下，加入氢化钠(16mg)，在相同温度下搅拌15分钟。在室温下加入碘乙烷(63mg)，在60℃搅拌1小时。在室温下追加碘乙烷(63mg)，在60℃下搅拌17小时。冰冷下，追加氢化钠(16mg)，在相同温度下搅拌5分钟。在室温下追加碘乙烷(63mg)，在60℃下搅拌4小时。减压馏去THF，加入饱和氯化铵水溶液和水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(25～75％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到黄色固体的标题化合物(67mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(6H，t，J＝7.4Hz)，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41-1.57(4H，m)，2.03(3H，s)，2.03-2.14(1H，m)，2.50(1H，dd，J＝5.9，17.4Hz)，3.22-3.33(1H，m)，3.34-3.42(1H，m)，3.45(2H，q，J＝7.1Hz)，3.85(2H，s)，4.23(1H，td，J＝5.9，10.5Hz)，4.38(1H，d，J＝8.6Hz)，5.60-5.70(2H，m).
ESI-MS Found：325(M+H)+
参考例10
[(3R，4R，5S)-5-叠氮基-4-乙基氨基-3-(1-乙基丙氧基)环己烯-1-基]噻吩-2-基-甲酮
将实施例20的化合物(164mg)溶解于二氯甲烷(10mL)，冰冷下，加入硫酸镁(118mg)和乙醛(41μL)，在相同温度下搅拌1小时。暂时将溶剂和残存的乙醛减压馏去后，向得到的残渣中加入二氯甲烷(10mL)，冰冷下，加入乙酸(84μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(415mg)，在室温下搅拌0.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(20～50％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到黄色油状的标题化合物(165mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝7.3Hz)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)，1.16(3H，t，J＝7.1Hz)，1.45-1.68(5H，m)，2.30-2.45(1H，m)，2.74(1H，dd，J＝8.4，10.4Hz)，2.79-2.97(2H，m)，3.03(1H，dd，J＝5.6，17.9Hz)，3.31-3.38(1H，m)，3.53-3.64(1H，m)，3.96-4.04(1H，m)，6.55-6.59(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.64-7.70(2H，m).
ESI-MS Found：363(M+H)+
参考例11
N-[(1R，2R，6S)-6-叠氮基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]-N-乙基乙酰胺
使用参考例10的化合物(61mg)，利用与参考例7相同的方法，得到黄色油状的标题化合物(69mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(3H，t，J＝7.5Hz)，0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.39-1.51(4H，m)，2.14(3H，s)，2.19-2.33(1H，m)，2.90-3.07(2H，m)，3.21-3.30(1H，m)，3.34-3.57(2H，m)，4.82-4.99(1H，m)，5.05-5.14(1H，m)，6.52-6.56(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.65-7.68(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 405(M+H)+
参考例12
[(1R，2R，6S)-6-叠氮基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)环己烯-3-基]-3-乙基脲
将实施例20的化合物(164mg)溶解于THF(10mL)，加入异氰酸乙酯(157mg)，在50℃搅拌15小时。减压馏去溶剂，向得到的残渣中加入乙酸乙酯，施加超声波刺激，将析出的固体滤取，用己烷进行清洗，减压下干燥，得到淡黄色固体的标题化合物(129mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.16(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44-1.57(4H，m)，2.31-2.44(1H，m)，3.07(1H，dd，J＝5.6，17.7Hz)，3.18-3.41(4H，m)，4.18-4.31(1H，m)，4.58(1H，d，J＝7.3Hz)，4.66(1H，d，J＝6.8Hz)，4.74(1H，brs)，6.53-6.57(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝3.9，4.9Hz)，7.65-7.70(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 406(M+H)+
参考例13
N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-羟基甲基-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
将(3R,4R,5S)-4-乙酰氨基-5-叔丁基羰基氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸(200mg)溶解于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(63mg)，冰冷下，加入氯甲酸乙酯(62mg)后，在相同温度下搅拌80分钟。将析出的盐过滤并除去后，将得到的滤液冷却到-40℃，缓慢地加入硼氢化钠(39mg)的THF(1.6mL)、甲醇(0.4mL)混合溶液，在相同温度下搅拌1小时。将反应溶液升温到0℃，搅拌10分钟后，加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，将得到的残渣用硅胶柱色谱(0～15％甲醇/氯仿)进行精制，得到无色非晶体的标题化合物(191mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-0.92(6H，m)，1.42(9H，s)，1.44-1.56(4H，m)，1.71(1H，brs)，1.98(3H，s)，2.03-2.20(1H，m)，2.35(1H，dd，J＝5.1，17.2Hz)，3.30-3.37(1H，m)，3.71-3.93(2H，m)，3.94-4.13(3H，m)，5.30(1H，d，J＝9.0Hz)，5.67(1H，s)，5.99(1H，brs).
ESI-MS Found：m/z 371(M+H)+
参考例14
N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-甲酰基-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
将参考例13的化合物(926mg)溶解于氯仿(13mL)，加入氧化锰(IV)化学处理品(2.2g)，在40℃搅拌20小时。将反应溶液用氯仿稀释，进行硅藻土过滤，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(1～10％甲醇/氯仿)进行精制，得到无色固体的标题化合物(636mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.43(9H，s)，1.47-1.65(4H，m)，1.99(3H，s)，2.03-2.23(1H，m)，2.74(1H，dd，J＝5.2，17.9Hz)，3.33-3.42(1H，m)，3.72-3.87(1H，m)，4.03-4.18(2H，m)，4.96(1H，d，J＝9.3Hz)，5.80(1H，d，J＝8.1Hz)，6.59-6.63(1H，m)，9.50(1H，s).
