KR20210099622A - 거대고리 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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미노루 이코마
도시타케 고바야시
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Abstract

하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 이의 염(상기 화학식에서 각 기호가 본원에 기재된 바와 같음)은, NRF2 활성화 활성을 가지며, 이는 산화 스트레스 관련 질환, 특히 간 질환 (예를 들어, 비알코올성 지방간염 (NASH)), 심혈관 질환 (예를 들어, 심부전, 폐동맥 고혈압), 폐 질환 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)), 신장 질환 (예를 들어, 만성 신부전증 (CKD) 또는 급성 신장손상 (AKI)), 중추신경계 질환 (예를 들어, 파킨슨병), 미토콘드리아 질환 (예를 들어, 프리디리히 운동 실조, 미토콘드리아 근육병증), 염증성 질환 (예를 들어, 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD)), 겸상 적혈구 질환, 암 등에 대한 예방 또는 치료제로 유용할 것으로 기대된다.

Description

거대고리 화합물 및 그의 용도
본 발명은 핵인자 적혈구 2-연관인자 2 (본 명세서에서는 “NFR2”로 약칭할 수 있음)를 활성화시키는 활성을 갖는 거대고리 화합물에 관한 것으로, 산화 스트레스와 관련된 질환 치료에 유용할 것으로 기대된다.
산화 스트레스는 산화와 항산화가 균형을 이루지 못하고 과도한 산화 반응이 유기체에 악영향을 미치는 상태를 말하며, 산화 스트레스가 다양한 병의 발생과 밀접한 관련이 있음이 분명해졌다. 생체는 산화 스트레스에 대한 방어 매커니즘을 제공하며, NRF2 (핵인자 적혈구 2-연관인자 2)는 이러한 매커니즘에서 중심적인 역할을 수행한다. 정상 상태에서, NRF2는 KEAP1 (Kelch-like ECH-associated protein 1)에 결합하며 이의 세포 내 농도는 프로테아좀에 의한 분해 조절을 통해 낮게 유지된다. 그러나, 어떤 종류의 산화 스트레스를 받으면, NRF2는 KEAP1에서 분리되어, 핵 내부로 이동하여 ARE (anti-oxidant response element)라고 하는 전사 영역에 결합함으로써 다양한 항산화 물질의 유전자 발현을 유도한다 (NRF2 활성화). NRF2-KEAP1 시스템은 산화 스트레스에 빠르게 대응하기 위한 생물학적 방어 매커니즘이다 (Free Radical Biology and Medicine 2015 88: 362-372; 비특허문헌 1). 따라서, NRF2 활성제는 NRF2-KEAP1 시스템을 활성화시켜 강력한 항산화 활동을 제공할 것으로 기대된다. NRF2 활성제 중에는, KEAP1의 Cys 잔기를 변형시키는 유형이 있고, NRF2-KEAP1의 단백질-단백질 상호작용을 억제하는 다른 유형이 있지만, 둘 다 NRF2를 활성화시키는 것으로 알려져 있다 (Med Res Rev. 2016 36(5): 924-63; 비특허문헌 2).
NRF2 활성제는 다양한 산화 스트레스 질환의 예방 또는 치료에 효과가 있는 것으로 여겨진다. 구체적으로, 질환의 예는 간 질환 (비알코올성 지방간염 (NASH) 등), 담관 질환 (원발경화담관염 (PSC) 등), 폐 질환 (만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 등), 신장 질환 (만성 신부전증 (CKD), 급성 신장손상 (AKI) 등), 심장 질환 (심부전, 폐동맥 고혈압 등), 중추신경계 질환 (파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중 등), 미토콘드리아 질환 (프리디리히 운동 실조, 미토콘드리아 근육병증 등), 염증성 질환 (예를 들어, 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD)), 겸상 적혈구 질환, 암 등이 포함된다 (Clin Sci (Lond). 2015 129(12): 989-99; 비특허문헌 3).
KEAP1의 Cys 잔기를 변형시켜 NRF2를 활성화시키는 바독솔론 메틸 (CDDO-Me)은 제2형 당뇨병을 앓는 CKD 환자를 대상으로 한 대규모 임상 시험에서 신장 기능 개선 효과를 나타냈다. 그러나 심혈관계 질환 악화, 심부전 발병과 같은 심각한 부작용이 확인되어, 임상 시험은 조기에 중단되었다 (N Engl J Med. 2013 26; 369(26): 2492-2503; 비특허문헌 4). NRF2-KEAP1의 단백질-단백질 상호작용을 억제하는 저분자 화합물은 CDDO-Me과는 다른 매커니즘을 통해 NRF2를 활성화시켜 전술한 산화 스트레스 질환에 대한 효과를 나타낼 것으로 예상된다.
현재까지, NFR2 조절 활성을 갖는 모노사이클릭형, 2-고리 바운드형 및 융합고리형 화합물이 알려져 있다.
(1) 모노사이클릭형 화합물로서 하기와 같은 화합물이 알려져 있다.
Figure pct00001
(2) 2-고리 바운드형 화합물로서 하기와 같은 화합물이 알려져 있다.
Figure pct00002
(3) 융합고리형 화합물로서 하기와 같은 화합물이 알려져 있다.
Figure pct00003
(식의 기호에 대하여는 관련 문헌을 참조)
본 발명의 목적은, NRF2 활성화 활성을 가지며, 산화 스트레스 관련 질환, 특히 간 질환 (예를 들어, 비알코올성 지방간염 (NASH)), 담관 질환 (원발경화담관염 (PSC) 등), 심혈관 질환 (예를 들어, 심부전, 폐동맥 고혈압), 폐 질환 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)), 신장 질환 (예를 들어, 만성 신부전증 (CKD), 급성 신장손상 (AKI)), 중추신경계 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중), 미토콘드리아 질환 (예를 들어, 프리디리히 운동 실조, 미토콘드리아 근육병증), 염증성 질환 (예를 들어, 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD)), 겸상 적혈구 질환, 암 등에 대한 예방 또는 치료제로 유용할 것으로 기대되는 새로운 구조의 화합물을 제공하는 것이다.
전술한 바와 같은 문제를 해결하기 위한 광범위한 연구 결과, 본 발명자들은 하기 화학식 (I)로 표현되는 거대 고리 화합물이 NRF2 활성화 활성을 가지고 있어, 산화 스트레스 관련 질환, 특히 간 질환 (예를 들어, 비알코올성 지방간염 (NASH)), 담관 질환 (원발경화담관염 (PSC) 등), 심혈관 질환 (예를 들어, 심부전, 폐동맥 고혈압), 폐 질환 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)), 신장 질환 (예를 들어, 만성 신부전증 (CKD), 급성 신장손상 (AKI)), 중추신경계 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중), 미토콘드리아 질환 (예를 들어, 프리디리히 운동 실조, 미토콘드리아 근육병증), 염증성 질환 (예를 들어, 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD)), 겸상 적혈구 질환, 암 등에 대한 예방 또는 치료제로 유용할 것으로 기대됨을 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기와 같다:
<1>
하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 그의 염:
Figure pct00004
상기 화학식에서,
R1은 OH, ORy 또는 NHRy이고;
Ry는 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 고리형기이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이거나, R2 및 R3은 서로 결합하여 C3-6 사이클로알킬기를 형성하고;
X는 C(=O), SO2 또는 CRx1Rx2이며;
Rx1 및 Rx2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이고;
고리 A는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고;
고리 B는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며;
고리 C는 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리이고;
L은 임의로 치환되고, 헤테로원자가 임의로 삽입된 포화 또는 불포화 선형 C4-8 알킬렌이다.
<2>
상기<1>에 있어서, 화학식 (I)에서
L은 -(CR4R5)n-Y1-(CR6R7)m-Y2-* 이고 여기서 *은 고리 C에 부착됨을 나타내며;
n은 2 이상 4 이하의 정수이고;
m은 1이상 4 이하의 정수이며;
R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, OH, 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시기이거나, R4 및 R5는 서로 결합하여 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬기를 형성하고, 복수의 R4 또는 복수의 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 인접한 R4 또는 R5는 서로 결합하여 이중결합을 형성할 수 있고;
R6 및 R7은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, OH, 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시기이거나, R6 및 R7은 서로 결합하여 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬기를 형성하고, m이 2 이상인 경우, 복수의 R6 또는 복수의 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 R6 또는 R7은 서로 결합하여 이중결합을 형성할 수 있으며;
Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 결합, 산소 원자, 황 원자, SO, SO2 또는 NR8이되, Y1이 결합인 경우 m은 1 또는 4이고;
R8은 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이되, 복수의 R8이 존재하는 경우 복수의 R8 은 서로 동일하거나 상이할 수 있는,
화합물 또는 그의 염.
<3>
상기 <1> 또는 <2>에 있어서, 화학식 (I)에서
L은 하기 식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 염:
-CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-O-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-*; 및
-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-*.
<4-1>
상기 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)에서
R1은 OH 또는 ORy이고;
Ry 는 임의로 치환된 고리형기이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이고;
X는 C(=O)이며;
고리 A는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고;
고리 B는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며;
고리 C는 임의적으로 치환된 벤젠 고리인,
화합물 또는 그의 염.
<4-2>
상기 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)에서
R1은 OH 또는 ORy이고;
Ry는 C1-6 알킬기이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이고;
X는 C(=O)이며;
고리 A는 불소 원자, 염소 원자, (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬기, 또는 (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알콕시기의 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고;
고리 B는 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬기, 또는 (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알콕시기의 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며;
고리 C는 하기 식으로 표현되는,
화합물 또는 그의 염:
Figure pct00005
상기 화학식에서,
Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 동일하거나 상이할 수 있고, 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
Rc는 수소 원자, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 C3-10 사이클로알킬기이며;
Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 C3-10 사이클로알킬기이거나, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4 중 인접한 둘은 서로 결합하여 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있되, Z1, Z2, Z3, Z4 또는 Z5가 질소 원자인 경우, Rc, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 존재하지 않는다.
