KR20230104126A - 적혈구 질환 및 염증성 질병의 치료를 위한 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 - Google Patents

적혈구 질환 및 염증성 질병의 치료를 위한 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 Download PDF

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KR20230104126A
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조지 카라조지
존 주르칵
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사노피
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Abstract

본 발명은 적혈구 질병 및 염증성 질병을 치료하기 위해 핵 인자 적혈구 2-관련 인자 2(Nrf2)를 활성화시키기 위한 화합물 및 이의 조성물에 관한 것이다.

Description

적혈구 질환 및 염증성 질병의 치료를 위한 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
관련 출원에 대한 상호참조
본원은 2020년 9월 14일자 출원된 미국 가출원 제63/078,118호, 및 2021년 8월 4일자 출원된 미국 가출원 제63/229,338호(이들 각각은 이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)를 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권 주장한다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 적혈구 및 염증성 질병을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다.
핵 인자 적혈구 2-관련 인자 2(Nrf2)(핵 인자 적혈구-유도된 2-유사 2로도 공지됨)는 인간에서 NFE2L2 유전자에 의해 인코딩된 전사 인자이다. Nrf2는 부상 및 염증에 의해 유발된 산화성 손상에 대해 보호하는 산화방지성 단백질의 발현을 조절하는 염기성 류신 지퍼(bZIP) 단백질이다. Nrf2는 복잡한 조절 네트워크의 중심에 위치하고, 대사작용, 염증, 자가포식, 프로테오스타시스(proteostasis), 미토콘드리아 생리학 및 면역 반응의 조절에 중요한 역할을 수행한다.
적혈구(RBC) 질환은 산소를 폐로부터 신체의 모든 부분에 운반하는 세포인 적혈구에 영향을 주는 병태이다. 빈혈증 및 이상혈색소증(예컨대, 겸상적혈구 질병 및 지중해빈혈)을 비롯한 매우 다양한 유형의 적혈구 질환이 존재한다. 염증성 질병은, 비제한적으로, 천식, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염 및 크론병을 포함한다. 현재, 적혈구 및 염증성 질병의 치료를 위한 안전하고 효과적인 경구 요법에 대한 많은 미충족 의료 수요가 존재한다. Nrf2 활성는 산화성 손상에 대해 보호하는 단백질을 자극하여 염증을 완화시키고 적혈구 질병을 치료한다.
따라서, 한 양상에서, 적혈구 질병의 치료에 사용하기 위해 Nrf2를 활성화시키는 화합물이 본원에 제공된다.
따라서, 다른 양상에서, 염증성 질병의 치료에 사용하기 위해 Nrf2를 활성화시키는 화합물이 본원에 제공된다.
실시양태 1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 또는 C1-6 아릴로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
고리 B는 C5-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A는 C5-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L은 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 내지 4개의 산소 원자를 포함한다.
실시양태 1a(i). 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00002
상기 식에서,
R은 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 또는 C1-6 아릴로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
고리 B는 C5-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이되, 고리 B는
Figure pct00003
가 아니고, *는 L로의 결합을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A는 C5-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L은 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 내지 4개의 산소 원자를 포함한다.
실시양태 1a(ii). 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00004
상기 식에서,
R은 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 및 C6-12 아릴로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
고리 B는 C6-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이되, 고리 B는
Figure pct00005
가 아니고, *는 L로의 결합을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A는 C6-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L은 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 내지 4개의 산소 원자를 포함한다.
실시양태 1a(iii). 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00006
상기 식에서,
R은 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 및 C6-12 아릴로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
고리 B는 C6-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A는 C7-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 7- 내지 12-원 헤테로아릴렌이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L은 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 독립적으로 선택되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 내지 4개의 산소 원자를 포함한다.
실시양태 1b. 실시양태 1a(i), 1a(ii) 또는 1(a)(iii)에 있어서, 고리 B가 벤조트라이아졸이 아닌, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 1c. 실시양태 1a(i), 1a(ii) 또는 1(a)(iii)에 있어서, L이 C5-7 알킬렌, C5-7 알켄일렌, C5-7 헤테로알킬렌 또는 C5-7 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌이 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 1d. 실시양태 1a(i), 1a(ii) 또는 1(a)(iii)에 있어서, L이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환된 C4-8 알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 1e. 실시양태 1a(i), 1a(ii) 또는 1(a)(iii)에 있어서, L이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환된 C6 알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 1f. 실시양태 1a(i), 1a(ii) 또는 1(a)(iii)에 있어서, L이 C4-8 알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 1g. 실시양태 1a(i), 1a(ii) 또는 1(a)(iii)에 있어서, L이 C4-8 헤테로알킬렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌이 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 1h. 실시양태 1a(i), 1a(ii) 또는 1(a)(iii)에 있어서, L이 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알켄일렌이 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 1i. 실시양태 1a(i), 1a(ii) 또는 1(a)(iii)에 있어서, L이 C4-8 알켄일렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, C4-8 알켄일렌 및 C4-8 헤테로알켄일렌이 불포화된 하나의 점(즉, 하나의 불포화 결합)을 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 2. 실시양태 1a(i), 1a(ii) 또는 1(a)(iii)에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IA)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00007
상기 식에서,
L'은 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하고;
X3은 CH2 또는 O이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
X1 및 X2는 독립적으로 CH 또는 N이다.
실시양태 2a(i). 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00008
상기 식에서,
R은 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 또는 C1-6 아릴로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A는 C5-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L은 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 내지 4개의 산소 원자를 포함한다.
실시양태 2a(ii). 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00009
상기 식에서,
R은 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 및 C6-12 아릴로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A는 C6-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L은 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 내지 4개의 산소 원자를 포함한다.
실시양태 2b. 실시양태 2a(i) 또는 2a(ii)에 있어서, L이 C5-7 알킬렌, C5-7 알켄일렌, C5-7 헤테로알킬렌 또는 C5-7 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌이 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는, 화합물.
실시양태 2c. 실시양태 2a(i) 또는 2a(ii)에 있어서, L이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환된 C4-8 알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 2d. 실시양태 2a(i) 또는 2a(ii)에 있어서, L이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환된 C6 알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 2e. 실시양태 2a(i) 또는 2a(ii)에 있어서, L이 C4-8 알켄일렌이고, 이들 각각이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 2f. 실시양태 2a(i) 또는 2a(ii)에 있어서, L이 C4-8 헤테로알킬렌이고, 이들 각각이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌이 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 2g. 실시양태 2a(i) 또는 2a(ii)에 있어서, L이 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알켄일렌이 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 2h. 실시양태 2a(i) 또는 2a(ii)에 있어서, L이 C4-8 알켄일렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, C4-8 알켄일렌 및 C4-8 헤테로알켄일렌이 불포화된 하나의 점(즉, 하나의 불포화 결합)을 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, X3이 CH2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 4. 실시양태 2에 있어서, X3이 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 5. 실시양태 2 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1이 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 6. 실시양태 2 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1이 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 7. 실시양태 2 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, X2가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 8. 실시양태 2 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, X2가 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 9. 실시양태 2 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1 및 X2가 각각 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 10. 실시양태 2 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1 및 X2가 각각 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 11. 실시양태 2 내지 4 중 어느 한 실시양태에 있어서, X1 및 X2 중 하나가 CH이고, 다른 하나가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 12. 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 13. 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 15. 실시양태 1 내지 14 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 메틸 또는 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 16. 실시양태 1 내지 11 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 17. 실시양태 2 내지 16 중 어느 한 실시양태에 있어서, L'이 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌이 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, C4-6 알켄일렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이 하나의 불포화 결합을 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 19. 실시양태 2, 3 및 5 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, X3이 CH2이고, L'이 하나의 불포화 결합을 함유하는 C4-6 알켄일렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 20. 실시양태 2 및 4 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, X3이 O이고, L'이 하나의 불포화 결합을 함유하는 C4-6 알켄일렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 21. 실시양태 2, 3 및 5 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, X3이 CH2이고, L'이 C4-6 알킬렌 또는 C4-6 헤테로알킬렌이고, C4-6 헤테로알킬렌이 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 22. 실시양태 2 및 4 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, X3이 O이고, L'이 C4-6 알킬렌 또는 C4-6 헤테로알킬렌이고, C4-6 헤테로알킬렌이 하나의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 23. 실시양태 2 및 4 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, X3이 O이고, L'이 C4-6 알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 24. 실시양태 2, 3 및 5 내지 18 중 어느 한 실시양태에 있어서, X3이 CH2이고, L'이 C4-6 알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 25. 실시양태 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IB)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
Figure pct00010
상기 식에서,
L"은 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하고;
고리 B"은
Figure pct00011
및
Figure pct00012
로부터 선택되고, *는 L"으로의 결합을 나타내고; X4는 CR5, CH 또는 N이고; 고리 B"은 -(R5)n으로 치환되고, n은 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시이다. 고리 B"이 메틸렌을 포함하고, 화학식 (I)에서, L 내에 포함됨에 유의하여야 한다.
실시양태 25a. 실시양태 25에 있어서, 고리 B"이
Figure pct00013
및
Figure pct00014
로부터 선택되고, *가 L"으로의 결합을 나타내고; X4가 CR5, CH 또는 N이고; 고리 B"이 -(R5)n으로 치환되고, n이 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시이되, 고리가
Figure pct00015
가 아닌, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 고리 B"이
Figure pct00016
이고, *가 L"으로의 결합을 나타내고; X4가 N이고; 고리 B가 -(R5)n으로 치환되고, n이 0, 1 또는 2이고; 각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 27. 실시양태 25에 있어서, X4가 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 28. 실시양태 25에 있어서, X4가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 29. 실시양태 25에 있어서, X4가 CR5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 30. 실시양태 25 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 31. 실시양태 25 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 32. 실시양태 25 내지 31 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 33. 실시양태 25 내지 32 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 메틸 또는 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 34. 실시양태 25 내지 29 중 어느 한 실시양태에 있어서, n이 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 35. 실시양태 25 내지 34 중 어느 한 실시양태에 있어서, L"이 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌이 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 36. 실시양태 25 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, L"이 C4-6 알켄일렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 헤테로알켄일렌이 하나의 산소 원자를 포함하고, C4-6 알켄일렌 및 C4-6 헤테로알킬렌이 하나의 불포화 결합을 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 37. 실시양태 25 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, L"이 C4-6 알킬렌 또는 C4-6 헤테로알킬렌이고, C4-6 헤테로알킬렌이 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 38. 실시양태 25 내지 35 중 어느 한 실시양태에 있어서, L"이 C4-6 알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 39. 실시양태 25 내지 38 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 40. 실시양태 25 내지 39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R5가 독립적으로 F, Cl 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 41. 실시양태 25 내지 40 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 A가 페닐렌, 인돌일렌, 피롤로피리딘일렌, 피리딘일렌, 피라진일렌, 피리미딘일렌, 피리다진일렌, 나프탈렌일렌, 퀴놀린일렌, 벤조이미다졸일렌 또는 벤조퓨란일렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 42. 실시양태 1 내지 41 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 A가
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이고, *가 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A가 -(R4)m으로 치환되고, m이 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기가 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 43. 실시양태 1 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 A가
Figure pct00021
Figure pct00022
또는
Figure pct00023
이고, *가 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A가 -(R4)m으로 치환되고, m이 1 또는 2이고; 각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기가 할로, C1-4 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 44. 실시양태 1 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 A가
Figure pct00024
이고, *가 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A가 -(R4)m으로 치환되고, m이 1 또는 2이고; 각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기가 할로, C1-4 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 45. 실시양태 1 내지 42 중 어느 한 실시양태에 있어서, 고리 A가
Figure pct00025
이고, *가 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A가 -(R4)m으로 치환되고, m이 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기가 할로, C1-4 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 46. 실시양태 1 내지 45 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기가 할로, C1-4 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 47a. 실시양태 1 내지 46 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R4가 H, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기가 F, Cl, 메틸, 메톡시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 47b. 실시양태 1 내지 46 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R4가 H, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기가 F, Cl, 메톡시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 48. 실시양태 1 내지 47 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 R4가 H, 메틸, 이소부틸, F, Cl, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, N,N-다이메틸아미도, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2,2-다이플루오로에틸, 3-플루오로프로필 및 메톡시에틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 49. 실시양태 1 내지 48 중 어느 한 실시양태에 있어서, R이 H, 메틸, 에틸, 2-하이드록시-에틸 또는 벤질인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 50. 실시양태 1 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, R이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 51. 실시양태 1 내지 50 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 52. 실시양태 1 내지 51 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 53. 실시양태 1 내지 52 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 54. 실시양태 1 내지 53 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 55. 실시양태 1 내지 54 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 56. 실시양태 1 내지 55 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 57. 실시양태 1 내지 56 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 58. 실시양태 1 내지 54 및 56 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 H이고, 다른 하나가 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 59. 실시양태 1 내지 58 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2 및 R3 중 하나가 H이고, 다른 하나가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 60. 실시양태 1 내지 57 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2 및 R3이 각각 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 61. 실시양태 1 내지 57 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2 및 R3이 각각 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 62. 표 1의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 63. 표 2의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 63a. 표 2a의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 63b. 표 3의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
실시양태 64. 실시양태 1 내지 63 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
실시양태 65. 효과량의 실시양태 1 내지 63 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 실시양태 64의 약학 조성물을 Nrf2와 접촉시키는 단계를 포함하는, Nrf2를 활성화시키는 방법.
실시양태 66. 치료 효과량의 실시양태 1 내지 63 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 실시양태 64의 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 겸상적혈구 질병을 치료하는 방법.
정의
하기 설명은 본 기술의 예시적인 실시양태를 제시한다. 그러나, 이러한 설명이 본 개시내용의 범주에 대한 제한을 의도하지 않고, 대신에 예시적인 실시양태의 기술내용으로서 제공됨이 인정되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 청구된 주제가 속하는 기술분야의 숙련자("당업자")가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 전술한 일반적인 설명 및 다음의 상세한 설명은 단지 예시적이고 설명을 위한 것이며, 임의의 청구된 주제를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 참조로 혼입된 모든 자료가 본 개시내용의 명시적 내용과 일치하지 않는 범위 내에서 명시적 내용이 우선한다. 본원에서, 단수의 사용은 특별히 달리 언급하지 않는 한 복수를 포함한다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수형은 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다는 점에 유의해야 한다. 본원에서, "또는"의 사용은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 또한, "포함하는", "포함하다" 및 "포함된다"와 같은 다른 형식의 사용은 제한되지 않는다.
본 명세서에서 "일부 실시양태", "실시양태", "한 실시양태" 또는 "다른 실시양태"에 대한 언급은 실시양태와 관련하여 기술된 특정 특징부, 구조 또는 특성이 본 개시내용의 적어도 일부 실시양태에 포함되지만, 모든 실시양태에 필수적으로 포함되지 않음을 의미한다.