ESI-MS Found：m/z 369(M+H)+
参考例15
N-[(1R，2R，6S)-6-乙酰氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
将参考例8的化合物(198mg)溶解于THF/水(4：1)(11mL)，在室温下加入三苯基膦(150mg)，在40℃加热搅拌过夜。减压馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(0～8％甲醇/氯仿)进行精制，得到黄色非晶体的N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(171mg)。
将得到的N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(171mg)溶解于二氯甲烷(8mL)，冰冷下，依次加入三乙胺(85mL)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)、乙酸酐(51mg)，在相同温度下搅拌15分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(0～7％甲醇/氯仿)进行精制，得到黄色非晶体的标题化合物(172mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.43(9H，s)，1.47-1.59(4H，m)，1.97(3H，s)，2.31-2.46(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝4.5，18.1Hz)，3.33-3.45(1H，m)，3.82(1H，dd，J＝8.8，18.7Hz)，4.00-4.07(1H，m)，4.13-4.28(1H，m)，4.68(1H，d，J＝9.0Hz)，6.42(1H，d，J＝8.6Hz)，6.51-6.55(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.62-7.69(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 451(M+H)+
实施例1
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
将参考例1的化合物(5.0g)溶解于THF(100mL)，-78℃冷却下，滴加约1mol/L的2-噻吩基锂(THF溶液)(47mL)，在相同温度下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(15～100％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到黄色固体的N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(4.3g)。
将得到的N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(2.06g)溶解于二氯甲烷(40mL)，冰冷下，滴加三氟乙酸(6.8mL)，室温下搅拌13小时。将反应溶液暂时减压馏去，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(2～22％甲醇/氯仿)进行精制，得到淡黄色固体的标题化合物(1.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，t，J＝7.3Hz)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.43-1.58(6H，m)，2.07(3H，s)，2.16-2.30(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝5.0，17.1Hz)，3.26-3.40(2H，m)，3.56-3.66(1H，m)，4.23-4.32(1H，m)，5.59(1H，d，J＝8.1Hz)，6.50-6.55(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝3.9，4.9Hz)，7.64-7.70(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 351(M+H)+
实施例2
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺盐酸盐
将实施例1的化合物(1.27g)溶解于乙腈(20mL)、甲醇(2mL)混合溶液，冰冷下，滴加4mol/L氯化氢·二烷溶液(1.81mL)，室温下搅拌10分钟。在相同温度下直接静置15分钟后，滤取所析出的固体，用乙腈进行清洗，减压下干燥，得到无色固体的标题化合物(1.35g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.80(3H，t，J＝7.2Hz)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.50(4H，m)，1.91(3H，s)，2.45-2.55(1H，m)，2.90(1H，dd，J＝5.3，17.0Hz)，3.35-3.46(2H，m)，3.81-3.92(1H，m)，4.30(1H，d，J＝8.4Hz)，6.55(1H，brs)，7.28(1H，dd，J＝3.8，5.0Hz)，7.79(1H，dd，J＝1.0，3.8Hz)，8.08(1H，dd，J＝1.0，5.0Hz)，8.13-8.20(3H，m).
ESI-MS Found：m/z 351(M+H)+
实施例3
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(5-甲基呋喃-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
将2-甲基呋喃(288mg)溶解于THF(5mL)，-78℃冷却下，滴加2.65mol/L的正丁基锂(己烷溶液)(1.05mL)，室温下搅拌30分钟。-78℃冷却下，向反应溶液中加入参考例1的化合物(100mg)的THF溶液(1mL)，在相同温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(15～100％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到无色固体的N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(5-甲基呋喃-2-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(91mg)。
将得到的N-[(1S，5R，6R)6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(5-甲基呋喃-2-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(85mg)溶解于二氯甲烷(5mL)，冰冷下，滴加三氟乙酸(422μL)，室温下搅拌15小时。暂时减压馏去反应溶液，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用碱性硅胶柱色谱(2～22％甲醇/氯仿)进行精制，得到淡黄色固体的标题化合物(46mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.47-1.57(6H，m)，2.06(3H，s)，2.15-2.27(1H，m)，2.40(3H，s)，2.94(1H，dd，J＝5.2，17.5Hz)，3.25-3.35(2H，m)，3.55-3.65(1H，m)，4.23-4.29(1H，m)，5.54(1H，d，J＝8.2Hz)，6.16(1H，d，J＝3.5Hz)，6.62-6.66(1H，m)，7.10(1H，d，J＝3.5Hz).
ESI-MS Found：m/z 349(M+H)+
实施例4
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(5-甲基噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
使用参考例1的化合物(150mg)、2-甲基噻吩(517mg)和2.65mol/L的正丁基锂(己烷溶液)(5.05mmol)，利用与实施例3相同的方法，得到淡黄色固体的标题化合物(132mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.89(6H，t，J＝7.4Hz)，1.46-1.58(4H，m)，2.04(3H，s)，2.33-2.46(1H，m)，2.55(3H，s)，2.95(1H，dd，J＝5.6，17.3Hz)，3.25-3.45(2H，m)，3.94(1H，dd，J＝8.6，11.0Hz)，4.24(1H，d，J＝8.2Hz)，6.51-6.55(1H，m)，6.91(1H，d，J＝3.7Hz)，7.59(1H，d，J＝3.7Hz).
