KR20060136415A - 고혈압증 치료약 - Google Patents

Abstract

니카르디핀 또는 그 염은 적용이 금기로 되어 온 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 증예에 있어서 적용증 제한을 철폐하고자 한다. 래트 뇌경색 모델에 있어서, 발증 급성기에 두개내압이 항진하고 있는 군이라도 니카르디핀 또는 그 염은 관례적 인식과는 달리 두개내압에는 영향을 주지 않는 것을 비로소 발견하여 본 발명을 완성시켰다. 즉, 본 발명은 니카르디핀 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는, 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자의 고혈압증 치료제를 제공한다.

니카르디핀, 뇌졸중, 두개내압, 고혈압증 치료제

Description

고혈압증 치료약{Remedy for hypertension}

본 발명은 고혈압증 치료약에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 니카르디핀 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 고혈압증 치료약의 신규 용도에 관한 것이다.

니카르디핀(nicardipine) 또는 그 염은 뇌 혈류량의 증가작용, 관 혈류량의 증가작용, 및 강압작용을 가진 유용한 화합물이며, 이미 고혈압증 치료약으로 시판되고 있다(펠피딘 등록상표 주사약: 야마노우찌 제약주식회사). 그 효능은 수술시 이상 고혈압의 구급처치, 고혈압성 긴급증, 급성 심부전 등이다. 그리고, 그 금기사항으로서 두개 뇌출혈에서 지혈이 되어 있지 않다고 추정되는 환자, 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자, 및 기타가 명기되어 있다(비특허문헌 1: 펠피딘 등록상표 주사액 첨부문서: 야마노우찌 제약주식회사). 그 이유로 각각 출혈을 촉진할 가능성이 있는 것 및 두개 내압을 높일 염려가 있는 것이 기재되어 있다.

「고혈압치료 가이드라인 2000년판」에 의하면, 뇌졸중 급성기에는 뇌혈류 자동조절 자체가 소실되어 있고, 약간의 혈압의 하강에 의해서도 뇌혈류는 저하하여, 결과적으로 경색의 증대를 초래할 가능성이 있기 때문에 뇌졸중 급성기에는 적 극적인 강압치료는 원칙적으로 행하지 않게 되어 있으나, 현저히 혈압이 높은 경우에는 뇌졸중 급성기라도 강압치료가 권장되고 있다. 그러나 Ca 길항제는 두개내압을 상승시킬 위험성이 있기 때문에 주의를 요한다고 기재되어 있다(비특허문헌 2: 고혈압치료 가이드라인 2000년판: 일본 고혈압학회 고혈압치료 가이드라인 작성위원회).

사실상, Ca 길항제인 니페디핀 및 질티아젬은 마취견의 두개압을 유의로 상승시켰다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3: Life Sciences, Vol.62, No.19 p283-288 1998). 이와 같이 종래의 지식에 의하면, 일반적으로 Ca 길항제의 두개압에 대한 영향이 우려되고 있고, 본 발명의 고혈압증 치료약의 주성분인 니카르디핀 또는 그 염도 관례적으로 상기와 같은 금기 지정이 된 것으로 생각된다.

니카르디핀에 관하여 두개내압이 항진하고 있는 환자에 대한 투여의 보고는 여태까지 한 예도 보고되어 있지 않으나, 두개내출혈 환자에 대한 투여의 보고는 몇 개가 있다. 그러나 두개내압을 항진시켰다는 보고(비특허문헌 4: 제21회 일본 뇌졸중학회 총회 초록번호 219(1996)), 두개내압을 항진시키지 않는다는 보고(비특허문헌 5: 뇌졸중 제20권 제1호 p110(1998)), 두개내압을 항진시키지 않는다는 보고(비특허문헌 6: 일본 소생학회 총회 제13권 p107(1994)) 등, 두개내출혈 환자에 있어서의 니카르디핀의 두개내압에 대한 영향에 관해서는 확정되어 있지 않다.

본 발명은 적용이 금기로 되어 온 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 증예에 있어서, 니카르디핀 또는 그 염이 구체적으로 금기되는 부작용을 나타내는지의 여부를 검토하여 관례적으로 금기되어 온 적용증 제한을 철폐하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은 예의 모델 동물의 연구의 결과 확립된 래트 뇌경색 모델에 있어서, 발증 급성기에 두개내압이 항진하고 있는 군이라도 니카르디핀 또는 그 염은 놀랍게도 관례적 인식과는 달리 두개내압에는 영향을 주지 않는다는 것을 비로소 발견하여 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은,

「1. 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자의 고혈압증 치료제.

2. 제1항에 있어서, 상기 치료제는 주사제임을 특징으로 하는 고혈압증 치료제.

3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 치료제는 뇌 부종 치료제와 병용하여 사용됨을 특징으로 하는 고혈압증 치료제.

4. 니키르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자의 고혈압증 치료용 의약조성물.

5. 제4항에 있어서, 상기 의약조성물은 주사제임을 특징으로 하는 고혈압증 치료용 의약조성물.

6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 의약조성물은 뇌 부종 치료제와 병용하여 사용됨을 특징으로 하는 고혈압증 치료용 의약조성물.

