CN116406364A

CN116406364A - 用于治疗红细胞障碍和炎性疾病的四氢异喹啉衍生物

Info

Publication number: CN116406364A
Application number: CN202180076152.8A
Authority: CN
Inventors: C·巴贝瑞斯; G·卡拉乔治; J·尤尔查克; K·滕特拉诺瓦
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2020-09-14
Filing date: 2021-09-14
Publication date: 2023-07-07
Also published as: WO2022056448A1; PE20231363A1; MX2023003036A; CO2023003083A2; KR20230104126A; CR20230158A; ECSP23019518A; BR112023004567A2; CL2023000732A1; JP2023544089A; IL301170A; AU2021340890A1; DOP2023000050A; CA3194774A1; US20230357270A1; EP4211134A1

Abstract

本文提供了用于活化核因子红系2相关因子2(Nrf2)以用于治疗红细胞疾病和炎性疾病的化合物及其组合物。

Description

用于治疗红细胞障碍和炎性疾病的四氢异喹啉衍生物

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求于2020年9月14日提交的美国临时申请第63/078,118号和于2021年8月4日提交的美国临时申请第63/229,338号的权益，其各自在此通过引用以其整体并入。

技术领域

本申请总体上涉及用于治疗红细胞和炎性疾病的化合物、组合物和方法。

背景技术

核因子红系2相关因子2(Nrf2)，也称为核因子红系源性2样2，是人中由NFE2L2基因编码的转录因子。Nrf2是调节抗氧化蛋白的表达的碱性亮氨酸拉链(bZIP)蛋白，该抗氧化蛋白防止由损伤和炎症引发的氧化损伤。Nrf2位于复杂调节网络的中心，并且在代谢、炎症、自噬、蛋白质稳态、线粒体生理学和免疫应答的调节中发挥重要作用。

红细胞(RBC)障碍是影响红细胞的病症，红细胞将氧从肺运送至身体的所有部分。存在许多不同类型的红细胞障碍，包括：贫血症和血红蛋白病(例如镰状细胞病和地中海贫血)。炎性疾病包括但不限于哮喘、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。目前对于用于治疗红细胞和炎性疾病的安全且有效的口服疗法存在大量未满足的医疗需求。Nrf2活化剂刺激防止氧化损伤的蛋白质以减轻炎症和治疗红细胞疾病。

因此，在一个方面，本文提供了活化Nrf2的化合物，其用于治疗红细胞疾病。

因此，在另一方面，本文提供了活化Nrf2的化合物，其用于治疗炎性疾病。

发明内容

实施方案1.一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R是H或任选地被-OH、C_1-6烷氧基或C_1-6芳基取代的C_1-6烷基；

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

环B是C_5-12亚芳基或含有1至4个独立地选自N和O的杂原子的C_3-12杂亚芳基；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

环A是C_5-12亚芳基或含有1-2个独立地选自N和O的杂原子的C_3-12杂亚芳基；

m是1、2、3、或4；

每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基，其中C_1-6烷基和C_1-6烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-6烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代；和

L是C_4-8亚烷基、C_4-8亚烯基、C_4-8杂亚烷基、或C_4-8杂亚烯基，其各自任选地被1至4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1至4个氧原子。

实施方案1a(i).一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R是H或任选地被-OH、C_1-6烷氧基或C_1-6芳基取代的C_1-6烷基；

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

环B是C_5-12亚芳基或含有1至4个独立地选自N和O的杂原子的C_3-12杂亚芳基，前提是环B不是

其中*表示与L连接的键；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

m是1、2、3、或4；

L是C_4-8亚烷基、C_4-8亚烯基、C_4-8杂亚烷基、或C_4-8杂亚烯基，其各自任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1至4个氧原子。

实施方案1a(ii).一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R是H或任选地被一个选自-OH、C_1-6烷氧基或C_6-12芳基的取代基取代的C_1-6烷基；

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

环B是C_6-12亚芳基或含有1至4个独立地选自N和O的杂原子的C_3-12杂亚芳基，前提是环B不是

其中*表示与L连接的键；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

环A是C_6-12亚芳基或含有1-2个独立地选自N和O的杂原子的C_3-12杂亚芳基；

m是1、2、3、或4；

实施方案1a(iii).一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

环B是C_6-12亚芳基或含有1至4个独立地选自N和O的杂原子的C_3-12杂亚芳基；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

环A是C_7-12亚芳基或含有1-2个独立地选自N和O的杂原子的7元至12元杂亚芳基；

m是1、2、3、或4；

实施方案1b.实施方案1a(i)或1a(ii)或1(a)(iii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环B不是苯并三唑。

实施方案1c.实施方案1a(i)或1a(ii)或1(a)(iii)的化合物，其中L是C_5-7亚烷基、C_5-7亚烯基、C_5-7杂亚烷基、或C_5-7杂亚烯基，其各自任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1至2个氧原子。

实施方案1d.实施方案1a(i)或1a(ii)或1(a)(iii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C_4-8亚烷基，其任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代。

实施方案1e.实施方案1a(i)或1a(ii)或1(a)(iii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C₆亚烷基，其任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代。

实施方案1f.实施方案1a(i)或1a(ii)或1(a)(iii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C_4-8亚烷基，其中的每个任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代。

实施方案1g.实施方案1a(i)或1a(ii)或1(a)(iii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C_4-8杂亚烷基，其各自任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基包含1至4个氧原子。

实施方案1h.实施方案1a(i)或1a(ii)或1(a)(iii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C_4-8杂亚烯基，其各自任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烯基包含1至4个氧原子。

实施方案1i.实施方案1a(i)或1a(ii)或1(a)(iii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C_4-8亚烯基或C_4-8杂亚烯基，并且C_4-8亚烯基和C_4-8杂亚烯基包含一个不饱和点(即，一个不饱和键)。

实施方案2.实施方案1a(i)或1a(ii)或1(a)(iii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物是式(IA)的化合物：

其中：

L′是C_4-6亚烷基、C_4-6亚烯基、C_4-6杂亚烷基、或C_4-6杂亚烯基，其各自任选地被1或2个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1或2个氧原子；

X³是CH₂或O；

n是0、1、或2；和

X¹和X²独立地是CH或N。

实施方案2a(i).一种式(IC)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R是H或任选地被-OH、C_1-6烷氧基或C_1-6芳基取代的C_1-6烷基；

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

m是1、2、3、或4；

实施方案2a(ii).一种式(IC)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R是H或任选地被一个选自-OH、C_1-6烷氧基和C_6-12芳基的取代基取代的C_1-6烷基；

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

m是1、2、3、或4；

实施方案2b.实施方案2a(i)或2a(ii)的化合物，其中L是C_5-7亚烷基、C_5-7亚烯基、C_5-7杂亚烷基、或C_5-7杂亚烯基，其各自任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1至2个氧原子。

实施方案2c.实施方案2a(i)或2a(ii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C_4-8亚烷基，其任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代。

实施方案2d.实施方案2a(i)或2a(ii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C₆亚烷基，其任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代。

实施方案2e.实施方案2a(i)或2a(ii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C_4-8亚烷基，其中的每个任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代。

实施方案2f.实施方案2a(i)或2a(ii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C_4-8杂亚烷基，其各自任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基包含1至4个氧原子。

实施方案2g.实施方案2a(i)或2a(ii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C_4-8杂亚烯基，其各自任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烯基包含1至4个氧原子。

实施方案2h.实施方案2a(i)或2a(ii)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L是C_4-8亚烯基或C_4-8杂亚烯基，并且C_4-8亚烯基和C_4-8杂亚烯基包含一个不饱和点(即，一个不饱和键)。

实施方案3.实施方案2的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X³是CH₂。

实施方案4.实施方案2的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X³是O。

实施方案5.实施方案2至4中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X¹是N。

实施方案6.实施方案2至4中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X¹是CH。

实施方案7.实施方案2至4中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X²是N。

实施方案8.实施方案2至4中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X²是CH。

实施方案9.实施方案2至4中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X¹和X²各自是N。

实施方案10.实施方案2至4中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X¹和X²各自是CH。

实施方案11.实施方案2至4中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X¹和X²之一是CH并且另一个是N。

实施方案12.实施方案1至11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中n是2。

实施方案13.实施方案1至11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中n是1。

实施方案14.实施方案1至13中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

实施方案15.实施方案1至14中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是甲基或甲氧基。

实施方案16.实施方案1至11中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中n是0。

实施方案17.实施方案2至16中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L′是C_4-6亚烷基、C_4-6亚烯基、C_4-6杂亚烷基、或C_4-6杂亚烯基，其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1或2个氧原子。

实施方案18.实施方案17的化合物、或其药学上可接受的盐，其中C_4-6亚烯基或C_4-6杂亚烯基包含一个不饱和键。

实施方案19.实施方案2至3和5至18中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X³是CH₂，并且L′是含有一个不饱和键的C_4-6亚烯基或C_4-6杂亚烯基。

实施方案20.实施方案2和4至18中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X³是O，并且L′是含有一个不饱和键的C_4-6亚烯基或C_4-6杂亚烯基。

实施方案21.实施方案2至3和5至18中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X³是CH₂并且L′是C_4-6亚烷基或C_4-6杂亚烷基，其中C_4-6杂亚烷基包含1或2个氧原子。

实施方案22.实施方案2和4至18中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X³是O并且L′是C_4-6亚烷基或C_4-6杂亚烷基，其中C_4-6杂亚烷基包含1个氧原子。

实施方案23.实施方案2和4至18中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X³是O并且L′是C_4-6亚烷基。

实施方案24.实施方案2至3和5至18中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X³是CH₂并且L′是C_4-6亚烷基。

实施方案25.实施方案1的化合物、或其药学上可接受的盐，其中式(I)的化合物是式(IB)的化合物：

其中：

L″是C_4-6亚烷基、C_4-6亚烯基、C_4-6杂亚烷基、或C_4-6杂亚烯基，其各自任选地被1或2个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1至2个氧原子；

环B″选自

其中*表示与L″连接的键；X⁴是CR⁵、CH、或N；环B”被–(R⁵)_n取代，其中n是0、1、2、或3；并且每个R⁵独立地是卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基。应当注意，环B″包括亚甲基，其在式I中被包括在L内。

实施方案25a.实施方案25的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环B″选自

其中*表示与L″连接的键；X⁴是CR⁵、CH、或N；环B″被–(R⁵)_n取代，其中n是0、1、2、或3；并且每个R⁵独立地是卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基，前提是环不是/>

实施方案26.实施方案25的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环B″是

其中*表示与L″连接的键；X⁴是N；环B被-(R⁵)_n取代，其中n是0、1、或2；并且每个R⁵独立地是卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基。

实施方案27.实施方案25的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X⁴是CH。

实施方案28.实施方案25的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X⁴是N。

实施方案29.实施方案25的化合物、或其药学上可接受的盐，其中X⁴是CR⁵。

实施方案30.实施方案25至29中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中n是2。

实施方案31.实施方案25至29中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中n是1。

实施方案32.实施方案25至31中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

实施方案33.实施方案25至32中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是甲基或甲氧基。

实施方案34.实施方案25至29中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中n是0。

实施方案35.实施方案25至34中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L″是C_4-6亚烷基、C_4-6亚烯基、C_4-6杂亚烷基、或C_4-6杂亚烯基，其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1至2个氧原子。

实施方案36.实施方案25至35中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L″是C_4-6亚烯基或C_4-6杂亚烯基，其中杂亚烯基包含1个氧原子，并且其中C_4-6亚烯基和C_4-6杂亚烷基包含一个不饱和键。

实施方案37.实施方案25至35中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L″是C_4-6亚烷基或C_4-6杂亚烷基，其中C_4-6杂亚烷基包含1或2个氧原子。

实施方案38.实施方案25至35中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中L″是C_4-6亚烷基。

实施方案39.实施方案25至38中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基。

实施方案40.实施方案25至39中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是F、Cl、或甲基。

实施方案41.实施方案25至40中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环A是亚苯基、亚吲哚基、亚吡咯并吡啶基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚萘基、亚喹啉基、亚苯并咪唑基、或亚苯并呋喃基。

实施方案42.实施方案1至41中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环A是

其中*表示与L、L′、或L″连接的键，环A被–(R⁴)_m取代，其中m是1、2、3、或4；并且每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷基和C_1-6烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-6烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

实施方案43.实施方案1至42中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环A是

其中*表示与L、L′、或L″连接的键，环A被–(R⁴)_m取代，其中m是1或2；并且每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基，其中所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

实施方案44.实施方案1至42中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环A是

实施方案45.实施方案1至42中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中环A是

并且其中*表示与L、L′、或L″连接的键，环A被–(R⁴)_m取代，其中m是1、2、3、或4；并且每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基，其中所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

实施方案46.实施方案1至45中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个R⁴独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，其中C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

实施方案47a.实施方案1至46中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个R⁴独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，其中每个C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自F、Cl、甲基、甲氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

实施方案47b.实施方案1至46中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个R⁴独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，其中每个C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自F、Cl、甲氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

实施方案48.实施方案1至47中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中每个R⁴独立地选自H、甲基、异丁基、F、Cl、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、N,N-二甲基酰胺基、3,3,3-三氟丙基、2,2-二氟乙基、3-氟丙基和甲氧基乙基。