<5>
상기 <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)에서
R1은 OH이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이며;
X는 C(=O)이고;
고리 A는 C1-3 알킬기의 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며;
고리 B는 추가적인 치환기를 갖지 않는 벤젠 고리이고;
고리 C는 하기 식으로 표현되는,
화합물 또는 그의 염:
Figure pct00006
상기 화학식에서,
Rc1 및 Rc4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, Rc2및 Rc3은 각각 수소 원자이며;
L은 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-*,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-*,
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-*, 또는
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-* 이다.
<6>
상기 <1> 내지 <5> 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (I)에서
R1은 OH이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 메틸기이며;
X는 C(=O)이고;
고리 A는 하기 화학식으로 표현되는 하부구조이며;
Figure pct00007
고리 B는 추가적인 치환기를 갖지 않는 벤젠 고리이고;
고리 C는 하기 화학식으로 표현되는,
화합물 또는 그의 염:
Figure pct00008
상기 화학식에서,
Rc1 및 Rc4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고, Rc2 및 Rc3은 각각 수소 원자이며;
L은 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-*,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-*,
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-*, 또는
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-* 이다.
<7>
하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염:
[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산:
Figure pct00009
;
[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산:
Figure pct00010
;
2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. .216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로피온산:
Figure pct00011
;
2-메틸-2-[18,30,32-트라이메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3..216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로피온산:
Figure pct00012
;
2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. .216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로피온산:
Figure pct00013
<7-2>
[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 또는 그의 염:
Figure pct00014
<7-3>
[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 또는 그의 염:
Figure pct00015
<8>
상기 <1> 내지 <7> 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약제.
<9>
상기 <8>에 있어서, 상기 약제는 NRF2 활성제인 약제.
<10>
상기 <9>에 있어서, 상기 약제는 간 및 담관 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 신장 질환, 중추신경계 질환, 암, 겸상 적혈구 질환, 미토콘드리아 질환 또는 염증 질환에 대한 예방 또는 치료제인 약제.
<11>
간 및 담관 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 신장 질환, 중추신경계 질환, 암, 겸상 적혈구 질환, 미토콘드리아 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 상기 <1> 내지 <7> 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
<12>
상기 <1> 내지 <7> 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염을 포유동물에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 NRF2를 활성화하는 방법.
<13>
상기 <1> 내지 <7> 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염을 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물의 간 및 담관 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 신장 질환, 중추신경계 질환, 암, 겸상 적혈구 질환, 미토콘드리아 질환 또는 염증 질환의 예방 또는 치료 방법.
<14>
간 및 담관 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 신장 질환, 중추신경계 질환, 암, 겸상 적혈구 질환, 미토콘드리아 질환 또는 염증 질환에 대한 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 상기 <1> 내지 <7> 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
본 발명은 NRF2 활성화 활성이 우수한 화합물을 제공할 수 있으며, 산화 스트레스 관련 질환, 특히 간 질환 (예를 들어, 비알코올성 지방간염 (NASH)), 및 담관 질환(원발경화담관염 (PSC) 등), 심혈관 질환 (예를 들어, 심부전, 폐동맥 고혈압), 폐 질환 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)), 신장 질환 (예를 들어, 만성 신부전증 (CKD), 급성 신장손상 (AKI)), 중추신경계 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중), 미토콘드리아 질환 (예를 들어, 프리디리히 운동 실조, 미토콘드리아 근육병증), 염증성 질환 (예를 들어, 다발성 경화증 (MS), 염증성 장 질환 (IBD)), 겸상 적혈구 질환, 암 등에 대한 예방 또는 치료제로 유용할 것으로 기대된다.
이하에서, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
이하에서, 본 명세서에서 사용되는 각 치환기의 정의를 상세히 설명한다. 달리 언급하지 않는 한, 각 치환기는 하기와 같은 정의를 갖는다.
본 명세서에서 사용되는"할로겐 원자"의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는"C1-6 알킬기"의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
"임의로 치환된 고리형기"에서 "고리형기"의 예는 C3-10 사이클로알킬기, C3-10 사이클로알케닐기, C6-14 아릴기, 방향족 헤테로고리형기 및 비방향족 헤테로고리형기를 포함한다.
"임의로 치환된 고리"는 "임의로 치환된 고리형기"로 정의된 고리형기의 결합손을 갖지 않는 고리를 의미함에 유의한다.
본 명세서에서 사용되는 "C3-10 사이클로알킬기"의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.2.2]옥틸, 바이사이클로[3.2.1]옥틸, 아다만틸을 포함한다.
C3-10 사이클로알킬기는 벤젠 고리와 융합될 수 있으며, 이러한 융합 고리의 예는 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로인데닐을 포함한다.
"C3-10 사이클로알케닐기"의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 포함한다.
"C6-14 아릴기"의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.
전술한 C6-14 아릴기는 C3-10 사이클로알칸 고리 (바람직하게는, C5-6 사이클로알칸 고리 (예를 들어, 사이클로펜탄 및 사이클로헥산))와 융합될 수 있으며, 이러한 융합 고리의 예는 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로인데닐을 포함한다.
"임의로 치환된 고리형기"의 "고리형기"에서 방향족 헤테로고리형기는 바람직하게는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형기이고, 더 바람직하게는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 방향족 헤테로고리형기 (예를 들어, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 티에닐), 또는 8- 내지 14-원 융합 폴리사이클릭 (바람직하게는, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 방향족 헤테로고리형기 (예를 들어, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티에닐 및 벤조퓨릴)이다.
"임의로 치환된 고리형기"의 "고리형기"에서 비방향족 헤테로고리형기는 바람직하게는 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리형기이고, 더 바람직하게는 3- 내지 8-원 모노사이클릭 비방향족 헤테로고리형기 (예를 들어, 옥세타닐 및 테트라하이드로피라닐) 또는 9- 내지 14-원 융합 폴리사이클릭 (바람직하게는, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 비방향족 헤테로고리형기 (예를 들어, 디하이드로쿠메닐, 디하이드로벤조퓨릴, 디하이드로벤조디옥세피닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 인돌리닐, 디하이드로벤조디옥시닐, 디하이드로벤즈옥사지닐 및 디하이드로벤즈옥사제피닐)이다.
또한, 비방향족 헤테로고리형기는 스피로 고리일 수 있으며, 이러한 스피로 고리의 예는 스피로[1-벤조퓨란-2,1'-사이클로프로판]-일, 스피로[1-벤조퓨란-2,1'사이클로헥산]-일, 테트라하이드로-3H-스피로[1-벤조퓨란-2,4'-피란]-일, 스피로[1-벤조퓨란-2,1'-사이클로펜탄]-일 및 디하이드로스피로[1,4-벤즈옥사진-2,1'-사이클로부탄]-일을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "C3-6 사이클로알킬기"의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-6 알콕시기"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "고리에 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 방향족 고리"의 예는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 고리의 구성 원자로 포함하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리 또는 헤테로 원자를 포함하지 않는 6-원 방향족 탄소고리를 포함한다.
또한, "고리에 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리"는 구체적으로 하기 화학식으로 표현된다:
Figure pct00016
상기 화학식에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 동일하거나 상이할 수 있고, 탄소 원자 또는 질소 원자이며;
Rc는 수소 원자, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 C3-10 사이클로알킬기이며;
Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 C3-10 사이클로알킬기이거나, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4 중 인접한 둘은 서로 결합하여 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있되, Z1, Z2, Z3, Z4 또는 Z5가 질소 원자인 경우, Rc, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 존재하지 않는다.
화학식 (C-1) 내지 (C-5)는 특정 결합 위치에서 화학식 (I)의 X 및 L에 결합된다는 점에 유의한다.
본 명세서에서 사용되는 "임의로 할로겐화된"은, 예를 들어, 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐 원자로 임의로 치환됨을 의미한다.
이러한 5- 또는 6-원 방향족 헤테로고리는 그 적합한 예로 티오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸 및 트리아진을 포함하고, 헤테로원자를 포함하지 않는 6-원 방향족 탄소 고리는 벤젠 고리이다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로원자가 임의로 삽입된 포화 또는 불포화 선형 C4-8 알킬렌"은 질소 원자 또는 NRC (RC는 수소 원자 또는 임의로 치환기를 가지는 C1-6 알킬기), 황 원자, SO, SO2 및 산소 원자로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자가 C4-8 알킬렌의 임의의 위치에 삽입됨으로써 알킬렌을 2 이상으로 분할하는 포화 또는 불포화 선형 알킬렌기; 전술한 헤테로 원자로 치환된 포화 또는 불포화 선형 알킬렌기; 또는 포화 또는 불포화 선형 C4-8 알킬렌기를 의미한다.
보다 구체적으로는, 이는 하기 화학식으로 표현되는 기이다:
-(CR4R5)n-Y1-(CR6R7)m-Y2-*
여기서 *은 고리 C에 부착됨을 나타내며;
n은 2 이상 4 이하의 정수이고;
m은 1이상 4 이하의 정수이며;
R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, OH, 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시기이거나, R4 및 R5는 서로 결합하여 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬기를 형성하고, 복수의 R4 EH는 복수의 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 인접한 R4 또는 R5는 서로 결합하여 이중결합을 형성할 수 있고;
R6 및 R7은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, OH, 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시기이거나, R6 및 R7은 서로 결합하여 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬기를 형성하고, m이 2 이상인 경우, 복수의 R6 또는 복수의 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 R6 또는 R7은 서로 결합하여 이중결합을 형성할 수 있으며;
Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 결합, 산소 원자, NR8, 황 원자, SO 또는 SO2이되, Y1이 결합인 경우 m은 1 또는 4이고;
R8은 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이되, 복수의 R8이 존재하는 경우 복수의 R8은 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
"R4 및 R5는 서로 결합하여 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬기를 형성" 또는 "R6 및 R7은 서로 결합하여 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬기를 형성"한다는 것은 R4 및 R5가 부착된 탄소 원자 또는 R6 및 R7이 부착된 탄소 원자를 고리의 구성요소로서 포함하는 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬을 의미한다.