7. 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자의 고혈압증의 치료방법.

8. 제7항에 있어서, 상기 고혈압증 치료는 주사제 투여에 의해 이루어짐을 특징으로 하는 고혈압증의 치료방법.

9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 뇌 부종 치료제와 조합하여 환자에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 고혈압증의 치료방법.

10. 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자의 고혈압증 치료제의 제조를 위한 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.

11. 제10항에 있어서, 상기 고혈압증 치료제는 주사제로 제조됨을 특징으로 하는 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.

12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 고혈압증 치료제는 뇌 부종 치료제와 병용하여 사용됨을 특징으로 하는 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.」에 관한 것이다.

본 발명의 주성분은 디히드로필리딘 계의 칼슘 길항제인 니카르디핀 또는 그 염이다. 특히 바람직하게는 염산 니카르디핀이다. 니카르디핀 또는 그 염의 합성법은 특공소 56-6417(US 3,985,758)(출원인 야마노우찌 제약주식회사)에서 공지되고 있으며, 그 방법이 원용된다.

그 제제형태는 경구제제, 서방성제제, 주사제 등 널리 적용이 가능하며, 이들은 경구 또는 비경구에 적합한 유기 또는 무기의 담체, 부형제, 기타의 첨가제를 사용하여 상법에 따라 제조할 수 있다. 경구제제 및 서방성제제로서는 상품명 펠디핀 등록상표(LA, 정, 산)가 시판되고 있으며, 이들 및 이들의 동등물에도 적용할 수 있다. 서방성제제는 무정형의 니카르디핀 또는 그 염이 알맞게 사용되며, 그 구체적인 조제법은 특공소 59-48810(US 4, 343,789) 및 특공소 64-7047(US 4,758,437)에 기재된 모든 방법이 원용된다. 주사제로서는 상품명 펠디핀 등록상표 주사액이 시판되고 있으며, 이들 및 이들의 동등물도 적용가능하다. 그리고 주사액은 2~7w/v%의 다가 알코올, 바람직하게는 D-소르비톨을 함유한 제제가 알맞게 예시되며, 그 구체적인 조제방법은 특공평 2-47964(RE 34,618)에 기재된 방법이 원용된다.

본 발명의 적용증에의 가장 적합한 제제는 급성기의 뇌졸중 환자가 대상이기 때문에 보다 바람직하게는 주사용 제제이다.

본 발명의 고혈압증 치료제의 투여방법은 경구투여, 경피투여, 및 정맥투여가 일반적이고, 종전의 공지된 어떠한 투여형태라도 제한되는 것은 아니다. 바람직한 투여방법은 급성기의 뇌졸중 환자가 대상이기 때문에 보다 바람직하게는 정맥투여이다.

또한, 그 투여량은 종전에 공지된 용법, 용량에 준하여 결정할 수 있다.

주사제로서의 수기를 예시하면, 생리식염수 또는 5% 포도당 주사액으로 니카르디핀 또는 그 염을 함유한 제제(예를 들면 염산 니카르디핀을 1~30mg 함유한 2~30㎖의 액상제제)를 희석하여 염산 니카르디핀으로서 0.01~0.02 w/v% 함유한 용액을 점적 정맥주사한다. 그때, 1분간에 체중 1kg 당 0.5~10㎍의 점적 속도로 투여한다. 그리고 급속한 강압을 위해서는 염산 니카르디핀을 1~30mg 함유한 액상제제를 희석하지 않고 그대로 체중 1kg 당 염산 니카르디핀으로서 10~30㎍를 정맥내에 투여한다.

주사제로서 투여하는 경우에는 뇌졸중 급성기인 발증 1~주간이 투여기간이 되며, 1일 1~6회 투여가 일반적이다.

경구 또는 경피 투여의 경우에도 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자에 대하여 투여량, 투여방법은 종전에 공지된 방법이 원용되며, 주사제의 약 2~10배량의 니카르디핀 또는 그 염이 투여되는데, 1일 1~6회 투여가 일반적이다.

본 발명의 고혈압증 치료제는 뇌졸중 급성기에 병용될 수 있는 약제와의 병용사용이 가능하다. 특히 뇌 부종에 대한 치료제와 뇌 대사 개선제의 병용사용이 알맞게 예시된다. 환자가 의식 장애를 나타내는 예에서는 뇌 부종 치료제와의 병용이 적합하며, 글리세롤 제제(글리세올), 만니톨 등이 예시된다. 그 처방예로서는 10 w/v% 글리세롤 제제이면 1회 200㎖을 1~2시간에 점적 정맥주사하고, 1일 2~6회 투여가 일반적이다. 20w/v이면 1회 200㎖을 30분~1시간에 점적 정맥주사하고, 1일 1~3회 투여가 일반적이다. 기타의 병용제로서는 이뇨약, 부신피질 호르몬, 발피툴산 유도체, 항경련약(알레비아틴, 페니토인 등)이 알맞게 예시된다.

본 발명의 적용 대상인 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자라 함은 ICP 항진분류에서 이상이라고 판정되는 ICP 11~15mmHg이상이 지속적인 것을 의미한다. 그리고 두개내압이 항진하고 있는 증상으로서는 두통, 구토, 울혈 유두가 주징후로 되어 있다.