본원에 사용된 범위 및 양은 "약" 특정 값 또는 범위로서 표시될 수 있다. 약은 또한 정확한 양을 포함한다. 따라서, "약 5 μL"는 "약 5 μL" 및 또한 "5 μL"를 의미한다. 일반적으로, 용어 "약"은, 예를 들어 15%, 10% 또는 5%와 같은 실험 오차 내일 것으로 기대될 수 있는 양을 포함한다.
본원에 사용된 섹션 제목은 단지 구성적인 목적으로 사용되고, 기술된 주제를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.
2개의 글자 또는 기호 사이의 대시("-")는 치환기의 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학 기의 앞이나 끝의 대시는 편의의 문제이다. 화학 기는 일반적인 의미를 잃지 않고 하나 이상의 대시를 사용하거나 사용하지 않고 표시될 수 있다. 화학식의 선을 통해 그려진 물결 선은 기의 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 요구되지 않는 한, 화학 기가 쓰여지거나 명명된 순서에 의해 방향성 또는 입체화학이 표시되거나 암시되지 않는다.
접두사 "Cu-v"는 다음 기가 u 내지 v 개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 알킬 기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가짐을 나타낸다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시양태를 포함한다(및 기술한다). 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 10%를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 5%를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약"은 지시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 기술을 포함한다. 또한, 단수형은 문맥상 명백히 달리 지시되지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예컨대 "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 하나 이상의 검정 및 당업자에게 공지된 이의 등가물을 포함한다.
"알킬"은 비분지된 또는 분지된 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-C20 알킬), 1 내지 10개의 탄소 원자(즉, C1-C10 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-C6 알킬) 또는 1 내지 3개의 탄소 원자(즉, C1-C3 알킬)를 갖는다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특정한 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학 명칭에 의해 명명되거나 분자식에 의해 확인될 때, 이러한 수의 탄소를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있고; 따라서, 예를 들어, "부틸"은 n-부틸(즉, -(CH2)3CH3), 이소부틸(즉, -CH2CH(CH3)2), sec-부틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 및 tert-부틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
"알켄일"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알켄일), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알켄일), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알켄일), 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알켄일)를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 프로펜일, 부타다이엔일(예컨대, 1,2-부타다이엔일 및 1,3-부타다이엔일)을 포함한다.
"알콕시" 또는 "알킬옥시"는 기 "알킬-O-"를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 및 1,2-다이메틸부톡시를 포함한다.
"아미도"는 기 -C(O)NRyRz를 지칭하는 "C-아미도" 기 및 기 -NRyC(O)Rz를 지칭하는 "N-아미도" 기를 둘 다 지칭하고, 이때 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 할로알킬 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의적으로 치환될 수 있다.
"아미노"는 기 -NRyRz를 지칭하고, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리(예컨대, 단환형) 또는 융합 시스템을 비롯한 다수의 고리(예컨대, 이환형 또는 삼환형)를 갖는 방향족 탄소환형 기를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 아릴은 6 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개의 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개의 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 아릴은 6 내지 18개의 탄소 고리 원자(즉, C6-18 아릴)를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오렌일, 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 하기 정의된 헤테로아릴과 어떠한 방식으로도 포괄되거나 중첩되지 않는다. 하나 이상의 아릴 기가 헤테로아릴과 융합되는 경우, 생성된 고리 시스템은 헤테로아릴이다. 하나 이상의 아릴 기가 헤테로사이클릴과 융합되는 경우, 생성된 고리 시스템은 헤테로사이클릴이다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
"헤테로알킬"은 1가 알킬 기를 지칭하고, "헤테로알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭하고, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 용어 "헤테로알킬" 및 "헤테로알킬렌"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 포화 쇄를 포함한다. 헤테로원자 기는, 비제한적으로, -NR'-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하고, 이때 R'은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬 기의 예는 -OCH3, -CH2OCH3, -SCH3, -CH2SCH3, -NR'CH3, 및 -CH2NR'CH3을 포함하고, 이때 R'은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬렌 기의 예는 -OCH2-, -CH2OCH2-, -OCH2CH2O-, -OCH2OCH2-, -SCH3, -CH2SCH2-, -NR'CH2-, 및 -CH2NR'CH2-를 포함하고, 이때 R'은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬 기의 예는 -CH2SCH3, 및 -CH2NR'CH3을 포함하고, 헤테로알킬렌 기의 예는 -CH2SCH2-, 및 -CH2NR'CH2-를 포함하고, 이때 R'은 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "헤테로알킬"은 분자의 나머지에 대한 부착 지점이 탄소 원자를 통하는 것을 요구한다.
"헤테로알켄일"은 1가 헤테로알킬 기를 지칭하고, "헤테로알켄일렌"은 2가 헤테로알킬 기를 지칭하고, 각각 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 20개의 탄소 원자, 2 내지 8개의 탄소 원자, 2 내지 6개의 탄소 원자, 또는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 하나 이상의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로 선택된다. 용어 "헤테로알켄일" 및 "헤테로알켄일렌"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분지된 또는 분지된 포화 쇄를 포함한다. 헤테로원자 기는, 비제한적으로, -NR'-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하고, 이때 R'은 H, 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 이들 각각은 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로알켄일 기의 예는 -OCHCH2, -CH2OCHCH2, -SCHCH2, -CH2SCHCH2, -NR'CHCH2, 및 -CH2NR'CHCH2를 포함하고, 헤테로알켄일렌 기의 예는 -OCHCH-, -CH2OCHCH-, -SCHCH-, -CH2SCHCH-, -NR'CHCH-, 및 -CH2NR'CHCH-를 포함하고, 이때 R'은 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고, 이들 각각은 임의적으로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로알켄일 및 헤테로알켄일렌은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 또는 1개의 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 단일 고리, 다수의 고리, 또는 다수의 융합된 고리를 갖고, 하나 이상의 고리 헤테로원자가 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 방향족 기를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 헤테로아릴은 1 내지 20개의 고리 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개의 고리 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴); 및 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자, 1 내지 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 또는 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "헤테로아릴"은 5- 내지 14-원 고리 시스템을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 1 내지 13개의 고리 탄소 원자(즉, C1-13 헤테로아릴)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리미딘일, 퓨린일, 피리딜, 피리다진일, 벤조티아졸일, 및 피라졸일을 포함한다. 융합-헤테로아릴 고리의 예는, 비제한적으로, 벤조[d]티아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸일, 벤조[d]이미다졸일, 피라졸로[1,5-a]피리딘일, 및 이미다조[1,5-a]피리딘일을 포함하고, 헤테로아릴은 융합된 시스템의 고리를 통해 결합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴 기의 예는 아제핀일, 아크리딘일, 벤즈이미다졸일, 벤조티아졸일, 벤즈인돌일, 벤조다이옥솔일, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조[b][1,4]다이옥세핀일, 1,4-벤조다이옥산일, 벤조나프토퓨란일, 벤족사졸일, 벤조다이옥솔일, 벤조다이옥신일, 벤조피란일, 벤조피라논일, 벤조퓨란일, 벤조퓨라논일, 벤조티엔일(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸일, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딘일, 카바졸일, 신놀린일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페닐, 퓨란일, 퓨라논일, 이소티아졸일, 이미다졸일, 인다졸일, 인돌일, 인다졸일, 이소인돌일, 인돌린일, 이소인돌린일, 이소퀴놀일, 인돌리진일, 이속사졸일, 나프티리딘일, 옥사다이아졸일, 2-옥소아제핀일, 옥사졸일, 옥시란일, 1-옥시도피리딘일, 1-옥시도피리미딘일, 1-옥시도피라진일, 1-옥시도피리다진일, 1-페닐-1H-피롤일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피롤일, 피라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀린일, 퀴누클리딘일, 이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 티아졸일, 티아다이아졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 트라이아진일 및 티오페닐(즉, 티엔일)을 포함한다. 단일 또는 다수의 융합된 고리를 갖고, 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의의 방향족 고리는, 분자의 나머지 부분에 대한 부착(즉, 융합된 고리 중 어느 하나를 통함)에 관계 없이 헤테로아릴로 간주된다. 헤테로아릴은 상기 정의된 아릴에 포함되거나 중첩되지 않는다. 용어 "헤테로아릴렌"은 2가 헤테로아릴 기를 지칭하고, 헤테로아릴렌의 예는 비제한적으로 인돌일렌, 피롤로피리딘일렌, 피리딘일렌, 피라진일렌, 피리미딘일렌, 피리다진일렌, 퀴놀린일렌, 벤조이미다졸일렌, 및 벤조퓨란일렌을 포함한다.
특정한 통상적으로 사용된 대안의 화학 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬" 기, 2가 "페닐" 기, 2가 "헤테로아릴" 기, 2가 "헤테로사이클릴" 기 등은 또한 각각 "알킬렌" 기, "페닐렌" 기, "헤테로아릴렌" 기, 또는 "헤테로사이클릴렌" 기로 지칭될 수 있다.
용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생할 수 없고, 설명이 상기 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 또한, 용어 "임의적으로 치환되고"는 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 수소 이외의 모이어티로 대체될 수 있거나 없음을 의미한다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자의 통상적인 원자가를 초과하지 않는 조건으로, 지정된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상(예컨대, 1 내지 5개 또는 1 내지 3개)의 수소 원자가 수소 이외의 하나 이상의 치환기로 대체될 수 있음을 의미한다. 하나 이상의 치환기는, 비제한적으로, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 아실, 아미노, 아미도, 아미디노, 아릴, 아지도, 카바모일, 카복실, 카복실 에스터, 시아노, 구아니디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 하이드라지노, 이미노, 옥소, 니트로, 알킬설핀일, 설폰산, 알킬설폰일, 티오시아네이트, 티올, 티온, 또는 이들의 조합을 포함한다.
치환기를 영구히 부착된 추가 치환기로 정의함으로써 도달된 중합체 또는 유사한 불변 구조(예컨대, 치환된 아릴 기로 자체가 치환된 치환된 알킬을 갖고, 치환된 헤테로알킬 기로 추가로 치환된 치환된 아릴 등)는 본원에 포함함되도록 의도되지 않는다. 달리 언급하지 않는 한, 본원에 기술된 화합물에서 연속적인 치환의 최대 수는 3이다. 예를 들어, 2개의 다른 치환된 아릴 기에 의한 치환된 아릴 기의 연속적인 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴)치환된 아릴로 제한된다. 유사하게는, 상기 정의는 허용되지 않는 치환 패턴(예컨대, 5개의 불소로 치환된 메틸 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴 기)을 포함하도록 의도되지 않는다. 이러한 허용되지 않는 치환 패턴은 당업자에게 주지되어 있다. 화학 기를 변경하도록 사용될 때, 용어 "치환된"은 본원에 정의된 다른 화학 기를 기술할 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 기가 임의적으로 치환된 것으로 기술되는 경우, 상기 기의 임의의 치환기 자체는 비치환된다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 용어 "치환된 알킬"은 하이드록시, 할로, 알콕시, 아실, 옥소, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴을 비롯한 하나 이상의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 하나 이상의 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시양태에서, 상기 치환기는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있고, 이들 각각은 비치환된다.
많은 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카복실 기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n 개의 수소가 중수소로 대체되고, n이 분자 내의 수소의 수인 본원에 기술된 화합물의 "중수소화된 유사체"를 포함한다. 이러한 화합물은 대사작용에 대한 증가된 내성을 나타내고, 이에 따라 포유동물, 특히 인간에게 투여될 때, 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of 약물 Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참고한다. 이러한 화합물은 당업계에 주지된 수단에 의해, 예를 들어 하나 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질에 의해 합성된다.
본원에 기술된 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 호변 이성질체 형태, 및 입체 이성질체가 또한 제공된다. "약학적으로 허용되는" 또는 "생리학적으로 허용되는"은 수의학 또는 인간 약학 용도에 적합한 약학 조성물을 제조하는 데 유융한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
제공된 화합물의 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 제공된 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. "약학적으로 허용되는 염" 또는 "생리학적으로 허용되는 염"은, 예를 들어, 무기 산에 의한 염 및 유기 산에 의한 염을 포함한다. 또한, 본원에 기술된 화합물이 산 부가 염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화시킴으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 부가 염, 특히 약학적으로 허용되는 부가 염은, 산 부가 염을 염기 화합물로부터 제조하는 통상적인 과정에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 당업자는 비독성 약학적으로 허용되는 부가 염을 제조하는 데 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다. 약학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 유기 산으로부터 유도된 염은 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 마찬가지로, 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 다이알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트라이알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 다이(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트라이(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알켄일 아민(즉, NH2(알켄일)), 다이알켄일 아민(즉, HN(알켄일)2), 트라이알켄일 아민(즉, N(알켄일)3), 치환된 알켄일 아민(즉, NH2(치환된 알켄일)), 다이(치환된 알켄일) 아민(즉, HN(치환된 알켄일)2), 트라이(치환된 알켄일) 아민(즉, N(치환된 알켄일)3), 모노-, 다이- 또는 트라이-사이클로알킬 아민(즉, NH2(사이클로알킬), HN(사이클로알킬)2, N(사이클로알킬)3), 모노-, 다이- 또는 트라이-아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3), 또는 혼합된 아민 등의 염을 포함한다. 적합한 아민의 구체적인 예는, 단지 예로서, 이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 모폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
용어 "수화물"은 화학식 (I)의 화합물 및 물을 조합함으로써 형성된 복합체를 지칭한다.
"용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 개시내용의 화합물의 회합 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 비제한적으로, 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세트산, 및 에탄올아민을 포함한다.
일부 화합물은 호변 이성질체로서 존재한다. 호변 이성질체는 서로 평형이다. 예를 들어, 아미드 함유 화합물은 이미드산 호변 이성질체와 평형으로 존재할 수 있다. 호변 이성질체가 제시되는지와 관계없이, 및 호변 이성질체 중 평형의 성질과 관계없이, 상기 화합물은 아미드 및 이미드산 호변 이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 당업자에게 이해된다. 따라서, 아미드 함유 화합물은 이들의 이미드산 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 이들의 아미드 호변 이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비대칭 중심을 포함하고, 이에 따라 절대 입체화학의 면에서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서, 또는 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 다른 입체 이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 개시내용은 이러한 모든 가능한 이성질체, 및 이의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 광학적 활성 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 통상적인 기술, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정화를 사용하여 용해될 수 있다. 개별적인 거울상 이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 광학적으로 순수한 적합한 전구체로부터의 키랄 합성, 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유하고, 달리 특정되지 않는 경우, 상기 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 호변 이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체 이성질체"는 원자가 공간 중에 배열되는 방식에서만 상이하고 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체를 포함하는 이성질체이다. 특정 실시양태에서, "입체 이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만, 상호교환될 수 없는 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 본 개시내용은 다양한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 분자가 서로 중첩가능하지 않은 거울 이미지인 2개의 입체 이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"거울상 이성질체"는 서로 중첩가능하지 않은 거울 이미지인 입체 이성질체의 쌍이다. 거울상 이성질체의 쌍의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다.