实施方案49.实施方案1至48中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R是H、甲基、乙基、2-羟基-乙基、或苄基。

实施方案50.实施方案1至49中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R是H。

实施方案51.实施方案1至50中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R¹是H或C_1-4烷基。

实施方案52.实施方案1至51中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R¹是H或甲基。

实施方案53.实施方案1至52中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R¹是H。

实施方案54.实施方案1至53中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R²是H或C_1-4烷基。

实施方案55.实施方案1至54中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R²是H或甲基。

实施方案56.实施方案1至55中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R³是H或C_1-4烷基。

实施方案57.实施方案1至56中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R³是H或甲基。

实施方案58.实施方案1至54和56中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R²和R³之一是H并且另一个是C_1-4烷基。

实施方案59.实施方案1至58中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R²和R³之一是H并且另一个是甲基。

实施方案60.实施方案1至57中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R²和R³各自是H。

实施方案61.实施方案1至57中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，其中R²和R³各自是甲基。

实施方案62.一种选自表1中的化合物的化合物、或其药学上可接受的盐。

实施方案63.一种选自表2中的化合物的化合物、或其药学上可接受的盐。

实施方案63a.一种选自表2a中的化合物的化合物、或其药学上可接受的盐。

实施方案63b.一种选自表3中的化合物的化合物、或其药学上可接受的盐。

实施方案64.一种药物组合物，其包含实施方案1至63中任一项的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

实施方案65.一种活化Nrf2的方法，其包括使有效量的实施方案1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或实施方案64的药物组合物与Nrf2接触。

实施方案66.一种治疗有需要的受试者中的镰状细胞疾病的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的实施方案1-63中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或实施方案64的药物组合物。

描述

定义

以下描述阐述了本技术的示例性实施方案。然而，应当认识到，这样的描述不旨在限制本申请的范围，而是作为示例性实施方案的描述而提供。

除非以其他方式定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与所要求保护的主题所属的领域的技术人员通常理解的相同的含义。应当理解的是，上文的一般描述和以下的详细描述仅是示例性的和说明性的，并且不限制任何所要求保护的主题。如果通过引用并入本文的任何材料与本申请的明确内容不一致，以明确内容为准。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，除非上下文另有明确指示，否则如说明书和所附权利要求书中所用的，单数形式“一个/种(a/an)”以及“所述(the)”包括复数指代物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“(included)”的使用不是限制性的。

说明书中对“一些实施方案”、“实施方案”、“一个实施方案”或“其他实施方案”的引用意味着结合实施方案描述的具体特征、结构、或特性被包括在本申请的至少一些实施方案中，但不一定是所有实施方案中。

如本文所使用的，范围和量可以表示为“约”具体值或范围。约还包括确切的量。因此，“约5μL”意指“约5μL”以及还有“5μL”。通常，术语“约”包括预期在实验误差内的量，诸如例如，在15％、10％、或5％内。

本文所使用的章节标题仅出于组织目的而不应被解释为限制所描述的主题。

不在两个字母或符号之间的破折号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-C(O)NH₂通过碳原子连接。在化学基团的前端或末端的破折号是为了方便起见；化学基团可以在具有或不具有一个或多个破折号的情况下被描绘，而不失去其通常含义。通过结构中的线绘制的波浪线表示基团的连接点。除非化学或结构上需要，否则其中化学基团的书写或命名顺序不表示或暗示方向性或立体化学。

前缀“C_u-v”指示以下基团具有u至v个碳原子。例如，“C_1-6烷基”指示烷基具有1至6个碳原子。

本文中提及“约”值或参数包括(并且描述)涉及该值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指定量±10％。在某些实施方案中，术语“约”包括指定量±5％。在某些实施方案中，术语“约”包括指定量±1％。另外，术语“约X”包括对“X”的描述。另外，单数形式“一个/种(a)”和“该/所述(the)”包括复数形式，除非上下文另有明确说明。因此，例如，提及“化合物”包括多种这样的化合物，并且提及“测定”包括提及一种或多种测定及本领域技术人员已知的其等同物。

“烷基”是指非支链或支链饱和烃链。如本文所使用的，烷基具有1至20个碳原子(即，C₁-C₂₀烷基)、1至10个碳原子(即，C₁-C₁₀烷基)、1至6个碳原子(即，C₁-C₆烷基)或1至3个碳原子(即，C₁-C₃烷基)。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数目的烷基残基通过化学名称命名或通过分子式识别时，可以包括具有该碳数目的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH₂)₃CH₃)、异丁基(即，-CH₂CH(CH₃)₂)、仲丁基(即，-CH(CH₃)CH₂CH₃)和叔丁基(即，-C(CH₃)₃)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH₂)₂CH₃)和异丙基(即，-CH(CH₃)₂)。

“烯基”是指含有至少一个碳碳双键并且具有2至20个碳原子(即，C_2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C_2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C_2-6烯基)、或2至4个碳原子(即，C_2-4烯基)的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。

“烷氧基”或“烷基氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

“酰氨基”是指“C-酰胺基”基团(其是指基团-C(O)NR^yR^z)和“N-酰胺基”基团(其是指基团-NR^yC(O)R^z)两者，其中R^y和R^z独立地选自由氢、烷基、芳基、卤代烷基、或杂芳基组成的组，其各自可以任选地被取代。

“氨基”是指基团-NR^yR^z，其中R^y和R^z独立地选自由氢、烷基、环烷基、卤代烷基、芳基、或杂芳基组成的组，其各自可以任选地被取代。

“芳基”是指具有单个环(例如单环)或包括稠合系统的多个环(例如双环或三环)的芳族碳环基团。如本文所使用的，芳基具有6至20个环碳原子(即，C_6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C_6-12芳基)、或6至10个碳环原子(即，C_6-10芳基)。在某些实施方案中，芳基具有6至18个碳环原子(即，C_6-18芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不包括以下所定义的杂芳基或以任何方式与以下所定义的杂芳基叠加。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，则所得环系统是杂芳基。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，则所得环系统是杂环基。

“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘。

“杂烷基”是指单价烷基，并且“杂亚烷基”是指具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的二价烷基。术语“杂烷基”和“杂亚烷基”包括具有碳和杂原子的非支链或支链饱和链。杂原子基团包括但不限于-NR’-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-等，其中R’是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环基，其各自可以任选地被取代。杂烷基的实例包括-OCH₃、-CH₂OCH₃、-SCH₃、-CH₂SCH₃、-NR’CH₃和-CH₂NR’CH₃，其中R’是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、或杂芳基，其各自可以任选地被取代。杂亚烷基的实例包括-OCH₂-、-CH₂OCH₂-、-OCH₂CH₂O-、-OCH₂OCH₂-、-SCH₃、-CH₂SCH₂-、-NR’CH₂-和-CH₂NR’CH₂-，其中R’是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、或杂芳基，其各自可以任选地被取代。在某些实施方案中，杂烷基的实例包括-CH₂SCH₃和-CH₂NR’CH₃，并且杂亚烷基的实例包括-CH₂SCH₂-和-CH₂NR’CH₂-，其中R’是氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基、或杂芳基；其各自可以任选地被取代，如本文所定义的。如本文所使用的，杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子、或1至4个碳原子；以及1至3个杂原子、1至2个杂原子、或1个杂原子。在某些实施方案中，术语“杂烷基”要求与分子的其余部分的连接点通过碳原子。

“杂烯基”是指单价杂烷基，并且“杂亚烯基”是指二价杂烷基，其各自含有至少一个碳碳双键并且具有2至20个碳原子、2至8个碳原子、2至6个碳原子、或2至4个碳原子，并且具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。术语“杂烯基”和“杂亚烯基”包括具有碳和杂原子的非支链或支链饱和链。杂原子基团包括但不限于-NR’-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-等，其中R’是H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂烷基、杂芳基或杂环基，其各自可以任选地被取代。杂烯基的实例包括-OCHCH₂、-CH₂OCHCH₂、-SCHCH₂、-CH₂SCHCH₂、-NR’CHCH₂和-CH₂NR’CHCH₂，并且杂亚烯基的实例包括-OCHCH-、-CH₂OCHCH-、-SCHCH-、-CH₂SCHCH-、-NR’CHCH-和-CH₂NR’CHCH-，其中R’是氢、烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、或杂芳基，其各自可以任选地被取代。如本文所使用的，杂烯基和杂亚烯基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子、或1至4个碳原子；以及1至3个杂原子、1至2个杂原子、或1个杂原子。

“杂芳基”是指具有单个环、多个环、或多个稠合环的芳族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所使用的，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C_1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即，C_3-12杂芳基)、或3至8个碳环原子(即，C_3-8杂芳基)；以及独立地选自氮、氧和硫的1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子、或1个环杂原子。在某些实施方案中，术语“杂芳基”是指5-14元环系统。在某些实施方案中，杂芳基包括1至13个环碳原子(即，C_1-13杂芳基)。在某些实施方案中，杂芳基包括1至6个杂原子。杂芳基的实例包括嘧啶基、嘌呤基、吡啶基、哒嗪基、苯并噻唑基和吡唑基。稠合杂芳基环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可以经由稠合系统的任一环结合。在某些实施方案中，杂芳基的实例包括氮杂

基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂/>

基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂/>

基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。具有单个或多个稠合环、含有至少一个杂原子的任何芳族环被认为是杂芳基，而与分子的其余部分的连接无关(即，通过这些稠合环中的任一个)。杂芳基不包括如以上所定义的芳基或不与如以上所定义的芳基叠加。术语“杂亚芳基”是指二价杂芳基，并且杂亚芳基的实例包括但不限于亚吲哚基、亚吡咯并吡啶基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚喹啉基、亚苯并咪唑基和亚苯并呋喃基。

可以使用某些常用的替代性化学名称。例如，二价基团，诸如二价“烷基”基团、二价“苯基”基团、二价“杂芳基”基团、二价“杂环基”基团等，也可以分别被称为“亚烷基”基团、“亚苯基”基团、“杂亚芳基”基团、或“杂亚环基”基团。

术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的情况和其中所述事件或情况不发生的情况。另外，术语“任选地取代的”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以被或可以不被除了氢之外的部分替代。

术语“取代的”意指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子(例如1至5个或1至3个)被除了氢之外的一个或多个取代基替代，前提是不超过指定原子的正常化合价。该一个或多个取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、氨基、酰胺基、脒基、芳基、叠氮基、氨基甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基、肼基、亚氨基、氧代、硝基、烷基亚磺酰基、磺酸、烷基磺酰基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮、或其组合。

通过定义具有无限附加的另外的取代基的取代基(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，其取代的烷基本身被取代的芳基取代，该取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代，等等)得到的聚合物或类似的不定结构不旨在包括在本文中。除非另有说明，否则本文所描述的化合物中连续取代的最大数目是三。例如，用两个其他取代的芳基连续取代取代的芳基限于((取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。这样的不允许的取代模式是本领域技术人员熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“取代的”可以描述本文所定义的其他化学基团。除非另有说明，否则在基团被描述为任选地取代的情况下，该基团的任何取代基本身未被取代。例如，在某些实施方案中，术语“取代的烷基”是指具有一个或多个取代基的烷基，这些取代基包括羟基、卤素、烷氧基、酰基、氧代、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。在其他实施方案中，该一个或多个取代基可以进一步被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代，其各自被取代。在其他实施方案中，这些取代基可以进一步被卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基取代，其各自未被取代。

在许多情况下，由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团，本申请的化合物能够形成酸和/或碱盐。

本申请还包括本文所描述的化合物的“氘代类似物”，其中连接至碳原子的1至n个氢被氘替代，其中n是分子中氢的数目。这样的化合物展现出增加的对代谢的抗性，并且因此当给予哺乳动物、特别是人时，可用于增加任何化合物的半衰期。参见例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism,”TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化合物借助于本领域中熟知的方法合成，例如通过采用其中一个或多个氢已经被氘替代的起始材料。

还提供了本文所描述的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、互变异构形式和立体异构体。“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适合用于兽医或人药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他材料。

术语给定化合物的“药学上可接受的盐”是指保持给定化合物的生物有效性和特性并且不是生物学上或以其他方式不期望的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如与无机酸的盐和与有机酸的盐。另外，如果本文所描述的化合物作为酸加成盐获得，则游离碱可以通过使酸式盐的溶液碱化获得。相反地，如果产物是游离碱，则加成盐、特别是药学上可接受的加成盐，可以根据由碱化合物制备酸加成盐的常规方法，通过将游离碱溶解在合适的有机溶剂中并且用酸处理溶液来制备。本领域技术人员将认识到可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸和有机酸制备。衍生盐的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。衍生盐的有机酸包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。同样地，药学上可接受的碱加成盐可以由无机碱和有机碱制备。衍生自无机碱的盐包括，仅举例来说，钠、钾、锂、铵、钙和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，诸如烷基胺(即，NH₂(烷基))，二烷基胺(即，HN(烷基)₂)，三烷基胺(即，N(烷基)₃)，取代的烷基胺(即，NH₂(取代的烷基))，二(取代的烷基)胺(即，HN(取代的烷基)₂)，三(取代的烷基)胺(即，N(取代的烷基)₃)，烯基胺(即，NH₂(烯基))，二烯基胺(即，HN(烯基)₂)，三烯基胺(即，N(烯基)₃)，取代的烯基胺(即，NH₂(取代的烯基))，二(取代的烯基)胺(即，HN(取代的烯基)₂)，三(取代的烯基)胺(即，N(取代的烯基)₃，单-、二-或三-环烷基胺(即，NH₂(环烷基)、HN(环烷基)₂、N(环烷基)₃)，单-、二-或三-芳基胺(即，NH₂(芳基)、HN(芳基)₂、N(芳基)₃)，或混合胺等。合适的胺的具体实例包括，仅举例来说，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。

