NO179746B - 1-aryloksy-3-alkylamino-2-propanolnitratestere, deres anvendelse og tilsvarende farmasöytiske blanding - Google Patents

1-aryloksy-3-alkylamino-2-propanolnitratestere, deres anvendelse og tilsvarende farmasöytiske blanding Download PDF

Info

Publication number
NO179746B
NO179746B NO942568A NO942568A NO179746B NO 179746 B NO179746 B NO 179746B NO 942568 A NO942568 A NO 942568A NO 942568 A NO942568 A NO 942568A NO 179746 B NO179746 B NO 179746B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
isopropylamino
diastereoisomers
enantiomers
formula
compounds
Prior art date
Application number
NO942568A
Other languages
English (en)
Other versions
NO942568L (no
NO942568D0 (no
NO179746C (no
Inventor
Maria Prat Quinones
Joan Pi Sallent
Dagmar Vedrilla Veit
Original Assignee
Prodesfarma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Prodesfarma Sa filed Critical Prodesfarma Sa
Publication of NO942568D0 publication Critical patent/NO942568D0/no
Publication of NO942568L publication Critical patent/NO942568L/no
Publication of NO179746B publication Critical patent/NO179746B/no
Publication of NO179746C publication Critical patent/NO179746C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedører l-aryloksy-3-alkylamino-2-propanolnitrat-estere med den generelle formel I
enantiomerene og diastereoisomerene og de terapeutisk, akseptable, organiske og uorganiske syresalter derav; hvor
R! er et kjede med den generelle formel II
hvor: m er 1 eller 2; Z er en -O-eter-, -CONH-amid- eller -COO-esterfunksjon;
og R2 er en C2.3 rettkjedet eller forgrenet alkylkjede med minst en nitroksy-
gruppe som substituent; og
Ar er en benzenring når Z er eter- eller esterfunksjonen, og en naftalenring når Z er amidfunksjonen.
Som nevnt ovenfor vedrører oppfinnelsen også terapeutisk, akseptable, organiske og uorganiske syresalter av forbindelser med den generelle formel I, som f.eks. hydroklorider, maleater, fumarater, oksalater, suksinater osv.
Forbindelsene med den følgende formel I er av særlig interesse: l-isopropylamino-3-[4-(2-nitroksy) etoksymetyl] fenoksy-2-propanol, 1 -isopropylamino-3 - [4-(3 -nitroksy) propoksymetyl] fenoksy-2-propanol, 1- isopropylamino-3-[4-(2, 3-dinitroksy) propoksymetyl] fenoksy-2-propanol,
1 -(2-hydroksy-3 -isopropylamino) propoksy-N-(2-nitroksyetyl)-2-naftalen-
acetamid,
2- (2-hydroksy-3-isopropylamino) propoksy-N-(2-nitroksyetyl)-1 -naftalenacetamid,
2-nitroksyetyl [4-(2-hydroksy-3-isopropylamino) propoksy] fenylacetat.
En fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelser når eter- eller amidfunksjonen er tilstede i R,, består i å omsette et fenylderivat med den generelle formel III
hvor R, og Ar har den samme betydning som i den generelle formel I, med et epihalogenhydrin med den generelle formel IV hvor X kan være klor eller brom i et vandig eller vandigalkoholisk medium i nærvær av en base, fortrinnsvis et alkalihydroksid under dannelse av epoksidet med den generelle formel V hvor R, og Ar har den samme betydning som i den generelle formel I og som tilslutt blir omsatt med isopropylamin VI
i et inert, polart, organisk, fortrinnsvis alkoholisk medium under dannelse av forbindelser med den generelle formel I.
Mellomproduktene med den generelle formel III, hvis fremstilling ikke er beskrevet i dette patent, kan ikke desto mindre lett fremstilles ved konvensjonel-le, syntese fremgangsmåter.
Når R, inneholder en eterfunksjon, kan utgangsproduktene være en hydroksy-fenylalkohol og en glykol (GB 1,041,554; US 4,258,062) under dannelse av en hydroksyfenylalkoksyalkohol som blir behandlet med rykende salpetersyre og eddiksyreanhydrid, etter acetylering i et alkalisk medium, for innføring av nitroksyfunksjonen (EP 0 034 461).
Produktet blir tilslutt deacerylert ved forsiktig hydrolyse med natriumhydrogenkarbonat i et vandig, alkoholisk medium (J. Am. Chem. Soc. 93,746 (1971)). Se følgende skjema:
Når R, inneholder en amidfunksjon, kan utgangsproduktet være en hydroksynaf-tylalkylkarboksylsyre, som blir acetylert i et alkalisk medium og omsatt med et nitroksyalkylamin (Bull. Soc. Chim. Fr. 470 (1944)) ved hjelp av et forsiktig kondensasjonsmiddel, som f.eks. 1, r-karbonyldiimidazol eller DDC. Dette blir tilslutt deacetylert med natriumhydrogenkarbonat på lignende måte som beskrevet for eteren, etter følgende skjema: Når R, inneholder en esterfunksjon, kan disse forbindelser syntetiseres med utgangspunkt i derivater med den generelle formel VII, hvis syntese er beskrevet i litteraturen (EP-A-0 237 239) hvor Ar har den samme betydning som i den generelle formel I, hvor BOC er den aminobeskyttende gruppe, t-butyloksykarbonyl, ved omsetning med en nitroalkohol med den generelle formel VIII
i nærvær av et kondensasjonsmiddel som f.eks. dikarbonyldiimidazol, dicyklo-heksylkarbodiimid osv., i et aprotisk, vannfritt, inert, organisk løsningsmiddel, som f.eks. kloroform, diklormetan, tetrahydrofuran osv. Den fremstilte ester blir tilslutt avbeskyttet med en vandig syre (J. Org. Chem. 43, 2285 (1978)) i et aprotisk, vannfritt, polart, inert, organisk medium, som f.eks. etylacetat, tetrahydrofuran osv., under dannelse av forbindelsene med den generelle formel I.