"부분입체 이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울 이미지가 아닌 입체 이성질체이다.
절대 입체화학은 Cahn Ingold Prelog R S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각각의 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배열이 비공지된 분해된 화합물은 나트륨 D 라인의 파장에서 편광면을 회전하는 방향(우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정된다.
본원에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 담체" 또는 "약학적으로 허용되는 부형제" 또는 "부형제"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균 및 항진균 제제, 등장성 및 흡수 지연 제제 등을 포함한다. 약학 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 용도는 당업계에 주지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 치료 조성물에서의 용도가 고려된다. 보충적인 활성 성분이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
화합물 또는 조성물의 "효과량" 또는 용량은 본원의 개시내용을 기준으로 바람직한 의도된 결과를 야기하는 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 효과량은, 비제한적으로, LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에 치료 효과적인 용량)을 측정하는 것을 비롯한 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약학 과정에 의해 결정될 수 있다.
화합물 또는 조성물의 "치료 효과량" 또는 용량은 대상(즉, 인간 환자)의 증상의 경감 또는 억제를 야기하는 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 상기 결과는 화합물 또는 조성물의 다수의 용량을 요구할 수 있다.
대상에서 질병의 "치료" 또는 "치료하는"은 1) 질병에 걸리기 쉽거나 아직 질병의 증상을 나타내지 않은 환자에서 질병의 발생의 예방, 2) 질병의 억제 또는 발병의 저지, 또는 3) 질병의 개선 또는 퇴행 유발을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 비롯한 이롭거나 바람직한 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적을 위하여, 이롭거나 바람직한 결과는, 비제한적으로, 다음 중 하나 이상을 포함한다: 질병 또는 질환으로부터 유발된 하나 이상의 증상의 감소, 질병 또는 질환의 정도의 감소, 질병 또는 질환의 안정화(예컨대, 질병 또는 질환의 악화의 예방 또는 지연), 질병 또는 질환의 발생 또는 재발의 지연, 질병 또는 질환의 진행의 지연 또는 둔화, 질병 또는 질환 상태의 개선, 질병 또는 질환의 소실(부분적이든 전체적이든)의 제공, 질병 또는 질환의 치료에 요구되는 하나 이상의 다른 의약품의 용량의 감소, 질병 또는 질환의 치료에 사용되는 다른 의약품의 효과의 강화, 질병 또는 질환의 진행의 지연, 삶의 질의 증가, 및/또는 대상의 생존 연장. 질병 또는 질환의 병리학적 결과의 경감이 또한 "치료"에 포괄된다. 본 개시내용의 방법은 임의의 하나 이상의 이러한 치료 양상을 고려한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "개체", "대상" 및 "환자"는 임의의 포유동물을 의미한다. 예는, 비제한적으로, 마우스, 래트, 햄스터, 기니아 피그, 토끼, 고양이, 개, 염소, 양, 소, 및 인간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 개시내용의 다양한 특징이 단일 실시양태의 문맥으로 기술될 수 있지만, 상기 특징은 또한 별개로 또는 임의의 적합한 조합으로 제공될 수 있다. 반대로, 본 개시내용이 명확성을 위해 별개의 실시양태의 문맥으로 본원에 기술될 수 있지만, 본 개시내용은 또한 단일 실시양태로 이행될 수 있다.
화합물
한 양상에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00026
상기 식에서,
R은 H, 또는 벤질로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
고리 B는 C5-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A는 C5-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L은 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 내지 4개의 산소 원자를 포함한다.
일부 실시양태에서,
R이 H, 또는 페닐로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1이 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2가 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3이 H 또는 C1-6 알킬이고;
고리 B가 C6-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A가 C6-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
m이 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기가 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L이 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌이 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00027
상기 식에서,
R은 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 또는 C1-6 아릴로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
고리 B는 C5-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이되, 고리 B는
Figure pct00028
가 아니고, *는 L로의 결합을 나타내고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A는 C5-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L은 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 내지 4개의 산소 원자를 포함한다.
일부 실시양태에서,
R이 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 및 C6-12 아릴로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1이 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2가 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3이 H 또는 C1-6 알킬이고;
고리 B가 C6-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이되, 고리 B가
Figure pct00029
이 아니고, *가 L로의 결합을 나타내고;
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A가 C6-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
m이 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기가 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L이 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌이 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서, 고리 B는 벤조트라이아졸이 아니다.
일부 실시양태에서, L은 C5-7 알킬렌, C5-7 알켄일렌, C5-7 헤테로알킬렌 또는 C5-7 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L은 C5-7 알킬렌, C5-7 알켄일렌, C5-7 헤테로알킬렌 또는 C5-7 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 하나의 산소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L은 C5-7 알킬렌, C5-7 알켄일렌, C5-7 헤테로알킬렌 또는 C5-7 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 2개의 산소 원자를 포함한다.
일부 실시양태에서, L은 C4-8 알켄일렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, C4-8 알켄일렌 및 C4-8 헤테로알켄일렌은 불포화된 하나의 점(즉, 하나의 불포화 결합)을 포함한다.
일부 실시양태에서, L은
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
및
Figure pct00033
로부터 선택되고, *는 고리 B로의 결합을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00034
상기 식에서,
L'은 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하고;
X3은 CH2 또는 O이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
각각의 X1 및 X2는 독립적으로 CH 또는 N이고;
고리 A, R, R1, R2, R3, R4, R5, m, 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 기술된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00035
상기 식에서,
R은 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 또는 C1-6 아릴로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A는 C5-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L은 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 내지 4개의 산소 원자를 포함한다.
일부 실시양태에서,
R이 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 및 C6-12 아릴로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
R1이 H 또는 C1-6 알킬이고;
R2가 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3이 H 또는 C1-6 알킬이고;
n이 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
고리 A가 C6-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
m이 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기가 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
L이 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각이 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌이 1 내지 4개의 산소 원자를 포함하는,
화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다.
일부 실시양태에서, X3은 CH2이다. 일부 실시양태에서, X3은 O이다.
일부 실시양태에서, X1은 N이다. 일부 실시양태에서, X1은 CH이다. 일부 실시양태에서, X2는 N이다. 일부 실시양태에서, X2는 CH이다. 일부 실시양태에서, X1 및 X2는 각각 N이다. 일부 실시양태에서, X1 및 X2는 각각 CH이다. 일부 실시양태에서, X1 및 X2 중 하나는 CH이고, 다른 하나는 N이다.
일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 메틸 또는 메톡시이다.
일부 실시양태에서, L'은 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, C4-6 알켄일렌 및 C4-6 헤테로알켄일렌은 불포화된 하나의 점(즉, 하나의 불포화 결합)을 포함한다.
일부 실시양태에서, X3은 CH2이고, L'은 불포화된 하나의 점(즉, 하나의 불포화 결합)을 함유하는 C4-6 알켄일렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이다.
일부 실시양태에서, X3은 O이고, L'은 불포화된 하나의 점(즉, 하나의 불포화 결합)을 함유하는 C4-6 알켄일렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이다. 일부 실시양태에서, X3은 CH2이고, L'은 C4-6 알킬렌 또는 C4-6 헤테로알킬렌이고, C4-6 헤테로알킬렌은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, X3은 O이고, L'은 C4-6 알킬렌 또는 C4-6 헤테로알킬렌이고, C4-6 헤테로알킬렌은 하나의 산소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, X3은 O이고, L'은 C4-6 알킬렌이다. 일부 실시양태에서, X3은 CH2이고, L'은 C4-6 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00036
L"은 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하고;
고리 B"은
Figure pct00037
및
Figure pct00038
로부터 선택되고, *는 L"으로의 결합을 나타내고; X4는 CR5, CH 또는 N이고;
고리 A, R, R1, R2, R3, R4, R5, m, 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 기술된 바와 같다.
일부 실시양태에서, 고리 B"은
Figure pct00039
및
Figure pct00040
로부터 선택되고, *는 L 또는 L"으로의 결합을 나타내고; X4는 CR5, CH, 또는 N-이고; 고리 B 또는 고리 B"은 -(R5)n으로 치환되고, n은 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시이다.
일부 실시양태에서, 고리는
Figure pct00041
가 아니다.
일부 실시양태에서, 고리 B"은
Figure pct00042
이고, *는 L"으로의 결합을 나타내고; X4는 CR5, CH 또는 N이고; 고리 B"은 -(R5)n으로 치환되고, n은 0, 1 또는 2이고; 각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시이다.
일부 실시양태에서, 고리 B"은
Figure pct00043
이고, *는 L"으로의 결합을 나타내고; X4는 N이고; 고리 B"은 -(R5)n으로 치환되고, n은 0, 1 또는 2이고; 각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시이다.
일부 실시양태에서, X4는 CH이다. 일부 실시양태에서, X4는 N이다. 일부 실시양태에서, X4는 CR5이다.
일부 실시양태에서, n은 2이다. 일부 실시양태에서, n은 1이다. 일부 실시양태에서, n은 0이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5는 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 메틸 또는 메톡시이다.
일부 실시양태에서, L"은 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함한다.
일부 실시양태에서, L"은 C4-6 알켄일렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 헤테로알켄일렌은 하나의 산소 원자를 포함하고, C4-6 알켄일렌 및 C4-6 헤테로알킬렌은 불포화된 하나의 점(즉, 하나의 불포화 결합)을 포함한다. 일부 실시양태에서, L"은 C4-6 알킬렌 또는 C4-6 헤테로알킬렌이고, 각각의 C4-6 헤테로알킬렌은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함한다. 일부 실시양태에서, L"은 C4-6 알킬렌이다.
일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이다. 일부 실시양태에서, 각각의 R5는 독립적으로 F, Cl 또는 메틸이다.
일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐렌, 인돌일렌, 피롤로피리딘일렌, 피리딘일렌, 피라진일렌, 피리미딘일렌, 피리다진일렌, 나프탈렌일렌, 퀴놀린일렌, 벤조이미다졸일렌 또는 벤조퓨란일렌이다.
화학식 (I), 화학식 (IA), 및/또는 화학식 (IB)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00044
Figure pct00045
또는
Figure pct00046
이고, *는 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A는 -(R4)m으로 치환되고, m은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (IA), 및/또는 화학식 (IB)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00047
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
이고, *는 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A는 -(R4)m으로 치환되고, m은 1 또는 2이고; 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기는 할로, C1-4 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00050
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
이고, *는 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A는 -(R4)m으로 치환되고, m은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (IA), 및/또는 화학식 (IB)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00053
이고, *는 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A는 -(R4)m으로 치환되고, m은 1 또는 2이고; 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기는 할로, C1-4 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된다.
화학식 (I), 화학식 (IA), 및/또는 화학식 (IB)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는
Figure pct00054
이고, *는 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A는 -(R4)m으로 치환되고, m은 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기는 할로, C1-4 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된다.
일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기는 할로, C1-4 알콕시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기는 각각 F, Cl, 메틸, 메톡시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기는 각각 F, Cl, 메톡시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, 각각의 R4는 독립적으로 H, 메틸, 이소부틸, F, Cl, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, N,N-다이메틸아미도, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2,2-다이플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 및 메톡시에틸로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, R은 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 및 C6-12 아릴로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R은 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시, 및 페닐로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R은 H, 메틸 또는 벤질이다. 일부 실시양태에서, R은 H이다.
일부 실시양태에서, R1은 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R1은 H 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R1은 H이다.
일부 실시양태에서, R2는 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2는 H 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R3은 H 또는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R3은 H 또는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3 중 하나는 H이고, 다른 하나는 C1-4 알킬이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3 중 하나는 H이고, 다른 하나는 메틸이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 H이다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 메틸이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 개시된다.
본원의 설명에서, 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 양상은, 설명의 각각의 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 바와 동일하게, 다른 모이어티의 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 양상과 조합될 수 있다. 예를 들어, 화학식 (I)의 L에 대하여 본원에 제공된 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 양상은, 각각의 모든 조합이 구체적으로 및 개별적으로 열거된 바와 동일하게, 고리 A, 고리 B, R, R1, R2, R3, R4, R5, m, 및 n의 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 양상과 조합될 수 있다. 화학식 (I)의 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 양상이, 적용가능한 경우, 각각의 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 양상이 모든 화학식에 대해 구체적으로 및 개별적으로 열거된 바와 동일하게, 본원에 상술된 다른 화학식에 동등하게 적용되고, 동등하게 기술됨이 또한 이해된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 양상은, 적용가능한 경우, 각각의 모든 설명, 변형, 실시양태, 또는 양상이 모든 화학식에 대해 구체적으로 및 개별적으로 열거된 바와 동일하게, 본원에 상술된 임의의 화학식, 예컨대 화학식 (IA) 또는 화학식 (IB)에 동등하게 적용되고, 동등하게 기술된다.
일부 실시양태에서, 표 1의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 일부 실시양태에서, 표 2의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 표 1, 표 2, 표 2a, 및 표 3을 비롯한 본 개시내용에 기술된 특정 화합물이 특정 입체 이성질체 및/또는 비-입체화학 형태로 제시되지만, 표 1, 표 2, 표 2a, 및 표 3을 비롯한 본 개시내용의 임의의 화합물의 임의의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태, 및 임의의 호변 이성질체 또는 다른 형태를 비롯한 임의의 모든 입체화학 형태가 본원에 기술됨이 이해된다. 제공된 일부 실시양태는 표 2a의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 제공된 일부 실시양태는 표 3의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 표 3을 비롯한 본 개시내용에 기술된 특정 화합물이 특정 입체 이성질체 및/또는 비-입체화학 형태로 제시되지만, 표 3을 비롯한 본 개시내용의 임의의 화합물의 임의의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 형태, 및 임의의 호변 이성질체 또는 다른 형태를 비롯한 임의의 모든 입체화학 형태가 본원에 기술됨이 이해된다.
표 1, 표 2, 표 2a, 및 표 3의 하기 화합물이 또한 본원에 제공된다.
[표 1]
Figure pct00055
[표 2]
Figure pct00056
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합성 방법
일반적으로, 화학식 (I)의 화합물은 공지된 합성 방법, 및 일부 실시양태에서, 반응식 1A 내지 4에 제시된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
반응식 1A에서, Q1 및 Q2는 함께 결합될 때 상응하는 알켄 치환기 Q3을 형성하는 말단 알켄이다. 빌딩 블록 화합물 1-C는, 예를 들어, 다이옥사보롤란(화합물 A)으로의 목적 알켄(화합물 1-B)의 Miyaura 1,4-첨가를 사용하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리 A는, 화합물 1-C의 표준 조건 하에 BOC 보호기를 제거한 후, 아미드 커플링 반응을 사용하여 화합물 1-C에 커플링된다. 고리 A가 분자에 혼입되면, 거대고리 1-E는, 예를 들어, Grubbs 복분해 반응을 사용하여 제조될 수 있고, 이에 의해 L, L', 또는 L" 기가 하나의 이중 결합(즉, 치환기 Q3)인 실시양태를 형성한다. 알킬렌으로의 알켄일렌의 수소화는 L, L', 또는 L"이 알킬렌 기 또는 헤테로알킬렌 기를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 실시양태를 제공한다. 최종 아세트산 화합물(즉, R이 H임)은 수소화 반응 후에 수행될 수 있거나, L, L', 또는 L" 기가 하나의 이중 결합을 포함하는 실시양태에서 복분해 반응 후에 수행될 수 있는 비누화에 의해 달성된다.