术语“水合物”是指通过将式(I)的化合物和水组合所形成的络合物。

“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子和本申请的化合物的缔合物或络合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。

这些化合物中的一些作为互变异构体存在。互变异构体彼此平衡。例如，含有酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论示出哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间平衡的性质如何，本领域普通技术人员都理解化合物包含酰胺和亚胺酸互变异构体两者。因此，含有酰胺的化合物应理解为包括其亚胺酸互变异构体。同样地，含有亚胺酸的化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。

本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心，并且因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式，其可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-，或对于氨基酸被定义为(D)-或(L)-。本申请意在包括所有这样的可能的异构体，以及它们的外消旋形式和光学纯形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分，例如，色谱法和分级结晶。用于制备/分离单个对映异构体的常规技术包括从合适的光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所描述的化合物含有烯属双键或其他几何不对称中心时，并且除非另有说明，否则这些化合物旨在包括E和Z几何异构体两者。同样地，也旨在包括所有互变异构形式。

“立体异构体”是仅原子空间排列方式不同的异构体，并且包括对映异构体和非对映异构体。在某些实施方案中，“立体异构体”是指由通过相同键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本申请设想到了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指分子彼此为不可重叠的镜像的两种立体异构体。

“对映异构体”是彼此为不可重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。

“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子但彼此不是镜像的立体异构体。

绝对立体化学根据Cahn Ingold Prelog R S体系规定。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可以被规定为R或S。根据它们在钠D线的波长下旋转偏振光平面的方向(右旋或左旋)，将绝对构型未知的拆分化合物指定为(+)或(-)。

如本文所使用的，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”或“赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。这样的介质和药剂用于药物活性物质的用途是本领域中熟知的。除非任何常规介质或药剂与活性成分不相容，否则考虑其在治疗组合物中的用途。补充活性成分也可以被掺入组合物中。

化合物或组合物的“有效量”或剂量是指基于本文的公开内容产生预期结果的化合物或组合物的量。有效量可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于通过确定LD50(使群体的50％致死的剂量)和ED50(在群体的50％中治疗有效的剂量)。

化合物或组合物的“治疗有效量”或剂量是指导致受试者(即，人患者)中症状减少或抑制或存活延长的化合物或组合物的量。这些结果可能需要多个剂量的化合物或组合物。

受试者中疾病的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指1)防止疾病在易患或尚未显示疾病症状的患者中发生；2)抑制疾病或阻止其发展；或3)改善疾病或引起疾病消退。如本文所使用的，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的方法。出于本申请的目的，有益的或期望的结果包括但不限于以下中的一项或多项：降低由疾病或障碍引起的一种或多种症状，降低疾病或障碍的程度，稳定疾病或障碍(例如，预防或延迟疾病或障碍的恶化)，延迟疾病或障碍的发生或复发，延迟或减缓疾病或障碍的进展，改善疾病或障碍状态，提供疾病或障碍的缓解(无论部分或全部)，降低治疗疾病或障碍所需的一种或多种其他药物的剂量，增强用于治疗疾病或障碍的另一种药物的效果，延迟疾病或障碍的进展，提高生活品质和/或延长受试者的存活。“治疗”还包括减少疾病或障碍的病理学结果。本申请的方法考虑治疗的这些方面中的任何一个或多个。

如本文所使用的，术语“(多个)个体”、“(多个)受试者”和“(多个)患者”意指任何哺乳动物。实例包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。

虽然可以在单个实施方案的上下文中描述本申请的各种特征，但是也可以单独地或以任何合适的组合来提供这些特征。相反地，虽然为了清楚起见，本文可以在单独的实施方案的上下文中描述本申请，但是本申请也可以在单个实施方案中实施。

化合物

在一个方面，本文提供了式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

R是H或任选地被苄基取代的C_1-6烷基；

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

环B是C_5-12亚芳基或含有1至4个选自N和O的杂原子的C_3-12杂亚芳基；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

环A是C_5-12亚芳基或含有1-2个选自N和O的杂原子的C_3-12杂亚芳基；

m是1、2、3、或4；

在一些实施方案中，本文提供了式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：

R是H或任选地被苯基取代的C_1-6烷基；

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

环B是C_6-12亚芳基或含有1至4个选自N和O的杂原子的C_3-12杂亚芳基；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

环A是C_6-12亚芳基或含有1-2个选自N和O的杂原子的C_3-12杂亚芳基；

m是1、2、3、或4；

在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R是H或任选地被-OH、C_1-6烷氧基或C_1-6芳基取代的C_1-6烷基；

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

其中*表示与L连接的键；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

m是1、2、3或4；

在一些实施方案中，提供了式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

其中*表示与L连接的键；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

m是1、2、3或4；

在一些实施方案中，环B不是苯并三唑。

在一些实施方案中，L是C_5-7亚烷基、C_5-7亚烯基、C_5-7杂亚烷基、或C_5-7杂亚烯基，其各自任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1至2个氧原子。在一些实施方案中，L是C_5-7亚烷基、C_5-7亚烯基、C_5-7杂亚烷基、或C_5-7杂亚烯基，其各自任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1个氧原子。在一些实施方案中，L是C_5-7亚烷基、C_5-7亚烯基、C_5-7杂亚烷基、或C_5-7杂亚烯基，其各自任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基和杂亚烯基包含2个氧原子。

在一些实施方案中，L是C_4-8亚烯基或C_4-8杂亚烯基，并且C_4-8亚烯基和C_4-8杂亚烯基包含一个不饱和点(即，一个不饱和键)。

在一些实施方案中，L选自

/>

*表示与环B连接的键。

在一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IA)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

L′是C_4-6亚烷基、C_4-6亚烯基、C_4-6杂亚烷基、或C_4-6杂亚烯基，其各自任选地被1或2个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中所述杂亚烷基和杂亚烯基包含1或2个氧原子；

X³是CH₂或O；

n是0、1、或2；

每个X¹和X²独立地是CH或N；和

环A、R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、m和n如对于式(I)的化合物所描述。

在一些实施方案中，提供了式(IC)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

R是H或任选地被-OH、C_1-6烷氧基或C_1-6芳基取代的C_1-6烷基；

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

m是1、2、3、或4；

在一些实施方案中，提供了式(IC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

m是1、2、3、或4；

在一些实施方案中，X³是CH₂。在一些实施方案中，X³是O。

在一些实施方案中，X¹是N。在一些实施方案中，X¹是CH。在一些实施方案中，X²是N。在一些实施方案中，X²是CH。在一些实施方案中，X¹和X²各自是N。在一些实施方案中，X¹和X²各自是CH。在一些实施方案中，X¹和X²之一是CH并且另一个是N。

在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是0。

在一些实施方案中，每个R⁵独立地是C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。在一些实施方案中，每个R⁵独立地是甲基或甲氧基。

在一些实施方案中，L′是C_4-6亚烷基、C_4-6亚烯基、C_4-6杂亚烷基、或C_4-6杂亚烯基，其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1或2个氧原子。在一些实施方案中，C_4-6亚烯基和C_4-6杂亚烯基包含一个不饱和点(即，一个不饱和键)。

在一些实施方案中，X³是CH₂，并且L′是含有一个不饱和点(即，一个不饱和键)的C_4-6亚烯基或C_4-6杂亚烯基。

在一些实施方案中，X³是O，并且L′是含有一个不饱和点(即，一个不饱和键)的C_4-6亚烯基或C_4-6杂亚烯基。在一些实施方案中，X³是CH₂并且L′是C_4-6亚烷基或C_4-6杂亚烷基，其中C_4-6杂亚烷基包含1或2个氧原子。在一些实施方案中，X³是O并且L′是C_4-6亚烷基或C_4-6杂亚烷基，其中C_4-6杂亚烷基包含1个氧原子。在一些实施方案中，X³是O并且L′是C_4-6亚烷基。在一些实施方案中，X³是CH₂并且L′是C_4-6亚烷基。

一些实施方案中，式(I)的化合物是式(IB)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

L″是C_4-6亚烷基、C_4--6亚烯基、C_4-6杂亚烷基、或C_4-6杂亚烯基，其各自任选地被1或2个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1至2个氧原子；

环B″选自

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其中*表示与L″连接的键；X⁴是CR⁵、CH、或N；和

在一些实施方案中，环B″选自

其中*表示与L或L″连接的键；X⁴是CR⁵、CH、或N-；环B或环B″被–(R⁵)_n取代，其中n是0、1、2、或3；并且每个R⁵独立地是卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基。

在一些实施方案中，环不是

在一些实施方案中，环B″是

其中*表示与L″连接的键；X⁴是CR⁵、CH、或N；环B″被–(R⁵)_n取代，其中n是0、1、或2；并且每个R⁵独立地是卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基。

在一些实施方案中，环B″是

其中*表示与L″连接的键；X⁴是N；环B″被–(R⁵)_n取代，其中n是0、1、或2；并且每个R⁵独立地是卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基。

在一些实施方案中，X⁴是CH。在一些实施方案中，X⁴是N。在一些实施方案中，X⁴是CR⁵。

在一些实施方案中，每个R⁵是C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。在一些实施方案中，每个R⁵是甲基或甲氧基。

在一些实施方案中，L″是C_4-6亚烷基、C_4-6亚烯基、C_4-6杂亚烷基、或C_4-6杂亚烯基，其中杂亚烷基和杂亚烯基包含1至2个氧原子。

在一些实施方案中，L″是C_4-6亚烯基或C_4-6杂亚烯基，其中杂亚烯基包含1个氧原子，并且其中C_4-6亚烯基和C_4-6杂亚烯基包含一个不饱和点(即，一个不饱和键)。在一些实施方案中，L″是C_4-6亚烷基或C_4-6杂亚烷基，其中每个C_4-6杂亚烷基包含1或2个氧原子。在一些实施方案中，L″是C_4-6亚烷基。

在一些实施方案中，每个R⁵独立地是卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基。在一些实施方案中，每个R⁵独立地是F、Cl、或甲基。

在一些实施方案中，环A是亚苯基、亚吲哚基、亚吡咯并吡啶基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚萘基、亚喹啉基、亚苯并咪唑基、或亚苯并呋喃基。

在式(I)、式(IA)、和/或式(IB)的化合物的一些实施方案中，环A是

在式(I)、式(IA)、和/或式(IB)的化合物的一些实施方案中，其中环A是

其中*表示与L、L′、或L″连接的键，环A被-(R⁴)_m取代，其中m是1或2；并且每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基，其中所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

在一些实施方案中，环A是

其中*表示与L、L′、或L″连接的键，环A被–(R⁴)_m取代，其中m是1、2、3、或4；并且每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基，其中C_1-6烷基和C_1-6烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-6烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

其中*表示与L、L′、或L″连接的键，环A被–(R⁴)_m取代，其中m是1或2；并且每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基，其中C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

其中*表示与L、L′、或L″连接的键，环A被–(R⁴)_m取代，其中m是1、2、3、或4；并且每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基，其中C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。/>

在一些实施方案中，每个R⁴独立地选自H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基，其中C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。在一些实施方案中，每个R⁴独立地选自H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基，其中C_1-4烷基和C_1-4烷氧基各自任选地被1-3个独立地选自F、Cl、甲基、甲氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。在一些实施方案中，每个R⁴独立地选自H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基，其中C_1-4烷基和C_1-4烷氧基各自任选地被1-3个独立地选自F、Cl、甲氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。在一些实施方案中，每个R⁴独立地选自H、甲基、异丁基、F、Cl、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、N,N-二甲基酰胺基、3,3,3-三氟丙基、2,2-二氟乙基、3-氟丙基、甲氧基乙基。

在一些实施方案中，R是H或任选地被一个选自-OH、C_1-6烷氧基或C_6-12芳基的取代基取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，R是H或任选地被一个选自-OH、C_1-6烷氧基或苯基的取代基取代的C_1-4烷基。在一些实施方案中，R是H、甲基、或苄基。在一些实施方案中，R是H。

在一些实施方案中，R¹是H或C_1-4烷基。在一些实施方案中，R¹是H或甲基。在一些实施方案中，R¹是H。

在一些实施方案中，R²是H或C_1-4烷基。在一些实施方案中，R²是H或甲基。在一些实施方案中，R³是H或C_1-4烷基。在一些实施方案中，R³是H或甲基。在一些实施方案中，R²和R³之一是H并且另一个是C_1-4烷基。在一些实施方案中，R²和R³之一是H并且另一个是甲基。在一些实施方案中，R²和R³各自是H。在一些实施方案中，R²和R³各自是甲基。

在一些实施方案中，本文公开了包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在本文的描述中，应理解，可以将部分的每一描述、变体、实施方案、或方面与其他部分的每一描述、变体、实施方案、或方面组合，如同描述的每种和每一组合被具体地和单独地列出一样。例如，可以将本文所提供的关于式(I)的L的每一描述、变体、实施方案、或方面与环A、环B、R、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、m和n的每一描述、变体、实施方案、或方面组合，如同每种和每一组合被具体地和单独地列出一样。还应理解，在适用的情况下，式(I)的所有描述、变体、实施方案、或方面等同地适用于本文所详述的其他化学式，并且等同地描述，如同对于所有化学式，每种和每一描述、变体、实施方案、或方面被分别地和单独地列出一样。例如，在适用的情况下，式(I)的所有描述、变体、实施方案、或方面等同地适用于如本文所详述的任何化学式，诸如式(IA)或式(IB)，并且等同地描述，如同对于所有化学式，每种和每一描述、变体、实施方案、或方面被分别地和单独地列出一样。

在一些实施方案中，提供了选自表1中的化合物或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，提供了选自表2中的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。尽管在本申请中描述的某些化合物(包括在表1、表2、表2a和表3中)作为特定立体异构体和/或非立体化学形式呈现，但应理解本文描述了本申请的任何化合物(包括在表1、表2、表2a和表3中)的任何或所有立体化学形式(包括任何对映异构体或非对映异构体形式)和任何互变异构体或其他形式。在一些实施方案中，提供了选自表2a中的化合物或其药学上可接受的盐的化合物。在一些实施方案中，提供了选自表3中的化合物或其药学上可接受的盐的化合物。尽管在本申请中描述的某些化合物(包括在表3中)作为特定立体异构体和/或非立体化学形式呈现，但应理解本文描述了本申请的任何化合物(包括在表3中)的任何或所有立体化学形式(包括任何对映异构体或非对映异构体形式)和任何互变异构体或其他形式。

本文还提供了表1、表2、表2a和表3中的以下化合物。

表1.