Som nevnt ovenfor vil de fortrinnsvis anvendte forbindelser med formel I være:
1 -isopropylamino-3-[4-(2-nitroksy) etoksymetyl] fenoksy-2-propanol, 1 -isopropylamino-3-[4-(3-nitroksy) propoksymetyl] fenoksy-2-propanol, 1- isopropylamino-3-[4-(2, 3-dinitroksy) propoksymetyl] fenoksy-2-propanol, 1 -(2-hydroksy-3 -isopropylamino) propoksy-N-(2-nitroksy etyl)-2-naftalenacetamid,
2- (2-hydroksy-3 -isopropylamino) propoksy-N-(2-nitroksyety 1)-1 -naftalenacetamid,
2-nitroksyetyl [4-(2-hydroksy-3-isopropylamino) propoksy] fenylacetat.
De syntetiserte produkter ble underkastet en generell, farmakologisk screening, ved anvendelse av et bredt område av biologiske undersøkelser, for å vise potensielle aktiviteter av terapeutisk interesse. Den koronare vasodilatoraktivitet og den p, adrenergiske blokkeringsaktivitet skiller seg ut blant de oppnådde resultater.
Den koronare vasodilatoraktivitet av de syntetiserte produkter ble bestemt in vitro ved deres evne til å motvirke kontraksjonene indusert av a) kalium (35 mM), b) kalsium (1,5 mM) og c) serotonin (1 mM) i spiralstriper av koro-nararterie fra svin, under anvendelse av nitroglyserin og nikorandil som referansemedikamenter (tabell 1).
I parallelle tester etablerte man effekten av de nevnte forbindelser på den positive, isoprenalininduserte, inotrope respons i elektrisk stimulert, isolert venstre forkammer hos marsvinet, som bevis på den P,-adrenergiske blokkeringsaktivitet (tabell 2). I dette tilfelle var de testede referansemedikamenter propra-nolol, metoprolol og atenolol. Ved å høste fordelen av deres koronare vasodilatoregenskaper og deres (3r adrenerge, blokkeringsvirkning, kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse anvendes som medikamenter som virker på det kardiosirkulatoriske system i humanterapi, særlig angitt ved angst-kriser, myokardial ischaemi, akutt myo-kardialt infarkt, hypertensjon og arytmi.
De kan administreres i form av farmakologiske, akseptable blandinger, f.eks. som tabletter, belagte tabletter, forsinkelsestabletter, kapsler, siruper og stikkpil-ler. De løselige salter kan administreres som injiserbare løsninger.
Flere ikke-begrensende eksempler ér gitt i det følgende for å illustrere frem-gangsmåten i oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
1-isopropylamino-3-[4-(2-nitroksy) etoksymetyl] fenoksy-2-propanol
1,840 g (0,008 mol) av 4-[(2-nitroksy) etoksymetyl]-fenol, løst i en blanding av 10,6 ml etanol og 10 ml (0,010 mol) av IN NaOH, ble tilsatt langsomt til en løsning av 15,970 g (13,5 ml, 0,172 mol) av epiklorhydrin i 7 ml metanol. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. 50 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert ved redusert trykk ved 40 °C. Resten ble ekstrahert med en blanding av 100 ml etylacetat og 100 ml vann. Det ble dekantert, og den vandige fase ble ekstrahert ytterligere to ganger med 25 ml etylacetat. De organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket med 75 ml av IN HC1 og 75 ml vann. Det ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert ved redusert trykk. 2,030 g (0,007 mol) av 2,3-epoksy-l-[4-(2-nitroksy) etoksymetyl] fenoksypropan ble fremstilt i form av en gulaktig olje som ble blandet med 4,476 g (6,45 ml, 0,075 mol) av isopropylamin i 25 ml vannfri metanol og oppvarmet under tilbakeløp i to timer. Det ble konsentrert ved redusert trykk ved 40 °C. 100 ml vann ble tilsatt, og det ble ekstrahert tre ganger med 50 ml etylacetat. De organiske ekstrakter ble slått sammen og ekstrahert tre ganger med 100 ml av 1 N HC1. De sure ekstrakter ble slått sammen og gjort alkalisk til pH =12 ved tilsetning av IN NaOH. Det ble ekstrahert fire ganger med 50 ml etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen og vasket med 60 ml vann. Det ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og løsningsmidlet fjernet ved redusert trykk inntil det ble oppnådd konstant vekt. 1,714 g (61%) av produktet ble oppnådd i form av en olje.