빌딩 블록 화합물 C는, 예를 들어, 다이옥사보롤란(화합물 A)으로의 목적 알켄(화합물 B)의 Miyaura 1,4-첨가를 사용하여 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 고리 A는 BOC 보호기의 제거 후에 아미드 커플링 반응을 사용하여 화합물 C에 커플링된다. 반응식 1B, 2, 및 3은 화합물 C에 커플링될 수 있는 몇 개의 상이한 고리 A 기를 나타낸다.
고리 A가 분자에 혼입되면, 최종 거대고리는, 예를 들어, Grubbs 복분해 반응을 사용하여 제조되어 L, L', 또는 L" 기가 하나의 이중 결합을 포함하는 실시양태를 형성할 수 있다. 알킬렌으로의 알켄일렌의 수소화는 L, L', 또는 L"이 알킬렌 기 또는 헤테로알킬렌 기를 포함하는 실시양태를 제공한다. 최종 아세트산 화합물은 하기 반응식에 제시된 수소화 반응 후에 제시될 수 있거나, L, L', 또는 L" 기가 하나의 이중 결합을 포함하는 실시양태에서 복분해 반응 후에 수행될 수 있는 비누화에 의해 달성된다.
반응식 4는, 일부 실시양태에서, 키랄 화합물이, 고리 A의 포함 전에 키랄 분리 단계를 포함함으로써, 반응식 1 내지 3에 제시된 바와 동일한 일반적인 방식으로 제조될 수 있음을 나타낸다.
[반응식 1A]
Figure pct00163
[반응식 1B]
Figure pct00164
[반응식 2]
Figure pct00165
[반응식 3]
Figure pct00166
[반응식 4]
Figure pct00167
본원에 개시된 합성 공정이 적절한 시약 및 출발 물질을 선택함으로써 본 개시내용의 다양한 화합물에 도달하도록 변형될 수 있음이 이해된다.
유리 염기 또는 산 형태로 존재하는 본원에 개시된 화학식 (I)의 모든 화합물 또는 이의 임의의 변형은 적절한 무기 또는 유기 염기 또는 산에 의한 처리에 의해, 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 염은 표준 기술에 의해 이의 유리 염기 또는 산 형태로 전환될 수 있다.
약학 조성물 및 제형
다른 양상에서, 본원에 상술된 임의의 화합물의 약학 조성물이 본원에 제공된다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 본 개시내용에 따른 약학 조성물은 경구, 구강, 비경구, 비강, 국소, 또는 직장 투여에 적합한 형태, 또는 흡입 투여에 적합한 형태를 취할 수 있다. 본 개시내용의 약학 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함한다.
본원에 기술된 화합물은, 활성 성분으로서 화합물을 약학적으로 허용되는 부형제와 조합함으로써, 조성물, 예컨대 약학 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제로서 사용될 수 있는 물질의 일부 예는 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 80(즉, Tween 80); 분말화된 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 로레이트; 한천; 완충제, 예컨대 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; 알긴산; 발열원-부재 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알코올; pH 완충된 용액; 폴리에스터, 폴리카본에이트 및/또는 폴리산 무수물; 및 약학 제형에 사용된 기타 비-독성 상용성 물질을 포함한다. 약학 제형은 공지된 약학 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 제형은, 예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st ed. (2005)](본원에 참조로 혼입됨)에서 발견될 수 있다.
습윤제, 유화제 및 윤활제(lubricant), 예컨대 나트륨 로릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트, 및 착색제, 이형제, 코팅제, 감미, 향미 및 방향 제제, 보존제 및 산화방지제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.
약학적으로 허용되는 산화방지제의 예는 수용성 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 바이설페이트, 나트륨 메타바이설파이트, 나트륨 설파이트 등; 유용성 산화방지제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등; 및 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등을 포함한다.
본 개시내용의 제형은 경구, 비강, 국소(예컨대, 구강 및 설하), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것이다. 상기 제형은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 호스트, 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 체 물질과 조합되어 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 이러한 양은 약 1% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 70%, 가장 바람직하게는 약 10% 내지 약 30%의 활성 성분의 범위일 것이다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 제형은 사이클로덱스트린, 리포좀, 미셀 형성제, 예컨대, 담즙산 및 중합체성 담체, 예컨대, 폴리에스터 및 폴리산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 부형제; 및 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 전술한 제형은 경구적으로 생체이용가능한 본 개시내용의 화합물을 만든다.
경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제형은 각각 소정량의 본 개시내용의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는, 캡슐, 교갑, 환제, 정제, 로젠지(가향 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말, 또는 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수-중-유 또는 유-중-수 액체 유화액으로서, 또는 엘릭서 또는 시럽으로서, 또는 향정(불활성 염기, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아)으로서, 및/또는 구강세정제 등으로서 존재할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 볼루스, 연약(electuary) 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 본 개시내용의 고체 투여 형태(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 다이칼슘 포스페이트 및/또는 다음 중 어느 하나와 혼합된다: 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알긴에이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; 습윤제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 한천-한천, 칼슘 카본에이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 나트륨 카본에이트; 용액 지연제, 예컨대 파라핀; 흡수 가속제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트 및 비-이온성 계면활성제; 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 로릴 설페이트 및 이들의 혼합물; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 약학 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-껍질 젤라틴 캡슐 중 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는, 임의적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(예를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 표면-활성 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 분말화된 화합물의 혼합물이 불활성 액체 희석제로 보습되는 적합한 기계에서 제조될 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물의 정제 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은, 임의적으로 코팅 및 껍질, 예컨대 장용 코팅, 및 약학-제형 분야에서 주지된 다른 코팅과 함께 획득되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예를 들어, 목적 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 마이크로스피어를 사용하여, 그 안의 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 이들은 신속한 방출을 위해 제형화(예컨대, 동결-건조)될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 멸균수 또는 일부 다른 멸균 주사가능한 배지에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균 제제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 임의적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 임의적으로, 지연된 방식으로, 단지 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부분에서 활성 성분을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 조성물을 매립하는 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 활성 성분은 또한, 적절한 경우, 하나 이상의 전술한 부형제를 갖는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용되는 유화액, 미세유화액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투여 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카본에이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실, 땅콩, 옥수수, 미생물, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스터 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁화 제제, 감미, 향미, 착색, 방향 및 보존 제제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 현탁화 제제, 예를 들어, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 개시내용의 약학 조성물의 제형은 좌제로서 제공될 수 있고, 하나 이상의 본 개시내용의 화합물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이고, 이에 따라 직장 또는 질 구멍에서 용융되고 활성 화합물을 방출할 것이다.
본 개시내용의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약학적으로 허용되는 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 멸균 조건 하에 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은, 본 개시내용의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 동물 및 식물 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 아연 산화물 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 개시내용의 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 락토스, 활석, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말, 또는 이러한 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 약학 조성물은 하나 이상의 본 개시내용의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합으로 포함하고, 당류, 알코올, 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제, 의도되는 수용체의 혈액에 의해 제형을 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁 또는 증점 제제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 적합한 이들의 혼합물, 식물 오일, 예컨대 올리브 오일 및 주사가능한 유기 에스터, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 대상 화합물에 대한 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페닐 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 등장성 제제, 예컨대 당류, 나트륨 클로라이드 등을 조성물에 포함시키는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또한, 주사가능한 약학 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 성취될 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 둔화시키는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이때, 약물의 흡수율은 이의 용해 속도에 의존하고, 이는 다시 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 다르게는, 비경구적으로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁함으로써 달성된다.
주사가능한 데포(depot) 형태는 대상 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 생체분해성 중합체, 예컨대 폴리락타이드-폴리글리콜라이드에 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 약물의 비 및 사용된 미립자 중합체의 성질에 따라서, 약물 방출의 속도는 제어될 수 있다. 다른 생체분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 리포좀 또는 미세유화액 중 약물을 인트래핑(entrapping)함으로써 제조되고, 신체 조직과 상용가능하다.
사용/치료 방법
본원에 상술된 화합물 및 조성물, 예컨대 본원에 제공된 임의의 화학식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 약학 조성물은 본원에 제공된 투여 및 치료 방법에 사용될 수 있다. 화합물 및 조성물은 또한 시험관내 방법, 예컨대 선별 목적을 위해 및/또는 수행 품질 제어 검정을 위해 화합물 또는 조성물을 투여하는 시험관내 방법에 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 효과량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물을 Nrf2와 접촉시키는 단계를 포함하는, Nrf2를 활성화시키는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 겸상적혈구 질병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료 효과량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 염증성 질병을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 상기 대상은 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 상기 대상은 영장류, 개, 고양이, 토끼, 또는 설치류이다. 일부 실시양태에서, 상기 대상은 영장류이다. 일부 실시양태에서, 상기 대상은 인간이다. 일부 실시양태에서, 인간은 적어도 약 18, 21, 30, 50, 60, 65, 70, 80, 또는 85세이거나 약 18, 21, 30, 50, 60, 65, 70, 80, 및 85세 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 인간은 아동이다. 일부 실시양태에서, 인간은 약 21, 18, 15, 10, 5, 4, 3, 2, 또는 1세 미만이거나, 약 21, 18, 15, 10, 5, 4, 3, 2, 및 1세 중 어느 하나이다.
투약 및 투여 방법
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구으로 투여되는"은 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 통상적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
본원에 사용된 어구 "전신 투여," "전신적으로 투여되는," "말초 투여" 및 "말초적으로 투여되는"은, 환자의 전신에 도입되고, 이에 따라, 대사작용 및 다른 유사한 과정을 거치도록 하는, 중추신경계에 직접적으로 투여되는 것이 아닌, 화합물, 약물 또는 다른 물질의 투여, 예를 들어, 피하 투여를 의미한다.
이러한 화합물은 경구, 비강, 예를 들어, 스프레이, 직장, 질내, 비경구, 수초내 및 국소, 분말, 연고 또는 점적, 예컨대 구강 및 설하를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해, 치료법을 위해, 인간 및 다른 동물에 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에 관계없이, 본 개시내용의 화합물, 또는 본 개시내용의 약학 조성물은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용되는 투여 형태로 제형화된다.
본 개시내용의 약학 조성물 중 활성 성분의 실제 투여 수준은, 환자에게 독성이지 않으면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 대한 목적 치료 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하기 위하여 변할 수 있다.
선택된 투여 수준은 사용된 본 개시내용의 특정 화합물, 또는 이의 에스터, 염 또는 아미드, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 배설 또는 대사작용의 속도, 치료 지속시간, 사용된 특정 화합물과 조합으로 사용된 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 상태, 일반적인 건강 및 종래 병력, 및 의학 분야에 주지된 유사한 인자를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것이다. 일간, 주간 또는 월간 투여(또는 다른 시간 간격)가 사용될 수 있다.
당업계의 통상적인 지식을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 약학 조성물의 효과량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 목적 치료 효과를 달성하는 데 필요한 수준보다 낮은 수준으로 약학 조성물에 사용되는 본 발명의 화합물의 용량으로 시작하고, 이어서 목적 효과가 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.
일반적으로, 본 개시내용의 화합물의 적합한 일일 용량은 치료 효과(예컨대, 괴사 억제)를 생성하는 데 효과적인 최저 용량인 화합물의 양일 것이다. 이러한 효과적인 용량은 일반적으로 전술한 인자에 의존할 것이다. 일반적으로, 환자에 대한 본 개시내용의 화합물의 용량은, 지시된 효과를 위해 사용될 때, 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.0001 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 바람직하게는, 일일 용량은 체중 1 kg 당 0.001 내지 50 mg의 화합물, 더욱 더 바람직하게는 체중 1 kg 당 0.01 내지 10 mg의 화합물의 범위일 것이다.
바람직한 경우, 활성 화합물의 효과적인 일일 용량은, 임의적으로, 단위 투여 형태로서, 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 별도로 투여되는 2, 3, 4, 5, 또는 6개 이상의 하위-용량으로서 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물이 약제로서 인간 및 동물에게 투여될 때, 이들은 그 자체로서, 또는, 예를 들어, 0.1% 내지 99.5%(더욱 바람직하게는, 0.5% 내지 90%)의 활성 성분을 약학적으로 허용되는 담체와 조합으로 함유하는 약학 조성물로서 제공될 수 있다.
본원의 화합물 또는 이의 조성물은 전술한 임의의 적합한 방식을 사용하여, 매일 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 또한, 화합물에 의한 투여 또는 치료는 여러 날 동안 계속될 수 있고; 예를 들어, 통상적인 치료는 하나의 치료 사이클 동안 적어도 7일, 14일 또는 28일 동안 계속될 것이다. 치료 사이클은 주지되어 있고, 사이클 사이에 약 1 내지 28일, 통상적으로 약 7일 또는 약 14일의 휴식 기간으로 빈번하게 번갈아 사용된다. 치료 사이클은, 특정 실시양태에서, 또한 연속적일 수 있다.
경구 투여되는 경우, 인간 대상에 대한 총 일일 용량은 1 내지 1,000 mg/일, 약 1,000 내지 2,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 100 내지 150 mg/일일 수 있다.
일일 용량은 또한 투약 당 또는 1일 당 투여된 본원에 기술된 화합물의 총량으로서 기술될 수 있다. 화합물의 일일 용량은 약 1 내지 4,000 mg/일, 약 2,000 내지 4,000 mg/일, 약 1 내지 2,000 mg/일, 약 1 내지 1,000 mg/일, 약 10 내지 500 mg/일, 약 20 내지 500 mg/일, 약 50 내지 300 mg/일, 약 75 내지 200 mg/일, 또는 약 15 내지 150 mg/일일 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 방법은 약 1 내지 800 mg의 초기 일일 용량의 본원에 기술된 화합물을 대상에게 투여하는 단계, 및 임상 효능이 달성될 때까지 용량을 증분만큼 증가시키는 단계를 포함한다. 약 5, 10, 25, 50 또는 100 mg의 증분이 용량을 증가시키는 데 사용될 수 있다. 용량은 매일, 격일로, 1주 당 2회 또는 1주 당 1회 증가될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화합물 또는 약학 제제는 경구 투여된다. 특정 실시양태에서, 화합물 또는 약학 제제는 정맥내 투여된다. 투여의 대체 경로는 설하, 근육내 및 경피 투여를 포함한다.