或其药学上可接受的盐。

表2.

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或其药学上可接受的盐。

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或其药学上可接受的盐。

合成方法

通常，式(I)的化合物可以使用已知的合成方法制备，并且在一些实施方案中，使用一般方案1A-4中所示出的那些方法制备。

在一般方案1A中，Q¹和Q²是末端烯烃，当连接在一起时，其形成相应的烯烃取代基Q³。构建单元化合物1-C可以使用例如宫浦(Miyaura)1,4-加成将期望烯烃(化合物1-B)加成至二氧杂硼杂环戊烷(化合物A)来制备。在一些实施方案中，在化合物1-C的标准条件下去除BOC保护基团之后，使用酰胺偶联反应将环A偶联至化合物1-C。一旦环A被引入到分子中，大环1-E可以使用例如Grubbs复分解反应制备，从而形成其中L、L’或L”基团包含一个双键(即取代基Q³)的实施方案。将亚烯基氢化为亚烷基提供了式(I)的化合物的实施方案，其中L、L’或L”包含亚烷基或杂亚烷基。在其中L、L’或L”基团包含一个双键的实施方案中，最终的乙酸化合物(即其中R是H)通过可以在氢化反应之后进行或可以在复分解反应之后进行的皂化来得到。

构建单元化合物C可以使用例如宫浦(Miyaura)1,4-加成将期望烯烃(化合物B)加成至二氧杂硼杂环戊烷(化合物A)来制备。在一些实施方案中，在去除BOC保护基团之后使用酰胺偶联反应将环A偶联至化合物C。方案1B、2和3示出了可以偶联至化合物C的几个不同的环A基团。

一旦环A被引入到分子中，最终的大环可以使用例如Grubbs复分解反应制备以形成其中L、L’或L”基团包含一个双键的实施方案。将亚烯基氢化为亚烷基提供了其中L、L’或L”包含亚烷基或杂亚烷基的实施方案。在其中L、L’或L”基团包含一个双键的实施方案中，最终的乙酸化合物通过可以在如以下方案中所示出的氢化反应之后进行或可以在复分解反应之后进行的皂化来得到。

方案4示出，在一些实施方案中，手性化合物可以以与方案1-3中所示出的相同的一般方式通过在包含环A之前包括手性分离步骤来制备。

一般方案1A

一般方案1B

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一般方案2

一般方案3

一般方案4

应理解，本文所公开的合成方法可以通过选择适当的试剂和起始材料进行修改以得到本申请的各种化合物。

以游离碱或酸形式存在的如本文所描述的所有式(I)的化合物或其任何变体可以通过本领域技术人员已知的方法用适当的无机或有机碱或酸处理而转化成其药学上可接受的盐。本申请的化合物的盐可以通过标准技术转化为其游离碱或酸形式。

药物组合物和制剂

在另一方面，本文提供了本文所详述的任何化合物的药物组合物。因此，本申请包括包含本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。根据本申请的药物组合物可以采取适合用于口服、含服、肠胃外、经鼻、局部、或直肠给药的形式，或适合用于通过吸入给药的形式。本申请的药物组合物包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂、或赋形剂。

通过将作为活性成分的化合物与药学上可接受的赋形剂组合，可以将本文所描述的化合物用于制备组合物，诸如药物组合物。可以用作药学上可接受的赋形剂的材料的一些实例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；表面活性剂，诸如聚山梨醇酯80(即，Tween 80)；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；以及药物制剂中所采用的其他无毒相容物质。药物制剂可以通过已知的药学方法制备。合适的制剂可以在例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Lippincott Williams&Wilkins,第21版(2005)中找到，其通过引用并入本文。

润湿剂、乳化剂和润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；以及金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。

本申请的制剂包括适合用于口服、经鼻、局部(包括经颊和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外给药的那些。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、具体给药模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。通常，该量将在活性成分的约1％至约99％、优选地约5％至约70％、最优选地约10％至约30％的范围。

在某些实施方案中，本申请的制剂包含选自由环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如，胆汁酸)组成的组的赋形剂和聚合物载体(例如，聚酯和聚酐)；以及本申请的化合物。在某些实施方案中，上述制剂使本申请的化合物可口服生物利用。

适合用于口服给药的本申请的制剂可以呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉末、颗粒剂的形式或作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂或作为水包油或油包水液体乳剂或作为酏剂或糖浆剂或作为软锭剂(使用惰性基质，诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本申请的化合物作为活性成分。本申请的化合物还可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂给予。

在用于口服给药的本申请的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下中的任一种混合：填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；粘合剂，诸如，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；湿润剂，诸如甘油；崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶液阻滞剂，诸如石蜡；吸收促进剂，诸如季铵化合物；润湿剂，诸如，例如，鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；吸收剂，诸如高岭土和膨润土；润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以用作软壳和硬壳的明胶胶囊中的填充剂，这些胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。

片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分压缩或模制来制备。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压缩片剂。模制片剂可以在合适的机器中制备，在其中用惰性液体稀释剂润湿粉末状化合物的混合物。

本申请的药物组合物的片剂和其他固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂，可以任选地被刻痕或制备有包衣和壳，诸如肠溶衣和药物制剂领域中熟知的其他包衣。还可以使用例如以不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放特性、其他聚合物基质、脂质体和/或微球来配制它们，以提供其中活性成分的缓慢或控制释放。可以将它们配制用于快速释放，例如，冷冻干燥。可以将它们通过例如经过细菌截留过滤器过滤或通过掺入呈无菌固体组合物的形式的灭菌剂来灭菌，可以将该无菌固体组合物在临用前溶解于无菌水或某种其他无菌可注射介质中。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以是仅或优先在胃肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。如果适当的话，活性成分还可以呈具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。

用于口服给予本申请的化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂(诸如，例如，水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂(诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇)、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇、和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。

除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含辅助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

除了活性化合物之外，混悬剂还可以含有助悬剂，如例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。

用于直肠或阴道给药的本申请的药物组合物的制剂可以呈现为栓剂，其可以通过将一种或多种本申请的化合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包含例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且其在室温下是固体，但在体温下是液体，并且因此将在直肠或阴道腔中融化并且释放活性化合物。

用于局部或经皮给予本申请的化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。

除了本申请的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可以含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。

除了本申请的化合物之外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂，诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规抛射剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代烃，诸如丁烷和丙烷。

适合用于肠胃外给药的本申请的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬剂或乳剂或无菌粉剂的组合的一种或多种本申请的化合物，这些无菌粉剂可以在临用前被重构为无菌可注射溶液或分散体，其可以含有糖、醇、抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。

可以用于本申请的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油诸如橄榄油和可注射的有机酯诸如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料诸如卵磷脂，通过在分散体的情况下维持所需的粒度和通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。

这些组合物还可以含有辅助剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯基山梨酸等，可以确保防止微生物对主题化合物的作用。还可以期望在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可注射药物形式的延长吸收可以通过包含延迟吸收的药剂诸如单硬脂酸铝和明胶来实现。

在一些情况下，为了延长药物的作用，期望减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率转而可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，胃肠外给予的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现。

通过在生物可降解聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备可注射贮库形式。根据药物与聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。贮库可注射制剂还通过将药物包裹在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。

使用/治疗的方法

本文详述的化合物和组合物，诸如含有本文所提供的任何化学式的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物，可以用于如本文所提供的给药和治疗方法中。这些化合物和组合物还可以用于体外方法中，诸如将化合物或组合物给予细胞用于筛选目的和/或用于进行品质控制测定的体外方法中。

在一些实施方案中，本文公开了活化Nrf2的方法，其包括使有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物与Nrf2接触。

在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者中的镰状细胞疾病的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。

在一些实施方案中，本文公开了治疗有需要的受试者中的炎性疾病的方法，其包括向受试者给予治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。

在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是灵长类动物、狗、猫、兔、或啮齿动物。在一些实施方案中，受试者是灵长类动物。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，人是至少约或约18、21、30、50、60、65、70、80、或85岁中的任一个。在一些实施方案中，人是儿童。在一些实施方案中，人是小于约或约21、18、15、10、5、4、3、2、或1岁中的任一个。

给药和给药方法

如本文所使用的短语“肠胃外给药”和“肠胃外给予”意指除了肠内和局部给药之外的给药方式，通常通过注射，并且包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

如本文所使用的短语“全身给药”、“全身给予”、“外周给药”和“外周给予”意指将化合物、药物或其他材料不直接给予中枢神经系统，使得使其进入患者的系统，并且因此经受代谢和其他类似过程，例如，皮下给药。

这些化合物可以通过任何合适的给药途径给予人和其他动物用于治疗，包括口服、经鼻，如例如通过喷雾、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部，如通过粉剂、软膏剂或滴剂，包括含服和舌下。

无论选择何种给药途径，本申请的化合物或本申请的药物组合物通过本领域技术人员已知的常规方法被配制成药学上可接受的剂型。

本申请的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得有效实现特定患者、组合物和给药模式的期望治疗反应而对患者无毒的活性成分的量。

所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的本申请的特定化合物或其酯、其盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所采用的特定化合物的排泄或代谢速率、治疗的持续时间，与所采用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和先前病史以及医学领域中熟知的类似因素。可以使用每日、每周或每月剂量(或其他时间间隔)。

具有本领域普通技术的医师或兽医师可以容易地确定和开具所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医师可以以低于实现期望的治疗效果所需的水平开始在药物组合物中使用的本申请的化合物的剂量，并且然后逐渐增加剂量直至实现期望的效果。

通常，本申请的化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果(例如，抑制坏死)的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量通常将取决于以上所描述的因素。通常，当用于所指示的作用时，本申请的化合物用于患者的剂量将在约0.0001至约100mg/kg体重/天的范围。优选地，日剂量将在0.001至50mg化合物/kg体重并且甚至更优选地0.01至10mg化合物/kg体重的范围。

如果期望，活性化合物的有效日剂量可以作为两、三、四、五、六或更多个亚剂量给予，在一天中以适当的间隔分开给予，任选地，以单位剂型给予。

当本申请的化合物作为药物给予人和动物时，它们可以本身给予或作为药物组合物给予，该药物组合物含有与药学上可接受的载体组合的例如0.1％至99.5％(更优选地，0.5％至90％)的活性成分。

本申请的化合物或其组合物可以使用以上所描述的任何合适的方式每天给予一次、两次、三次或四次。另外，用化合物的给药或治疗可以持续数天；例如，对于一个治疗周期，通常治疗将持续至少7天、14天或28天。治疗周期是众所周知的，并且在周期之间经常与约1至28天、通常约7天或约14天的间歇期交替。在某些实施方案中，治疗周期也可以是连续的。

当口服给予时，人受试者的总日剂量可以在1mg至1,000mg、约1,000-2,000mg/天、约10-500mg/天、约50-300mg/天、约75-200mg/天或约100-150mg/天。

日剂量也可以被描述为每剂或每天给予的本文所描述的化合物的总量。化合物的日剂量可以为约1mg至4,000mg、约2,000至4,000mg/天、约1至2,000mg/天、约1至1,000mg/天、约10至500mg/天、约20至500mg/天、约50至300mg/天、约75至200mg/天或约15至150mg/天。

在某些实施方案中，该方法包括向受试者给予约1至800mg的本文所描述的化合物的初始日剂量并且以增量增加剂量直至实现临床功效。可以使用约5、10、25、50或100mg的增量来增加剂量。剂量可以每天、每隔一天、每周两次或每周一次增加。