"인접한 R6 또는 R7 는 서로 결합하여 이중결합을 형성"한다는 것은, 예를 들어 -CR6R7-CR6R7-의 경우, -CR6=CR7-, -CR7=CR6-, -CR7=CR7- 또는 -CR6=CR6-가 되는 것을 의미한다.
구체적으로, 다음 화학식: -(CR4R5)n-Y1-(CR6R7)m-Y2-*으로 표현되는 바람직한 기를 하기 표 1에 나타냈으며, 여기서 화학식의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
Figure pct00017
Figure pct00018
바람직하게는, 하기 화학식으로 표현되는 기 중 임의의 것이다:
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-O-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-*; 및
-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-*.
더 바람직하게는, 하기 화학식으로 표현되는 기 중 임의의 것이다:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-*; 및
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-*.
본 명세서에서 사용되는 "임의로 치환된 C1-6 알킬기", "임의로 치환된 고리형기", "추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리", "고리에 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리" 및 "임의로 치환되고, 헤테로원자가 임의로 삽입된 포화 또는 불포화 선형 C4-8 알킬렌"의 치환기의 예는 후술하는 치환기 그룹 A로부터 선택된 치환기를 포함하고, 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 5개 (바람직하게는 1 내지 3개)이다. 치환기의 수가 2개 이상인 경우, 이들 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
[치환기 그룹 A]
(1) 할로겐 원자;
(2) 시아노기;
(3) 나이트로기;
(4) 임의로 치환된 탄화수소기;
(5) 임의로 치환된 헤테로고리형기;
(6) 아실기;
(7) 임의로 치환된 아미노기;
(8) 임의로 치환된 카바모일기;
(9) 임의로 치환된 티오카바모일기;
(10) 임의로 치환된 술파모일기;
(11) 임의로 치환된 하이드록시기;
(12) 임의로 치환된 술파닐(SH)기; 및
(13) 임의로 치환된 실릴기.
치환기 그룹 A에서 "임의로 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 예는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 사이클로알킬기, C3-10 사이클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아랄킬기를 포함한다.
"C2-6 알케닐기"의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
"C2-6 알키닐기"의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.
"C7-16 아랄킬기"의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.
치환기 그룹 A에서 "임의로 치환된 탄화수소기"의 예는 후술하는 치환기 그룹 B로부터 선택된 치환기를 임의로 가지는 탄화수소기를 포함한다.
[치환기 그룹 B]
(1) 할로겐 원자;
(2) 나이트로기;
(3) 시아노기;
(4) 옥소기;
(5) 하이드록시기;
(6) 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기;
(7) C6-14 아릴옥시기 (예를들어, 페녹시, 나프톡시);
(8) C7-16 아랄킬옥시기 (예를들어, 벤질옥시);
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리 옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시);
(10) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리 옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시);
(11) C1-6 알킬-카보닐옥시기 (예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시);
(12) C6-14 아릴-카보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시);
(13) C1-6 알콕시-카보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시);
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카바모일옥시, 에틸카바모일옥시, 디메틸카바모일옥시, 디에틸카바모일옥시);
(15) C6-14 아릴-카바모일옥시기 (페닐카바모일옥시, 나프틸카바모일옥시);
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리 카보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시);
(17) 3- 내지 14-원 비방향족 카보닐옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐카보닐옥시, 피페리디닐카보닐옥시);
(18) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시)
(19) C1-6 알킬기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시)
(20) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬티오기;
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형기;
(22) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리형기;
(23) 포르밀기;
(24) 카복시기;
(25) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬-카보닐기;
(26) C6-14 아릴-카보닐기;
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리 카보닐기;
(28) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리 카보닐기;
(29) C1-6 알콕시-카보닐기;
(30) C6-14 아릴옥시-카보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카보닐, 1-나프틸옥시카보닐, 2-나프틸옥시카보닐);
(31) C7-16 아랄킬옥시-카보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐);
(32) 카바모일기;
(33) 티오카바모일기;
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기;
(35) C6-14 아릴-카바모일기 (예를 들어, 페닐카바모일);
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리 카바모일기 (예를 들어, 피리딜카바모일, 티에닐카바모일);
(37) 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리 카바모일기 (예를 들어, 모르폴리닐카바모일, 피페리디닐카바모일);
(38) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술포닐기;
(39) C6-14 아릴술포닐기;
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리 술포닐기 (예를 드러, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐);
(41) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬술피닐기;
(42) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐);
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리 술피닐기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐);
(44) 아미노기;
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노);
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노);
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리 아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노);
(48) C7-16 아랄킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노);
(49) 포르밀아미노기;
(50) C1-6 알킬-카보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노);
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노);
(52) C6-14 아릴-카보닐아미노기 (예를 들어, 페닐카보닐아미노, 나프틸카보닐아미노);
(53) C1-6 알콕시-카보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 프로폭시카보닐아미노, 부톡시카보닐아미노, tert-부톡시카보닐아미노);
(54) C7-16 아랄킬옥시-카보닐아미노기 (예를 들어, 벤질옥시카보닐아미노);
(55) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노);
(56) C1-6 알킬기로 임의로 치환된 C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노);
(57) 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기;
(58) C2-6 알케닐기;
(59) C2-6 알키닐기;
(60) C3-10 사이클로알킬기;
(61) C3-10 사이클로알케닐기; 및
(62) C6-14 아릴기.
치환기 그룹 A의 "임의로 치환된 탄화수소기"에서 전술한 치환기 그룹 B에서 선택되는 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개이다. 치환기의 수가 2개 이상인 경우, 이들 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
치환기 그룹 A의 "임의로 치환된 헤테로고리형기"에서 "헤테로고리형기"의 예는 (i) 방향족 헤테로고리형기 (ii) 비방향족 헤테로고리형기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교 헤테로고리형기를 포함하며, 이들 모두는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 고리의 구성 원자로 포함한다.
치환기 그룹 A의 "헤테로고리형기"에서 "방향족 헤테로고리형기" ("5-내지 14-원 방향족 헤테로고리형기" 포함)의 예는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 고리의 구성 원자로 포함하는 5- 내지 14-원 (바람직하게는, 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로고리형기를 포함한다.
이러한 "방향족 헤테로고리형기"의 적합한 예는: 5- 내지 6-원 모노사이클릭 방향족 헤테로고리형기, 예를 들어 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 트리아지닐; 및
8- 내지 14-원 융합 폴리사이클릭 (바람직하게는, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 방향족 헤테로고리형기, 예를 들어 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 퓨로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 퓨로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 퓨리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카바졸릴, β-카볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐을 포함한다.
치환기 그룹 A의 "헤테로고리형기"에서 "비방향족 헤테로고리형기" ("3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리형기” 포함)의 예는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 고리의 구성 원자로 포함하는 3- 내지 14-원 (바람직하게는, 4- 내지 10-원) 비방향족 헤테로고리형기를 포함한다.
이러한 "비방향족 헤테로고리형기"의 적합한 예는: 3- 내지 8-원 모노사이클릭 비방향족 헤테로고리형기, 예를 들어 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로이소티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로피리다지닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐 및 디아조카닐; 및
9- 내지 14-원 융합 폴리사이클릭 (바람직하게는, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 비방향족 헤테로고리형기, 예를 들어 디하이드로벤조퓨라닐, 디하이드로벤즈이미다졸릴, 디하이드로벤즈옥사졸릴, 디하이드로벤조티아졸릴, 디하이드로벤즈이소티아졸릴, 디하이드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라하이드로벤즈아제피닐, 테트라하이드로퀴녹살리닐, 테트라하이드로페난트리디닐, 헥사하이드로페노티아지닐, 헥사하이드로페녹사지닐, 테트라하이드로프탈라지닐, 테트라하이드로나프티리디닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐, 테트라하이드로신놀리닐, 테트라하이드로카바졸릴, 테트라하이드로-β-카볼리닐, 테트라하이드로아크리디닐, 테트라하이드로페나지닐, 테트라하이드로티옥산테닐 및 옥타하이드로이소퀴놀릴을 포함한다.
치환기 그룹 A의 "헤테로고리형기"에서 “7- 내지 10-원 가교 헤테로고리형기”의 적합한 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자바이사이클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "임의로 치환된 헤테로고리형기"의 예는 전술한 치환기 그룹 B로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 헤테로고리형기를 포함한다.
"임의로 치환된 헤테로고리형기"의 치환기 수는, 예를 들어, 1 내지 3개이다. 치환기의 수가 2개 이상인 경우, 이들 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
치환기 그룹 A의 "임의로 치환된 아미노기"의 예는 "치환기 그룹 A로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 카보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리형 카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 임의로 갖는 아미노기를 포함한다.
임의로 치환된 아미노기의 적합한 예는 아미노기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화된 C1-6 알킬)아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 사이클로알킬아미노기 (예를 들어, 사이클로프로필아미노, 사이클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐과된 C1-6 알킬)-카보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카보닐아미노기 (예를 들어, 벤질카보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 카보닐아미노기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리형 카보닐아미노기 (예를 들어, 피페리디닐카보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카보닐아미노기 (예를 들어, tert-부톡시카보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카바모일아미노기, (모노- 또는 디- C1-6 알킬-카바모일)아미노기 (예를 들어, 메틸카바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일)아미노기 (예를 들어, 벤질카마보일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카보닐)아미노기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노)를 포함한다.