본 개시내용의 제제는 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로, 주사 또는 흡입에 의해, 아이 로션, 연고, 좌제 등으로서 투여되고, 주사, 주입 또는 흡입에 의해; 로션 또는 연고에 의해 국소로; 및 좌제에 의해 직장으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 투여는 경구이다.
키트/제품
본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 적합한 패키징(packaging)을 포함하는 키트가 또한 본원에 제공된다. 특정 실시양태에서, 키트는 사용을 위한 설명서를 추가로 포함한다. 한 양상에서, 키트는 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 본원에 기술된 질병 또는 병태를 비롯한 적응증의 치료에서 상기 화합물의 사용을 위한 라벨 및/또는 설명서를 포함한다.
본원에 기술된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 적합한 용기에 포함하는 제품이 또한 본원에 제공된다. 용기는 바이알, 단지(jar), 앰풀(ampoule), 사전로딩된(preloaded) 주사기 및 정맥주사 백(intravenous bag)을 포함한다.
키트는 또한 본 개시내용에 따른 화합물을 사용하기 위한 설명서를 함유할 수 있다. 키트는 구획화되어 용기를 밀폐된 상태로 수용할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 구획화된 키트와 같은 키트는 화합물 또는 제제가 별도의 용기에 함유되는 임의의 키트를 포함한다. 이러한 용기의 예시적인 예는 비제한적으로 작은 유리 용기, 플라스틱 용기, 또는 플라스틱 또는 종이의 스트립을 포함한다. 특히 바람직한 유형의 용기는 당업자가 한 구획에서 다른 구획으로 시약을 효율적으로 전달하여 샘플 및 시약이 교차-오염되지 않고, 각각의 용기의 제제 또는 용액은 한 구획에서 다른 구획으로 정량적인 방식으로 첨가될 수 있다. 이러한 용기는 비제한적으로 본 개시내용의 화합물, 또는 화합물 및/또는 다른 제제의 조합을 수용할 용기를 포함한다. 하나 이상의 화합물 또는 제제는 분말(예컨대, 동결건조된 분말) 또는 침전물로서 제공될 수 있다. 이러한 화합물은 키트의 일부로 제공되거나 별도로 이용가능할 수 있는 용액에 투여되기 전에 재현탁될 수 있다. 키트는 본원에 기술된 바와 같이 액체, 젤, 고체와 같은 다른 형태의 화합물 또는 제제를 함유할 수 있다. 상이한 화합물 및/또는 제제가 단일 키트에서 상이한 형태로 제공될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 특정 실시양태를 입증하기 위해 포함된다. 당업자는 하기 실시예에 개시된 기술이 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 기술을 나타내며, 이에 따라 이의 실시를 위한 특정 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 인정해야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어 개시된 특정 실시양태에서 많은 변경이 이루어질 수 있고, 본 개시내용의 사상 및 범주를 벗어나지 않고 유사하거나 비슷한 결과를 수득할 수 있음을 인정해야 한다.
합성 실시예
합성 실시예를 위한 일반적인 절차
일반적인 절차 6B: 아미드 커플링
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00168
카복실산(1 eq.), HATU(1 eq.) 및 NEt3(2 내지 10 eq.)을 무수 DMF(0.05 내지 0.2 M)에 용해시키고, 10 내지 60분 동안 실온에서 교반하였다. 아민 HCl 염(1 eq.)(말단 알켄 및 전형적으로 소량의 이동된 이중 결합 이성질체로 이루어짐)을 첨가하고, 실온에서 1 내지 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(3회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 전형적으로 헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하여 목적 아미드, 전형적으로 이동된 이중 결합 이성질체를 소량의 부산물로서 수득하였다.
일반적인 절차 7: Grubbs 복분해
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00169
아미드(1.0 eq.)(말단 알켄 및 전형적으로 소량의 이동된 이중 결합 이성질체로 이루어짐)를 무수 톨루엔(2.0 내지 3.0 mM)에 용해시키고, 용매를 질소로 20분 동안 탈기시켰다. Grubbs 2차 생성 촉매(0.1 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 9:1)로 정제하여 거대고리(전형적으로 부산물로서 1-탄소 더 작은 유사체와 함께)를 갈색 포말로서 수득하였다.
일반적인 절차 8: 수소화
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00170
불포화 거대고리(1.0 eq.)(전형적으로 소량의 1-탄소 더 짧은 거대고리 유사체로 오염됨)를 MeOH(0.05 내지 0.2 M)에 불활성 대기 하에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 0.1 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 1 내지 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고(나일론 필터 또는 셀라이트), 여액을 감압 하에 농축하여 포화 거대고리(전형적으로 부산물로서 1-탄소 더 작은 유사체와 함께)를 갈색 오일로서 수득하였다.
일반적인 절차 9: 비누화
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00171
메틸 에스터(전형적으로 소량의 1-탄소 더 짧은 거대고리 유사체로 오염됨)를 MeOH(0.05 내지 0.2 M)에 용해시키고, 수성 NaOH(1 N; 3 내지 10 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(2 N)로 pH < 5까지 산성화시키고, 제조용 LC(산 또는 염기)로 정제하여 전형적으로 두 목적 거대고리 카복실산을 수득하였다. 주요 및 소량 (1-탄소 더 짧은) 거대고리 유사체를 제조용 LC로 분리가능하고, 2개의 상이한 최종 화합물로서 수득하였다.
일반적인 절차 14: 아미드 커플링
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00172
카복실산(1.2 eq.), HATU(1.2 eq.) 및 Et3N(3 내지 10 eq.)을 무수 DMF(0.05 내지 0.2 M)에 용해시키고, 10 내지 60분 동안 실온에서 교반하였다. 아민 HCl 염(1 eq.)(말단 알켄 및 전형적으로 소량의 이동된 이중 결합 이성질체로 이루어짐)을 첨가하고, 실온에서 1 내지 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(3회)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 전형적으로 헵탄/EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하여 목적 아미드를 전형적으로 이동된 이중 결합 이성질체 소량의 부산물로서 수득하였다.
일반적인 절차 15: Grubbs 복분해
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00173
아미드(1.0 eq.)(말단 알켄 및 전형적으로 소량의 이동된 이중 결합 이성질체로 이루어짐)를 무수 톨루엔(2.0 내지 3.0 mM)에 용해시키고, 용매를 질소로 20분 동안 탈기시켰다. Grubbs 2차 생성 촉매(0.1 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 불순한 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 9:1)로 정제하여 거대고리(전형적으로 부산물로서 1-탄소 더 작은 유사체와 함께)를 갈색 포말로서 수득하였다.
일반적인 절차 16: 수소화
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00174
불포화 거대고리(1.0 eq.)(전형적으로 소량의 1-탄소 더 짧은 거대고리 유사체로 오염됨)를 MeOH(0.05 내지 0.2 M)에 불활성 대기 하에 용해시켰다. Pd/C(10% w/w, 0.1 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 대기 하에 실온에서 1 내지 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고(나일론 필터 또는 셀라이트), 여액을 감압 하에 농축하여 포화 거대고리(전형적으로 부산물로서 1-탄소 더 작은 유사체와 함께)를 갈색 오일로서 수득하였다.
일반적인 절차 17: 비누화
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00175
메틸 에스터(전형적으로 소량의 1-탄소 더 짧은 거대고리 유사체로 오염됨)를 MeOH(0.05 내지 0.2 M)에 용해시키고, 수성 NaOH(1 N; 3 내지 10 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(2 N)로 pH < 5까지 산성화시키고, 제조용 LC(산 또는 염기)로 정제하여 전형적으로 두 목적 거대고리 카복실산을 수득하였다. 주: 주요 및 소량 (1-탄소 더 짧은) 거대고리 유사체를 제조용 LC로 분리가능하고, 2개의 상이한 최종 화합물로서 수득하였다.
일반적인 절차 24: Mitsunobu 반응
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00176
벤조트라이아졸 알코올(1.0 eq.) 및 하이드록시 tert-부틸벤조에이트(1.1 eq.)를 무수 톨루엔(0.05 내지 0.2 M)에 용해시키고, 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 이어서, 시아노메틸렌트라이부틸포스포란(1.4 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에(115℃) 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 불순한 생성물을 제조용 HPLC(방법: prep 염기) 또는 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 9:1)로 정제하여 다이-에터를 수득하였다.
일반적인 절차 39: 탈벤질화 및 알켄 환원
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00177
불포화 거대고리(1.0 eq.)를 MeOH/CH2Cl2(4:1, 0.05 내지 0.2 M)에 용해시키고, 용액을 질소로 탈기키셨다. 탄소 상 Pd(OH)2(0.1 eq.)를 첨가하고, H2를 현탁액을 통해 5분 동안 발포시켰다. 반응 혼합물을 2 내지 16시간 동안 수소 대기 하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 필터를 CH2Cl2 및 MeOH로 세정하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 DMSO, MeOH 및 수성 HCl(2 M)의 혼합물에 용해시키고, 제조용 LC(산 또는 염기)로 정제하여 목적 거대고리 카복실산을 수득하였다.
일반적인 절차 70: Mitsunobu 반응
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00178
Boc-보호된 THIQ 코어(1 eq.) 및 하이드록시 tert-부틸벤조에이트(1.1 eq.)를 무수 톨루엔(0.05 내지 0.2 M)에 용해시키고, 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 이어서, 시아노메틸렌트라이부틸포스포란(1.4 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서, 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, 헵탄:EtOAc = 1:0 → 0:1)로 정제하여, 증발 후, 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
일반적인 절차 71: 탈보호, 아미드 커플링-거대고리화 및 비누화
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00179
반응을 동일한 반응 용기에서 수행하였고, 중간체를 단리하지 않았다.
단계 1: Boc-아민 및 R2(R2 = tBu, OAll, Me)-카복실레이트의 동시 탈보호
CH2Cl2(0.1 M) 중 Boc-아민 및 tBu-카복실레이트 함유 생성물에 HCl(다이옥산 중 4 M, 10 내지 40 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. R2 = All인 경우, 카복실레이트를 THF(0.1 M) 중 Pd(PPh3)4(0.15 eq.) 및 모폴린(10 eq.)을 사용하여, Boc 앞에서 탈보호시켰다. 반응을 질소 하에 16시간 동안 전개하였다. 중간체를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, DCM:MeOH = 1:0 → 9:1)를 통해 정제하였다. R2 = Me인 경우, MeOH(0.1 M) 중 NaOH aq.(2.5 eq.)를 사용하여, 카복실레이트를 Boc 앞에서 비누화시켰다. 반응을 실온에서 5분 동안 전개하였다. 이어서, 중간체 혼합물을 HCl 2 M(2.5 eq.)로 중화시키고, 이어서, 증발시키고, Boc 탈보호 전에 DCM에 재용해시켰다.
단계 2: 아미드 커플링을 통한 거대고리화
동일한 기질(1 eq.) 중 카복실산 및 아민을 둘 다 함유하는 상기 혼합물을 CH2Cl2:DMF(20:1, 0.001 M)에 재용해시키고, NEt3(3 내지 10 eq.)을 첨가하였다. 이어서, HATU(1.1 eq.)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서, 조질 물질을 그대로 사용하였다.
단계 3: 비누화
상기 혼합물을 MeOH:THF(4:1, 0.05 내지 0.2 M)에 용해시키고, 수성 LiOH(1 M, 3 내지 10 eq)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 1 내지 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl(2 M)로 pH < 5까지 산성화시키고, 제조용 HPLC(방법: prep 산 또는 prep 염기)로 정제하여 목적 거대고리 카복실산을 수득하였다.
일반적인 절차 86: 탈보호
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00180
Boc-아민 및 tBu-카복실레이트의 동시 탈보호: CH2Cl2(0.05 내지 0.20 M)에 용해된 Boc-아민 및 tBu-카복실레이트 함유 입력물에 HCl(다이옥산 중 4 M, 10 내지 70 eq.)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 내지 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축하고, CH2Cl2로 2회 스트리핑(stripping)하여 유리 아민 및 카복실산을 수득하였다.
일반적인 절차 90: 아미드 커플링-거대고리화
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00181
동일한 기질(1 eq.) 중 카복실산 및 아민을 CH2Cl2(0.01 내지 0.05 M)에 용해시키고, NEt3(3 내지 10 eq.) 및 HATU(1 eq.)를 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 95:5)로 정제하였다. 목적 분획을 합하고, 감압 하에 농축하여 아미드를 수득하였다.
일반적인 절차 91: 탈벤질화
하기 반응식에 제시된 변수는 이러한 일반적인 절차에 특이적이다.
Figure pct00182
아미드(1 eq.)를 MeOH(0.01 내지 0.2 M)에 용해시키고, N2로 플러싱하였다. PdOH(20%, 0.1 eq.)를 첨가하고, 형성된 반응 혼합물을 1 내지 16시간 동안 실온에서 H2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 제조용 HPLC(방법: prep 산 또는 prep 염기)로 정제하여 목적 거대고리 카복실산을 수득하였다.
합성 실시예 1:
2-(5,33-다이메틸-2-옥소-1,5,15,16,17-펜타자헵타사이클로[22.5.3.26,9.118,22.03,7.015,19.027,31]펜타트라이아콘타-3,6,8,16,18(33),19,21,24(32),25,27(31),34-운데카엔-23-일)아세트산(화합물 362)
Figure pct00183
세부사항: 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반적인 절차 6B: 아미드 커플링의 절차에 따라서, 메틸 3-(4-메틸-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로파노에이트 다이하이드로클로라이드(200 mg, 0.407 mmol) 및 1-메틸-5-비닐-1H-인돌-3-카복실산(98 mg, 0.488 mmol)으로부터 출발하여 상응하는 아미드(250 mg, 0.253 mmol, 95%)를 수득하였다.
단계 2: 일반적인 절차 7: Grubbs 복분해에 따라서, 불포화 거대고리(100 mg, 0.163 mmol, y: 65%, py: 93.6%)를 수득하였다.
단계 3: 일반적인 절차 8: 수소화를 따라서 상응하는 포화 거대고리(100 mg, 0.162 mmol, y: 93%, py: 93.2%)를 수득하였다.
단계 4: 일반적인 절차 9: 비누화에 따라서, 표제 화합물(15.0 mg, 0.027 mmol, 15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 최종 화합물을 백색 고체(15.0 mg, 0.027 mmol, 4 단계에 걸쳐 8.6%)로서 단리하였다.
분석: LCMS(방법 N): tR = 1.49분; [M+H]+에 대한 계산된 m/z = 562.2, 측정치 = 562.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (bs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.12 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.15 (bs, 1H), 4.80 - 4.55 (m, 3H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 16.0, 6.9 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 16.0, 8.8 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 2H), 2.11 - 1.85 (m, 2H), 1.68 - 1.34 (m, 2H), 0.88 - 0.61 (m, 2H).