ESI-MS Found：m/z 365(M+H)+
实施例5
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(4-氟苯甲酰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
将参考例1的化合物(270mg)溶解于THF(4mL)，冰冷下，滴加1.0mol/L的4-氟苯基溴化镁(THF溶液)(5.68mmol)，在相同温度下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(25～100％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到无色非晶体的N-[(1S，5R，6R]-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(4-氟苯甲酰基)-3-环己烯-1-基)氨基甲酸-叔丁酯(56mg)。
将得到的N-[(1S，5R，6R]-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(4-氟苯甲酰基)-3-环己烯-1-基)氨基甲酸-叔丁酯(50mg)溶解于二氯甲烷(1mL)，冰冷下，滴加三氟乙酸(161μL)，室温下搅拌过夜。将反应溶液暂时减压馏去，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用碱性硅胶柱色谱(5～25％甲醇/氯仿)进行精制，得到淡黄色固体的标题化合物(19mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.73(3H，t，J＝6.3Hz)，0.78(3H，t，J＝6.3Hz)，1.26-1.45(4H，m)，1.51(2H，brs)，1.86(3H，s)，1.99-2.19(1H，m)，2.67-2.88(2H，m)，3.21-3.29(1H，m)，3.48-3.61(1H，m)，4.04(1H，d，J＝8.4Hz)，6.17-6.20(1H，m)，7.29-7.39(2H，m)，7.70-7.80(3H，m).
ESI-MS Found：m/z 363(M+H)+
实施例6
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺盐酸盐
将参考例3的化合物(1.0g)溶解于2-丙醇(8mL)，加入浓盐酸(413μL)，在80℃搅拌6小时。将反应溶液冰冷，滤取所析出的晶体，得到无色固体的标题化合物(773mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)，1.37-1.57(4H，m)，2.05(3H，s)，2.45-2.61(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝5.7，17.4Hz)，3.29-3.41(1H，m)，3.53-3.67(1H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.32(1H，d，J＝8.4Hz)，6.44(1H，m)，7.44-7.55(2H，m)，7.57-7.66(1H，m)，7.68-7.77(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 345(M+H)+
实施例7
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-苯基乙酰基-3-环己烯-1-基]乙酰胺
使用参考例1的化合物(150mg)和0.93mol/L的苄基氯化镁(THF溶液)(3.51mmol)，利用与实施例5相同的方法，得到无色非晶体的标题化合物(56mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)，1.45-1.59(4H，m)，2.01(3H，s)，2.12-2.25(1H，m)，2.88(1H，dd，J＝5.4，17.1Hz)，3.16-3.31(1H，m)，3.39-3.47(1H，m)，3.81(1H，dd，J＝8.6，11.0Hz)，4.01(1H，d，J＝15.3Hz)，4.09(1H，d，J＝15.3Hz)，4.19-4.25(1H，m)，6.88-6.93(1H，m)，7.16-7.32(5H，m).
ESI-MS Found：m/z 359(M+H)
实施例8
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(呋喃-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
使用参考例1的化合物(150mg)和呋喃(358mg)、2.65mol/L的正丁基锂(己烷溶液)(4.21mmol)，利用与实施例3相同的方法，得到淡黄色固体的标题化合物(55mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，0.92(3H，t，J＝7.6Hz)，1.46-1.59(4H，m)，2.00(2H，brs)，2.07(3H，s)，2.20-2.34(1H，m)，2.96(1H，dd，J＝4.7，17.3Hz)，3.28-3.41(2H，m)，3.64(1H，dd，J＝8.5，18.8Hz)，4.31(1H，d，J＝8.4Hz)，5.75-5.84(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝1.6，3.5Hz)，6.72-6.78(1H，m)，7.19(1H，d，J＝3.5Hz)，7.63(1H，d，J＝1.6Hz).
ESI-MS Found：m/z 335(M+H)+
实施例9
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
使用参考例1的化合物(300mg)和1-甲基吡咯(626mg)、叔丁基锂(戊烷溶液)(7.02mmol)，利用与实施例3相同的方法，得到淡黄色固体的标题化合物(58mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，0.90(3H，t，J＝7.2Hz)，1.44-1.64(6H，m)，2.06(3H，s)，2.15-2.28(1H，m)，2.90(1H，dd，J＝5.0，17.5Hz)，3.23-3.36(2H，m)，3.55-3.68(1H，m)，3.92(3H，s)，4.22(1H，d，J＝8.6Hz)，5.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.12(1H，dd，J＝2.6，4.0Hz)，6.33-6.38(1H，m)，6.81-6.90(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 348(M+H)+
实施例10
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-(2，2-二甲基丙酰基)-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
使用参考例1的化合物(200mg)和叔丁基锂(2.33mmol)，利用与实施例1相同的方法，得到淡黄色固体的标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.89(3H，t，J＝7.6Hz)，0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，1.25(9H，s)，1.43-1.57(4H，m)，2.04(3H，s)，2.17-2.32(1H，m)，2.50-2.80(3H，m)，3.23-3.36(2H，m)，3.69(1H，dd，J＝8.5，18.8Hz)，4.17(1H，d，J＝8.8Hz)，6.12(1H，brs)，6.19-6.25(1H，m).
ESI-MS Found：m/z 325(M+H)+
实施例11
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻唑-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
使用参考例1的化合物(200mg)和噻唑(438mg)、正丁基锂(4.68mmol)，利用与实施例3相同的方法，得到黄色固体的标题化合物(73mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ:0.90(3H，t，J＝7.7Hz)，0.93(3H，t，J＝7.6Hz)，1.47-1.60(4H，m)，2.03(3H，s)，2.18-2.34(1H，m)，2.88-3.00(2H，m)，3.38-3.47(1H，m)，3.77(1H，dd，J＝9.1，10.4Hz)，4.22(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89-7.94(2H，m)，8.03(1H，d，J＝3.1Hz).