치환기 그룹 A의 "임의로 치환된 카바모일기"의 예는 "치환기 그룹 B로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 카보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리형 카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 임의로 갖는 카바모일기를 포함한다.
임의로 치환된 카바모일기의 적합한 예는 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카바모일기 (예를 들어 디알릴카바모일), 모노- 또는 디-C3-10 사이클로알킬-카바모일기 (예를 들어, 사이클로프로필카바모일, 사이클로헥실카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카바모일기 (예를 들어, 페닐카바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카보닐-카바모일기 (예를 들어, 아세틸카바모일, 프로피오닐카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐-카바모일기 (예를 들어, 벤조일카바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 카바모일기 (예를 들어, 피리딜카바모일)를 포함한다.
치환기 그룹 A의 "임의로 치환된 티오카바모일기"의 예는 "치환기 그룹 B로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 카보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리형 카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 임의로 갖는 티오카바모일기를 포함한다.
임의로 치환된 티오카바모일기의 적합한 예는 티오카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카바모일기 (예를 들어, 메틸티오카바모일, 에틸티오카바모일, 디메틸티오카바모일, 디에틸티오카바모일, N-에틸-N-메틸티오카바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카바모일), 모노- 또는 디-C3-10 사이클로알킬-티오카바모일기 (예를 들어, 사이클로프로필티오카바모일, 사이클로헥실티오카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카바모일기 (예를 들어, 페닐티오카바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-티오카바모일기 (예를 들어, 벤질티오카바모일, 페네틸티오카바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카보닐-티오카바모일기 (예를 들어, 아세틸티오카바모일, 프로피오닐티오카바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐-티오카바모일기 (예를 들어, 벤조일티오카바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 카바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카바모일)을 포함한다.
치환기 그룹 A의 "임의로 치환된 술파모일기"의 예는 "치환기 그룹 B로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 카보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리형 카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-카바모일기로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기"를 임의로 갖는 술파모일기를 포함한다.
임의로 치환된 술파모일기의 적합한 예는 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일기, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 사이클로알킬-술파모일기 (예를 들어, 사이클로프로필술파모일, 사이클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아랄킬-술파모일기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카보닐-술파모일기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카보닐-술파모일기 (예를 들어, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 술파모일기 (예를 들어, 피리딜술파모일)을 포함한다.
치환기 그룹 A의 "임의로 치환된 하이드록시기"의 예는 "치환기 그룹 B로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기, C7-16 아랄킬-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 카보닐기, 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리형 카보닐기, C1-6 알콕시-카보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형기, 카바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카바모일기 및 모노- 또는 디7-16 아랄킬-카바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기로부터 선택되는 치환기"를 임의로 갖는 하이드록시기를 포함한다.
임의로 치환된 하이드록시기의 적합한 예는 하이드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 사이클로알킬옥시기 (예를 들어, 사이클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아랄킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아랄킬-카보닐옥시기 (예를 들어, 벤질카보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 카보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비방향족 헤테로고리형 카보닐옥시기 (예를 들어, 피페리디닐카보닐옥시), C1-6 알콕시-카보닐옥시기 (예를 들어 tert-부톡시카보닐옥시), 5- 내지 14- 원 방향족 헤테로고리형 옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카바모일옥시시, C1-6 알킬-카바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카바모일옥시), C7-16 아랄킬-카바모일옥시기 (예를 들어, 벤질카바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시)를 포함한다.
치환기 그룹 A의 "임의로 치환된 술파닐기"의 예는 "치환기 그룹 B로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아랄킬기, C1-6 알킬-카보닐기, C6-14 아릴-카보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형기로부터 선택되는 치환기”를 임의로 갖는 술파닐기 및 할로겐화 술파닐기를 포함한다.
임의로 치환된 술파닐기의 적합한 예는 술파닐(-SH)기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 사이클로알킬티오기 (예를 들어, 사이클로헥실티오), C1-4 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아랄킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카보닐티오기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카보닐티오기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로고리형 티오기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화 티오기 (예를 들어, 펜타플루오로티오)를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "C3-10 사이클로알킬옥시기"의 예는 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "C1-6 알킬티오기"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
치환기 그룹 A의 "임의로 치환된 실릴기"의 예는 “치환기 그룹 B로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 사이클로알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아랄킬기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기"를 임의로 갖는 실릴기를 포함한다.
임의로 치환된 실릴기의 적합한 예는 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴)를 포함한다.
이하에서는, 화학식 (I)의 각 기호의 정의를 상세히 설명한다.
R1은 바람직하게는 OH 또는 ORy이다.
Ry는 바람직하게는 C1-6 알킬기이다.
R1은 더 바람직하게는 OH이다.
R2 및 R3은 바람직하게는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸)이다.
R2 및 R3은 더 바람직하게는 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸)이다.
특히 바람직하게는, R2 및 R3은 각각 수소 원자 또는 메틸기이다.
X는 바람직하게는 C(=O)이다.
고리 A로 표현되는 "추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리"의 "벤젠 고리"는, 예를 들어, 전술한 치환기 그룹 A에서 선택된 치환기로 추가적으로 치환될 수 있고, 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3개이다. 치환기의 수가 2개 이상인 경우, 이들 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
이때, 고리 A의 벤젠 고리가 추가적인 치환기를 가지는 경우, 그 치환 위치는 바람직하게는 하기 화살표로 표시된 위치 a 및 b로부터 선택된 위치를 포함한다:
Figure pct00019
상기 화학식에서 기호는 위에서 정의된 바와 같다.
고리 A는 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기로부터 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬기 또는 (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기로부터 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알콕시기의 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이다.
더 바람직하게는, 고리 A는 하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이다:
(a) C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸); 및
(b) C1-6 알콕시기 (예를 들어, 메톡시).
보다 더 바람직하게는, 고리 A는 하기로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가적인 치환기를 가지는 벤젠 고리이다:
(a) C1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸); 및
(b) C1-3 알콕시기 (예를 들어, 메톡시).
이 때, 고리 A의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 바람직하게는 하기 화살표로 나타낸 위치 a 또는 b이다:
Figure pct00020
상기 화학식에서 기호는 위에서 정의된 바와 같다.
다른 실시태양에서, 고리 A는 더 바람직하게는 하기로부터 선택되는 1 또는 2개의 추가적인 치환기를 가지는 벤젠 고리이다:
(a) C1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸); 및
(b) C1-3 알콕시기 (예를 들어, 메톡시).
이때, 고리 A의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 바람직하게는 하기 화살표로 나타낸 위치 a 또는 b이다:
Figure pct00021
상기 화학식에서 화학식의 기호는 위에서 정의된 바와 같다.
이러한 실시태양에서, 더 바람직하게는 고리 A는 C1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸)의 추가적인 치환기를 가지는 벤젠 고리이다.
이때, 고리 A의 벤젠 고리 상의 치환 위치는 바람직하게는 하기 화살표로 나타낸 위치이다:
Figure pct00022
상기 화학식에서 기호는 위에서 정의된 바와 같다.
화학식
Figure pct00023
(기호는 위에서 정의한 바와 같다)으로 표현되는 하부구조는 바람직하게는 하기 화학식으로 표현된다.
Figure pct00024
상기 화학식에서,
Ra는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 나타내고;
Rb는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시기를 나타내며;
L은 전술한 바와 같은 의미를 가진다.
이때, Ra는 바람직하게는 C1-3 알킬기 (예를 들어, 메틸)이고, 더 바람직하게는 메틸이다. Rb는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-3 알콕시기 (예를 들어, 메톡시)이다.
더 바람직하게는, 고리 A는 하기 화학식으로 표현되는 하부구조이다.
Figure pct00025
고리 B로 표현되는 "추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리"의 "벤젠 고리"는, 예를 들어, 전술한 치환기 그룹 A에서 선택된 치환기를 추가적으로 가질 수 있고, 치환기의 수는, 예를 들어, 1 내지 3개이다. 치환기의 수가 2개 이상인 경우, 이들 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.
고리 B는 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기로부터 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬기 또는 (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기로부터 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알콕시기의 추가 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이다
고리 B는 더 바람직하게는 추가적인 치환기를 갖지 않는 벤젠 고리이다. 이때, "추가적인 치환기를 갖지 않는"다는 것은 고리 B가 화학식 I에 기재된 고리 B와 동일하며 화학식 I에 기재된 고리 B 상의 치환기 이외의 치환기는 갖지 않음을 나타낸다.
고리 C로 나타내는 "고리에 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 또는 6-원 방향족 고리"는 바람직하게는 하기 화학식으로 표현되는 고리이다:
Figure pct00026
상기 화학식에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 동일하거나 상이할 수 있고, 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
Rc는 수소 원자, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 C3-10 사이클로알킬기이며;
Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 C3-10 사이클로알킬기이거나, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4 중 인접한 둘은 서로 결합하여 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있으되, Z1, Z2, Z3, Z4 또는 Z5가 질소 원자인 경우, Rc, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 존재하지 않는다.
또한, 화학식 (C-1) 내지 (C-5)는 화학식 (I)의 X 및 L의 특정 결합 위치에 부착된다.
바람직하게는, 고리 C는 하기 화학식으로 표현되는 고리 중 임의의 기이다:
Figure pct00027
상기 화학식에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 동일하거나 상이할 수 있고, 탄소 원자 또는 질소 원자이다.
더 바람직하게는, 고리 C는 Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5가 각각 탄소 원자이고; Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자. 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 C3-10 사이클로알킬기이거나, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4 중 인접한 둘이 서로 결합하여 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있는 기이다.