합성 실시예 2:
2-(34-메틸-22-옥소-17-옥사-8,9,10,19,23,32-헥사자헥사사이클로[21.5.3.218,21.13,7.06,10.026,30]테트라트라이아콘타-1(29),3,5,7(34),8,18,20,26(30),27,32-데카엔-2-일)아세트산(화합물 379)
Figure pct00184
세부사항: 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반적인 절차 6B: 아미드 커플링의 절차에 따라서, 메틸 3-(1-(부트-3-엔-1-일)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로파노에이트 다이하이드로클로라이드(200 mg, 0.419 mmol) 및 5-(부트-3-엔-1-일옥시)피라진-2-카복실산으로부터 출발하여 상응하는 아미드(158 mg, 0.272 mmol, 65%)를 수득하였다.
단계 2: 일반적인 절차 7: Grubbs 복분해에 따라서, 상응하는 (주요) 조질 불포화 거대고리(64 mg, 0.12 mmol, 42%)를 수득하였다.
단계 3: 일반적인 절차 8: 수소화에 따라서, 상응하는 포화 조질 거대고리를 수득하였다. 생성물을 100% 전환에 도달한 것처럼 사용하였다.
단계 4: 일반적인 절차 9: 비누화에 따라서, 표제 화합물(23.1 mg, 0.042 mmol, 55%)을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 최종 화합물을 백색 고체(23.1 mg, 0.042 mmol, 4 단계에 걸쳐 10%)로서 수득하였다.
분석: LCMS(방법 T): tR = 0.967분; [M+H]+에 대한 계산된 m/z = 540.3, 측정치 = 541.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.60 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 3H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 4.09 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 0H), 3.03 - 2.89 (m, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.55 - 2.51 (m, 4H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.56 - 1.35 (m, 2H), 1.32 - 1.07 (m, 3H), 0.87 - 0.72 (m, 1H).
합성 실시예 3:
2-(20,32-다이플루오로-34-메틸-22-옥소-14,17-다이옥사-8,9,10,23-테트라자헥사사이클로[21.5.3.218,21.13,7.06,10.026,30]테트라트라이아콘타-1(29),3(34),4,6,8,18(33),19,21(32),26(30),27-데카엔-2-일)아세트산(화합물 368)
Figure pct00185
세부사항: 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반적인 절차 24: Mitsunobu 반응에 따라서, tert-부틸 7-(3-(벤질옥시)-1-(1-(3-(2-하이드록시에톡시)프로필)-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-옥소프로필)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.5 g, 2.386 mmol) 및 tert-부틸 2,6-다이플루오로-4-하이드록시벤조에이트로부터 출발하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제(CH2Cl2/MeOH = 1:0 → 97:3)에 의해 상응하는 다이-에터(1.73 g, 1.646 mmol, py: 80%, y: 69%)를 수득하였다.
단계 2: 일반적인 절차 86: 탈보호에 따라서, 100 mg, 0.119 mmol의 다이-에터로 출발하여 유리 아미노산(81 mg, 0.119 mmol, 100%)을 수득하였다.
단계 3: 일반적인 절차 90: 아미드 커플링-거대고리화에 따라서, 일부 여분의 Et3N(5.0 eq.) 및 HATU(0.5 eq.)를 첨가하여 아미드(26 mg, 0.035 mmol, py: 90%, y: 30%)를 상아색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 일반적인 절차 91: 탈벤질화에 따라서, 총 0.7 eq.의 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드와 prep 산에 의해 표제 거대고리(3.45 mg, 0.006 mmol, 15%)를 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 최종 화합물을 백색 고체(3.45 mg, 0.006 mmol, 3.1% 4 단계에 걸쳐)로서 단리하였다. 분석: LCMS(방법 R): tR = 1.38분; [M+H]+에 대한 계산된 m/z = 577.2, 측정치 = 577.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 3H), 4.20 - 4.08 (m, 3H), 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 3H), 3.05 - 2.85 (m, 2H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.14 (p, J = 6.8 Hz, 2H).
합성 실시예 4:
2-[(12E)-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트라이아콘타-1(27),3,5,7(32),8,12,16(31),17,19(30),24(28),25-운데카엔-2-일]아세트산(화합물 419)
Figure pct00186
세부사항: 표제 화합물을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반적인 절차 6B: 아미드 커플링의 절차에 따라서, 메틸 3-(1-(부트-3-엔-1-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로파노에이트 다이하이드로클로라이드(287 mg, 0.62 mmol) 및 4-(알릴옥시)벤조산으로부터 출발하여 상응하는 아미드(240 mg, 0.62 mmol, 100%)를 수득하였다.
단계 2: 일반적인 절차 7: Grubbs 복분해에 따라서, 불포화 거대고리(150 mg, 0.29 mmol, 47%)를 수득하였다.
단계 3: MeOH 대신에 MeCN 중에서 일반적인 절차 9: 비누화에 따라서, 표제 화합물(소량 거대고리, 7.8 mg, 0.016 mmol, 12%)을 E 및 Z 이성질체의 3:1 혼합물인 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 최종 화합물을 백색 고체(7.8 mg, 0.016 mmol, 3 단계에 걸쳐 5.6%)로서 단리하였다. 분석: LCMS(방법 J): tR = 2.32분; [M+H]+에 대한 계산된 m/z = 495.2, 측정치 = 495.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.94 - 5.79 (m, 2H), 5.52 - 5.35 (m, 2H), 4.72 (q, J = 16.8 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.99 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.51 (dt, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 3.03 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.76 (m, 2H).
합성 실시예 5:
2-[(2R)-33-메틸-21-옥소-8,10,22-트라이아자헥사사이클로[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]트라이트라이아콘타-1(28),3,5,7(33),8,17(32),18,20(31),25(29),26-데카엔-2-일]아세트산(화합물 385)
Figure pct00187
세부사항: 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반적인 절차 6B: 아미드 커플링의 절차에 따라서, rel-메틸 (R)-3-(1-(헥스-5-엔-1-일)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로파노에이트 트라이하이드로클로라이드(빌딩 블록의 거울상 이성질체의 제2 용리로부터 수득됨, 0.285 g, 0.527 mmol) 및 4-비닐벤조산으로부터 출발하여 상응하는 아미드(90 mg, 0.146 mmol, 27%)를 수득하였다.
단계 2: 일반적인 절차 7: Grubbs 복분해에 따라서, Grubbs 2차 생성 촉매의 여분의 부분 및 2일의 교반에 의해 불포화 거대고리(25 mg, 0.044 mmol, 27%)를 수득하였다.
단계 3: 일반적인 절차 8: 수소화에 따라서, 상응하는 포화 거대고리(27 mg, 0.048 mmol, 100%)를 수득하였다.
단계 4: 일반적인 절차 9: 비누화에 따라서, 4 N 수성 NaOH 및 5일의 교반에 의해 표제 화합물(소량 유사체, 7.8 mg, 0.013 mmol, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 최종 화합물을 백색 고체(7.8 mg, 0.013 mmol, 4 단계에 걸쳐 2.0%)로서 수득하였다. 분석: LCMS(방법 R): tR = 1.06분; [M+H]+에 대한 계산된 m/z = 522.3, 측정치 = 522.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.04 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.51 (dt, J = 13.0, 6.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.73 - 1.48 (m, 3H), 1.28 - 1.00 (m, 3H), 0.74 - 0.61 (m, 1H), 0.57 - 0.42 (m, 1H).
합성 실시예 6:
2-(4-옥소-31,32,33,34-테트라하이드로-6,11-다이옥사-3(7,2)-이소퀴놀리나-1(5,2)-피리디나-5(1,4)-벤제나사이클로운데카판-2-일)아세트산(화합물 211)
Figure pct00188
세부사항: 표제 화합물을 2 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반적인 절차 70: Mitsunobu 반응에 따라서, tert-부틸 7-(1-(6-(4-(4-(tert-부톡시카보닐)페녹시)부톡시)피리딘-3-일)-3-메톡시-3-옥소프로필)-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(200 mg, 0.413 mmol) 및 tert-부틸 4-하이드록시벤조에이트로부터 출발하여 상응하는 생성물(260 mg, 0.390 mmol, 94%)을 수득하였다.
단계 2: 일반적인 절차 71: 탈보호, 아미드 커플링-거대고리화 및 비누화에 따라서 표제 거대고리(15 mg, 0.031 mmol, 7.8%)를 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 최종 화합물을 백색 고체(15 mg, 0.031 mmol, 2 단계에 걸쳐 7.3%)로서 단리하였다. 분석: LCMS(방법 T): tR = 0.988분; [M+H]+에 대한 계산된 m/z = 473.2, 측정치 = 473.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 4.48 (dp, J = 21.8, 5.6 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.76 (th, J = 13.4, 6.9, 6.0 Hz, 4H).
합성 실시예 7:
2-(2-옥소-12-옥사-1,14,28-트라이아자펜타사이클로[16.5.3.23,6.213,16.021,25]트라이아콘타-3,5,13(28),14,16(27),18(26),19,21(25),29-노나엔-17-일)아세트산(화합물 277)
Figure pct00189
세부사항: 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반적인 절차 14: 아미드 커플링의 절차에 따라서, 7-(3-메톡시-3-옥소-1-(2-(펜트-4-엔-1-일옥시)피리미딘-5-일)프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-윰 클로라이드(350 mg, 0.837 mmol) 및 4-비닐벤조산으로부터 출발하여 상응하는 아미드(270 mg, 0.528 mmol, 63%)를 수득하였다.
단계 2: 일반적인 절차 15: Grubbs 복분해에 따라서, 상응하는 (주요) 불포화 거대고리(141 mg, 0.108 mmol, 20%)를 수득하였다.
단계 3: 일반적인 절차 16: 수소화에 따라서, 상응하는 포화 거대고리(130 mg, 0.088 mmol, 82%)를 수득하였다.
단계 4: 일반적인 절차 17: 비누화에 따라서, 일부 DCM을 prep 산과 함께 용해도를 위해 첨가하고 표제 화합물(15.5 mg, 0.033 mmol, 37%)을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 최종 화합물을 백색 고체(15.5 mg, 0.033 mmol, 4 단계에 걸쳐 3.8%)로서 단리하였다. 분석: LCMS(방법 H): tR = 3.33분; [M+H]+에 대한 계산된 m/z = 472.2, 측정치 = 472.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.31 - 7.16 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 6.10 (s, 1H), 4.48 (dt, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.26 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 4.04 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 13.5, 7.0 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 16.4, 8.1 Hz, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.62 (q, J = 7.3, 6.9 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.45 (m, 2H), 1.19 (td, J = 15.3, 14.2, 6.3 Hz, 2H).
합성 실시예 8:
2-(33-메틸-2-옥소-15-옥사-1,7,17,33-테트라자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,6.15,9.024,28]트라이트라이아콘타-3,5,7,9(32),16,18,21(29),22,24(28),30-데카엔-20-일)아세트산(화합물 158)
Figure pct00190
세부사항: 표제 화합물을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반적인 절차 14: 아미드 커플링의 절차에 따라서, 벤질 3-(6-(펜트-4-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드(192 mg, 0.363 mmol) 및 1-메틸-5-비닐-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카복실산(88 mg, 0.435 mmol)으로부터 출발하여 상응하는 아미드(86 mg, 0.134 mmol, 37%)를 수득하였다.
단계 2: 일반적인 절차 15: Grubbs 복분해에 따라서, 상응하는 (주요) 불포화 거대고리(63 mg, 0.068 mmol, y: 51%)를 수득하였다.
단계 3: 일반적인 절차 39: 탈벤질화 및 알켄 환원에 따라서, Pd/C 및 제조용 HPLC(방법: prep 산)를 통한 정제에 의해 화합물을 라세미 혼합물(4.63 mg, 0.0086 mmol, 8%)로서 수득하였다.
수율: 최종 화합물을 백색 고체(4.63 mg, 0.0086 mmol, 3 단계에 걸쳐 2%)로서 단리하였다. 분석: LCMS(방법 T): tR = 1.08분; [M+H]+에 대한 계산된 m/z = 525.2, 측정치 = 525.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 5H), 2.96 - 2.82 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.63 (m, 4H), 1.33 - 1.25 (m, 2H).
합성 실시예 9:
2-[(2S)-33-메틸-21-옥소-8,9,10,22-테트라자헥사사이클로[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]트라이트라이아콘타-1(28),3,5,7(33),8,17(32),18,20(31),25(29),26-데카엔-2-일]아세트산(화합물 223)
Figure pct00191
세부사항: 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반적인 절차 6B: 아미드 커플링의 절차에 따라서, rel-메틸 (S)-3-(4-메틸-1-(펜트-4-엔-1-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-5-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로파노에이트 다이하이드로클로라이드(빌딩 블록의 제1 용리 거울상 이성질체로부터 수득됨, 564 mg, 1.15 mmol) 및 4-알릴벤조산으로부터 출발하여 상응하는 아미드(510 mg, 0.91 mmol, 79%)를 수득하였다.
단계 2: 일반적인 절차 7: Grubbs 복분해에 따라서, 불포화 거대고리(480 mg, 0.90 mmol, 99%)를 수득하였다.
단계 3: 일반적인 절차 8: 수소화에 따라서, 상응하는 포화 거대고리(480 mg, 0.89 mmol, 100%)를 수득하였다.
단계 4: 일반적인 절차 9: 비누화에 따라서, 표제 화합물(주요 유사체, 126 mg, 0.24 mmol, 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 최종 화합물을 백색 고체(126 mg, 0.24 mmol, 4 단계에 걸쳐 21%)로서 단리하였다. 분석: LCMS(방법 H): tR = 3.12분; [M+H]+에 대한 계산된 m/z = 523.3, 측정치 = 523.4; 키랄 SFC 방법 IC 등용매: ee = 100%; tR(주요) = 6.15분, tR(소량) = 8.31분; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.18 - 7.06 (m, 3H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 2H), 4.64 (ddd, J = 14.3, 11.4, 3.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 3.70 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 15.7, 8.8 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 4H), 2.37 - 2.23 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.43 (m, 1H), 1.33 - 1.00 (m, 3H), 0.75 - 0.59 (m, 1H), 0.56 - 0.40 (m, 1H).
합성 실시예 10:
(2S)-2-[(17S)-2-옥소-12-옥사-1,14-다이아자펜타사이클로[16.5.3.23,6.213,16.021,25]트라이아콘타-3,5,13,15,18(26),19,21(25),27,29-노나엔-17-일]프로판산(화합물 127)
Figure pct00192
세부사항: 표제 화합물을 3 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반적인 절차 14: 아미드 커플링의 절차에 따라서, 벤질 2-메틸-3-(6-(펜트-4-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로파노에이트 하이드로클로라이드(444 mg, 0.876 mmol) 및 4-비닐벤조산으로부터 출발하여 상응하는 아미드(440 mg, 0.718 mmol, 82%)를 수득하였다.