ESI-MS Found：m/z 352(M+H)+
实施例12
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-戊酰基-3-环己烯-1-基]乙酰胺盐酸盐
将参考例4的化合物(100mg)溶解于乙酸乙酯(2mL)，冰冷下，加入4mol/L盐酸(乙酸乙酯溶液)(2mL)，室温下搅拌2小时。暂时将反应溶液减压馏去后，用己烷稀释，滤取所析出的晶体，得到淡黄色固体的标题化合物(85mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.85-0.98(11H，m)，1.29-1.39(2H，m)，1.50-1.62(6H，m)，2.04(3H，s)，2.23-2.35(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝5.3，17.2Hz)，3.42-3.53(2H，m)，3.90-3.98(1H，m)，4.29-4.35(1H，m)，6.79-6.83(1H，m).
ESI-MS Found：m/z 361(M+H)+
实施例13
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
将实施例6的化合物(457mg)加入饱和碳酸氢钠水溶液，用10：1的氯仿-甲醇混合溶液萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(2～10％甲醇/氯仿)进行精制，得到无色固体的标题化合物(413mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.83(3H，t，J＝7.4Hz)，0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，1.38-1.54(4H，m)，1.56(2H，brs)，2.06(3H，s)，2.14-2.28(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝5.3，17.8Hz)，3.19-3.29(1H，m)，3.35(1H，td，J＝5.3，10.2Hz)，3.53-3.65(1H，m)，4.27(1H，d，J＝8.6Hz)，5.55(1H，d，J＝7.9Hz)，6.32-6.36(1H，m)，7.39-7.47(2H，m)，7.50-7.58(1H，m)，7.68-7.74(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 345(M+H)+
实施例14
[(3R，4R，5S)-4-氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-基]苯基甲酮
将参考例6的化合物(300mg)溶解于二氯甲烷(7mL)，冰冷下，滴加三氟乙酸(1.56mL)，室温下搅拌25小时。将反应溶液暂时减压馏去，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(0～10％甲醇/氯仿)进行精制，得到褐色油状的标题化合物(230mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.35-1.77(6H，m)，2.30-2.43(1H，m)，3.00(1H，dd，J＝8.6，10.7Hz)，3.10-3.30(2H，m)，3.54(1H，td，J＝5.8，10.7Hz)，3.88-3.97(1H，m)，6.35-6.40(1H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.51-7.59(1H，m)，7.64-7.75(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 329(M+H)+
实施例15
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯
将参考例6的化合物(300mg)溶解于THF/水(4：1)(10mL)，室温下加入三苯基膦(230mg)，在40℃加热18小时。减压馏去THF，加入氯仿和水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(0～10％甲醇/氯仿)进行精制，得到黄色固体的标题化合物(274mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.47(9H，s)，1.36-1.62(6H，m)，2.11-2.27(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝4.1，17.7Hz)，3.17-3.41(3H，m)，4.12-4.26(1H，m)，4.59-4.73(1H，m)，6.30-6.37(1H，m)，7.38-7.48(2H，m)，7.49-7.58(1H，m)，7.66-7.77(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 403(M+H)+
实施例16
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]苯甲酰胺
将实施例14的化合物(94mg)溶解于二氯甲烷(6mL)，冰冷下，加入苯甲酰氯(37μL)和三乙胺(80μL)，室温下搅拌2.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(5～35％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到淡黄色固体的N-[(1R，2R，6S)-6-叠氮基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]苯甲酰胺(97mg)。
将得到的N-[(1R，2R，6S)-6-叠氮基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]苯甲酰胺(97mg)溶解于THF/水(4：1)(5mL)，室温下加入三苯基膦(74mg)，在40℃加热18小时。减压馏去THF，用氯仿稀释后，使用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(0～10％甲醇/氯仿)进行精制，得到黄色固体的标题化合物(58mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.74(3H，t，J＝7.4Hz)，0.81(3H，t，J＝7.4Hz)，1.3554-1.54(4H，m)，1.63(2H，brs)，2.20-2.36(1H，m)，3.05(1H，dd，J＝5.4，17.8Hz)，3.21-3.31(1H，m)，3.54(1H，td，J＝5.4，10.2Hz)，3.71-3.85(1H，m)，4.50(1H，d，J＝8.1Hz)，6.34(1H，d，J＝7.7Hz)，6.37-6.42(1H，m)，7.40-7.49(4H，m)，7.49-7.59(2H，m)，7.70-7.77(2H，m)，7.77-7.84(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 407(M+H)+
实施例17
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-苯甲酰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]-2，2-二甲基丙酰胺
使用实施例14的化合物(112mg)和新戊酰氯(46μL)，利用与实施例16相同的方法，得到无色固体的标题化合物(95mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.82(3H，t，J＝7.4Hz)，0.86(3H，t，J＝7.4Hz)，1.25(9H，s)，1.35-1.57(6H，m)，2.13-2.30(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝4.2，17.2Hz)，3.17-3.28(1H，m)，3.39-3.58(2H，m)，4.38(1H，d，J＝7.0Hz)，5.78(1H，d，J＝6.2Hz)，6.32-6.37(1H，m)，7.38-7.47(2H，m)，7.49-7.58(1H，m)，7.67-7.75(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 387(M+H)+
实施例18
N-[(1S，5R，6R)-6-氨基-3-苯甲酰基-5-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
将参考例7的化合物(116mg)溶解于二氯甲烷(4mL)，冰冷下，滴加三氟乙酸(581μL)，室温下搅拌18小时。将反应溶液暂时减压馏去，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(0～10％甲醇/氯仿)进行精制，得到无色固体的标题化合物(73mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，t，J＝7.4Hz)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.38-1.65(6H，m)，2.03(3H，s)，2.32-2.46(1H，m)，2.94-3.06(2H，m)，3.26-3.36(1H，m)，3.87-3.95(1H，m)，4.09-4.22(1H，m)，6.17(1H，d，J＝7.7Hz)，6.35-6.41(1H，m)，7.39-7.48(2H，m)，7.50-7.59(1H，m)，7.64-7.73(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 345(M+H)+
实施例19
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(羟基苯基甲基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
将氯化铈5水合物(III)(811mg)溶解于乙醇(3mL)后，用THF(9mL)稀释，-15℃冷却下，加入实施例13的化合物(300mg)和硼氢化钠(82mg)，在相同温度下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用碱性硅胶柱色谱(2～22％甲醇/氯仿)进行精制，得到无色固体的标题化合物(80mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.84-0.94(6H，m)，1.41-1.57(4H，m)，1.72-1.90(1H，m)，1.99(3H，s)，2.23(1H，dd，J＝5.5，16.7Hz)，2.66-2.81(1H，m)，3.32-3.41(1H，m)，3.57-3.70(1H，m)，3.97(1H，d，J＝8.4Hz)，5.03-5.08(1H，m)，5.79-5.83(1H，m)，7.21-7.38(5H，m).