보다 더 바람직하게는, 고리 C는 화학식 (C-5)로 표현되며, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4 중 인접한 둘이 서로 결합하여 임의로 치환된 포화 고리를 형성할 수 있는 기이다.
"임의로 치환된 포화 고리"에서 "포화 고리"는 C5-8 사이클로알킬 고리 또는 포화 헤테로고리를 의미하고, 이러한 포화 헤테로고리는 탄소 원자를 제외한, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 고리의 구성 원자로서 포함하는 5- 내지 8-원 포화 헤테로고리를 의미한다. 바람직한 예로는 5-원 내지 6-원 포화 헤테로고리 (예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 1,3-디옥솔란, 모르폴린)가 있다. 더 바람직하게는, 임의로 치환된 테트라하이드로피란 또는 임의로 치환된 모르폴린이다.
“임의로 치환된 포화 고리”에서 치환기는 1 내지 3개의 치환기로, 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 옥소기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기, C3-10 사이클로알킬기 및 C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬기로부터 선택된다.
더 바람직하게는, 고리 C는 화학식 (C-5)로 표현되며, Z1, Z2, Z4 및 Z5 가 모두 탄소 원자이고; Rc1 및 Rc2 또는 Rc3 및 Rc4의 조합 중 하나에서, 두 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, H, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 C3-10 사이클로알킬기이며; 다른 조합에서, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4 중 인접한 둘은 서로 결합하여 탄소 원자를 제외한, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 고리의 구성 원자로서 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로고리를 형성한다.
전술한 헤테로고리는 방향족 헤테로고리 또는 비방향족 헤테로고리일 수 있다. 방향족 헤테로고리의 예는, 상기 언급된 모노사이클릭 방향족 헤테로고리로 기재된 것들 중, 예를 들어, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 및 티에닐을 포함한다. 비방향족 헤테로고리의 예는, 상기 언급된 모노사이클릭 비방향족 헤테로고리 중, 5- 또는 6-원인 것, 예를 들어 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로퓨라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로이소티아졸릴, 테트라하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로이속사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피리디닐, 디하드로피리디닐, 디하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐 및 테트라하이드로피리다지닐을 포함한다. 바람직하게는, 테트라하이드로퓨란 또는 모르폴린이다.
전술한 고리가 치환된 경우, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 옥소기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기, C3-10 사이클로알킬기 및 C3-10 사이클로알킬-C1-6 알킬기로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있으며, 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
보다 구체적으로, 고리 C는 바람직하게는 하기 화학식으로 표현되는 기이다:
Figure pct00028
상기 화학식에서, Rc1 및 Rc4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 염소 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 불소 원자이며, Rc2 및 Rc3 은 각각 수소 원자이다.
보다 더 구체적으로, 고리 C는 바람직하게는 하기 화학식으로 표현되는 기이다:
Figure pct00029
상기 화학식에서, Rc1 및 Rc4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 메틸기 또는 염소 원자이며, Rc2 및 Rc3 은 각각 수소 원자이다.
L은 바람직하게는 -(CR4R5)n-Y1-(CR6R7)m-Y2-*이고
여기서 *은 고리 C 에 부착됨을 나타내며;
n은 2 이상 4 이하의 정수이고;
m은 1 이상 4 이하의 정수이며;
R4 및 R5 는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, OH, 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시기이거나, R4 및 R5는 서로 결합하여 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬기를 형성하고, 복수의 R4 또는 복수의 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 인접한 R4 또는 R5 는 서로 결합하여 이중결합을 형성할 수 있고;
R6 및 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, OH, 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시기이거나, R6 및 R7은 서로 결합하여 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬기를 형성하고, m이 2 이상인 경우, 복수의 R6 또는 복수의 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 R6 또는 R7은 서로 결합하여 이중결합을 형성할 수 있으며;
Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 결합, 산소 원자 또는 NR8이되, Y1이 결합인 경우 m은 1 또는 4이고;
R8 은 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이다.
보다 더 바람직하게는, L은 하기 화학식으로 표현된 기 중 임의의 것이다:
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-O-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-*; 및
-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-*.
가장 바람직하게는, L은
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-* 또는
-CH2-CH2-CH2-O-CH2-*이다.
화학식 (I) (이하에서는, 화합물 (I)이라고도 함)로 표현되는 화합물의 예는 하기의 화합물 A 내지 D, 또는 그의 염을 포함한다.
[화합물 A]
화합물 또는 그의 염으로서,
R1은 OH이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이며;
X는 C(=O) 이고;
고리 A는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고;
고리 B는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며;
고리 C는 임의로 치환된 벤젠 고리이고;
L은 -CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-O-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-*; 또는
-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-*이다.
[화합물 B]
화합물 또는 그의 염으로서,
R1 은 NHRy이고;
Ry는 임의로 치환된 고리형기이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이며;
X는 C(=O)이고;
고리 A는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고;
고리 B는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며;
고리 C는 임의로 치환된 벤젠 고리이고;
L은 -CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-O-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-*; 또는
-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-*이다.
[화합물 C]
화합물 또는 그의 염으로서,
R1은 OH이고;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이며;
X는 C(=O)이고;
고리 A는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고;
고리 B는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며;
고리 C는 하기 화학식으로 표현된다:
Figure pct00030
상기 화학식에서,
Z1, Z2, Z4 및 Z5는 모두 탄소 원자이고; Rc1 및 Rc2 또는 Rc3 및 Rc4의 조합 중 하나에서, 두 그룹은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 C3-10 사이클로알킬기이며; 다른 조합에서, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4 중 인접한 둘은 서로 결합하여 임의로 치환된 고리를 형성하며;
L은 -CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-O-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-*; 또는
-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-*이다.
[화합물 D]
화합물 또는 그의 염으로서,
R1은 ORy이고;
Ry는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이며;
R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이며;
X는 C(=O)이고;
고리 A는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고;
고리 B는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며;
고리 C는 임의로 치환된 벤젠 고리이고;
L은 -CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-O-*;
-CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-*; 또는
-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-*이다.
바람직하게는, 화합물 (I)은 화합물 A 또는 그의 염이다.
화합물 (I)의 구체적인 예는 실시예 1 내지 68의 화합물 및 그의 염을 포함한다.
화합물 (I)이 염인 경우, 이러한 염의 예는 금속염, 암모늄염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다. 금속염의 적합한 예는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 및 바륨염과 같은 알칼리 토금속염; 및 알루미늄염을 포함한다. 유기염기와의 염의 적합한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다. 무기산과의 염의 적합한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산과의 염을 포함한다. 유기산과의 염의 적합한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 구연산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 및 p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 적합한 예는 아르기닌, 라이신 및 오르니틴과의 염을 포함하고, 산성 아미노산과의 염의 적합한 예는 아스파르트산 및 글루탐산과의 염을 포함한다. 그 중에서도 바람직한 것은 약학적으로 허용 가능한 염이다. 예를 들어, 산성 작용기가 화합물에 포함되는 경우, 그 예는 무기염, 예를 들어 알칼리 금속염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염) 및 알칼리 토금속염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염), 암모늄염 등을 포함하고, 염기성 작용기가 화합물에 포함되는 경우, 그 예는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산과의 염 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다.
화합물 (I)이 호변 이성질체, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 구조 이성질체 및 회전 이성질체와 같은 이성질체를 가질 때, 이성질체 각각 및 이들의 혼합물 모두 본 발명의 화합물에 포함된다. 또한, 화합물 (I)이 거울상 이성질체를 가지는 경우, 라세미체로부터 분리된 거울상 이성질체도 화합물 (I)에 포함된다.
화합물 (I)은 결정일 수 있으며, 결정형이 하나뿐이든 결정형의 혼합물이든 관계없이 화합물 (I)에 포함된다.
화합물 (I)은 약학적으로 허용 가능한 공결정 또는 공결정염일 수 있다. 이 때, 공결정 또는 공결정염은 실온에서 2 이상의 고유한 고체로 구성된 결정질 물질을 의미하며, 이때 각 고체는 서로 다른 물리적 특성 (예를 들어, 구조, 녹는점, 융해열, 흡습성, 용해도 및 안정성)을 갖는다. 공결정 또는 공결정염은 그 자체로 알려진 공결정화 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I)은 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또는 비용매화물 (예를 들어, 비수화물)일 수 있으며, 이들 모두 화합물 (I)에 포함된다.
또한, 1H를 2H(D)로 대체하여 얻은 중수소화 생성물도 화합물 (I)에 포함된다.
동위 원소 (예를 들어, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I) 등으로 표지되거나 치환된 화합물도 화합물 (I)에 포함된다. 예를 들어, 동위 원소로 표지되거나 치환된 화합물은 양전자방출단층촬영(PET)에 사용하기 위한 추적자 (PET 추적자)로 사용할 수 있으며, 의료 진단과 같은 분야에서 유용할 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다.
하기 제조 방법의 각 단계에서 사용되는 성분 및 시약, 및 수득된 화합물은 염 형태일 수 있다. 이러한 염의 예는 상기 언급된 본 발명의 화합물의 염과 동일한 염 등을 포함한다.
각 단계에서 수득된 화합물이 유리 화합물인 경우, 그 자체로 알려진 방법에 의해 관심 염으로 변환될 수 있다. 한편, 각 단계에서 수득된 화합물이 염인 경우, 그 자체로 알려진 방법에 의해 유리 형태 또는 다른 관심 염으로 변환될 수 있다.