Rf = 0,56 (TLC på silika gel Merck-5714, dioksan/acetonnitril/30% ammoniumhydroksid/metanol: 60/36/5/4)
IR (CHCL3) Vmaks: 3300 (bredt bånd), 1630 (1605, 1580 rygg)
1500, 1275, 1240, 1100 og 850 cm-1
'H-NMR (CDCL3) 5: 1,10 (d, 6H, J = 6,3 Hz), 2,67-2,86 (m, 5H),
3,71 (m, 2H), 3,94-4,10 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,61 (m, 2H), 6,90 "og 7,25 (dd, AA BB*, 4H, J = 8,6 Hz)
<13>C-NMR (CDCI3) 5: 22,88, 22,97. 48,98, 49,27, 65,56, 68,35, 70,60,
72,17, 73,02, 114,56, 129,41, 129,72 og 158,54
EM (virkning) (m/e, %): 329 (M<+> + 1, 12), 116 ([CH2CHOHCH2NHCH
(CH3)2]<+>, 28) 107 ([CH2C6H4OH]<+>, 23), 72 (CH2 = NHCH (CH3)2]<+>, 100)
EKSEMPEL 2
1 -isopropylamino-3-[4-(3-nitroksy) propoksymetyl] fenoksy-2-propanol
2,780 g (0,012 mol) av 4-[(3-nitroksy) propoksymetyl]-fenol løst i en blanding av 15 ml absolutt etanol og 4,2 ml (0,014 mol) av IN NaOH ble tilsatt langsomt til en løsning av 24,400 g (20,71 ml, 0,264 mol) av epiklorhydrin i 10,7 ml absolutt etanol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. 50 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert ved redusert trykk ved 40 °C. Resten ble ekstrahert ved omrøring i en blanding av 150 ml vann og 150 ml etylacetat. Det ble dekantert, og den vandige fase ble ekstrahert om igjen med ytterligere 100 ml etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen og vasket to ganger med 250 ml av IN HC1 og ytterligere to ganger med 250 ml vann. Det ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under dannelse av 3,190 g av en olje som ble renset ved MPLC på silika gel (0,015-0,040 mm). Eluanten var en blanding av CH2Cl2/aceton: 98/2 og løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk inntil det ble oppnådd konstant vekt. 2,481 g (0,008 mol) av 2,3-epoksy-l-[4-(3-nitroksy) propoksymetyl] fenoksypropan ble oppnådd i form av en gul olje (Rf= 0,76 TLC, silika gel Merck-5714, CH2Cl2/aceton: 9/1), som ble blandet med 5,192 g (7,48 ml, 0,008 mol) isopropylamin i 30 ml tørr metanol og oppvarmet under tilbakeløp i en time under vannfrie betingelser. Den ble konsentrert i roterende fordamper med oppvarming på 40 °C. Den fremstilte oljen ble ekstrahert med 100 ml etylacetat og 100 ml vann. Det ble dekantert, og den vandige fase ble behandlet med 50 ml etylacetat. De organiske faser ble slått sammen og ekstrahert to ganger med 100 ml IN HC1. Syrefasene ble slått sammen og gjort basisk med IN NaOH til pH = 12. Blandingen ble ekstrahert to ganger med 100 ml etylacetat, de organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket med 100 ml vann. Produktet ble tørket over natriumsulfat. Det ble filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk under dannelse av 2,156 g (51%) av et produkt i form av en brun olje. Rf = 0,49 (TLC på silika gel Merck-5714, dioksan/acetonnitril/NH4OH/metanol: 60/36/4/5).
IR (CHCI3) Vmaks: 3350 (bredt bånd), 1630 (1580 rygg), 1270 og
1240 cm-1
'H-NMR (CDCI3) 5: 1,10 (d, 6H, J, = 6,2 Hz), 1,96-2,05 (m, 2H,
J2= 6,2 Hz, J3 = 6,4 Hz), 2,61 (s, bredt, 2H, OH, NH), 2,65-2,95 (m, 3H), 3,53 (t, 2H, J2 = 6,2 Hz), 3,96-4,10 (m, 3H), 4,43 (s, 2H) 4,56 (t, 2H, J3 = 6,4 Hz), 6,90 og 7,24 (dd, AA'BB', 4H, J4 = 8,8 Hz)
<13>C-NMR (CDC13) 5: 22,83, 22,93, 27,40, 48,98, 49,19, 65,50, 68,34,
70,55, 72,77, 114,54, 129,30, 130,47, 158,42
EM kjemisk ionisering (NH3)
(m/e, %): 343 (M<+> + 1, 100), 298 (M<+> - (ON02) +18, 22)
EKSEMPEL 3
1-isopropylamino-3-[4-(2, 3-dinitroksy) propoksymetyl] fenoksy-2-propanol
2,227 g (0,007 mol) av 4-[(2,3-dinitroksy)-propoksymetyl] fenol løst i en blanding av 10 ml absolutt etanol og 9,46 ml (0,009 mol) av IN NaOH ble tilsatt langsomt til en løsning av 15,099 g (12,80 ml, 0,163 mol) av epiklorhydrin i 6,6 ml absolutt etanol. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. 50 ml destillert vann ble tilsatt, og blandingen konsentrert ved redusert trykk ved 40 °C. Resten ble ekstrahert ved omrøringen i en blanding av 150 ml vann og 150 ml etylacetat. Det ble dekantert, og den vandige fase vasket ytterligere to ganger med 50 ml etylacetat. De organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket to ganger med 150 ml av IN HC1 og ytterligere to ganger med 150 ml vann, etterfulgt av tørking over natriumsulfat, filtrering og fjerning av løsningsmidlet ved lavt trykk. Det ble oppnådd 2,214 g av en gulaktig olje som ble renset ved MPLC på silika gel (0,015-0,040 mm). 1,750 g (0,005 mol) av l,2-epoksy-3-[4-(2,3-dinitroksy) propoksy-metyl] fenoksypropan (Rf = 0,56 TLC, silika gel Merck-5714, CH2Cl2/aceton: 98/2) ble gjenvunnet ved eluering med en blanding av CH2Cl2/aceton: 98/2 og inndamping under vakuum. De ble blandet med 4,496 g (6,48 ml, 0,076 mol) av isopropylamin i 22 ml tørr metanol og oppvarmet under tilbakeløp i 23 min under vannfrie betingelser.