이하, 실시예 및 실험예에 의하여 본 발명을 상세히 설명하나, 본 발명은 이들에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

증류수 약 2L을 50~60℃로 가열하여 이에 염산 니카르디핀(nicardipine) 2.5g과 소르비톨 125g을 교반하면서 가하여 용해시켰다. 이 용액(pH 약 4.5)을 실온까지 냉각시킨 후 0.1M염산을 사용하여 pH를 3.5로 조정하였다. 이어서 증류수를 가하여 전량을 2.5L로 하여 필터로 여과시킨 후 차 앰플에 5㎖씩 충전하였다.

똑같이 염산 니카르디핀 액상제제로서 이하를 조제하였다(nicardipine 저용량 제제) 2㎖ 제제:염산 니카르디핀 2mg, D-소르비톨 100mg, pH 조정제, 맑은 미황색, pH3.0~4.5, 침투압비 약 1.0(생리식염수에 대한 비)〕, 〔10㎖ 제제:염산 니카르디핀 10mg, D-소르비톨 500mg, pH 조정제, 맑은 미황색, pH3.0~4.5, 침투압비 약 1.0(생리식염수에 대한 비)〕. 〔(nicardipine 고용량 제제) 25㎖ 제제:염산 니카르디핀 25mg, D-소르비톨 1,250mg, pH 조정제, 맑은 미황색, pH3.0~4.5, 침투압비 약 1.0(생리식염수에 대한 비)〕.

실험예 1

수컷의 고혈압 자연 발증 래트(240~290g)를 사용하여 할로탄(halothane) 마취하에 나이론사법에 의한 일과성 뇌허혈ㆍ재관류 모델을 제작하였다. 재관류는 뇌허혈 도입 6시간 후에 행하고, 재관류 후 1시간 경과한 시점에서 생리식염수(n=6), 니카르디핀 고용량 제제(n=6) 또는 니카르디핀 저용량 제제(n=6)를 지속 투여하였다. 두개내압(ICP)은 카미노(Camino)사 제품 뇌 실질 매입형 ICP센서를 사용하고, 허혈 중심부의 국부 뇌 혈류량은 레이저 도플러 플로우메트리(laser Doppler flowmetry)를 사용하여 측정하였다. 직장 온도는 37±0.5℃로 유지하였다. 대퇴 동맥에는 카테텔을 유치하여 체혈압을 측정하고, 혈액 가스 분석을 행하였다.

그 결과, 허혈중의 ICP는 6.7±0.5mmHg였고, 재관류 1시간 후에는 13±1mmHg로 유의하게 상승하였다(p<0.05). 평균 동맥압은 니카르디핀 고용량 제제 투여군에서 약 19.05%, 니카르디핀 저용량 제제 투여군에서 약 11.6% 강압되었다. 니카르디핀(고용량 제제 및 저용량 제제) 투여군의 ICP에 유의적인 변화는 생기지 않았다.

결론적으로, 재관류 후에 니카르디핀을 투여함으로써 유효한 강압을 얻을 수 있었다. 또 강압에 따라 두개내압이 다시 항진하는 일은 없었다.

본 발명은 니카르디핀 또는 그 염의 임상 적용에 있어서의 금기의 해제를 달성하였다. 그 결과, 급성기의 뇌졸중 환자라도 두개내압이 상승하고 있는 환자에 대해서도 니카르디핀 또는 그 염에 의한 강압 치료가 가능하여 임상적 선택의 확대를 달성하였다.

Claims (12)

1. 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자의 고혈압증 치료제.
2. 제 1항에 있어서, 상기 치료제는 주사제임을 특징으로 하는 고혈압증 치료제.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 치료제는 뇌 부종 치료제와 병용하여 사용됨을 특징으로 하는 고혈압증 치료제.
4. 니키르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자의 고혈압증 치료용 의약조성물.
5. 제 4항에 있어서, 상기 의약조성물은 주사제임을 특징으로 하는 고혈압증 치료용 의약조성물.
6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 상기 의약조성물은 뇌 부종 치료제와 병용하 여 사용됨을 특징으로 하는 고혈압증 치료용 의약조성물.
7. 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 환자에 투여하는 것을 포함하는 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자의 고혈압증의 치료방법.
8. 제 7항에 있어서, 상기 고혈압증 치료는 주사제 투여에 의해 이루어짐을 특징으로 하는 고혈압증의 치료방법.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량을 뇌 부종 치료제와 조합하여 환자에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 고혈압증의 치료방법.
10. 뇌졸중 급성기에서 두개내압이 항진하고 있는 환자의 고혈압증 치료제의 제조를 위한 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
11. 제 10항에 있어서, 상기 고혈압증 치료제는 주사제로 제조됨을 특징으로 하는 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
12. 제 10항 또는 제 11항에 있어서, 상기 고혈압증 치료제는 뇌 부종 치료제와 병용하여 사용됨을 특징으로 하는 니카르디핀 또는 그 제약학적으로 허용되는 염의 용도.