단계 2: 일반적인 절차 15: Grubbs 복분해에 따라서, 상응하는 (주요) 불포화 거대고리(520 mg, 0.908 mmol, py: 비공지, y: 124%)를 수득하였다.
단계 3: 일반적인 절차 39: 탈벤질화 및 알켄 환원에 따라서, Pd/C 및 제조용 HPLC(방법: prep 산)를 통한 정제에 의해 부분입체 이성질체 혼합물을 수득하였다. 제조용 HPLC(방법: prep 산 2)에 의해 신(syn)- 및 안티(anti)-생성물을 분리하여 상응하는 거대고리 카복실산(4.41 mg, 0.0087 mmol, 1%)을 제1 용리 생성물로서 수득하였다.
수율: 최종 화합물을 백색 고체(4.41 mg, 0.0087 mmol, 3 단계에 걸쳐 10%)로서 단리하였다. 구조는 제1 용리 생성물로서의 분리를 기준으로 추정된다. 분석: LCMS(방법 H): tR = 3.72분; [M+H]+에 대한 계산된 m/z = 485.2, 측정치 = 485.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (q, J = 8.0 Hz, 4H), 6.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 4.34 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.94 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.70 - 2.61 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.85 - 1.47 (m, 4H), 1.20 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
합성 실시예 11:
2-(27-메틸-2-옥소-12-옥사-1,14-다이아자펜타사이클로[16.5.3.23,6.213,16.021,25]트라이아콘타-3,5,13,15,18(26),19,21(25),27,29-노나엔-17-일)아세트산(화합물 80)
Figure pct00193
세부사항: 표제 화합물을 4 단계로 제조하였다:
단계 1: 일반적인 절차 14: 아미드 커플링의 절차에 따라서, 메틸 3-(4-메틸-6-(펜트-4-엔-1-일옥시)피리딘-3-일)-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로파노에이트 다이하이드로클로라이드(200 mg, 0.428 mmol) 및 4-비닐벤조산으로부터 출발하여 상응하는 아미드(114 mg, 0.217 mmol, 51%)를 수득하였다.
단계 2: 일반적인 절차 15: Grubbs 복분해에 따라서, 불포화 거대고리(69 mg, 0.139 mmol, 64%)를 수득하였다.
단계 3: 일반적인 절차 16: 수소화에 따라서, 상응하는 포화 거대고리(55 mg, 0.110 mmol, 79%)를 수득하였다.
단계 4: MeOH 대신에 MeOH/DMSO 중에서 일반적인 절차 17: 비누화에 따라서, 표제 화합물(39 mg, 0.080 mmol, 72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
수율: 최종 화합물을 백색 고체(39 mg, 0.080 mmol, 4 단계에 걸쳐 19%)로서 단리하였다. 분석: LCMS(방법 R): tR = 1.60분; [M+H]+에 대한 계산된 m/z = 485.2, 측정치 = 485.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.24 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.79 (ddd, J = 11.5, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 12.1, 5.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 10.6, 6.3, 3.7 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 15.9, 8.0 Hz, 1H), 2.93 - 2.76 (m, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.96 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 1H), 1.21 (p, J = 7.7 Hz, 2H).
합성 실시예 12:
표 1 및 2의 나머지 화합물은 당업자에게 공지된 적합한 시약 및 변형을 사용하여 전술한 합성 절차에 따라 제조되었다. 본원에 기술된 화합물은 당업계에 공지된 표준 기술, 예컨대 1H NMR 및 질량 스펙트럼을 사용하여 특성규명되었다.
생물학적 실시예
Nrf2-Keap1 생화학적 검정 프로토콜
물질
· Pf-BSA(프로테아제 부재): Sigma: A3059
· XL665로 표지된 스트렙타비딘: CisBio: 610SAXLA
· 터븀으로 표지된 안티-6HIS 항체: CisBio: 61HI2TLA
· 바이오틴-Nrf2(16-량체): Biosyntan: 통상적인 합성
· HIS-Keap1 전장: Biosyntan: 통상적인 합성
· Proxiplate-384 Plus, 백색 384 마이크로플레이트: Perkin Elmer: 6008280
검정 완충제
· 10 mM Hepes pH 7.4(sigma H3375)
· 150 mM NaCl(sigma S7653)
· 0.005% Tween-20(sigma P1379)
· 0.01% pf-BSA(sigma A3059)
최종 검정 농도
· HIS-Keap1 전장 4.1 nM
· 바이오틴-Nrf2(16-량체) 4.1 nM
· 안티-6HIS 터븀0.18 nM
· 스트렙타비딘 XL665 10.4 nM
검정 프로토콜
제1 단계에서, Keap1/화합물 복합체는 ECHO 555에 의한 100 nL의 화합물 및 이어서 2x Keap1의 5 μL 분취액을 첨가함으로써 제조하였다. 이러한 혼합물을 15분 동안 실온에서 항온처리하였다. 제2 단계에서, Keap1/Nrf2 복합체는 2x Nrf2의 5 μL 분취액을 동일한 혼합물에 첨가하고, 15분 동안 실온에서 다시 항온처리함으로써 제조하였다. 이어서, 5 μL의 안티 HIS-Tb를 첨가하고, 이어서 5 μL의 4x 스트렙타비딘-XL665를 첨가하였다. 4℃에서 2시간 동안 항온처리한 후, TR-FRET 측정을 Pherastar FS(광학 모듈 HTRF 337/620/665 nM) 상에서 수행하였다.
세포 검정 프로토콜
BEAS-2B 세포 배양물
BEAS-2B 세포의 성장률은 BEGM 매질 중 BEGM SingleQuots의 로트를 기준으로 변화되었다. 세포 성장률을 SingleQuots의 각각의 로트에 대해 측정하였다. 이상적으로, 세포를 SingleQuots의 새로운 로트와 함께 매질에 해동하여 넣고, 시험 전에 2 계대 동안 성장시켰지만; 시험 전에 2 또는 3 계대 동안 새로운 로트에서 활성 배양물을 성장시키는 것이 또한 허용가능하다. 세포 성장률이 측정될 때까지, 세포가 70% 컨플루언트(confluent)를 초과하는 것을 피하기 위하여, 세포를 상이한 밀도(세포/cm2)로 다수의 조직 배양물 플라스크에 시딩하였다. 새포가 컨플루언트될 때, 세포가 분화되므로, 세포는 70% 컨플루언트를 초과하지 않아야 한다. 세포가 전술한 매질의 신규한 로트에서 성장된 후, 콜라겐 플레이트에서 시딩될 필요가 있는 웰 당 세포의 수는 웰 당 상이한 수의 세포를 시딩하고 48시간 동안 항온처리함으로써 측정될 수 있다. 세포 컨플루언시(confluency)를 48시간 후에 검사하고, 컨플루언시 바로 아래 내지 바로 위를 생성하는 수를 향후 플레이트 시딩을 위해 선택하였다. 검정 플레이트에서의 세포 컨플루언시는 48시간 후에 95 내지 100% 컨플루언트였다. 48시간 후에 검정 플레이트에서의 70% 컨플루언시는 MTT 신호의 더 큰 변동성 및 실패 Z'을 야기하였다.
BEAS-2B 세포 배지:
세포 배지는 BEGM SingleQuots가 첨가된 BEBM 기본 배지로 이루어진다. SingleQuots 바이알을 조직 배양 후드에서 해동하고, GA-1000(Gentamicin-Amphotericin)을 첨가하지 않았다.
완전 배지가 즉시 사용된 경우, IBEBM 기본 배지를 후드에서 실온(그러나, 37℃만큼 높지 않음)까지 가온하였다. 배지가 향후 사용을 위해 제조될 때, SingleQuots를 차가운 BEBM에 첨가하였다. 차례로, SingleQuots 성분(GA-1000을 제외함)을 BEBM 배지에 첨가하였다. 바이알로부터의 각각의 성분의 제거 후, 바이알을 0.5 내지 1 mL의 BEBM(바이알이 유지될 수 있는 부피에 따름)으로 세정하고, BEBM의 병에 첨가하였다. 모든 성분을 첨가하면, SingleQuots 키트와 함께 제공되는 라벨을 배지의 병에 붙이고, 날짜를 기록하였다. 배지의 병을 부드럽게 진탕하여 혼합하였다. 배지를 여과하지 않았다. 이러한 배지를 4℃에서 보관하였고, SingleQuots가 추가된 날짜 후 1개월에 임의의 잔류 배지를 폐기하였다.
BEAS-2B 세포 분할 프로토콜:
먼저, 트립신을 수 욕에서 37℃까지 가온하였다. 이어서, 배지를 조직 배양 후드에 방치함으로써, 배지를 실온(그러나, 37℃만큼 높지 않음)까지 가온하였다. 배지를 플라스크로부터 흡입하고, 플라스크를 PBS로 세척하였다. 1 내지 1.5 mL의 따뜻한 트립신을 각각의 플라스크에 첨가하고, 세포를 분리하기 위해 플라스크를 세게 두드리지 않고 세포가 스스로 플라스크에서 떨어질 때까지(약 8 내지 10분) 37℃에서 항온처리하였다.
배지를 각각의 플라스크에 플라스크 당 8 내지 10 mL의 총 부피까지 첨가하고, 15 mL 원추형 관으로 옮겼다. 세포를 5분 동안 120 g에서 스핀 다운(spin down)(레벨 5 브레이크(level 5 brake))하였다. 세포는 100 내지 150 g에서 스핀 다운할 수 있다. 이어서, 배지를 흡입하고, 세포 펠릿을, 위아래로 피펫팅하고 관을 좌우로 가볍게 쳐서 신선한 배지에 재현탁하였다. 잔류하는 임의의 세포 덩어리는 상부 현탁액을 다른 관으로 옮기기 전에 관의 저부에 침강시켜 원래 관에 약 1 mL의 배지를 남겼다. 1 mL의 배지와 세포 덩어리를 단일 채널 p1000 피펫으로 혼합하고, 임의의 나머지 덩어리를 제거한 후, 다른 관에 현탁액 중 세포를 첨가하였다. 현탁액을 피펫으로 혼합하고, 분취액을 제거하고, 세포를 계수하였다. 목적 세포/cm2의 양을 계산하고, 필요한 세포 부피를 조직 배양 플라스크에 첨가하였다. 예를 들어, 약 6,000개 세포/cm2의 SingleQuots 사용은 3일 항온처리에 적합하고, 약 3,000개 세포/cm2는 5일 배양에 적합하였다. 최적의 셀 밀도는 SingleQuots의 로트에 따라 상이하였다. 플라스크를 37℃에서 5% CO2에서 항온처리하였다.
제1일: 콜라겐 플레이트에서의 BEAS-2B 세포의 시딩:
플레이트에 0.3% 또는 0% HSA를 시딩하였다. 프로토콜이 두 조건에 대해 유사하였지만, 임의의 차이가 본원에서 이하 언급된다.
트립신을 수 욕에서 37℃까지 가온하였다. 배지를 조직 배양 후드에 방치함으로써, 배지를 실온까지 가온하였다(배지를 37℃까지 가온하지 않음). 화합물을 갖는 콜라겐 플레이트가 동결된 경우, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 해동하였다. 2개의 다중점적 표준 카세트(multidrop standard cassettes)를 사용하였다: 하나를 인간 혈청 알부민(HSA)이 없는 세포 및 배지를 분배하기 위해 사용하였고, 다른 하나를 HSA를 갖는 배지를 분배하기 위해 사용하였다.
모든 것이 온도에 도달하면, 밀봉을 콜라겐 플레이트로부터 제거하였다. HSA 부재 다중점적 카세트를 사용하여, 20 μL의 배지를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 덮었다.
이러한 실시예에서, 20 μL의 단일 주사를 0.3% HSA 플레이트에 사용하고, 20 μL의 두 주사를 0% HSA 플레이트에 사용하였다.
이어서, BEAS-2B 세포를 BEAS-2B 세포 분할 프로토콜에 따라 분할하였다. 먼저, 세포를 계수하고, 이어서, 다중점적 카세트로부터 +HSA 카세트로의 스위치를 수행하였다.
0.3% HSA 플레이트 단독의 경우: 20 μL의 각각의 배지, 배지 중 HSA, 및 세포를 합하고, HSA를 3배 농도로 첨가하였다. 세포에 대한 최종 HSA 농도가 0.3%이므로, 0.9% HSA를 플레이트에 첨가하였다. 0.9% HSA 용액을 제조하기 위해, 0.9 mL의 HSA 스탁(stock)(10%)을 9.1 mL의 배지에 첨가하여 10 mL의 0.9% HSA를 수득하였다.
HSA 다중점적 카세트를 사용하여, 배지 중 20 μL의 0.9% HSA(0.3% HSA 플레이트 단독의 경우)를 각각의 웰에 첨가하고, 다중점적 카세트로부터 HSA 부재 카세트로의 스위치를 수행하였다. 세포를 배지 중에서 목적 농도로 제조하였다. 2,500 세포/웰을 갖는 SingleQuots의 예에서, 20 μL를 웰 당 첨가하여, 1.25x105 세포/mL를 생성하였다. 웰 당 세포 수를 SingleQuots의 로트에 따라 조정하였다.
HSA 부재 다중점적 카세트를 사용하여, 20 μL의 세포를 0.3% 및 0% HSA 플레이트 둘 다의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 약 15 내지 30분 동안 유지한 후, 플레이트를 37℃ 및 5% CO2에서 48시간 동안 항온처리하였다.
제3일: MTT 검정
이러한 검정이 시간-의존적이므로, 하나의 플레이트를 한 번에 개시하였다. 2개의 투명 바닥 백색-벽 플레이트를 DMSO 및 DIC로서 표지하고, 이어서, 더 어두운 방에 위치시켰다. Biotek 세척기를 PBS -/-(최소 200 mL 프라임)로 프라이밍(priming)하였다. 프로토콜은 다음을 포함하였다: 프라임 A - 100 mL(2회) 또는 프라임 A - 250 mL.
용해 완충제를 사용 직전에 제조하였다. BioTek을 사용하여 배지를 흡입하고, 75 μL의 PBS -/-로 2회 세척하였다. Beas Wash 프로토콜은 2 사이클 동안의 W-Wash 75 μL의 완충제 A, 및 이어서 BioTek을 물로 2회 프라이밍하여 PBS를 세척 제거하는 것을 포함하였다.
흡착 패드 상의 깨끗한 지점 상에서 플레이트를 두드리기 전에, 플레이트를 흡착 플레이트 상에서 거꾸로 뒤집고 뒤로 당겨 수동으로 가능한 한 많은 액체를 제거하였다(3 또는 4회). 50 μL의 용해 완충제를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 20분 동안 실온에서 8/10의 설정으로 진탕기 상에 위치시켰다.