Det fikk avkjøle seg, 100 ml tørr metanol ble tilsatt og det ble konsentrert i rotasjonsfordamper under dannelse av 1,840 g av en brun olje som ble renset ved MPLC over silika gel (0,015-0,040), og 0,934 g (30%) av produktet i form av en gul olje ble gjenvunnet ved eluering med en blanding av etylacetat/metanol: 7/3 og fjerning av løsningsmidlet ved redusert trykk inntil det ble oppnådd konstant vekt.
Rf = 0,28 (TLC på silika gel Merck-5714 etylacetat/metanol: 7/3)
IR (CHC13) Vmaks: 3300 (bredt bånd), 1654 (1612 og 1586 rygg)
1513, 1285, 1271, 1248, 1103 og 840 cm-<1>
'H-NMR (CDCI3) 5: 1,11-1,14 (d, 6H J, = 6,2 Hz, 2,69-2,95 (m,
3H), 3,45 (s bredt, 2H, OH, NH), 3,66-3,69 (d, 2H, J2 = 5,0 Hz), 3,95-3,98 (m, 2H), 4,03-4,14 (m, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,57-4,67 (dd, 1H, J3 = 6,6 Hz, J4= 12,8 Hz), 4,74-4,82 (dd, 1H, J5 = 3,2 Hz, J4 = 12,8 Hz), 5,34-5,44 (m, 1H), 6,90-7,22 (dd, AA' BB\ 4H, J6= 8,6 Hz).
<13>C-NMR (CDCI3) 5: 22,59, 49,12, 49,28, 66,08, 68,08, 69,25, 70,63,
73,34, 77,63, 114,61, 129,17, 129,59, 158,70
EM kjemisk ionisering (NH3),
(m/e, %): 404 (M<+-> 1,56), 359 (M+-(ON02) + 18,38), 296 (M<+->(2 x ON02) + 18,56), 240 (M<+-> (OCH2CH(ON02)CH2(ON02)) + 18,100).
Fremstilling av l- isopropylamino- 3-[ 4-( 2. 3- dinitroksy)- propoksymetyl] fenoksy-2- propanolsuksinat
0,867 g (2,15 • 10-3 mol) av l-isopropylamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)-propoksy-metyl] fenoksy-2-propanol ble løst i 10 ml aceton.
0,137 g (1,16 • 10-3 mol) av ravsyre ble tilsatt og blandingen ble forsiktig oppvarmet inntil syren var løst.
Det fikk avkjøle seg til romtemperatur og deretter i kjøleskap inntil det var dannet et hvitt faststoff.
Det ble tilsatt eter, og blandingen ble gnidd inntil det ble oppnådd et filtrerbart, fint pulver. Eteren ble dekantert av og denne operasjon ble gjentatt tre ganger.
Produktet ble filtrert på en Buchner trakt, og gav 0,667 g (67% utbytte i forhold til den frie base) av et hvitt faststoff med et smeltepunkt på 104-6 °C.