在某些实施方案中，将化合物或药物制剂口服给予。在某些实施方案中，将化合物或药物制剂静脉内给予。替代性给药途径包括舌下、肌内和透皮给药。

可以将本申请的制剂口服、胃肠外、局部或直肠给予。它们当然呈适合用于每种给药途径的形式给予。例如，将它们呈片剂或胶囊形式给予，通过注射、吸入、洗眼剂、软膏剂、栓剂等给予，通过注射、输注或吸入给予；通过洗剂或软膏剂的局部给予；以及通过栓剂直肠给予。在某些实施方案中，给药是口服的。

试剂盒/制品

本文还提供了试剂盒，其包括本申请的化合物或其药学上可接受的盐和合适的包装。在某些实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一个方面，试剂盒包括本申请的化合物或其药学上可接受的盐，以及标签和/或使用这些化合物治疗适应症(包括本文所描述的疾病或病症)的说明书。

本文还提供了在合适的容器中包含本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐的制品。容器可以是小瓶、广口瓶、安瓿、预装注射器和静脉输液袋(intravenous bag)。

试剂盒还可以含有使用根据本申请的化合物的说明书。试剂盒可以被区室化以容纳紧密封闭的容器。如本文所使用的，试剂盒诸如区室化试剂盒包括其中化合物或药剂被包含在单独容器中的任何试剂盒。这样的容器的说明性实例包括但不限于小玻璃容器、塑料容器或塑料条或纸。特别优选类型的容器允许技术人员有效地将试剂从一个隔室转移至另一个隔室，使得这些样品和试剂不被交叉污染，并且可以将每个容器的这些试剂或溶液以定量方式从一个隔室添加至另一个隔室。这样的容器包括但不限于将接收本申请的化合物或化合物的组合和/或其他药剂的容器。可以将一种或多种化合物或药剂作为粉末(例如冻干粉末)或沉淀物提供。可以将这样的一种或多种化合物在给药前重悬于溶液中，该溶液可以作为试剂盒的一部分提供或单独提供。试剂盒可以含有呈其他形式的化合物或药剂，诸如液体、凝胶、固体，如本文所描述的。可以将不同的化合物和/或药剂在单个试剂盒中以不同的形式提供。

实施例

包括以下实施例以示出本申请的具体实施方案。本领域技术人员应当理解，以下实施例中所公开的技术代表在本申请的实践中起良好作用的技术，并且因此可以被认为构成其实践的具体模式。然而，根据本申请，本领域技术人员应当理解，在不脱离本申请的精神和范围的情况下，可以对所公开的具体实施方案进行许多改变，并且仍然获得相似或类似的结果。

合成实施例

用于合成实施例的通用程序。

通用程序6B：酰胺偶联

以下方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

将羧酸(1当量)、HATU(1当量)和NEt₃(2-10当量)溶解在无水DMF(0.05–0.2M)中，并且在室温下搅拌10-60分钟。添加胺HCl盐(1当量)(由末端烯烃和通常少量的迁移的双键异构体组成)并且在室温下搅拌1-18小时。添加水并且将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水(3×)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将不纯的产物通过快速柱色谱法(二氧化硅，通常为庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化以获得期望的酰胺，通常迁移的双键异构体作为次要副产物。

通用程序7：Grubbs复分解

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

将酰胺(1.0当量)(由末端烯烃和通常少量的迁移的双键异构体组成)溶解在无水甲苯(2.0-3.0mM)中，并且将溶剂用氮气脱气20min。添加Grubbs第2代催化剂(0.1当量)，并且将反应混合物在80℃下搅拌18h。将反应混合物在减压下浓缩。将不纯的产物通过快速柱色谱法(二氧化硅，CH₂Cl₂/MeOH＝1:0→9:1)纯化以获得呈棕色泡沫的大环(通常与作为副产物的一个碳的更小类似物一起)。

通用程序8：氢化

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

在惰性气氛下，将不饱和大环(1.0当量)(通常被少量的一个碳的更短大环类似物污染)溶解在MeOH(0.05–0.2M)中。添加Pd/C(10％w/w，0.1当量)，并且将反应混合物在氢气氛围下在室温下搅拌1–24小时。将反应混合物过滤(尼龙过滤器或硅藻土)，并且将滤液在减压下浓缩以获得呈棕色油状物的饱和大环(通常与作为副产物的一个碳的更小类似物一起)。

通用程序9：皂化

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

将甲基酯(通常被少量的一个碳的更短大环类似物污染)溶解在MeOH(0.05–0.2M)中并且添加NaOH水溶液(1N；3-10当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌1–18小时。将反应混合物用HCl水溶液(2N)酸化直至pH<5，并且通过制备型LC(酸或碱)纯化以获得两种通常期望的大环羧酸。主要和次要(一个碳的更短的)大环类似物通过制备型LC分离并且作为两种不同的最终化合物获得。

通用程序14：酰胺偶联

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

将羧酸(1.2当量)、HATU(1.2当量)和Et₃N(3–10当量)溶解在无水DMF(0.05–0.2M)中，并且在室温下搅拌10-60分钟。添加胺HCl盐(1当量)(由末端烯烃和通常少量的迁移的双键异构体组成)并且在室温下搅拌1-18小时。添加水并且将水层用EtOAc萃取。将有机层合并，用盐水(3×)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩。将不纯的产物通过快速柱色谱法(二氧化硅，通常庚烷/EtOAc＝1:0→0:1)纯化以获得期望的酰胺，通常迁移的双键异构体作为次要副产物。

通用程序15：Grubbs复分解

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

通用程序16：氢化

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

在惰性气氛下，将不饱和大环(1.0当量)(通常被少量的一个碳的更短大环类似物污染)溶解在MeOH(0.05–0.2M)中。添加Pd/C(10％w/w，0.1当量)，并且将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌1–5小时。将反应混合物过滤(尼龙过滤器或硅藻土)，并且将滤液在减压下浓缩以获得呈棕色油状物的饱和大环(通常与作为副产物的一个碳的更小类似物一起)。

通用程序17：皂化

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

将甲基酯(通常被少量的一个碳的更短大环类似物污染)溶解在MeOH(0.05–0.2M)中并且添加NaOH水溶液(1N；3-10当量)，并且将反应混合物在室温下搅拌1–18小时。将反应混合物用HCl水溶液(2N)酸化直至pH<5，并且通过制备型LC(酸或碱)纯化以获得两种通常期望的大环羧酸。注释：主要和次要(一个碳的更短的)大环类似物通过制备型LC分离并且作为两种不同的最终化合物获得。

通用程序24：光延(Mitsunobu)反应

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

将苯并三唑醇(1.0当量)和羟基苯甲酸叔丁酯(1.1当量)溶解在无水甲苯(0.05–0.2M)中，并且用氩气脱气20min。然后添加氰基亚甲基三丁基膦(1.4当量)，并且将混合物在回流(115℃)下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩。将不纯的产物使用制备型HPLC(方法：制备型碱)或快速柱色谱法(二氧化硅，CH₂Cl₂/MeOH＝1:0→9:1)纯化，获得二醚。

通用程序39：脱苄基和烯烃还原

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

将不饱和大环(1.0当量)溶解在MeOH/CH₂Cl₂(4:1，0.05-0.2M)中，并且将溶液用氮气脱气。添加在碳上的Pd(OH)₂(0.1当量)并且将H₂鼓泡通过悬浮液持续5min。将反应混合物在氢气气氛下在室温下搅拌2-16h。将反应混合物经硅藻土过滤并且将过滤器用CH₂Cl₂和MeOH冲洗。将滤液浓缩并且将残余物溶解在DMSO、MeOH和HCl水溶液(2M)的混合物中，并且通过制备型LC(酸或碱)纯化以获得期望的大环羧酸。

通用程序70：光延反应

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

将Boc-保护的THIQ核(1当量)和羟基苯甲酸叔丁酯(1.1当量)溶解在无水甲苯(0.05–0.2M)中，并且用氩气脱气20min。然后添加氰基亚甲基三丁基膦(1.4当量)，并且将混合物在100℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，然后将粗品通过快速柱色谱法(二氧化硅，庚烷:EtOAc＝1:0至0:1)纯化以在蒸发之后得到呈白色固体的产物。

通用程序71：脱保护、酰胺偶联-大环化和皂化

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

反应在同一反应容器中进行，并且不分离中间体。

步骤1：Boc-胺和R²(R²＝tBu、OAll、Me)-羧酸酯的同时脱保护。

向在CH₂Cl₂中的含有Boc-胺和tBu-羧酸酯的产物(0.1M)中添加HCl(4M，在二噁烷中，10-40当量)，并且将混合物在室温下搅拌1小时。然后将混合物在减压下浓缩。在其中R²＝All的情况下，在脱Boc之前，使用在THF(0.1M)中的Pd(PPh₃)₄(0.15当量)和吗啉(10当量)将羧酸酯脱保护。将反应在氮气下进行16小时。将中间体经由快速柱色谱法(二氧化硅，DCM:MeOH＝1:0至9:1)纯化。在其中R²＝Me的情况下，在Boc之前，使用在MeOH(0.1M)中的NaOH水溶液(2.5当量)将羧酸酯皂化。将反应在室温下进行5min。然后将中间体混合物用HCl 2M(2.5当量)中和，然后蒸发并且再溶解在DCM中，然后进行Boc脱保护。

步骤2：经由酰胺偶联的大环化。

将在相同底物(1当量)中含有羧酸和胺两者的以上混合物再溶解于CH₂Cl₂:DMF(20:1，0.001M)中，并且添加NEt₃(3–10当量)。然后，添加HATU(1.1当量)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后将粗品按原样使用。

步骤3：皂化

将以上混合物溶解在MeOH:THF(4:1，0.05-0.2M)中并且用LiOH水溶液(1M，3-10当量)处理，并且将混合物在室温下搅拌1–18小时。将反应混合物用HCl水溶液(2M)酸化直至pH<5，并且通过制备型HPLC(方法：制备型酸(prep acid)或制备型碱(prep base))以获得期望的大环羧酸。

通用程序86：脱保护

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

Boc-胺和tBu-羧酸酯的同时脱保护：向溶解在CH₂Cl₂中的含有Boc-胺和tBu-羧酸酯的进料(0.05–0.20M)中添加HCl(4M，在二噁烷中，10-70当量)，并且将混合物在室温下搅拌1–24小时。然后将混合物在减压下浓缩并且用CH₂Cl₂汽提两次，以得到游离胺和羧酸。

通用程序90：酰胺偶联-大环化

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

将相同底物中的羧酸和胺(1当量)溶解在CH₂Cl₂中(0.01–0.05M)，添加NEt₃(3–10当量)和HATU(1当量)，并且将所形成的反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，CH₂Cl₂/MeOH＝1:0→95:5)纯化。将期望级分合并，并且在减压下浓缩以得到酰胺。

通用程序91：脱苄基

该方案中所示出的变量是该通用程序所特有的。

将酰胺(1当量)溶解在MeOH(0.01–0.2M)中并且用N₂冲洗。添加PdOH(20％，0.1当量)，并且将所形成的反应混合物在室温下在H₂气氛下搅拌1-16小时。将反应混合物过滤，并且通过制备型HPLC(方法：制备型酸或制备型碱)纯化以获得期望的大环羧酸。

合成实施例1：

2-(5,33-二甲基-2-氧代-1,5,15,16,17-五氮杂庚环[22.5.3.26,9.118,22.03,7.015,19.027,31]三十五-3,6,8,16,18(33),19,21,24(32),25,27(31),34-十一碳烯-23-基)乙酸(化合物362)

细节：以4个步骤制备标题化合物：

步骤1：按照程序通用程序6B：酰胺偶联，由3-(4-甲基-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸甲酯二盐酸盐(200mg，0.407mmol)和1-甲基-5-乙烯基-1H-吲哚-3-甲酸(98mg，0.488mmol)开始，以获得相应的酰胺(250mg，0.253mmol，95％)。

步骤2：按照通用程序7：Grubbs复分解，以获得不饱和大环(100mg，0.163mmol，收率：65％，纯度：93.6％)。

步骤3：按照通用程序8：氢化，以获得相应的饱和大环(100mg，0.162mmol，收率：93％，纯度：93.2％)。

步骤4：按照通用程序9：皂化，以获得呈白色固体的标题化合物(15.0mg，0.027mmol，15％)。

收率：分离呈白色固体的最终化合物(15.0mg，0.027mmol，8.6％，经4个步骤)

分析：LCMS(方法N)：t_R＝1.49min；m/z计算值[M+H]⁺＝562.2，实测值＝562.4；¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.17(bs,1H),7.62(s,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.26–7.12(m,2H),7.02(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.95(s,1H),6.15(bs,1H),4.80–4.55(m,3H),4.55–4.35(m,2H),3.83–3.71(m,4H),3.70–3.59(m,1H),3.11(dd,J＝16.0,6.9Hz,1H),2.95(dd,J＝16.0,8.8Hz,1H),2.83(q,J＝5.6Hz,2H),2.65(s,3H),2.48–2.30(m,2H),2.11–1.85(m,2H),1.68–1.34(m,2H),0.88–0.61(m,2H)。

合成实施例2：

2-(34-甲基-22-氧代-17-氧杂-8,9,10,19,23,32-六氮杂己环[21.5.3.218,21.13,7.06,10.026,30]三十四碳-1(29),3,5,7(34),8,18,20,26(30),27,32-十烯-2-基)乙酸(化合物379)