ESI-MS Found：m/z 381(M+Cl)-
实施例20
[(3R，4R，5S)-4-氨基-5-叠氮基-3-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]噻吩-2-基-甲酮
使用参考例8的化合物(400mg)和三氟乙酸(2mL)，利用与实施例18相同的方法，以黄色非晶体的形式得到标题化合物(301mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H，t，J＝7.6Hz)，0.94(3H，t，J＝7.4Hz)，1.44-1.82(6H，m)，2.30-2.46(1H，m)，3.00(1H，dd，J＝8.6，10.8Hz)，3.10(1H，dd，J＝4.9，17.1Hz)，3.29-3.40(1H，m)，3.55(1H，td，J＝5.7，10.8Hz)，3.91-4.00(1H，m)，6.54-6.59(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.63-7.71(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 335(M+H)+
实施例21
N-[(1S，5R，6R)-6-氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
使用参考例15的化合物(198mg)和三氟乙酸(28.4μL)，利用与实施例18相同的方法，得到淡白色固体的标题化合物(112mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.85-0.97(6H，m)，1.42-1.71(4H，m)，1.99(3H，s)，2.17-2.37(1H，m)，2.70-2.85(1H，m)，2.85-2.97(1H，m)，3.36-3.49(1H，m)，3.97-4.11(2H，m)，6.54-6.60(1H，m)，7.15-7.22(1H，m)，7.71-7.77(1H，m)，7.83-7.89(1H，m).
ESI-MS Found：m/z 351(M+H)+
实施例22
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]-N-乙基乙酰胺
使用参考例11的化合物(93mg)，利用与实施例15相同的方法，得到黄色油状的标题化合物(24mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.69-0.89(6H，m)，1.11-1.28(3H，m)，1.29-1.57(6H，m)，2.05(3H，brs)，2.15-2.40(1H，m)，2.59-2.84(1H，m)，3.00-3.24(1H，m)，3.23-3.47(3H，m)，3.48-3.70(1H，m)，4.20-4.36(0.5H，m)，4.76-4.91(0.5H，m)，6.42-6.54(1H，m)，7.16-7.26(1H，m)，7.67-7.78(1H，m)，7.90-8.02(1H，m).
ESI-MS Found：m/z 379(M+H)+
实施例23
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-乙氧基甲基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
使用参考例9的化合物(65mg)，利用与实施例15相同的方法，得到黄色固体的标题化合物(51mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.84-0.93(6H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43-1.59(6H，m)，1.89-2.06(1H，m)，2.04(3H，s)，2.42(1H，dd，J＝4.2，17.2Hz)，3.09-3.19(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.46(2H，q，J＝7.0Hz)，3.57-3.69(1H，m)，3.86(2H，s)，3.95-4.04(1H，m)，5.40-5.50(1H，m)，5.62-5.69(1H，m).
ESI-MS Found：299(M+H)+
实施例24
N-[(1R，2S，6R)-2-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-4-(羟基苯基甲基)环己基]乙酰胺
向实施例13的化合物(150mg)的乙醇溶液(6mL)中加入亚当斯催化剂(49mg)，在氢气流下(1atm)于室温搅拌1.5小时。将反应溶液用乙醇稀释，进行硅藻土过滤，减压馏去溶剂。将得到的残渣用碱性硅胶柱色谱(2～22％甲醇/氯仿)进行精制，得到非对映异构体混合物的标题化合物(84mg)。
ESI-MS Found：m/z 349(M+H)+
实施例25
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]-3-甲基丁酰胺
使用实施例20的化合物(135mg)和异戊酰氯(54μL)，利用与实施例16相同的方法，得到黄色固体的标题化合物(65mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(6H，t，J＝7.3Hz)，1.00(6H，d，J＝6.2Hz)，1.41-1.56(4H，m)，1.60(2H，brs)，2.05-2.33(4H，m)，2.95(1H，dd，J＝5.3，17.4Hz)，3.29-3.39(2H，m)，3.57-3.69(1H，m)，4.30(1H，d，J＝8.4Hz)，5.52(1H，d，J＝7.1Hz)，6.50-6.56(1H，m)，7.13(1H，dd，J＝3.9，4.9Hz)，7.64-7.70(2H，m).
ESI-MS Found：393(M+H)+
实施例26
[(3R，4R，5S)-5-氨基-4-乙基氨基-3-(1-乙基丙氧基)环己烯-1-基]噻吩-2-基-甲酮
使用参考例10的化合物(90mg)，利用与实施例15相同的方法，得到黄色非晶体的标题化合物(23mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝7.6Hz)，0.93(3H，t，J＝7.6Hz)，1.14(3H，t，J＝7.1Hz)，1.44-1.69(8H，m)，2.13-2.27(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝8.2，9.8Hz)，2.66-3.04(3H，m)，3.26-3.39(1H，m)，3.97-4.05(1H，m)，6.55-6.59(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.63-7.68(2H，m).