각 단계에서 수득된 화합물은 반응 용액으로 남거나 조생성물로 수득된 후 다음 반응에 사용할 수 있다. 그렇지 않으면, 각 단계에서 얻은 화합물은 일반적인 방법에 따라, 농축, 결정화, 증류, 용매 추출, 분별 증류 및 크로마토그래피와 같은 분리 방법에 의해 반응 혼합물로부터 분리 및/또는 정제될 수 있다. 라세미 화합물은 정제를 위해 카이랄 컬럼을 사용하여 카이랄 화합물로 분리될 수 있다.
각 단계의 성분 및 시약 화합물이 시판되는 경우 시판 제품을 그대로 사용할 수 있다.
각 단계의 반응에서, 반응 시간은 사용하는 시약과 용매에 따라 다르지만, 일반적으로 1분~7일이며, 특별한 설명이 없는 경우 바람직하게는 10분~ 8시간이다.
각 단계의 반응에서, 반응 온도는 사용하는 시약과 용매에 따라 다를 수 있으나, 일반적으로 -78℃~300℃이며, 특별한 설명이 없는 경우 바람직하게는 -78°C~150°C이다.
각 단계의 반응에서, 압력은 사용되는 시약과 용매에 따라 다를 수 있으나, 일반적으로 1 atm~20 atm이며, 특별한 설명이 없는 경우 바람직하게는 1 atm~3 atm이다.
각 단계의 반응에서, 예를 들어, Biotage에서 제조한 Initiator와 같은 마이크로파 합성 장치를 사용할 수 있다. 반응 온도는 사용하는 시약과 용매에 따라 다를 수 있으나, 일반적으로 실온에서 300°C, 특별한 설명이 없는 경우 50°C~250°C가 바람직하다. 반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다를 수 있으나, 일반적으로 1분~48시간이며, 특별한 설명이 없는 경우 바람직하게는 1분~8시간이다.
각 단계의 반응에서, 시약은 기질에 대해 0.5 당량 내지 20 당량, 특별한 설명이 없는 경우 바람직하게는 0.8 당량 내지 5 당량 사용된다. 시약을 촉매로 사용하는 경우, 시약은 기질에 대해 0.001 당량 내지 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.2 당량 사용된다. 시약이 반응 용매로도 작용하는 경우 시약은 용매량으로 사용된다.
각 단계의 반응에서, 해당 반응은 용매 없이 수행되거나, 특별한 설명이 없는 경우 적절한 용매에서 용해 또는 현탁 상태로 수행된다. 용매의 구체적인 예는 실시예에 기재된 용매 또는 아래의 용매를 포함한다:
알코올: 메탄올, 에탄올, tert-부틸알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄 등, 사이클로펜틸 메틸 에테르;
방향족 탄화수소: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소: 사이클로헥산, 헥산 등;
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화 탄화수소: 디클로로메탄, 디클로로에탄, 사염화탄소 등;
니트릴: 아세토니트릴 등;
술폭사이드: 디메틸술폭사이드 등;
방향족 유기 염기: 피리딘 등;
산 무수물: 아세트산 무수물 등;
유기산: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기산: 염산, 황산 등;
에스테르: 에틸 아세테이트 등;
케톤: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 및
물.
전술한 용매 중 둘 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
각 단계의 반응에 염기가 사용되는 경우, 예를 들어, 하기 염기 또는 실시예에 기재된 염기가 사용된다:
무기 염기: 수산화 나트륨, 인산 칼륨, 인산 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 세슘, 중탄산 나트륨 등;
유기 염기: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘, 포타슘 트리메틸실라놀레이트 등;
금속 알콕사이드: 소듐 에톡사이드, 포타슘 tert-부톡사이드 등;
알칼리 금속 수소화물: 나트륨 수소화물 등;
금속 아미드: 소듐 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라자이드 등; 및
유기 리튬: n-부틸리튬 등.
산 또는 산성 촉매가 각 단계의 반응에 사용되는 경우, 예를 들어, 아래 산 또는 산성 촉매, 또는 실시예에 기재된 산 또는 산성 촉매가 사용된다:
무기산: 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등;
유기산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포술폰산 등; 및
루이스 산: 삼불화붕소-디에틸 에테르 착물, 요오드화 아연, 무수 염화알루미늄, 무수 염화아연, 염화티탄, 무수 염화철 등.
각 단계의 반응은 그 자체로 알려진 방법, 예를 들어 [The Fifth Series of Experimental Chemistry, vol. 13~19 (edited by The Society of Japan)]; [The New Experimental Chemistry, vol. 14~15 (edited by The Society of Japan)]; [Fine Organic Chemistry, Revised 2nd Edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo)]; [Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence, Revised Edition (Hideo Togo, Kodansha)]; [ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I~II (John Wiley&ons Inc.)]; [Modem Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (written by Jie Jack Li, published by OXFORDUNIVERSITY)]; [Comprehensive Heterocyclic ChemistryIII, Vol. 1~Vol. 14 (Elsevier, Inc.)]; [Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, issued by Kagakudojin)]; [Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), issued in 1989] 등에 기재된 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 수행된다.
각 단계에서 가수분해 반응이 수행될 때, 시약으로 산 또는 염기가 사용된다. 또한, tert- 부틸 에스테르에 대한 산 가수분해 반응이 수행될 때, 2차 생성된 tert-부틸 양이온을 환원적으로 포획하기 위해 포름산, 트리에틸실란 등을 첨가할 수 있다.
에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 요소화 반응이 각 단계에서 수행되는 경우, 사용되는 시약의 예로는 산 염화물 및 산 브롬화물과 같은 아실 할라이드 형태; 및 산 무수물 형태의 활성 카복실산, 활성 에스테르, 황산 에스테르 등이 있다. 카복실산의 활성화제의 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 염산염 (WSCD)과 같은 카보디이미드계 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-하이드레이트 (DMT-MM)와 같은 트리아진계 축합제; 1,1-카보닐디이미다졸 (CDI)과 같은 탄산 에스테르계 축합제; 디페닐포스포릴 아자이드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 아이오다이드 (Mukaiyama 시약); 염화티오닐; 에틸 클로로포르메이트와 같은 저급 알킬 할로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨3-옥사이드 테트라플루오로보레이트 (TBTU); 황산; 및 이들의 조합을 포함한다. 카보디이미드계 축합제를 사용하는 경우, 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-하이드록시숙신이미드 (HOSu) 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 같은 첨가제를 반응에 추가로 첨가할 수 있다.
각 단계에서 알킬화 반응이 수행되는 경우, 할로겐화 알킬 또는 임의로 치환된 술포닐옥시기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등)와 같은 친전자체와, 시약으로서 친핵체 (예를 들어, 아민, 알코올, 전자유인기에 인접한 활성 메틸렌 화합물 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕사이드, 무기 염기 등)가 사용된다. 또한, 알킬화는 실릴 에놀 에테르 및 1,1,1-트리플루오로-N-[(트리플루오로메틸)술포닐] 메탄술폰아미드와 같은 산의 존재 하에, 알코올을 활성 에스테르로 전환시킨 후 수행될 수 있다. 또한, 알킬화는 알코올, 실릴 에놀 에테르 및 루이스 산의 존재 하에 수행될 수도 있다.
각 단계에서 작용기의 보호 또는 탈보호 반응은 그 자체로 알려진 방법, 예를 들어, ["Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts 저), Wiley-Interscience, issued in 2007]; ["Protecting Groups 3rd Ed." (written by P. J. Kocienski), Thieme, issued in 2004] 등에 설명된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 수행된다.
알코올 등의 하이드록시기 및 페놀계 하이드록시기의 보호기의 예는 에테르 보호기, 예를 들어 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, tert-부틸디메틸실릴 에테르 및 테트라하이드로피라닐 에테르; 아세테이트 에스테르와 같은 카복실레이트 에스테르 보호기; 메탄술포네이트 에스테르와 같은 술포네이트 에스테르 보호기; 및 tert-부틸카보네이트와 같은 카보네이트 에스테르 보호기를 포함한다.
알데하이드의 카보닐기의 보호기의 예는 디메틸 아세탈과 같은 아세탈 보호기; 및 1,3-다이옥산과 같은 사이클릭 아세탈 보호기를 포함한다.
케톤의 카보닐기의 보호기의 예는 디메틸 케탈과 같은 케탈 보호기; 1,3-다이옥산과 같은 사이클릭 케탈 보호기; O-메틸옥심과 같은 옥심 보호기; 및 N,N-디메틸하이드라존과 같은 하이드라존 보호기를 포함한다.
카복실기의 보호기의 예로는 메틸 에스테르와 같은 에스테르 보호기; 및 N,N-디메틸아미드와 같은 아미드 보호기가 포함된다.
티올의 보호기의 예는 벤질 티오에테르와 같은 에테르 보호기; 및 티오아세테이트 에스테르, 티오카보네이트 및 티오카바메이트와 같은 에스테르 보호기를 포함한다.
아미노기 및 이미다졸, 피롤 및 인돌과 같은 방향족 헤테로사이클 보호기의 예는 벤질 카바메이트 및 tert-부틸카바메이트와 같은 카바메이트 보호기; 아세트아미드와 같은 아미드 보호기; N-트리페닐메틸아민과 같은 알킬아민 보호기; 및 메탄술폰아미드와 같은 술폰아미드 보호기를 포함한다.
보호기는 그 자체로 알려진 방법, 예를 들어, 산, 염기, 자외선, 하이드라진, 페닐하이드라진, 소듐 N-메틸디티오카바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 아이오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드)를 사용하는 방법, 환원 방법 등에 의해 제거될 수 있다. 알킬 에스테르 화합물을 카복실산 화합물로 변환할 때, 변환은 강염기 (포타슘 트리메틸실라놀레이트), 수소-팔라듐 촉매 또는 0가 팔라듐 촉매를 사용하여 수행될 수 있다.