细节：以4个步骤制备标题化合物：

步骤1：按照程序通用程序6B：酰胺偶联，由3-(1-(丁-3-烯-1-基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸甲酯二盐酸盐(200mg，0.419mmol)和5-(丁-3-烯-1-基氧基)吡嗪-2-甲酸开始，以获得相应的酰胺(158mg，0.272mmol，65％)。

步骤2：按照通用程序7：Grubbs复分解，以获得相应的(主要)不饱和大环粗品(64mg，0.12mmol，42％)。

步骤3：按照通用程序8：氢化，以获得相应的饱和大环粗品。使用产物时，假设达到100％转化率。

步骤4：按照通用程序9：皂化，以获得呈白色固体的标题化合物(23.1mg，0.042mmol，55％)。

收率：分离呈白色固体的最终化合物(23.1mg，0.042mmol，10％，经4个步骤)

分析：LCMS(方法T)：tR＝.967min；m/z计算值[M+H]+＝540.3，实测值＝541.4；1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.19–8.14(m,2H),7.60(q,J＝8.7Hz,2H),7.31(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),6.40(d,J＝1.9Hz,1H),4.78–4.62(m,3H),4.62–4.54(m,1H),4.39(d,J＝16.8Hz,1H),4.30–4.21(m,1H),4.21–4.12(m,1H),4.09(d,J＝16.8Hz,1H),3.42–3.34(m,0H),3.03–2.89(m,2H),2.84–2.76(m,2H),2.55–2.51(m,4H),1.89–1.67(m,2H),1.56–1.35(m,2H),1.32–1.07(m,3H),0.87–0.72(m,1H)。

合成实施例3：

2-(20,32-二氟-34-甲基-22-氧代-14,17-二氧杂-8,9,10,23-四氮杂己环[21.5.3.218,21.13,7.06,10.026,30]三十四碳-1(29),3(34),4,6,8,18(33),19,21(32),26(30),27-十烯-2-基)乙酸(化合物368)

细节：以4个步骤制备标题化合物：

步骤1：按照通用程序24：光延反应，由7-(3-(苄氧基)-1-(1-(3-(2-羟基乙氧基)丙基)-4-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-氧代丙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.5g，2.386mmol)和2,6-二氟-4-羟基苯甲酸叔丁酯开始，用快速柱色谱法纯化(CH₂Cl₂/MeOH＝1:0→97:3)，以获得相应的二醚(1.73g，1.646mmol，纯度：80％，收率：69％)。

步骤2：按照通用程序86：脱保护，用100mg、0.119mmol的二醚开始以获得游离氨基酸(81mg，0.119mmol，100％)。

步骤3：按照通用程序90：酰胺偶联-大环化。添加一些额外的Et₃N(5.0当量)和HATU(0.5当量)以获得呈米色油状物的酰胺(26mg，0.035mmol，纯度：90％，收率：30％)。

步骤4：按照通用程序91：脱苄基，用总计0.7当量的在碳上的氢氧化钯用制备型酸，以获得呈白色固体的标题大环(3.45mg，0.006mmol，15％)。

收率：分离呈白色固体的最终化合物(3.45mg，0.006mmol，3.1％，经4个步骤)分析：LCMS(方法R)：t_R＝1.38min；m/z计算值[M+H]⁺＝577.2，实测值＝577.4；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝10.9Hz,1H),6.42(d,J＝10.8Hz,1H),6.23(s,1H),4.79–4.66(m,3H),4.20–4.08(m,3H),4.05–3.90(m,2H),3.74–3.62(m,2H),3.63–3.52(m,3H),3.05–2.85(m,2H),2.83(t,J＝6.4Hz,2H),2.53(s,3H),2.14(p,J＝6.8Hz,2H)。

合成实施例4：

2-[(12E)-20-氧代-15-氧杂-8,9,10,21-四氮杂己环[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]三十二碳-1(27),3,5,7(32),8,12,16(31),17,19(30),24(28),25-十一碳烯-2-基]乙酸(化合物419)

/>

细节：以3个步骤制备标题化合物：

步骤1：按照程序通用程序6B：酰胺偶联，由3-(1-(丁-3-烯-1-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸甲酯二盐酸盐(287mg，0.62mmol)和4-(烯丙氧基)苯甲酸开始以获得相应的酰胺(240mg，0.62mmol，100％)。

步骤2：按照通用程序7：Grubbs复分解，以获得不饱和大环(150mg，0.29mmol，47％)。

步骤3：按照通用程序9：皂化，在MeCN中而不是MeOH中，以获得呈白色固体的作为E和Z异构体的3:1混合物的标题化合物(次要大环，7.8mg，0.016mmol，12％)。

收率：分离呈白色固体的最终化合物(7.8mg，0.016mmol，5.6％，经3个步骤)。分析：LCMS(方法J)：tR＝2.32min；m/z计算值[M+H]+＝495.2，实测值＝495.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.25(s,1H),7.90(s,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(d,J＝9.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.9Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),6.67(d,J＝8.6Hz,2H),5.98(d,J＝1.9Hz,1H),5.94–5.79(m,2H),5.52–5.35(m,2H),4.72(q,J＝16.8Hz,2H),4.60(t,J＝7.8Hz,1H),4.17–4.04(m,2H),3.99(d,J＝16.4Hz,1H),3.51(dt,J＝13.9,7.3Hz,1H),3.03(qd,J＝15.7,7.6Hz,2H),2.92–2.76(m,2H)。

合成实施例5：

2-[(2R)-33-甲基-21-氧代-8,10,22-三氮杂己环[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]三十三碳-1(28),3,5,7(33),8,17(32),18,20(31),25(29),26-癸烯-2-基]乙酸(化合物385)

细节：以4个步骤制备标题化合物：

步骤1：按照程序通用程序6B：酰胺偶联，从rel-(R)-3-(1-(己-5-烯-1-基)-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸甲酯三盐酸盐(由构建单元的第二洗脱对映异构体获得，0.285g，0.527mmol)和4-乙烯基苯甲酸开始，以获得相应的酰胺(90mg，0.146mmol，27％)。

步骤2：按照通用程序7：Grubbs复分解，用额外部分的Grubbs第2代催化剂并且搅拌2天，以获得不饱和大环(25mg，0.044mmol，27％)。

步骤3：按照通用程序8：氢化，以获得相应的饱和大环(27mg，0.048mmol，100％)。

步骤4：按照通用程序9：皂化，用4N NaOH水溶液并且搅拌5天，以获得呈白色固体的标题化合物(次要类似物，7.8mg，0.013mmol，27％)。

收率：分离呈白色固体的最终化合物(7.8mg，0.013mmol，2.0％，经4个步骤)。分析：LCMS(方法R)：t_R＝1.06min；m/z计算值[M+H]⁺＝522.3，实测值＝522.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.35–7.24(m,2H),7.18–7.04(m,4H),7.01(d,J＝7.9Hz,2H),6.05(s,1H),4.70(t,1H),4.35–4.24(m,2H),4.16–4.02(m,3H),3.51(dt,J＝13.0,6.7Hz,1H),2.98–2.82(m,2H),2.77(t,J＝6.0Hz,2H),2.69–2.58(m,1H),2.39(s,3H),1.73–1.48(m,3H),1.28–1.00(m,3H),0.74–0.61(m,1H),0.57–0.42(m,1H)。

合成实施例6：

2-(4-氧代-31,32,33,34-四氢-6,11-二氧杂-3(7,2)-异喹啉杂-1(5,2)-吡啶杂-5(1,4)-苯杂环十一烷-2-基)乙酸(化合物211)

细节：以2个步骤制备标题化合物：

步骤1：按照通用程序70：光延反应，由7-(1-(6-(4-(4-(叔丁氧基羰基)苯氧基)丁氧基)吡啶-3-基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.413mmol)和4-羟基苯甲酸叔丁酯开始，以获得相应的产物(260mg，0.390mmol，94％)。

步骤2：按照通用程序71：脱保护，酰胺偶联-大环化和皂化，以获得呈白色固体的标题大环(15mg，0.031mmol，7.8％)。

收率：分离呈白色固体的最终化合物(15mg，0.031mmol，7.3％，经2个步骤)分析：LCMS(方法T)：t_R＝0.988min；m/z计算值[M+H]⁺＝473.2，实测值＝473.4；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.23(s,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.56(d,J＝8.4Hz,2H),6.43(s,1H),4.48(dp,J＝21.8,5.6Hz,2H),4.36(t,J＝7.9Hz,1H),4.17(d,J＝3.8Hz,2H),4.12(t,J＝7.5Hz,2H),3.90(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H),3.70(dt,J＝13.2,6.9Hz,1H),2.96(d,J＝8.0Hz,2H),2.88(t,J＝6.7Hz,2H),1.76(th,J＝13.4,6.9,6.0Hz,4H)。

合成实施例7：

2-(2-氧代-12-氧杂-1,14,28-三氮杂戊环[16.5.3.23,6.213,16.021,25]三十碳-3,5,13(28),14,16(27),18(26),19,21(25),29-壬烯-17-基)乙酸(化合物277)

细节：以4个步骤制备标题化合物：

步骤1：按照程序通用程序14：酰胺偶联，由7-(3-甲氧基-3-氧代-1-(2-(戊-4-烯-1-基氧基)嘧啶-5-基)丙基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-鎓氯化物(350mg，0.837mmol)和4-乙烯基苯甲酸开始，以获得相应的酰胺(270mg，0.528mmol，63％)。

步骤2：按照通用程序15：Grubbs复分解，以获得相应的(主要)不饱和大环(141mg，0.108mmol，20％)。

步骤3：按照通用程序16：氢化，以获得相应的饱和大环(130mg，0.088mmol，82％)

步骤4：按照通用程序17：皂化，用制备型酸，添加一些DCM用于溶解，以获得呈白色固体的标题化合物(15.5mg，0.033mmol，37％)。

收率：分离呈白色固体的最终化合物(15.5mg，0.033mmol，3.8％，经4个步骤)分析：LCMS(方法H)：t_R＝3.33min；m/z计算值[M+H]+＝472.2，实测值＝472.4；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),8.37(s,2H),7.31–7.16(m,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(q,J＝8.0Hz,4H),6.10(s,1H),4.48(dt,J＝11.0,5.4Hz,1H),4.44–4.31(m,2H),4.26(d,J＝16.2Hz,1H),4.12(d,J＝16.2Hz,1H),4.04(dt,J＝12.3,5.9Hz,1H),3.60(dt,J＝13.5,7.0Hz,1H),2.96(dt,J＝16.4,8.1Hz,2H),2.90–2.77(m,2H),2.62(q,J＝7.3,6.9Hz,2H),1.75(t,J＝7.4Hz,2H),1.70–1.45(m,2H),1.19(td,J＝15.3,14.2,6.3Hz,2H)。

合成实施例8：

2-(33-甲基-2-氧代-15-氧杂-1,7,17,33-四氮杂己环[19.5.3.216,19.13,6.15,9.024,28]三十三碳-3,5,7,9(32),16,18,21(29),22,24(28),30-十烯-20-基)乙酸(化合物158)

细节：以3个步骤制备标题化合物：

步骤1：按照程序通用程序14：酰胺偶联，由3-(6-(戊-4-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸苄酯盐酸盐(192mg，0.363mmol)和1-甲基-5-乙烯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸(88mg，0.435mmol)开始，以获得相应的酰胺(86mg，0.134mmol，37％)。

步骤2：按照通用程序15：Grubbs复分解，以获得相应的(主要)不饱和大环(63mg，0.068mmol，收率：51％)。

步骤3：按照通用程序39：脱苄基和烯烃还原，用Pd/C并且经由制备型HPLC(方法：制备型酸)纯化，以得到作为外消旋混合物的化合物(4.63mg，0.0086mmol，8％)。

收率：分离呈白色固体的最终化合物(4.63mg，0.0086mmol，2％，经3个步骤)。分析：LCMS(方法T)：t_R＝1.08min；m/z计算值[M+H]⁺＝525.2，实测值＝525.4；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝8.5Hz,1H),6.54(s,1H),5.85(s,1H),4.49(s,2H),4.44–4.31(m,2H),4.24–4.15(m,1H),4.14–4.04(m,1H),3.81–3.71(m,5H),2.96–2.82(m,4H),2.72(t,J＝6.2Hz,2H),1.84–1.63(m,4H),1.33–1.25(m,2H)。

合成实施例9：

2-[(2S)-33-甲基-21-氧代-8,9,10,22-四氮杂己环[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]三十三碳-1(28),3,5,7(33),8,17(32),18,20(31),25(29),26-癸烯-2-基]乙酸(化合物223)

细节：以4个步骤制备标题化合物：

步骤1：按照程序通用程序6B：酰胺偶联，从rel-(S)-3-(4-甲基-1-(戊-4-烯-1-基)-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸甲酯二盐酸盐(由构建单元的第一洗脱对映异构体获得，564mg，1.15mmol)和4-烯丙基苯甲酸开始以获得相应的酰胺(510mg，0.91mmol，79％)。