ESI-MS Found：337(M+H)+
实施例27
[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)环己烯-3-基]-3-乙基脲
使用参考例12的化合物(90mg)，利用与实施例15相同的方法，得到黄色非晶体的标题化合物(54mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.89(3H，t，J＝7.4Hz)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)，1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，1.39-1.67(4H，m)，1.70(2H，brs)，2.18-2.32(1H，m)，2.97(1H，dd，J＝5.1，17.2Hz)，3.10-3.40(5H，m)，4.15(1H，d，J＝7.7Hz)，4.81(1H，d，J＝6.6Hz)，5.43(1H，brs)，6.51-6.54(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝4.0，4.8Hz)，7.66-7.70(2H，m).
ESI-MS Found：380(M+H)+
实施例28
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-庚酰基-3-环己烯-1-基]乙酰胺
将参考例1的化合物(304mg)溶解于THF(4mL)，-78℃冷却下，滴加2.3mol/L的正己基锂(己烷溶液)(3.1mL)，在相同温度下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(20～70％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到无色固体的N-[(1R，2R，6S)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-庚酰基-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(154mg)。将得到的N-[(1R，2R，6S)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-庚酰基-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(153mg)溶解于二氯甲烷(9mL)，加入三氟乙酸(756μL)，室温下搅拌15小时。将反应溶液暂时减压馏去，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(9～33％甲醇/氯仿)进行精制，得到淡黄色固体的标题化合物(55mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.81-1.00(9H，m)，1.20-1.37(8H，m)，1.45-1.71(4H，m)，1.96-2.11(1H，m)，2.05(3H，s)，2.58-2.68(2H，m)，2.79(1H，dd，J＝5.1，17.7Hz)，3.18-3.30(1H，m)，3.30-3.41(1H，m)，3.41-3.54(1H，m)，4.29(1H，d，J＝8.6Hz)，5.65(1H，d，J＝7.9Hz)，6.62(1H，m).
ESI-MS Found：425(M+H)+
实施例29
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-3-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
将参考例1的化合物(300mg)溶解于THF(2mL)，-5℃冷却下，滴加约0.3mol/L的3-噻吩基碘化镁(THF溶液)(11.6mL)，在相同温度下搅拌1小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，升温至室温后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(30～80％乙酸乙酯/己烷)进行精制，得到黄色固体的N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(噻吩-3-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(90mg)。
将得到的N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(噻吩-3-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(90mg)溶解于二氯甲烷(5mL)，滴加三氟乙酸(445μL)，室温下搅拌过夜。将反应溶液暂时减压馏去，向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用在氯仿中加入少量甲醇而得的混合溶剂萃取。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱(9～33％甲醇/氯仿)进行精制，得到淡黄色固体的标题化合物(55mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40-1.66(6H，m)，2.07(3H，s)，2.13-2.30(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝5.0，18.3Hz)，3.23-3.41(2H，m)，3.60(1H，dd，J＝8.6，18.3Hz)，4.28(1H，d，J＝9.7Hz)，5.58(1H，d，J＝6.2Hz)，6.51-6.44(1H，m)，7.34(1H，dd，J＝2.8，5.0Hz)，7.48(1H，d，J＝5.0Hz)，7.88-7.93(1H，m).
ESI-MS Found：m/z 351(M+H)+
实施例30
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(5-甲氧基噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺盐酸盐
使用参考例1的化合物(500mg)、2-甲氧基噻吩(801mg)和2.65mol/L的正丁基锂(己烷溶液)(5.85mmol)，利用与实施例3相同的方法，得到茶色固体的N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(5-甲氧基噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(366mg)。
将得到的N-[(1S，5R，6R)-6-乙酰氨基-5-(1-乙基丙氧基)-3-(5-甲氧基噻吩-2-羰基)-3-环己烯-1-基]氨基甲酸-叔丁酯(316mg)溶解于2-丙醇(2mL)，加入浓盐酸(48mg)，在80℃加热3小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(2mL)稀释，滤取所析出的晶体，得到茶色固体的标题化合物(244mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)，1.47-1.61(4H，m)，2.05(3H，s)，2.45-2.58(1H，m)，2.98(1H，dd，J＝5.5，17.2Hz)，3.40-3.50(1H，m)，3.58(1H，dt，J＝5.1，16.6Hz)，4.00(3H，s)，4.01-4.10(1H，s)，4.31(1H，d，J＝8.6Hz)，6.42(1H，d，J＝4.4Hz)，6.45-6.49(1H，m)，7.59(1H，d，J＝4.4Hz).
ESI-MS Found：m/z 381(M+H)+
实施例31
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-4-环己烷羰基-2-(1-乙基丙氧基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺盐酸盐
将参考例14的化合物(300mg)溶解于THF(8mL)，冰冷下，滴加2.0mol/L的环己基氯化镁(乙醚溶液)(1.63mmol)，室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣(351mg)溶解于二氯甲烷(7mL)，加入Dess-Martin高碘烷(656mg)，室温下搅拌2.5小时。向反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压馏去溶剂。将得到的残渣(316mg)溶解于2-丙醇(2mL)，加入浓盐酸(51mg)，在40℃加热24小时。冷却到室温后，用乙酸乙酯(2mL)稀释，滤取所析出的晶体，得到茶色固体的标题化合物(85mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)，1.17-1.47(6H，m)，1.47-1.62(4H，m)，1.66-1.84(4H，m)，2.03(3H，s)，2.17-2.33(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝5.2，17.3Hz)，3.02-3.17(1H，m)，3.40-3.55(2H，m)，3.88-4.00(1H，m)，4.31(1H，d，J＝8.4Hz)，6.81-6.85(1H，m)，8.28(1H，d，J＝8.6Hz).