IR (KBr) Vmaks: 1643, 1614 (rygg), 1568, 1515, 1403, 1287,
1271, 1249, 841 cm-<1>
EKSEMPEL 4
1 -(2-hy droksy-3 -isopropy lamino) propoksy-N-(2-nitroksyety l)-2-naftalenacetamid
4,600 g (0,015 mol) av l-hydroksy-N-(2-nitroksyetyl)-2-naftalenacetamid løst i en blanding av 4 ml vann, 1,436 g (0,021 mol) av 85% kaliumhydroksid og 38 ml etanol ble tilsatt langsomt til en løsning av 35,490 g (30 ml, 0,383 mol) av epiklorhydrin i 17 ml etanol under temperaturkontroll. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. 150 ml vann ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert ved redusert trykk ved 40 °C. Blandingen ble ekstrahert tre ganger med 70 ml etylacetat og tørket over natriumsulfat. Det ble filtrert, og løsnings-midlet ble fjernet ved lavt trykk. Den fremstilte olje ble renset ved kolonne-kromatografi over silika gel (0,060-0,200 mm). 2,354 g (0,006 mol) av l(-2,3-epoksy) propoksy-N-(2-nitroksyetyl)-2-naftalenacetamid ble fremstilt ved eluering med en blanding av kloroform/metanol: 9/1 og fjerning av løsnings-midlet ved redusert trykk (smp. 67-71 °C, Rf = 0,41 TLC, silika gel Merck HPTLC-5629, kloroform 80/aceton 20). De ble blandet med 8,88 g (12,8 ml, 0,150 mol) av isopropylamin i 80 ml etanol og oppvarmet under tilbakeløp i 1 time under vannfrie betingelser. Produktet ble konsentrert ved redusert trykk ved 40 °C. Den fremstilte olje ble løst igjen i 80 ml etylacetat og ekstrahert tre ganger med 35 ml av IN HC1. Syre-ekstraktene ble slått sammen og gjort alkalisk ved tilsetning av pulverisert natriumkarbonat og en løsning av IN NaOH til pH = 12. Løsningen ble behandlet to ganger med 50 ml etylacetat. De organiske ekstrakter ble slått sammen og vasket to ganger med 25 ml av natriumkloridmettet vann. Det ble tørket over vannfritt natriumsulftat, filtrert og konsentrert ved redusert trykk under dannelse av en rest som ble renset ved kolonne-kromatografi på silika gel (0,060-0,200 mm). Ved eluering med en blanding av kloroform 90/metanol 20 og fjerning av løsningsmidlet ved redusert trykk inntil konstant vekt ble det oppnådd 1,113 g (17%) av en olje som størknet i amorfform.
Pv = 0,59 TLC på silika gel Merck HPTLC-5629 eluert med etanol/aceton/eddiksyre: 8/2/2
IR (film) Vmaks: 3420-3150, 1665, 1640 og 1281 cm-<1>
'H-NMR (CDCL3) 5: 1,38-1,42 (d, 6H, J, = 6,26 Hz), 3,0-3,39 (m,
9H), 4,0 (m, 2H), 4,42-4,47 (t, 2H, J2 = 5,12 Hz), 4,60 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,70-7,79 (m, 1H), 7,88-7,95 (m, 1H)
<13>C-NMR (CDC13) 8: 172,19, 151,81, 134,30, 128,61, 128,14, 127,66,
126,35, 126,10, 124,91, 123,92, 121,48, 75,81, 71,64, 66,40, 51,46, 47,57, 37,50 og 36,89
EM (virkning) (m/e, %): 43 ((CH3)2CH)<+>, 35,4), 72 ((CH2 = NH CH
(CH3)<+>, 47,9), 156 (C,OH60)<+>, 15,5), 227 (OC, OH6CH2-CONH CH2CH2)<+>, 100)
EKSEMPEL 5
2-(2-hy droksy-3 -isopropylamino) propoksy-N-(2-nitroksyetyl)-1 -naftalenacetamid
5,326 g (0,018 mol) av 2-hydroksy-N-(2-nitroksyetyl)-l-naftalenacetamid ble blandet med 31,4 ml av IN natriumhydroksid, 31,4 ml vann og 70,980 g (60 ml, 0,767 mol) av epiklorhydrin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt, blandingen ble omrørt og dekantert. Den organiske fase ble tatt, vasket med 50 ml av 0,1N NaOH, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Den oppnådde rest ble ekstrahert under omrøring i 50 ml isopropanol. Det ble konsentrert ved redusert trykk, og den resulterende olje ble løst igjen i 100 ml vannfritt metanol. Det ble blandet med 69,400 g (100 ml) 1,124 mol av isopropylamin. Det ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordamp-ning og resten løst igjen i 100 ml etylacetat. Det ble avkjølt til +5 °C og ekstrahert fire ganger i 45 ml av 0,1N HC1. De vandige faser ble slått sammen og gjort basisk ved +5 °C ved tilsetning av pulverisert natriumkarbonat og IN NaOH-løsning til pH =11. Det ble ekstrahert fem ganger med 40 ml etylacetat. Ekstraktene ble slått sammen og vasket med 60 ml natriurnkloridmettet vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Blandingen ble filtrert og løsningsmidlet fjernet ved redusert trykk. Resten ble renset ved kolonne-kromatografi på silika
gel (0,2-0,06 mm). Fraksjonen eluert med etylacetat/metanol: 100/5 og konsentrert ved redusert trykk gav en olje som krystalliserte ved omrøring med 10 ml aceton under dannelse av 1,508 g (20%) av produkt (s.m.p. 129-132 °C).
Rf = 0,50 (TLC på silika gel Merck-5714 eluert med dioksan/acetonnitril/metanol/30% ammoniumhydroksid 60/36/4/5)
IR (KBr) Vmaks: 1645, 1630, 1600, 1565, 1390, 1285 og
1255 cm-<1>
EKSEMPEL 6
2-nitroksyetyl-4-[(2-hydroksy-3-isopropylamino) propoksy] fenylacetat
1,444 g (4 mmol) av 4-[[2-hydroksy-3-N-(t-butyloksykarbonyl) isopropylamino] propoksy] fenyl eddiksyre ble tilsatt til en løsning av 0,637 g (3,9 mmol) av 1-r-karbonyldiimidazol i 50 ml vannfri diklormetan under tørr nitrogenatmosfære. Blandingen ble omrørt i 10 min og tilsatt 1,700 g (1,6 mmol) av 2-nitroksyetanol løst i 100 ml diklormetan.