40 mL의 시약 C를 제한된 빛의 방(적색 광 사용)에서 제조하고, 이어서 2개의 19 mL 부피로 나누었다(DMSO 표지된 관에 대해 하나, DIC 표지된 관에 대해 다른 하나). 이어서, 19 μL의 DMSO를 DMSO 관에 첨가하고, 19 μL의 1.5 mM 디쿠마롤("DIC")을 DIC 관에 첨가하고, 관을 혼합하였다.
40 μL의 DMSO+시약 C 혼합물을 DMSO 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. DMSO+시약 C 혼합물이 DMSO 플레이트에 첨가되면, MTT를 갖는 임의의 것을 빛으로부터 보호하였다. 40 μL의 DIC+시약 C 혼합물을 DIC 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다.
각각의 플레이트는 광-보호된 채로 남아있지만, 10 μL의 용해물을 먼저 DMSO 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 이어서, 10 μL의 용해물을 DIC 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다.
빛으로부터 보호하면서, DMSO 및 DIC 플레이트 둘 다를 실온에서 약 15 내지 30분 동안 항온처리하였다. 세포의 수가 증가된 경우, 이러한 항온처리 시간은 감소될 수 있다. 예를 들어, 5,000 세포/웰은 전개하는 데 단지 15분을 필요로 할 수 있다. 플레이트를 277 g(1,500 RPM)로 5분 동안 스핀하여 임의의 기포를 제거하였다. 플레이트 둘 다의 570 nm에서의 흡광도를 Pherastar(설정: 설정 시간 = 0.1초, 15 플래시/웰) 상에서 측정하였다. NQO1 활성화를 다음과 같이 표시하였다:
Figure pct00194
HUDEP 세포
신규한 화합물의 적정에 의해 처리된 HUDEP 세포에서 qPCR에 의한 유전자 발현의 평가. HUDEP 화합물 처리 방법
HUDEP 세포를 96-웰 플레이트에서 200 μL의 유지 매질 중 25,000 세포/웰로 평판배양하였다. HP 디지털 희석기를 사용하여, 1/3 희석 반응 방식으로 10 μM로 출발하는 10-점 용량 반응으로 화합물을 첨가하였다. DMSO 대조군을 DMSO의 정규화를 위해 모두 실행하였다. 화합물을 48시간 동안 37℃ 인큐베이터에서 5% CO로 항온처리하였다. 항온처리 후, 전체 RNA를 Cells to Ct 키트를 사용하여 단리하고, 하우스키핑 유전자(housekeeping gene)로 정규화시킨 후, 유전자 발현을 관심 유전자(GOI)에 대해 평가하였다. △△CT를 계산하고, DMSO 대조군과 비교하였다.
세포 용해, 단리 및 유전자 발현 물질
Cells to Ct는 Applied Biosystems에 의해 제공된 키트이다. 이러한 키트를 사용하여 제조된 mRNA는 cDNA 전환 및 이어서 유전자 발현 분석을 위한 qPCR에 직접 사용될 수 있다.
절차
Cell 용해 및 RNA의 제조: HUDEP와 같은 현탁액 세포의 경우, 10,000 내지 100,000 세포(키트 지침에 따름)를 용해물 제조에 사용하였다. 플레이트를 1,500 rpm으로 5분 동안 원심분리하고, 세포를 펠렛화시켰다. 다중-채널 피펫을 사용하여 소비된 배지를 제거하였다. 200 μL 빙랭 PBS를 모든 처리된 웰에 첨가하고, 이어서 1,500 rpm으로 5분 동안 원심분리시켰다. 195 μL의 차가운 PBS를 세포 단층을 건드리지 않으면서 모든 처리 웰로부터 흡입하였다.
Cells to CT 용해 용액을 제조하기 위해, 49.5 μL의 Cells to CT 용해 완충제 및 0.5 μL/웰 DNase I(피페팅 직후 -20℃ 냉동고로 회수된 DNase I 시약)를 각각의 웰에 첨가하였다. Cells to CT 용해 용액을 저장소로 피페팅하고, 웰 당 50 μL를 처리된 웰에 첨가하였다(기포를 생성하지 않고 35 μL를 5회 혼합하고, 타이머를 5분으로 설정하였다. 5-분 항온처리의 완료 시, 팁(tip)이 액체에 닿는 다중채널 피펫으로 정지 용액 5 μL를 첨가하였다. 이어서, 기포를 생성하지 않고, 35 μL를 5회 혼합하고, 타이머를 2분으로 설정하였다).
플레이트를 밀봉하고, cDNA가 합성될 때까지, -20℃에서 저장하였다. 임의적으로, 얼음 위에 위치시켜 cDNA 합성으로 직접 이동시켰다.
cDNA 합성: 세포 용해물 플레이트를 필요에 따라 얼음 위에서 해동하고, 다중채널 피펫으로 5회 혼합하였다. 4 μL의 Superscript IV VILO 및 6 μL의 뉴클레아제 부재 물을 각각의 샘플에 대해 함께 합하였다. 혼합물을 저장소에 붓고, 10 μL를 96-웰 PCR 플레이트의 각각의 웰로 피펫팅하였다. 사전에 제조된 10 μL의 용해물을 첨가하고, 5회 혼합하였다. 플레이트 밀봉 패들을 사용하여 플레이트 밀봉 필름으로 웰을, 특히 가장자리 주위를 완전히 밀봉하였다. PCR 플레이트를 원심분리하여 샘플을 웰의 바닥으로 끌어내렸다. 용해물 플레이트를 밀봉하고, 가능한 한 빨리 -20℃ 냉동고로 되돌려 보냈다. PCR 플레이트를 열 순환기에 위치시키고, 20 μL로 25℃에서 10분 동안, 50℃에서 10분 동안, 85℃에서 5분 동안 및 이어서 4℃에서 실행하였다.
실시간 PCR: cDNA 플레이트를, 필요할 때, 실온에서 해동하고, 30 μL 뉴클레아제 부재 물을 각각의 세포 용해물에 첨가하고, 피펫으로 위아래로 4회 혼합하였다. 프라이머를 관심 유전자(하우스키핑 유전자(HKG) 및 관심 유전자(GOI) 둘 다)를 위해 해동하였다.
주형을 제조하고, 각각의 관심 유전자(GOI)에 필요한 웰의 수를 계산하였다. 각각의 샘플은 2 μL의 cDNA, 5 μL의 Taqman Master Mix, 60배 농도의 0.16667 μL의 GOI, 60배 농도의 0.16667 μL의 HKG, 및 2.6667 μL의 뉴클레아제 부재 물을 필요로 하였다. 20배 농도의 유전자가 사용되는 경우, 이어서, 2 μL cDNA, 5 μL Taqman Master Mix, 0.5 μL GOI, 0.5 μL HKG 및 2 μL의 뉴클레아제 부재 물을 각각의 웰을 위해 합하였다.
각각의 유전자를 위한 웰의 수를 계산한 후, GOI, HKG, Taqman Master Mix 및 뉴클레아제 부재 물을 합하였다. 8 μL를 주형에서 상술된 바와 같이 384-웰 PCR 플레이트의 각각의 웰에 피페팅하였다. 2 μL의 cDNA를 주형에서 상술된 바와 같이 적절한 웰로 피페팅하고, 이어서 샘플 첨가 사이에 팁을 바꾸면서 위아래로 4회 혼합하였다. 플레이트 밀봉 패들을 사용하여 플레이트 밀봉 필름으로, 웰, 특히 가장자리 주위를 완전히 밀봉하였다. PCR 플레이트를 원심분리하여 샘플을 웰의 바닥으로 끌어 내렸다.
RTPCR을 10 μL의 샘플 크기로 40 사이클 동안 실행하고, 95℃에서 10분 동안 유지하고, 이어서, 95℃에서 15분 동안 변성시키고, 60℃에서 1분 동안 어닐링(annealing)/연장하였다. HKG로 정규화시킴으로써, 데이터를 분석하고, ΔΔCT를 계산하고, 대조군과 비교하였다.
[표 4]
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시 내용이 속하는 기술분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에 예시적으로 기술된 개시내용은 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소, 제한 없이 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들어 용어 "포함하는", "비롯한", "함유하는" 등은 광범위하게 비제한적으로 읽어야 한다. 추가적으로, 본원에 사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로 사용되었고, 이러한 용어 및 표현을 사용함에 있어 제시되고 기술된 특징 또는 이의 일부의 등가물을 배제하려는 의도는 없지만, 본 개시내용의 범주 내에서 다양한 변형이 가능함은 인정된다.
본 개시내용이 상기 실시양태와 관련하여 기술되었지만, 상기 설명 및 실시예는 본 개시내용의 범주를 예시하기 위한 것이지 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 본 발명의 범주 내에서 다른 양상, 이점 및 변형은 본 개시내용이 속하는 기술분야의 당업자에게 명백할 것이다. 본원에 인용된 모든 특허 및 과학 문헌의 개시내용은 이의 전문이 참고로 본원 명시적으로 혼입된다.

Claims (66)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00228

    상기 식에서,
    R은 H, 또는 -OH, C1-6 알킬옥시 및 C6-12 아릴로부터 선택되는 하나의 치환기로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬이고;
    R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    고리 B는 C6-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이되, 고리 B는
    Figure pct00229
    가 아니고, *는 L로의 결합을 나타내고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알킬옥시이고;
    고리 A는 C6-12 아릴렌, 또는 N 및 O로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C3-12 헤테로아릴렌이고;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R4는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기는 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되고;
    L은 C4-8 알킬렌, C4-8 알켄일렌, C4-8 헤테로알킬렌 또는 C4-8 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 4개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 내지 4개의 산소 원자를 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IA)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00230

    상기 식에서,
    L'은 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하고;
    X3은 CH2 또는 O이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    X1 및 X2는 독립적으로 CH 또는 N이다.
  3. 제2항에 있어서,
    X3이 CH2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제2항에 있어서,
    X3이 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1이 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X2가 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X2가 각각 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X2가 각각 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1 및 X2 중 하나가 CH이고, 다른 하나가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R5가 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R5가 독립적으로 메틸 또는 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제2항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    L'이 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌이 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서,
    C4-6 알켄일렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이 하나의 불포화 결합을 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제2항, 제3항 및 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 CH2이고, L'이 하나의 불포화 결합을 함유하는 C4-6 알켄일렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  20. 제2항 및 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 O이고, L'이 하나의 불포화 결합을 함유하는 C4-6 알켄일렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제2항, 제3항 및 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 CH2이고, L'이 C4-6 알킬렌 또는 C4-6 헤테로알킬렌이고, C4-6 헤테로알킬렌이 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 제2항 및 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 O이고, L'이 C4-6 알킬렌 또는 C4-6 헤테로알킬렌이고, C4-6 헤테로알킬렌이 하나의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  23. 제2항 및 제4항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 O이고, L'이 C4-6 알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  24. 제2항, 제3항 및 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    X3이 CH2이고, L'이 C4-6 알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  25. 제1항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (IB)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00231

    상기 식에서,
    L"은 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 이들 각각은 할로 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환되고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하고;
    고리 B"은
    Figure pct00232
    Figure pct00233
    및
    Figure pct00234
    로부터 선택되고, *는 L"으로의 결합을 나타내고;
    X4는 CR5, CH 또는 N이고;
    고리 B"은 -(R5)n으로 치환되고, n은 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R5는 독립적으로 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시이되, 상기 고리는
    Figure pct00235
    가 아니다.
  26. 제25항에 있어서,
    고리 B"이
    Figure pct00236
    이고, *가 L"으로의 결합을 나타내고; X4가 N이고; 고리 B"이 -(R5)n으로 치환되고, n이 0, 1 또는 2이고; 각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  27. 제25항에 있어서,
    X4가 CH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  28. 제25항에 있어서,
    X4가 N인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 제25항에 있어서,
    X4가 CR5인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 제25항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R5가 독립적으로 C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  33. 제25항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R5가 독립적으로 메틸 또는 메톡시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 제25항, 제26항, 제28항 및 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    L"이 C4-6 알킬렌, C4-6 알켄일렌, C4-6 헤테로알킬렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 헤테로알킬렌 및 헤테로알켄일렌이 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    L"이 C4-6 알켄일렌 또는 C4-6 헤테로알켄일렌이고, 헤테로알켄일렌이 하나의 산소 원자를 포함하고, C4-6 알켄일렌 및 C4-6 헤테로알킬렌이 하나의 불포화 결합을 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  37. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    L"이 C4-6 알킬렌 또는 C4-6 헤테로알킬렌이고, C4-6 헤테로알킬렌이 1 또는 2개의 산소 원자를 포함하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  38. 제25항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    L"이 C4-6 알킬렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  39. 제25항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R5가 독립적으로 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알킬옥시인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  40. 제25항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R5가 독립적으로 F, Cl 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  41. 제25항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 페닐렌, 인돌일렌, 피롤로피리딘일렌, 피리딘일렌, 피라진일렌, 피리미딘일렌, 피리다진일렌, 나프탈렌일렌, 퀴놀린일렌, 벤조이미다졸일렌 또는 벤조퓨란일렌인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00237

    Figure pct00238
    또는
    Figure pct00239
    이고, *가 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A가 -(R4)m으로 치환되고, m이 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시 기가 할로, C1-6 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00240

    Figure pct00241
    또는
    Figure pct00242
    이고, *가 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A가 -(R4)m으로 치환되고, m이 1 또는 2이고; 각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기가 할로, C1-4 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  44. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00243
    이고, *가 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A가 -(R4)m으로 치환되고, m이 1 또는 2이고; 각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기가 할로, C1-4 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  45. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가
    Figure pct00244
    이고, *가 L, L' 또는 L"으로의 결합을 나타내고, 고리 A가 -(R4)m으로 치환되고, m이 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R4가 독립적으로 H, 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시이고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기가 할로, C1-4 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도 기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4가 H, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기가 할로, C1-4 알킬옥시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4가 H, 할로, C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C1-4 알킬 및 C1-4 알콕시 기가 F, Cl, 메톡시, 아미도 및 N,N-다이메틸아미도로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 임의적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4가 H, 메틸, 이소부틸, F, Cl, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, N,N-다이메틸아미도, 3,3,3-트라이플루오로프로필, 2,2-다이플루오로에틸, 3-플루오로프로필 및 메톡시에틸로부터 독립적으로 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 H, 메틸, 에틸, 2-하이드록시-에틸 또는 벤질인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  50. 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  53. 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  55. 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H 또는 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 H 또는 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  58. 제1항 내지 제54항 및 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3 중 하나가 H이고, 다른 하나가 C1-4 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  59. 제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3 중 하나가 H이고, 다른 하나가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  60. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  61. 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  62. 표 2a의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  63. 표 3의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  65. 효과량의 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제64항에 따른 약학 조성물을 Nrf2와 접촉시키는 단계를 포함하는, Nrf2를 활성화시키는 방법.
  66. 치료 효과량의 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 제64항에 따른 약학 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상에서 겸상적혈구 질병을 치료하는 방법.
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