ESI-MS Found：m/z 351(M+H)+
实施例32
N-[(1R，2R，6S)-6-氨基-2-(1-乙基丙氧基)-4-(羟基噻吩-2-基-甲基)-3-环己烯-1-基]乙酰胺
使用实施例1的化合物(300mg)，利用与实施例19相同的方法，以非对映异构体混合物的形式得到无色固体的标题化合物(70mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.85-0.95(6H，m)，1.41-1.44(2H，m)，1.45-1.56(5H，m)，1.89-2.01(1H，m)，2.03(1.5H，s)，2.07(1.5H，s)，2.10-2.36(1H，m)，2.95(0.5H，dd，J＝5.0，18.1Hz)，3.04-3.16(0.5H，m)，3.26-3.39(1.5H，m)，3.54-3.67(1H，m)，4.06(0.5H，d，J＝7.3Hz)，4.29(0.5H，d，J＝8.1Hz)，5.32-5.37(0.5H，m)，5.47(0.5H，d，J＝7.9Hz)，5.57(0.5H，d，J＝8.2Hz)，5.85-5.95(0.5H，m)，6.49-6.54(0.5H，m)，6.92-7.01(1.5H，m)，7.10-7.17(0.5H，m)，7.63-7.71(1H，m).
ESI-MS Found：m/z 353(M+H)+
实施例33
N-[(1R，2S，4S，6S)-2-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)环己基]乙酰胺；
和N-[(1R，2S，4R，6S)-2-氨基-6-(1-乙基丙氧基)-4-(噻吩-2-羰基)环己基]乙酰胺
使实施例1的化合物(500mg)溶解于乙醇(5mL)，加入5％钯碳(含水55％)(347mg)，在氢气氛下于室温搅拌。将不溶物用硅藻土过滤后，减压馏去反应溶剂。将得到的残渣用碱性硅胶柱色谱(2～22％甲醇/氯仿)进行精制，分别得到标题化合物的高极性非对映体1(189mg)、低极性非对映体2(211mg)。
(非对映体1)：1H-NMR(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7.4Hz)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)，1.41-1.67(6H，m)，1.69-1.87(2H，m)，2.02(3H，s)，2.05-2.19(2H，m)，2.81-2.91(1H，m)，3.21-3.33(1H，m)，3.68-3.87(3H，m)，5.39-5.49(1H，m)，7.15(1H，dd，J＝4.8，3.2Hz)，7.66(1H，d，J＝4.8Hz)，7.74(1H，d，J＝3.2Hz).
ESI-MS Found：m/z 353(M+H)+
(非对映体2)：1H-NMR(CDCl3)δ：0.85(3H，t，J＝7.6Hz)，0.87(3H，t，J＝7.6Hz)，1.33-1.70(8H，m)，2.05(3H，s)，2.09-2.30(2H，m)，3.05-3.31(4H，m)，3.59-3.72(1H，m)，5.51(1H，d，J＝7.1Hz)，7.16(1H，dd，J＝3.8，4.9Hz)，7.67(1H，dd，J＝1.0，4.9Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.0，3.8Hz).
ESI-MS Found：m/z 353(M+H)+
试验例1
心房颤动抑制作用可以通过基于专利文献1评价在动物的心房电刺激模型中给予化合物时的心房有效不应期(AERP)延长作用来确认。对本发明的代表性化合物，根据下述试验例，使用大鼠评价AERP延长作用。
用戊巴比妥钠溶液(50mg/kg)对雄性SD系大鼠进行腹腔内麻醉。向右下肢动脉插入导管，经由压力传感器，使用转换器用放大单元进行血压测定。另外，从安装在四肢的电极介由心电图用放大器，用生物体电气用放大单元测定心电图第II导联，使用瞬时计测单元根据心电图波形计算心率。血压、心率、心电图导向HEM进行记录。接着切开咽部，对气管进行插管，使用人工呼吸器以1次换气量10mL/kg、60次/min利用室内空气实施人工呼吸。进而，从颈静脉向右心房内插入小动物用MAP记录·刺激导管，取得心房MAP心电图。使用插入到心房的电极导管，测定以基本周期120ms、duration 6ms进行电刺激时的电刺激响应的心房兴奋的阈值，测定以阈值的2倍(约1.0v)进行刺激时的心房有效不应期(AERP)(基本周期：120ms，duration：6ms，刺激次数：10次)。应予说明，为了减少动物的痛苦度，一边确认适当麻醉深度，一边如果需要就进行戊巴比妥的追加麻醉，维持深麻醉状态。
评价药剂时，以10mg/kg/10min进行药剂给药，以5分钟间隔评价心率(HR)、平均血压(MBP)、AERP的变化。各组实施3例。
将试验结果示于表1。
表1
实施例 ΔAERP延长(ms)
1 40.0
3 14.5
5 22.0
6 35.7
7 22.0
10 16.0
12 23.0
16 18.7
17 39.3
18 24.0
21 29.5
23 30.0
24 20.5
25 37.7
27 56.0
奥司他韦 15.7
如表1所示，可知本发明的化合物显示与奥司他韦同等以上的AERP延长作用，具有强力的心房颤动抑制作用。
并且，对该试验的模型，参考Sugiyama等人的方法(Journal of PharmacologicalSciences，2005年，98卷，p.315-318)，从食道进一步插入电极导管，对心房给予高频电刺激，使其产生心房颤动，结果本发明的化合物抑制心房颤动。
试验例2
对本发明的代表性化合物，根据下述的试验例对于对神经氨酸酶(H1N1)的抑制作用进行试验。
试验使用EnzyChrom Neuraminidase Assay Kit(BioAssay Systems)和Recombinant Influenza A Virus H1N1 Neuraminidase(R&D Systems)。
对于测定，每1个反应样品，将30μL Assay Buffer、55μL Substrate、lμLCofactors、1μL Enzyme、0.5μL Dye、15ng Neuraminidase混合，将混合液80μL和测定用被验物质溶液20μL导入96孔微孔板中进行混合。遮光下在37℃静置50分钟，使用吸光光度计(VersaMax，Molecular Divices)测定570nm吸光度。
应予说明，将不含被验物质的对照组设为High control(HC)组，将不含神经氨酸酶的对照组设为Low Control(LC)组。
作为被验物质，制备浓度为测定浓度1000倍的DMSO溶液，测定时用纯水稀释1000倍，将其作为测定用被验物质溶液使用。
神经氨酸酶抑制率(％)根据下式计算。
(数学式1)
抑制率(％)＝100－100＊(OD(化合物)－OD(LC))/(OD(HC)-OD(LC))
OD(HC)：High Contol组的吸光度(OD 570nm)
OD(LC)：Low Control组的吸光度(OD 570nm)
另外，对于IC50值，进行被测化合物浓度为0.001nM、0.01nM、0.1nM、1nM、10nM、100nM以及1000nM的各浓度下的抑制活性测定，使用Assay Explorer(symyx公司)的曲线拟合式(Model 08：sigmoidal inhibition curve)计算。
将试验结果示于表2。
表2
神经氨酸酶抑制活性
由表2认为本发明化合物几乎不显示神经氨酸酶抑制作用，不具有抗病毒作用。