Tilslutt ble blandingen omrørt i 10 timer. Det ble vasket to ganger med 20 ml av en IN HCl-løsning, bufret ved vasking med en 5% natriumhydrogenkarbonat løsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det ble filtrert og løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk under dannelse av en olje som ble renset ved kolonne-kromatografi på silika gel (0,063-0,200 mm). Ved eluering med en blanding av kloroform/aceton:95/5 og fjerning av løsningsmidlet ved inndamping ved redusert trykk inntil konstant vekt, ble det oppnådd 0,950 g (2 mmol) av 2-nitroksyetyl 4-[[2-hydroksy-3-N-(t-butyloksykarbonyl)-isopropylamino)-propoksy] fenylacetat i form av en olje (Rf = 0,52 TLC silika gel Merck HPTLC-5629, kloroform over aceton: 80/20), som ble løst i 2,4 ml (7,2 mmol) av 3N HCl-løsning i vannfri etylacetat under avkjøling til +5 °C. Temperaturen fikk stige til romtemperatur under omrøring i 30 min. 20 ml etylacetat ble tilsatt, og blandingen vasket ytterligere to ganger med 10 ml av IN NaOH-løsning, bufret ved vasking to ganger med natriumkloridmettet vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det ble filtrert, og løsningsmidlet fjernet ved redusert trykk inntil konstant vekt ble oppnådd under dannelse av 0,515 g (36%) av produktet i form av en fargeløs olje som krystalliserte (s.m.p. 44-47 °C, hvite krystaller).
IR: (film) Vmaks: 3500-2700 (maks ved 3289 og 2967), 1742,
1633, 1514, 1281, 1248, 1159, 1025 og 854 cm-1.
'H-NMR (CDClj) 5: 1,1 (d, 6H, J,= 6,3 Hz), 2,65-2,75 (dd, 1H, J2 =
12,2 J3= 7,1) 2,75-2,95 (m, 2H), 3,1 (s(bred), 2H), 3,57 (s, 2H), 3,94 (d, 2H, J4 = 5,8 Hz), 4,05 (m, 1H), 4,31-4,36 (m, 2H), 4,60-4,65 (m, 2H) 6,85 og 7,17 (AA', BB', dd, 4H J = 8,6 Hz).
<13>C-NMR (CDCI3) 5: 171,5, 157,9, 130,3, 125,7, 114,7, 70,4, 70,3,
68,5, 60,5, 49,1, 49,0, 40,0, 22,8 og 22,7.
EM (virkning) (m/e, %): 46 ([N02]<+>, 3,1), 72 ([CH2=NHCH(CH3)2]<+>,
100), 107 ([CH2C6H4OH]<+>, 7), 116
([CH2CHOHCH2 NHCH (CH3)2]<+>, 7,1).
EKSEMPEL A
Fremstilling av den galeniske form av tabletter
(1) Sammensetning:
(2) Fremstilling:
2-nitroksyetyl 4-[(2-hydoksy-3-isopropylamino) propoksy]-fenylacetatet, Avicel pH 102 SCG og stivelse 1500 ble blandet i 25 min etter sikting gjennom en sikt med maskestørrelse 0,5 mm.
Talken og Precirol AR05 ble tilsatt etter sikting gjennom en sikt med maske-størrelse 0,5 mm i 5-10 min. Tablettene ble presset i en rotasjonsmaskin til en teoretisk vekt på 137 mg med et dobbeltkonkavt stempel med en diameter på 8 mm.
EKSEMPEL B
Fremstillingen av den galeniske form av retarderte tabletter
(1) Sammensetning:
(2) Fremstilling:
2-(2-hydroksy-3-isopropylamino) propoksy-N-(2-nitroksyetyl)-1 -naftalen-acetamidet og malt sukker ble blandet i 25 min etter sikting gjennom en sikt med maskeåpning 0,5 mm.
En vandig alkolholisk suspensjon av Plasdone og Precirol AT05 ble tilsatt til den resulterende blanding under knaing inntil det ble oppnådd en tilfredsstillende konsistens. Det ble granulert gjennom en sikt med en maskeåpning på 3 mm og tørket i fluidisert sikt ved 60 °C. Det ble malt, siktet gjennom en sikt med maskeåpning 0,7 mm og blandet med talken.
Tablettene ble presset i en rotasjonsmaskin til en teoretisk vekt på 150 mg med et dobbeltkonkavt stempel med 10 mm diameter.
EKSEMPEL C
Fremstilling av den galeniske form av kapsler
(1) Sammensetning:
(2) Fremstilling:
l-isopropylamino-3-[4-(2,3-dinitroksy)-propoksymetyl] fenoksy-2-propanolen og laktosen ble blandet i 25 min etter sikting gjennom en sikt med maskeåpning 0,5 mm.
Harde gelatinkapsler ble fylt med et teoretisk innhold av 455 mg hver med den fremstilte blanding.
EKSEMPEL D
Fremstilling av den galeniske form av injiserbare løsninger
(1) Sammensetning:
(2) Fremstilling:
l-isopropylamino-3-[4-(2,3-dinitroksy) propoksymetyl] fenoksy-2-propanolen ble blandet i den 0,2 mM pH 7,4 fosfatbuffer i det tidligere angitte forhold.