각 단계에서 커플링 반응이 수행될 때 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 화합물, 예를 들어 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 클로라이드; 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈(0)과 같은 니켈 화합물; 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐(I) (이량체) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(III) 클로라이드와 같은 로듐 화합물; 코발트 화합물; 산화 구리 및 요오드화 구리(I)과 같은 구리 화합물; 및 백금 화합물을 포함한다. 또한, 포스핀 리간드가 반응에 첨가될 수 있으며, 이러한 포스핀의 예는 트리페닐포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 및 트리-o-톨릴포스핀을 포함한다. 더 나아가, 염기가 반응에 첨가될 수 있으며, 이러한 염기의 예는 유기 염기, 무기 염기 등이 있다.
각 단계에서 보론화 반응을 수행 할 때 사용되는 금속 촉매의 예는, 팔라듐 화합물, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드를 포함한다. 또한, 염기가 반응에 첨가될 수 있으며, 이러한 염기의 예는 유기 염기, 무기 염기 등이 있다. 또한, 붕소 공급원의 예는 피나콜 디보레인을 포함한다. 더 나아가, 보레이트 에스테르기는 아세트산 암모늄 및 과요오드산나트륨을 시약으로 사용하여 붕산기로 변환될 수 있다.
각 단계에서 시안화 반응이 수행될 때 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 화합물, 예를 들어 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 클로라이드; 및 시안화물, 예를 들어 시안화 나트륨, 시안화 아연 및 시안화 구리를 포함한다. 또한, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 또는 아연 분말과 같은 포스핀 리간드가 반응에 첨가될 수 있다.
화합물 (I)은 예를 들어, 하기 제조 방법에 의해 생성될 수 있다.
제조 방법 1
화합물 (I)의 R1이 각각 하이드록시기, ORy 및 NHRy인 화합물 (Ia), 화합물 (Ib) 및 화합물 (Ic)는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00031
이때, Re는 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸), 알릴기 또는 벤질기를 나타내고, 기타 기호는 앞에서 정의한 바와 같다.
제조 방법 2
화합물 (Id)의 X가 C(=O)인 화합물 (Ie)는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00032
이때, Rd는 임의로 치환된 C1-6 알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸), 알릴기 또는 벤질기를 나타내고; Rf는 tert-부톡시기 또는 벤질옥시기를 나타내며; 기타 기호는 앞에서 정의한 바와 같다.
제조 방법 3
화합물 (If)의 R2 및 R3가 각각 수소인 화합물 (Ii)는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00033
이때, X1은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 임의로 치환된 술포닐옥시기 (예를 들어, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 등)을 나타내고; B1은 붕소기 (예를 들어, 포타슘 트리플루오로보레이드 (-BF3K,), 보론산기 (-B(OH)2), 보레이트 에스테르기 (-B(OR')2), 이때, R'은 C1-6 알킬기를 나타냄) 또는 이들의 고리형기 (예를 들어, 4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일 등)를 나타내며; 기타 기호는 앞에서 정의한 바와 같다.
제조 방법 4
화합물 (Il)은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00034
이때, 상기 화학식의 기호는 앞에서 정의된 바와 같다.
제조 방법 5
화합물 (Ij)는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00035
이때, 상기 화학식의 기호는 앞에서 정의된 바와 같다.
제조 방법 6
화합물 (Ij)의 L이 -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-*인 화합물 (Iq)는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00036
이때, 상기 화학식의 기호는 앞에서 정의된 바와 같다.
제조 방법 7
화합물 (If)는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00037
이때, 상기 화학식의 기호는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 화합물 (I)의 성분 화합물 및/또는 생산 중간체로부터 화합물 (I)을 제조하는 단계에서, 원하는 경우 환원 반응, 산화 반응, 위티그 반응, 호너 에몬스 반응, 보호 반응, 친핵성 방향족 치환 반응, 탄소 음이온과의 친핵성 첨가 반응, 그리냐르 반응, 아자이드화 반응, 환원성 아민화 반응, 클라이젠 전위 반응, 미츠노부 반응, 볼 지글러 반응, 술포네이트 에스테르화 반응, 슈타우딩거 반응, 하이드록시기의 할로겐화 반응, 탈수 반응, 고리화 반응 또는 고리 폐쇄 복분해 반응을 단독으로 수행거나, 또는 화합물 (I)이 가질 수 있는 다양한 치환기에 따라 이들 중 둘 이상을 조합하여 수행함으로써 화합물 (I)을 합성할 수 있다.
각 단계에서 환원 반응을 수행할 때 사용되는 환원제의 예는 철; 금속 수소화물, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소듄 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄하이드라이드 (DIBAL-H), 소듐 보로하이드라이드 및 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드; 보레인 테트라하이드로퓨란 착물과 같은 보레인; 레이니 니켈; 레이니 코발트; Pd/C; PtO2; 아연; 수소; 포름산; 및 트리에틸실란을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합이 환원될 때, 환원 반응은 팔라듐-탄소, 린들라 촉매 등과 같은 촉매를 사용하는 방법으로 수행될 수 있다. 니트로기가 환원될 때, 철과 염화 암모늄을 사용하여 환원 반응을 수행할 수도 있다. 시아노기가 환원될 때, 전술한 환원제와 소듐 포스피네이트를 사용하여 환원 반응을 수행할 수도 있다. 카복실산이 환원될 때, 환원 반응은 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 이소부틸 클로로포르메이트 등과 혼합된 산 무수물을 만든 후에 수행될 수도 있다. 이러한 단계는 시약 중 하나만 사용하거나 둘 이상의 시약을 함께 사용하여 수행될 수 있다.
산화 반응이 각 단계에서 수행될 때, 사용되는 산화제의 예는 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 과산화수소 및 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드와 같은 과산; 테트라부틸암모늄 과염소산염과 같은 과염소산염; 염소산 나트륨과 같은 염소산염; 과요오드산나트륨과 같은 과요오드산염; 요오드실벤젠과 같은 원자가 요오드 시약; 이산화망간 및 과망간산칼륨과 같은 망간을 갖는 시약; 사아세트산납과 같은 납; 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC) 및 존스 시약와 같은 크롬을 포함하는 시약; N-브로모숙신이미드 (NBS)와 같은 할로겐 화합물; 산소; 오존; 삼산화황-피리딘 착물; 옥살릴클로라이드-디메틸술폭사이드; 사산화오스뮴; 이산화셀레늄; 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)을 포함한다.
위티그 반응이 각 단계에서 수행될 때, 위티그 시약의 예는 알킬리덴 포스포란을 포함한다. 알칼리덴 포스포란은 그 자체로 알려진 방법, 예를 들어, 포스포늄염이 강한 염기와 반응하도록 함으로써 제조할 수 있다.
호너 에몬스 반응이 각 단계에서 수행될 때, 사용되는 시약의 예는 메틸 디메틸포스포노아세테이트 및 에틸 디에틸포스포노아세테이트와 같은 포스포노아세테이트 에스테르; 및 알칼리 금속 수소화물 및 유기 리튬과 같은 염기를 포함한다.
친핵성 방향족 치환 반응이 각 단계에서 수행될 때, 시약으로, 친핵체 (예를 들어, 아민) 및 염기 (예를 들어, 무기 염기, 유기 염기 등)가 사용된다.
탄소 음이온과의 친핵성 첨가 반응, 탄소 음이온과의 친핵성 1,4-첨가 반응 (마이클 첨가 반응) 또는 탄소 음이온과의 친핵성 치환 반응이 각 단계에서 수행될 때, 탄소 음이온을 생성하기 위해 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕사이드, 무기 염기, 및 유기 염기를 포함한다.
그리냐르 반응이 각 단계에서 수행될 때, 그리냐르 시약의 예는 페닐 마그네슘 브로마이드과 같은 아릴 마그네슘 할라이드; 및 메틸 마그네슘 브로마이드와 같은 알킬 마그네슘 할라이드를 포함한다. 그리냐르 시약은 그 자체로 알려진 방법, 예를 들어, 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드를 금속 마그네슘과 용매로서 테트라하이드로퓨란 또는 에테르에서 반응하게 함으로써 제조될 수 있다.
알코올, 알킬 할라이드 또는 술포네이트 에스테르의 아자이드화 반응이 각 단계에서 수행될 때, 사용되는 아자이드화 시약은 디페닐포스포릴 아자이드(DPPA), 트리메틸실릴 아자이드 및 소듐 아자이드를 포함한다. 예를 들어, 알코올이 아자이드화될 때, 아자이드화 반응은 디페닐포스포릴 아자이드 및 1,8-디아자바이사이클로[5,4,0]운데크-7-엔 (DBU)을 사용한 반응, 트리메틸실릴 아자이드 및 루이스 산을 사용한 방법 등을 통해 수행될 수 있다.
환원성 아민화 반응이 각 단계에서 수행될 때, 사용되는 환원제의 예는 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 시아노보로하이드라이드, 수소 및 포름산을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용되는 카보닐 화합물의 예는, 파라포름알데하이드, 아세트알데하이드와 같은 알데하이드 및 사이클로헥사논과 같은 케톤을 포함한다. 기질이 카보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민은 암모니아; 메틸아민과 같은 1차 아민; 및 디메틸아민과 같은 2차 아민을 포함한다.
미츠노부 반응이 각 단계에서 수행될 때, 아조디카복실레이트 에스테르 (예를 들어, 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD) 등) 및 트리페닐포스핀이 시약으로 사용된다.
볼 지글러 반응이 각 단계에서 수행될 때, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-요오드숙신이미드, N-브로모숙신이미드(NBS), N-클로로숙신이미드(NCS), 브롬 및 술퍼릴 클로라이드를 포함한다. 또한, 열, 빛, 벤조일 퍼옥사이드 및 아조비스이소부티로니트릴과 같은 라디칼 개시제를 첨가하여 반응을 가속화할 수 있다.