Claims (12)

1.下述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，
式中，虚线部分表示单键、双键；
R1表示可以具有取代基的C1-6烷基；
Q表示氧原子、硫原子或者NR5；
R5表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基，或者表示与R1和邻接的氮原子一起形成的可以具有取代基的非芳香族杂环；
R2表示-(C＝O)-R6、-CHR6R7、-CH2OR8；
R6表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的芳基、或者可以具有取代基的杂芳基；
R7表示羟基、可以具有取代基的C1-6烷氧基；
R8表示可以具有取代基的C1-6烷基；
R3、R4相同或不同，表示氨基、叠氮基或者-X-R9；
R9表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基、-(C＝O)-R10、-(C＝O)-NR11R12；
R10表示可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C1-6烷氧基、可以具有取代基的芳基、或者可以具有取代基的杂芳基；
R11、R12相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基；
X表示氧原子或NR13；
R13表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基，或者与R9和邻接的氮原子一起表示可以具有取代基的非芳香族杂环；
其中，R3、R4中的任一者为氨基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，在所述通式(I)中，虚线部分表示双键。
3.通式(II)表示的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，
式中，各符号与通式(I)中的定义为相同含义。
4.根据权利要求1～3中任1项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，所述C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷氧基或者非芳香族杂环可以具有的取代基为选自卤素原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、酰基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基巯基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、芳基、杂芳基和非芳香族杂环基中的1～5个。
5.根据权利要求1～4中任1项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物，其中，Q为氧原子。
6.根据权利要求1～5中任1项所述的化合物、其药学上允许的盐或者其溶剂合物，其中，R3为氨基，R4为-NH(C＝O)-R10或者-NH-(C＝O)-NR11R12。
7.一种药品，含有权利要求1～6中任1项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物。
8.根据权利要求7所述的药品，是心律不齐治疗药。
9.一种药品组合物，含有权利要求1～6中任1项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物、以及药学上允许的载体。
10.用于治疗心律不齐的、权利要求1～6中任1项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物。
11.权利要求1～5中任1项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物的用于制造心律不齐治疗药的应用。
12.一种心律不齐的治疗方法，其特征在于，将有效量的权利要求1～6中任1项所述的化合物、其药学上允许的盐或者它们的溶剂合物给予需要的患者。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952375A (en) * 1995-02-27 1999-09-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for synthesis and therapy
CN1756740A (zh) * 2003-03-07 2006-04-05 安斯泰来制药有限公司 具有2,6－二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物
WO2012147902A1 (ja) * 2011-04-27 2012-11-01 学校法人東邦大学 抗不整脈剤、心房細動抑制剤、持続性心房細動モデル及びその製造方法、並びに、心房細動抑制剤のスクリーニング方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5866601A (en) 1995-02-27 1999-02-02 Gilead Sciences, Inc. Carbocyclic compounds
US5571796A (en) * 1995-06-06 1996-11-05 Alberta Research Council Administration of valienamine-related disaccharide compounds in reducing inflammation in a sensitized mammal arising from exposure to an antigen
CN1315806C (zh) * 2001-12-04 2007-05-16 霍夫曼·拉罗奇有限公司 取代的2－氨基－环烷烃甲酰胺和它们作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的用途
CN102668671B (zh) 2009-12-17 2015-10-14 松下电器（美国）知识产权公司 无线发送装置和控制信号发送方法
CA2816000A1 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Redx Pharma Limited Drug derivatives

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952375A (en) * 1995-02-27 1999-09-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds and methods for synthesis and therapy
CN1756740A (zh) * 2003-03-07 2006-04-05 安斯泰来制药有限公司 具有2,6－二取代苯乙烯基的含氮杂环衍生物
WO2012147902A1 (ja) * 2011-04-27 2012-11-01 学校法人東邦大学 抗不整脈剤、心房細動抑制剤、持続性心房細動モデル及びその製造方法、並びに、心房細動抑制剤のスクリーニング方法

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