步骤2：按照通用程序7：Grubbs复分解，以获得不饱和大环(480mg，0.90mmol，99％)。

步骤3：按照通用程序8：氢化，以获得相应的饱和大环(480mg，0.89mmol，100％)。

步骤4：按照通用程序9：皂化，以获得呈白色固体的标题化合物(主要类似物，126mg，0.24mmol，27％)。

收率：分离呈白色固体的最终化合物(126mg，0.24mmol，21％，经4个步骤)。分析：LCMS(方法H)：t_R＝3.12min；m/z计算值[M+H]⁺＝523.3，实测值＝523.4；手性SFC方法IC等度：ee＝100％；t_R(主要)＝6.15min,t_R(次要)＝8.31min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.30(s,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),7.35–7.28(m,2H),7.18–7.06(m,3H),6.96(d,J＝7.8Hz,2H),6.04(d,J＝1.9Hz,1H),4.80–4.69(m,2H),4.64(ddd,J＝14.3,11.4,3.2Hz,1H),4.23(d,J＝16.7Hz,1H),4.13(d,J＝16.6Hz,1H),3.89(dt,J＝11.8,5.7Hz,1H),3.70(dt,J＝12.7,6.3Hz,1H),3.06(dd,J＝15.8,6.8Hz,1H),2.91(dd,J＝15.7,8.8Hz,1H),2.79(t,J＝6.1Hz,2H),2.64–2.54(m,4H),2.37–2.23(m,1H),1.86–1.76(m,1H),1.73–1.59(m,1H),1.59–1.43(m,1H),1.33–1.00(m,3H),0.75–0.59(m,1H),0.56–0.40(m,1H)。

合成实施例10：

(2S)-2-[(17S)-2-氧代-12-氧杂-1,14-二氮杂戊环[16.5.3.23,6.213,16.021,25]三十碳-3,5,13,15,18(26),19,21(25),27,29-壬烯-17-基]丙酸(化合物127)

细节：以3个步骤制备标题化合物：

步骤1：按照程序通用程序14：酰胺偶联，由2-甲基-3-(6-(戊-4-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸苄酯盐酸盐(444mg，0.876mmol)和4-乙烯基苯甲酸开始，以获得相应的酰胺(440mg，0.718mmol，82％)。

步骤2：按照通用程序15：Grubbs复分解，以获得相应的(主要)不饱和大环(520mg，0.908mmol，纯度：未知，收率：124％)。

步骤3：按照通用程序39：脱苄基和烯烃还原，用Pd/C并且经由制备型HPLC(方法：制备型酸)纯化，以获得非对映异构混合物。用制备HPLC(方法：制备型酸2)分离顺式和反式产物，得到作为第一洗脱产物的相应大环羧酸(4.41mg，0.0087mmol，1％)。

收率：分离呈白色固体的最终化合物(4.41mg，0.0087mmol，10％，经3个步骤)。基于作为第一洗脱产物的分离来推定结构。分析：LCMS(方法H)：t_R＝3.72min；m/z计算值[M+H]⁺＝485.2，实测值＝485.4；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.29–7.18(m,2H),7.09(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(q,J＝8.0Hz,4H),6.56(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(s,1H),4.62–4.52(m,1H),4.34(d,J＝16.3Hz,1H),4.30–4.20(m,1H),4.18–4.05(m,2H),3.94(d,J＝11.4Hz,1H),3.47–3.42(m,1H),3.09–2.99(m,1H),2.92–2.76(m,2H),2.70–2.61(m,1H),2.61–2.53(m,1H),1.85–1.47(m,4H),1.20(p,J＝7.5Hz,2H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H)。

合成实施例11：

2-(27-甲基-2-氧代-12-氧杂-1,14-二氮杂戊环[16.5.3.23,6.213,16.021,25]三十碳-3,5,13,15,18(26),19,21(25),27,29-壬烯-17-基)乙酸(化合物80)

细节：以4个步骤制备标题化合物：

步骤1：按照程序通用程序14：酰胺偶联，由3-(4-甲基-6-(戊-4-烯-1-基氧基)吡啶-3-基)-3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基)丙酸甲酯二盐酸盐(200mg，0.428mmol)和4-乙烯基苯甲酸开始，以获得相应的酰胺(114mg，0.217mmol，51％)。

步骤2：按照通用程序15：Grubbs复分解，以获得不饱和大环(69mg，0.139mmol，64％)。

步骤3：按照通用程序16：氢化，以获得相应的饱和大环(55mg，0.110mmol，79％)

步骤4：按照通用程序17：皂化，在MeOH/DMSO而不是MeOH中，以获得呈白色固体的标题化合物(39mg，0.080mmol，72％)。

收率：分离呈白色固体的最终化合物(39mg，0.080mmol，19％，经4个步骤)。分析：LCMS(方法R)：t_R＝1.60min；m/z计算值[M+H]⁺＝485.2，实测值＝485.4；1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.24(s,1H),8.00(s,1H),7.27(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,2H),6.99(d,J＝7.9Hz,2H),6.51(s,1H),6.11(d,J＝1.8Hz,1H),4.79(ddd,J＝11.5,8.3,3.4Hz,1H),4.40(t,J＝7.9Hz,1H),4.26(d,J＝16.1Hz,1H),4.19(dt,J＝12.1,5.6Hz,1H),4.00(d,J＝16.1Hz,1H),3.94(ddd,J＝10.6,6.3,3.7Hz,1H),3.42(d,J＝6.3Hz,1H),2.99(dd,J＝15.9,8.0Hz,1H),2.93–2.76(m,3H),2.72–2.62(m,1H),2.59–2.52(m,1H),1.96(s,3H),1.85–1.74(m,1H),1.73–1.58(m,2H),1.58–1.42(m,1H),1.21(p,J＝7.7Hz,2H)。

合成实施例12：

表1和2的其余化合物根据以上所描述的合成程序使用本领域技术人员已知的合适试剂和修饰制备。使用本领域中已知的标准技术诸如¹H NMR和质谱表征本文所描述的化合物。

生物学实施例

Nrf2-Keap1生物化学测定方案

材料

·Pf-BSA(无蛋白酶)：Sigma：A3059

·用XL665标记的链霉亲和素：CisBio：610SAXLA

·用铽标记的抗-6HIS抗体：CisBio：61HI2TLA

·生物素-Nrf2(16-聚体)：Biosyntan：定制合成

·HIS-Keap1全长：Biosyntan：定制合成

·Proxiplate-384Plus，白色384微孔板：Perkin Elmer：6008280

测定缓冲液

·10mM Hepes pH 7.4(sigma H3375)

·150mM NaCl(sigma S7653)

·0.005％Tween-20(sigma P1379)

·0.01％pf-BSA(sigma A3059)

最终测定浓度

·HIS-Keap1全长 4.1nM

·生物素-Nrf2(16-聚体) 4.1nM

·抗-6HIS铽 0.18nM

·链霉亲和素XL665 10.4nM

测定方案

在第一步中，通过ECHO 555添加100nL的化合物，随后添加5μL的2x Keap1的等分试样来制备Keap1/化合物络合物。将该混合物在室温下孵育15分钟。在第二步中，Keap1/Nrf2络合物通过将5μL的2x Nrf2的等分试样添加至相同混合物中并且在室温下再孵育15分钟来制备。然后添加5μL的抗HIS-Tb，随后添加5μL的4x链霉亲和素-XL665。在4℃下孵育2小时之后，在Pherastar FS(光学模块HTRF 337/620/665nM)上进行TR-FRET测量。

细胞测定方案

BEAS-2B细胞培养

BEAS-2B细胞的生长速率基于BEGM培养基中BEGM SingleQuots的批次而改变。确定SingleQuots的每个批次的细胞生长速率。理想地，将细胞解冻到具有新批次的SingleQuots的培养基中并且在测试之前生长两代；然而，在测试之前在新批次培养基中培养两至三代的活性培养物也是可接受的。在确定细胞生长速率之前，将细胞以不同密度(细胞个数/cm²)接种在多个组织培养瓶中，以便避免细胞汇合度超过70％。细胞不应超过70％汇合，因为细胞在它们变得汇合时会分化。细胞在如以上所描述的新批次的培养基中生长之后，通过每孔接种不同数目的细胞并且孵育48小时来确定需要接种在胶原板中的每孔的细胞数目。48小时之后检查细胞汇合度，并且选择刚好低于至刚好高于汇合度的细胞数目用于未来的板接种。48小时之后，测定板中的细胞汇合度是95％-100％汇合。48小时之后测定板中70％汇合度导致MTT信号的更多变异性和失效的Z’。

BEAS-2B细胞培养基：

细胞培养基由添加了BEGM SingleQuots的BEBM基础培养基组成。将SingleQuots小瓶在组织培养通风橱中解冻，不添加GA-1000(庆大霉素-两性霉素)。

如果立即使用完全培养基，则在通风橱中将BEBM基础培养基升温至室温，但不高达37℃。当制备用于将来使用的培养基时，将SingleQuots添加至冷BEBM中。一次一个地，将SingleQuots组分(除了GA-1000以外)添加至BEBM介质中。从小瓶中移除每种组分之后，用0.5-1mL的BEBM(根据小瓶可以容纳的体积)冲洗小瓶并且添加至BEBM的瓶中。一旦添加了所有组分，就将与SingleQuots试剂盒一起提供的标签置于培养基的瓶上并且记录日期。通过轻轻摇动混合培养基的瓶。不过滤培养基。将该培养基储存在4℃下，在添加SingleQuots的日期之后一个月处置任何剩余的培养基。

BEAS-2B细胞裂解方案：

首先，将胰蛋白酶在水浴中升温至37℃。然后通过将培养基置于组织培养通风橱中使其升温至室温，但不高达37℃。从一个或多个烧瓶中吸出培养基并且用PBS洗涤这一个或多个烧瓶。向每个烧瓶中添加1至1.5mL的温热的胰蛋白酶，并且在37℃下孵育直至细胞自行从烧瓶中脱落(～8-10分钟)，无需剧烈敲击烧瓶以分离细胞。

向每个烧瓶中添加培养基至每个烧瓶的总体积为8-10mL，并且转移至一个或多个15mL锥形管中。将细胞以120g离心5分钟，5级制动。可以将细胞在100至150g之间离心。然后将培养基吸出并且通过上下吹打并且左右轻弹管，将细胞沉淀物重悬于新鲜培养基中。在将顶部悬浮液转移到另一管中之前，使剩余的任何细胞团块沉降至管的底部，在原始管中留下约1mL的培养基。将1mL的培养基和细胞团块用单通道p1000移液管混合，并且在将悬浮液中的细胞添加至另一个管中之前去除任何剩余的团块。将悬浮液用移液管混合，取出等分试样，并且对细胞进行计数。计算期望的细胞量/cm²，并且将所需体积的细胞添加至组织培养瓶中。例如，使用具有～6000个细胞/cm²的SingleQuots适合于三天孵育，并且～3000个细胞/cm²适合于五天孵育。最佳细胞密度取决于SingleQuots的批次而不同。将烧瓶在37℃下在5％CO₂中孵育。

第一天：在胶原板中接种BEAS-2B细胞：

用0.3％或0％ HSA接种一个或多个板。尽管两种条件下的方案相似，但下文注明了任何差异。

将胰蛋白酶在水浴中升温至37℃。通过将培养基置于组织培养通风橱中使其升温至室温。(不将培养基升温至37℃。)如果含有化合物的胶原板已经被冷冻，则将板在室温下解冻1小时。使用了两个多点标准盒(multidrop standard cassette)：一个用于分配不含人血清白蛋白(HSA)的培养基和细胞，并且另一个用于分配含有HSA的培养基。

一旦使所有物质达到温度，就从胶原板上去除密封。使用无HSA多点盒，向每个孔中添加20μL的培养基，并且这些板在室温下在覆盖下静置。

在本实施例中，20μL的单次注射用于0.3％ HSA板，并且20μL的两次注射用于0％HSA板。

接着根据BEAS-2B细胞裂解方案来裂解BEAS-2B细胞。首先对细胞进行计数，然后进行从多点盒至+HSA盒的转换。

仅对于0.3％ HSA板：将各20μL的培养基、在培养基中的HSA和细胞合并，并且以三倍浓度添加HSA。由于细胞上的最终HSA浓度是0.3％，因此将0.9％ HSA添加至板中。为了制备0.9％ HSA溶液，将0.9mL的HSA储备液(10％)添加至9.1mL的培养基中以获得10mL的0.9％ HSA。

使用HSA多点盒，向每个孔中添加20μL的在培养基中的0.9％HSA(仅对于0.3％HSA板)，并且从多点盒切换至无HSA盒。在培养基中将细胞制备至期望浓度。在具有2500个细胞/孔的SingleQuots的实施例中，每孔添加20μL，产生1.25×10⁵个细胞/mL。每孔的细胞数目取决于SingleQuots的批次进行调整。

使用无HSA多点盒，将20μL的细胞添加至0.3％和0％ HSA板的每个孔中。将这些板在室温下静置约15-30分钟，然后将这些板在37℃和5％ CO₂下孵育48小时。

第三天：MTT测定

因为该测定是时间依赖性的，所以每次开始一个板。将两个透明底部、白色壁的板标记为DMSO和DIC，然后置于更暗的室中。将Biotek洗涤器用PBS-/-预充(最少200mL预充)。方案涉及以下：预充A–100mL(两次)或预充A–250mL。

临用前制备裂解缓冲液。使用BioTek吸出培养基，将其用75μL的PBS-/-洗涤两次。Beas洗涤方案涉及W-洗涤75μL的缓冲液A，2个循环，随后用水预冲BioTek两次以洗去PBS。