Blandingen ble omrørt inntil fullstending oppløsning og filtrert gjennom et 0,2 jim sterilfilter.
Topas-glassampuller ble fylt til et teoretisk innhold på 2 ml hver med den filtrerte væske.

Claims (8)

1. l-aryloksy-3-alkylamino-2-propanol nitratestere med den generelle formel I enantiomerene og diastereoisomerene og de terapeutisk akseptable organiske og uorganiske syresalter derav, karakterisert ved at R, er en kjede med den generelle formel II hvor: m er 1 eller 2; Z er en -O-eter, et -CONH-amid eller en -COO-esterfunksjon; og R2 er en C2.3 rettkjedet eller forgrenet alkylkjede med minst en nitroksygruppe som substituent; og Ar er en benzenring når Z er eter- eller esterfunksjonen og en naftalenring når Z er amidfunksjonen.
2. Nitratesteret med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra følgende gruppe: 1-isopropylamino-3-[4-(2-nitroksy) etoksymetyl] fenoksy-2-propanol,
1 -isopropylamino-3 - [4-(3 -nitroksy) propoksymetyl] fenoksy-2-propanol, l-isopropylamino-3-[4-(2, 3-dinitroksy) propoksymetyl] fenoksy-2-propanol,
1- (2-hydroksy-3-isopropylamino) propoksy-N-(2-nitroksyetyl)-2-naftalenacetamid,
2- (2-hydroksy-3 -isopropy lamino) propoksy-N-(2-nitroksy etyl)-1 -naftalenacetamid, 2-nitroksyetyl [4-(2-hydroksy-3-isopropylamino) propoksy] fenylacetat.
3. Anvendelse av forbindelsene med formel I, enantiomerene og diastereoisomerene og de terapeutisk akseptable salter derav, for fremstilling av et medikament med koronar vasodilatorvirkning for behandling eller forebyggelse av kardiovaskulære lidelser mot mennesker.
4. Anvendelse av forbindelsene med formel I, enantiomerene og diastereoisomerene og de terapeutisk akseptable salter derav, for fremstilling av et medikament med Pj-adrenergisk blokkerende aktivitet for behandling eller forebyggelse av kardiovaskulære lidelser hos mennesker.
5. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter minst en av forbindelsene med formel I, enantiomerene og diastereoisomerene og de terapeutisk akseptable salter derav, fremstilt i tablettform.
6. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter minst en av forbindelsene med formel I, enantiomerene og diastereoisomerene og de terapeutisk akseptable salter derav, fremstilt i retarderende tablettform.
7. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter minst en av forbindelsene med formel I, enantiomerene og diastereoisomerene og de terapeutisk akseptable salter derav, fremstilt i kapselform.
8. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter minst en av forbindelsene med formel I, enantiomerene og diastereoisomerene og de terapeutisk akseptable salter derav, fremstilt i injiserbarform.
NO942568A 1993-07-30 1994-07-07 1-aryloksy-3-alkylamino-2-propanolnitratestere, deres anvendelse og tilsvarende farmasöytiske blanding NO179746C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES09301721A ES2065291B1 (es) 1993-07-30 1993-07-30 "nitrato esteres de 1-ariloxi-3-alquilamino-2-propanoles, utilizacion y composicion farmaceutica correspondiente"

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO942568D0 NO942568D0 (no) 1994-07-07
NO942568L NO942568L (no) 1995-01-31
NO179746B true NO179746B (no) 1996-09-02
NO179746C NO179746C (no) 1996-12-11

Family

ID=8282739

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO942568A NO179746C (no) 1993-07-30 1994-07-07 1-aryloksy-3-alkylamino-2-propanolnitratestere, deres anvendelse og tilsvarende farmasöytiske blanding

Country Status (18)

Country Link
US (2) US5502237A (no)
EP (1) EP0637583B1 (no)
JP (1) JP2777572B2 (no)
KR (1) KR950003262A (no)
AT (1) ATE146453T1 (no)
AU (1) AU666626B2 (no)
CA (1) CA2128671A1 (no)
CO (1) CO4290296A1 (no)
DE (1) DE69401177T2 (no)
DK (1) DK0637583T3 (no)
ES (1) ES2065291B1 (no)
GR (1) GR3022704T3 (no)
HU (1) HU214827B (no)
MX (1) MX9405660A (no)
NO (1) NO179746C (no)
NZ (1) NZ264118A (no)
PL (1) PL175707B1 (no)
ZA (1) ZA945435B (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1295694B1 (it) * 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
CN1083824C (zh) * 1999-09-24 2002-05-01 许景峰 具有心血管药理活性的合成化合物及制备方法
AU2004266705A1 (en) * 2003-08-20 2005-03-03 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated cardiovascular compounds, compositions and methods of use
BRPI0417182A (pt) * 2003-12-02 2007-03-06 Nicox Sa composto e/ou os enantiÈmeros, diastereoisÈmeros e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, uso do mesmo, e, composição farmacêutica
PL380065A1 (pl) 2003-12-02 2006-12-11 Nicox S.A. Nitrooksypochodne karwedilolu i inne beta blokery jako leki przeciwko nadciśnieniu