将板倒置在吸收板上并且向后拉，以手动去除尽可能多的液体，然后将板轻拍在吸收垫上的清洁点(3-4次)。向每个孔中添加50μL的裂解缓冲液，并且在室温下将板以8/10的设置置于振荡器上持续20分钟。

在光受限的室(具有红光)中制备40mL的试剂C，并且然后分成两个19mL体积(一个分至标记DMSO的管，另一个分至标记DIC的管)。然后将19μL的DMSO添加至DMSO管中，并且将19μL的1.5mM双香豆素(“DIC”)添加到DIC管中，并且将这些管混合。

将40μL的DMSO+试剂C混合物添加至DMSO板的每个孔中。一旦将DMSO+试剂C混合物添加至DMSO板中，就将具有MTT的任何物质避光。将40μL的DIC+试剂C混合物添加至DIC板的每个孔中。

每个板保持避光，同时首先向DMSO板的每个孔中添加10μL的裂解物，然后向DIC板的每个孔中添加10μL的裂解物。

将DMSO和DIC板两者在避光的同时在室温下孵育大约15-30分钟。如果细胞数目增加，则可以减少该孵育时间。例如，5000个细胞/孔可能仅需要15分钟来形成。将这些板以277g(1500RPM)旋转5分钟以去除任何气泡。在Pherastar上测量两个板在570nm处的吸光度(设置：沉降时间＝0.1秒，15次闪光/孔)。如下表示NQO1活化：

ΔOD₅₇₀＝OD₅₇₀DMSO-OD₅₇₀DIC

HUDEP细胞

在用新的化合物滴定处理的HUDEP细胞中通过qPCR评估基因表达。

HUDEP化合物处理方法

将HUDEP细胞以25,000个细胞/孔在200μL的维持培养基中平板接种在96孔板中。将化合物以10uM开始的10点剂量反应添加，采用1/3稀释方案，使用HP数字稀释器。运行DMSO对照以进行DMSO的归一化。将化合物在37℃孵育器中用5％ CO孵育48小时。孵育之后，使用Cells to Ct试剂盒分离总RNA，并且在针对管家基因归一化之后针对目标基因(GOI)评估基因表达。计算ΔΔCT并且与DMSO对照进行比较。

细胞裂解、分离和基因表达材料

Cells to Ct是由Applied Biosystems提供的试剂盒。使用该试剂盒制备的mRNA可以直接用于cDNA转化，随后用qPCR用于基因表达分析。

程序

细胞裂解和RNA的制备：对于悬浮细胞诸如HUDEP，使用10,000-100,000个细胞(根据试剂盒指南)制备裂解物。将板以1500rpm离心5分钟并且使细胞沉淀。使用多通道移液管去除用过的培养基。将200μL冰冷的PBS添加至所有处理的孔中，随后以1500rpm离心5分钟。从所有处理孔中吸出195μL冷PBS而不干扰细胞单层。

为了制备Cells to Ct裂解溶液，向每个孔中添加49.5μL的Cells to CT裂解缓冲液和0.5μL/孔脱氧核糖核酸酶I(移液之后立即将脱氧核糖核酸酶I试剂返回-20C冰箱)。将Cells to CT裂解溶液移液至储器中，并且将50μL/孔添加至处理过的孔中。(将35μL混合5次而不产生气泡，并且将计时器设定至5分钟。在5分钟孵育结束时，用多通道移液管将5μL的终止溶液添加至液体中，使尖端接触液体。然后将35μL混合5次而不产生气泡，并且将计时器设定至2分钟。)

将这些板密封并且储存在-20℃下直至cDNA合成。任选地，将它们置于冰上以允许直接进行cDNA合成。

cDNA合成：如果需要，则将细胞裂解物板在冰上解冻，并且用多通道移液管混合4次。对于每个样品，将4μL的Superscript IV VILO和6μL的无核酸酶的水合并在一起。将混合物倒入储器中并且将10μL吸移到96孔PCR板的每个孔中。添加10μL的先前制备的裂解物并且混合5次。使用板密封桨用板密封膜将这些孔完全密封，尤其是在边缘周围。将PCR板离心以将样品沉淀至这些孔的底部。将裂解物板密封并且尽快返回至-20℃冰箱。将PCR板置于热循环仪中并且以20μL在25℃下运行10分钟，在50℃下运行10分钟，在85℃下运行5分钟并且然后在4℃下运行。

实时PCR：必要时将cDNA板在室温下解冻，并且将30μL无核酸酶的水添加至每种细胞裂解物中，随后用移液管上下混合4次。将目标基因-管家基因(HKG)和一种或多种目标基因(GOI)两者的引物解冻。

制备模板并且计算每种目标基因(GOI)所需的孔的数目。每种样品需要2μL的cDNA、5μL的Taqman Master Mix、60倍浓度的0.16667μL的GOI、60倍浓度的0.16667μL的HKG和2.6667μL的无核酸酶的水。如果使用20倍浓度的基因，则对于每个孔，将2μL cDNA、5μLTaqman Master Mix、0.5μL GOI、0.5μL HKG和2μL的无核酸酶的水合并。

计算每种基因的孔的数目之后，将GOI、HKG、Taqman Master Mix和无核酸酶的水合并。如模板中所详述的，将8μL吸移到384孔PCR板的每个孔中。如模板中所详述的，将2μL的cDNA移液到适当的孔中，随后上下混合4次，在样品添加之间更换吸头。使用板密封桨用板密封膜将这些孔完全密封，尤其是在边缘周围。将PCR板离心以将样品沉淀至这些孔的底部。

将RTPCR运行40个循环，其中样本量为10μL，并且在95℃下保持10分钟，然后在95℃下变性15秒并且在60℃下退火/延伸1分钟。通过将HKG归一化来分析数据，并且计算ΔΔCT并与对照比较。

表4.

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除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本披露内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。

本文示例性描述的公开内容可以在不存在本文未具体公开的任何一个或多个要素、一个或多个限制的情况下适当地实施。因此，例如，术语“包含/包括(comprising)”、“包括(including)”、“含有(containing)”等应当被扩展地理解并且不受限制。另外，本文所采用的术语和表达已经被用作描述的术语而非限制，并且在使用这样的术语和表达时无意排除所示出和描述的特征或其部分的任何等效物，但应认识到，在本申请的范围内各种修改是可能的。

应理解，虽然已经结合以上实施方案描述了本申请，但是前述描述和实施例旨在说明而非限制本申请的范围。本申请的范围内的其他方面、优点和修改对于本申请所属领域的技术人员而言将是显而易见的。本文引用的所有专利和科学文献的公开内容通过引用明确地以其整体并入本文。

Claims

1.一种式(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R¹是H或C_1-6烷基；

R²是H或C_1-6烷基；

R³是H或C_1-6烷基；

环B是含有1至4个独立地选自N和O的杂原子的C_6-12亚芳基或C_3-12杂亚芳基，前提是环B不是

其中*表示与L连接的键；

n是0、1、2、或3；

每个R⁵独立地是卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基；

m是1、2、3、或4；

每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷基和C_1-6烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-6烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代；和

L是C_4-8亚烷基、C_4-8亚烯基、C_4-8杂亚烷基、或C_4-8杂亚烯基，其各自任选地被1或4个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中所述杂亚烷基和杂亚烯基包含1至4个氧原子。

2.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物是式(IA)的化合物：

其中：

X³是CH₂或O；

n是0、1、或2；和

X¹和X²独立地是CH或N。

3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³是CH₂。

4.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³是O。

5.如权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹是N。

6.如权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹是CH。

7.如权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X²是N。

8.如权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X²是CH。

9.如权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹和X²各自是N。

10.如权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹和X²各自是CH。

11.如权利要求2至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹和X²之一是CH并且另一个是N。

12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，其中n是2。

13.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。

14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

15.如权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是甲基或甲氧基。

16.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。

17.如权利要求2至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L’是C_4-6亚烷基、C_4-6亚烯基、C_4-6杂亚烷基、或C_4-6杂亚烯基，其中所述杂亚烷基和杂亚烯基包含1或2个氧原子。

18.如权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述C_4-6亚烯基或C_4-6杂亚烯基包含一个不饱和键。

19.如权利要求2至3和权利要求5至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³是CH₂，并且L’是含有一个不饱和键的C_4-6亚烯基或C_4-6杂亚烯基。

20.如权利要求2和权利要求4至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³是O，并且L′是含有一个不饱和键的C_4-6亚烯基或C_4-6杂亚烯基。

21.如权利要求2至3和权利要求5至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³是CH₂并且L′是C_4-6亚烷基或C_4-6杂亚烷基，其中C_4-6杂亚烷基包含1或2个氧原子。

22.如权利要求2和权利要求4至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³是O并且L′是C_4-6亚烷基或C_4-6杂亚烷基，其中所述C_4-6杂亚烷基包含1个氧原子。

23.如权利要求2和权利要求4至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³是O并且L′是C_4-6亚烷基。

24.如权利要求2至3和权利要求5至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³是CH₂并且L′是C_4-6亚烷基。

25.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式(I)的化合物是式(IB)的化合物：

其中：

L″是C_4-6亚烷基、C_4-6亚烯基、C_4-6杂亚烷基、或C_4-6杂亚烯基，其各自任选地被1或2个独立地选自卤素和C_1-6烷基的基团取代，并且其中所述杂亚烷基和杂亚烯基包含1至2个氧原子；

环B″选自

其中所述*表示与L″连接的键；X⁴是CR⁵、CH或N；环B″被–(R⁵)_n取代，其中n是0、1、2、或3；并且每个R⁵独立地是卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基；前提是所述环不是/>

26.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环B″是

其中所述*表示与L″连接的键；X⁴是N；环B被–(R⁵)_n取代，其中n是0、1、或2；并且每个R⁵独立地是卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基。

27.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X⁴是CH。

28.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X⁴是N。

29.如权利要求25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X⁴是CR⁵。

30.如权利要求25至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是2。

31.如权利要求25至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。

32.如权利要求25至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是C_1-4烷基或C_1-4烷氧基。

33.如权利要求25至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是甲基或甲氧基。

34.如权利要求25、26、28或29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。

35.如权利要求25至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L″是C_4-6亚烷基、C_4-6亚烯基、C_4-6杂亚烷基、或C_4-6杂亚烯基，其中所述杂亚烷基和杂亚烯基包含1至2个氧原子。

36.如权利要求25至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L″是C_4-6亚烯基或C_4-6杂亚烯基，其中所述杂亚烯基包含1个氧原子，并且其中所述C_4-6亚烯基和C_4-6杂亚烷基包含一个不饱和键。

37.如权利要求25至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L″是C_4-6亚烷基或C_4-6杂亚烷基，其中所述C_4-6杂亚烷基包含1或2个氧原子。

38.如权利要求25至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中L″是C_4-6亚烷基。

39.如权利要求25至38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基。

40.如权利要求25至39中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁵独立地是F、Cl、或甲基。

41.如权利要求25至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是亚苯基、亚吲哚基、亚吡咯并吡啶基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚萘基、亚喹啉基、亚苯并咪唑基、或亚苯并呋喃基。

42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是

其中所述*表示与L、L′或L″连接的键，环A被–(R⁴)_m取代，其中m是1、2、3、或4；并且每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷基和C_1-6烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-6烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是

其中所述*表示与L、L′或L″连接的键，环A被–(R⁴)_m取代，其中m是1或2；并且每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基，其中所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

44.如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是

45.如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是

并且其中所述*表示与L、L′或L″连接的键，环A被–(R⁴)_m取代，其中m是1、2、3或4；并且每个R⁴独立地是H、卤素、C_1-4烷基、或C_1-4烷氧基，其中所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

46.如权利要求1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁴独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，其中所述C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自卤素、C_1-4烷氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

47.如权利要求1至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁴独立地选自H、卤素、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基，其中每个C_1-4烷基和C_1-4烷氧基任选地被1-3个独立地选自F、Cl、甲氧基、酰胺基和N,N-二甲基酰胺基的基团取代。

48.如权利要求1至47中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R⁴独立地选自H、甲基、异丁基、F、Cl、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、N,N-二甲基酰胺基、3,3,3-三氟丙基、2,2-二氟乙基、3-氟丙基和甲氧基乙基。

49.如权利要求1至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是H、甲基、乙基、2-羟基-乙基、或苄基。

50.如权利要求1至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R是H。

51.如权利要求1至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是H或C_1-4烷基。

52.如权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是H或甲基。

53.如权利要求1至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹是H。

54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是H或C_1-4烷基。

55.如权利要求1至54中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是H或甲基。

56.如权利要求1至55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是H或C_1-4烷基。

57.如权利要求1至56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R³是H或甲基。

58.如权利要求1至54和权利要求56中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²和R³之一是H并且另一个是C_1-4烷基。

59.如权利要求1至58中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²和R³之一是H并且另一个是甲基。

60.如权利要求1至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²和R³各自是H。

61.如权利要求1至57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²和R³各自是甲基。

62.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自表2a中的化合物。

63.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自表3中的化合物。

64.一种药物组合物，其包含权利要求1至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

65.一种活化Nrf2的方法，其包括使有效量的权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求64所述的药物组合物与所述Nrf2接触。

66.一种治疗有需要的受试者中的镰状细胞疾病的方法，其包括向所述受试者给予治疗有效量的权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求64所述的药物组合物。