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
KR102240153B1 (ko) 2017-08-01 2021-04-14 강흥섭 복층유리제조용 듀얼 프레싱장치
KR102324664B1 (ko) 2017-08-01 2021-11-10 주식회사 이강테크 듀얼 프레스를 이용한 복층유리 제조장치
KR102240154B1 (ko) 2017-09-08 2021-04-14 강흥섭 유리판 다중 공급장치
KR200494614Y1 (ko) 2017-09-08 2021-11-17 주식회사 이강테크 복층 유리 제조에 적용되는 유리판 검사장치
KR20210020341A (ko) 2019-08-14 2021-02-24 주식회사 아이지스 복층 유리 제조를 위한 컨베어용 자동 분배 공급장치
KR102163495B1 (ko) 2019-08-22 2020-10-07 주식회사 아이지스 복층유리의 가스 주입을 갖는 더블 프레스 장치

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE354851B (no) * 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
DE2839475A1 (de) * 1978-09-11 1980-03-20 Dolorgiet Arzneimittelfabrik Isopropylamin-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
JPS56113748A (en) * 1980-02-13 1981-09-07 Kowa Co Aminoethanol derivative and its preparation
US4387103A (en) * 1980-11-28 1983-06-07 American Hospital Supply Corporation Method for treatment or prophylaxis of cardiac disorders
JPS58109461A (ja) * 1981-12-24 1983-06-29 Kowa Co 新規ベンズアミド誘導体
DE3443998A1 (de) * 1984-12-01 1986-06-05 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Amino-propanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare
ES2026756A6 (es) * 1990-09-24 1992-05-01 Prodesfarma Sa Procedimiento para la obtencion de nitratos de 1-ariloxi-3 amino-2-propilo.

Also Published As

Publication number Publication date
ZA945435B (en) 1995-05-11
JP2777572B2 (ja) 1998-07-16
AU666626B2 (en) 1996-02-15
US5639904A (en) 1997-06-17
CA2128671A1 (en) 1995-01-31
NO942568L (no) 1995-01-31
ATE146453T1 (de) 1997-01-15
MX9405660A (es) 1995-01-31
US5502237A (en) 1996-03-26
PL304406A1 (en) 1995-02-06
AU6743794A (en) 1995-02-09
HUT71813A (en) 1996-02-28
NO942568D0 (no) 1994-07-07
ES2065291B1 (es) 1995-10-01
HU9402229D0 (en) 1994-09-28
DE69401177D1 (de) 1997-01-30
KR950003262A (ko) 1995-02-16
EP0637583A1 (en) 1995-02-08
EP0637583B1 (en) 1996-12-18
HU214827B (hu) 1998-06-29
PL175707B1 (pl) 1999-01-29
DK0637583T3 (da) 1997-05-12
JPH0789910A (ja) 1995-04-04
CO4290296A1 (es) 1996-04-17
GR3022704T3 (en) 1997-05-31
NZ264118A (en) 1995-04-27
DE69401177T2 (de) 1997-04-24
ES2065291A1 (es) 1995-02-01
NO179746C (no) 1996-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5084466A (en) Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
US5399585A (en) Carboxamides and sulfonamides compounds which have useful pharmaceutical utility
NO179746B (no) 1-aryloksy-3-alkylamino-2-propanolnitratestere, deres anvendelse og tilsvarende farmasöytiske blanding
HU213405B (en) Process for producing new benzoic acid derivatives having cardiovascular activity and pharmaceutical compns. comprising the said compds.
US4482562A (en) Aromatic aminoethanol compounds, and utilization thereof as cardiovascular agents
WO1993013072A1 (en) 5-isoquinolinesulfonamide derivatives as protein kinase inhibiting agents
US8022055B2 (en) Betulinic acid derivatives
US4678803A (en) Optical isomers, processes for production thereof and pharmaceutical composition thereof
US4948808A (en) Guanidinobenzoic ester derivative
CS274502B2 (en) Method of glutaramide&#39;s derivatives&#39; s-enantiomers production
AU2003288327A1 (en) Alpha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and the therapeutic application thereof
HU206194B (en) Process for producing cyclomethylene-1,2-dicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0113910B1 (en) Isocarbostyril derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1993006127A1 (en) Novel amino acid prodrug renin inhibitors
KR20060120677A (ko) 항고혈압제로서의 카베디롤의 니트로옥시유도체 및 다른베타차단제들
JPH072749B2 (ja) スピロ［４．５デカン誘導体およびその製造方法
EP0083256B1 (en) Benzamide derivatives
ES2278928T3 (es) Inhibidores de triptasa.
JP2886586B2 (ja) 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩
NZ201938A (en) Anthranilic acid esters,and pharmaceutical compositions containing such
DK169322B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 1-carboxymethyl-3-amino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1)-benzazepin-2-oner eller salte deraf med syrer eller baser
US3872081A (en) Digitoxigenin rhamnoside cyclocarbonates
DK170334B1 (da) 2-Pyridonderivater og tautomere og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf, farmaceutiske præparater med indhold deraf samt anvendelse af 2-pyridonderivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
EP0107938A1 (en) Quinoline or hydroquinoline compounds, their preparation and pharmaceutical compostions comprising them
JPH068267B2 (ja) Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