하이드록시기의 할로겐화 반응이 각 단계에서 수행될 때, 사용되는 할로겐화제의 예는 할로겐화수소산 및 무기산의 산할로겐화물; 특히, 염소화에서 염산, 티오닐 클로라이드 및 옥시염화인 및 브롬화에서 48% 브롬화수소산을 포함한다. 또한, 트리페닐포스핀 및 사염화탄소, 사브롬화탄소 등의 작용을 통해 알코올로부터 알킬 할라이드 형태를 얻는 방법이 사용될 수 있다. 대안적으로, 알코올을 술포네이트 에스테르로 전환하여 브롬화 리튬, 염화 리튬 또는 요오드화 나트륨과 반응시키는 것을 포함하는 2단계 반응을 통해 알킬 할라이드 형태를 합성하는 방법도 사용될 수 있다.
술포네이트 에스테르화 반응이 각 단계에서 수행될 때, 사용되는 술포닐화제의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드. 메탄술폰산 무수물 및 p-톨루엔술폰산 무수물을 포함한다.
탈수 반응이 각 단계에서 수행될 때, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 오산화인, 옥시염화인, N.N'-디사이클로헥실카보디이미드, 알루미나 및 폴리인산을 포함한다.
고리화 반응이 각 단계에서 수행될 때, 아질산나트륨이 시약으로 사용되고, 용매로 아세트산 및 염산과 같은 산성 용매가 사용된다.
슈타우딩거 반응이 각 단계에서 수행될 때, 시약의 예는 트리페닐포스핀과 같은 포스핀 및 물을 포함한다.
고리 폐쇄 복분해 반응이 각 단계에서 수행될 때, 사용되는 금속 촉매로는 그럽스 1세대 촉매, 그럽스 2세대 촉매 및 그럽스-호베이다 2세대 촉매와 같은 루테늄 화합물이 사용된다.
클라이젠 전위 반응이 각 단계에서 수행될 때, 성분과 용매로 구성된 반응 용액을 가열하여 반응을 수행할 수 있다.
탄소 음이온과의 친핵성 첨가 반응, 탄소 음이온과의 친핵성 1,4-첨가 반응 (마이클 첨가 반응) 또는 탄소 음이온과의 친핵성 치환 반응이 각 단계에서 수행될 때, 탄소 음이온 생성에 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕사이드, 무기 염기 및 유기 염기를 포함한다.
화합물 (I)의 성분 화합물 및/또는 생산 중간체는 염의 형태일 수 있으며, 반응이 이루어지는 한 특별히 제한되지는 않지만, 예를 들어, 화합물 (I) 등이 형성할 수 있는 염과 동일한 염 등이 사용된다.
화합물 (I)의 성분 화합물 및/또는 생산 중간체에서, 배위 이성질체 (E, Z 형태)가 생성될 수 있으며, 배위 이성질체 (E, Z 형태)가 생성되는 시점에, 추출, 재결정, 증류 및 크로마토그래피와 같은 일반적인 분리 수단으로 분리 및 정제하여 순수한 화합물을 생성할 수 있다. 또한, 이중결합의 이성질화는 [The New Experimental Chemistry, vol. 14 (edited by The Chemical Society of Japan), pp.251 to 253; The Fourth Series of Experimental Chemistry, vol. 19 (edited by The Chemical Society of Japan), pp.273 to 274]에 설명된 방법 및 이에 준하는 방법에 따라 가열, 산촉매, 전이 금속 착물, 금속 촉매, 라디컬 종 촉매, 광조사, 강염기 촉매 등을 통해 진행되어 해당하는 순수한 이성질체를 얻을 수 있다.
전술한 반응을 통해 표적 화합물이 유리 형태로 수득되면 통상의 방법에 따라 염으로 전환될 수 있으며, 표적 화합물이 염의 형태로 수득되면 통상의 방법에 따라 유리 형태 또는 다른 염으로 전환될 수 있다. 이와 같이 수득된 화합물 (I)은 임의의 공지된 수단, 예를 들어, 용매 전이, 농축, 용매 추출, 분별 증류, 결정, 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 반응 용액으로부터 분리 또는 정제될 수 있다.
이와 같이 수득된 화합물 (I), 기타 반응 중간체 및 이의 성분 화합물은 예를 들어, 추출, 농축, 중화, 여과, 증류, 재결정, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 분취 고성능 액체 크로마토그래피 (분취 HPLC) 및 중압 분취 액체 크로마토그래피 (중압 분취 LC)와 같은 수단을 사용하여, 그 자체로 알려진 방법에 따라 반응 혼합물로부터 분리 또는 정제될 수 있다.
화합물 (I)은 염의 형태일 수 있고, 화합물 (I)의 염은 그 자체로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어. 화합물 (I)이 염기성 화합물인 경우, 무기산 또는 유기산을 첨가하여 생성할 수 있고, 화합물 (I)이 산성 화합물인 경우, 유기 염기 또는 무기 염기를 첨가하여 생성할 수 있다.
화합물 (I)이 용매화물인 경우 (예를 들어, 수화물), 성분 화합물을 적절한 용매에서 반응시킨 후 증류 및 결정과 같은 다양한 방법으로 반응 혼합물로부터 표적 화합물의 용매화물을 분리할 수 있다. 비용매화물은 온도 상승, 건조 등을 통해 용매화물의 탈용매 전이에 의해 생성될 수 있다.
화합물 (I)이 거울상 이성질체를 가질 수 있는 경우, 개별 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 포함되고, 이들 이성질체는 광학 분할될 수 있거나 원하는 경우, 그 자체로 알려진 방법에 따라 개별적으로 생성될 수 있다.
화합물 (I)이 배위 이성질체, 부분입체 이성질체, 형태 이성질체 등으로 존재할 때, 원하는 경우 전술한 분리 또는 정제 수단에 따라 분리할 수 있다. 또한, 화합물 (I)이 라세미체인 경우, 일반적인 광학 분할 수단에 따라 S-형과 R-형으로 분리할 수 있다.
화합물 (I)이 입체 이성질체를 갖는 경우, 본 발명은 단일 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
화합물 (I)은 프로드러그일 수 있다. 프로드러그는 생체 내에서 생리적인 조건 하에, 효소, 위산 등과 반응하여 화합물 (I)로 전환되는 화합물, 즉, 화합물 (I)로 전환되기 위해 효소 산화, 환원, 가수분해 등을 겪는 화합물 및 화합물 (I)로 전환되기 위해 위산 등에 의해 가수분해 등을 겪는 화합물을 말한다.
화합물 (I)에 대한 프로드러그의 예는 화합물 (I)에서 아실화, 알킬화 및 인산화된 아미노기를 갖는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I)에서 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카보닐화, 테트라하이드로퓨라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화 등의 아미노기를 갖는 화합물); 화합물 (I)에서 아실화, 알킬화, 인산화 및 붕산화된 하이드록시기를 갖는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I)에서 아세틸화, 팔미토일화, 프로마노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화, 디메틸아미노메틸카보닐화 등의 하이드록시기를 갖는 화합물); 및 화합물 (I)에서 에스테르화 및 아미드화된 카복실기를 갖는 화합물 (예를 들어, 화합물 (I)에서 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4일)메틸 에스테르화, 사이클로헥실옥시카보닐에틸 에스테르화, 메틸아미드화 등의 카복실기를 갖는 화합물)을 포함한다. 이러한 화합물은 알려진 방법에 따라 화합물 (I)로부터 제조될 수 있다. 또한, 화합물 (I)의 프로드러그는 ["Pharmaceutical Research and De
velopment", vol. 7, Design of Molecules, pp.163-198, issued in 1990 by HIROKAWA SHOTEN]에 기재된 바와 같이 생리학적 조건 하에서 화합물 (I)로 전환되는 것일 수 있다.
화합물 (I) 또는 이의 프로드러그 (이하, 본 발명의 화합물로 간단히 약칭할 수 있음)은 생체 내에서 우수한 NRF2 활성화 활성을 가질 수 있으며, 산화 스트레스와 관련된 질병의 예방 또는 치료제로 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약물동태학 (예를 들어, 구강 흡수성, 혈액내 약물 반감기, 뇌내 전달성, 대사 안정성)이 우수하고 낮은 독성 (예를 들어, 급성독성, 만성독성, 유전독성, 생식독성, 심장독성, 약물 상호작용, 발암성)을 가질 것으로 예상되며, 변화가 없는 약제로서 또는 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체 등과 혼합하여 형성된 약학 조성물로서 포유동물 (예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 돼지, 생쥐, 쥐, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 양, 염소)에게 경구 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다. “비경구적” 투여의 예는 설하, 정맥내, 근육내, 피하, 기관내, 비강내, 피내, 점적주사, 뇌내, 직장내, 질내, 복강내 및 종양내 투여, 종양 부근으로의 투여 등 및 병변으로의 직접 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 거대고리 구조를 갖고 있어 고정된 형태를 가지고 있으며, NRF2 활성화 활성이 우수하여, 간 질환 (예를 들어, 간염 (예를 들어, 비알코올성 지방간염, 지방간, 알코올성 간염, B형 간염, C형 간염, 간정맥 폐쇄질환), 간경변증, 담관 질환 (예를 들어, 원발 경화성 담관염 (PSC)), 심혈관 질환 (예를 들어, 심부전, 폐동맥 고혈압, 심근경색, 동맥경화, 협심증, 뇌경색, 뇌출혈, 대동맥류, 대동맥 박리, 신경화증 (예를 들어, 고혈압성 신장질환), 말초동맥 질환 (PAD), 폐쇄성 동맥 경화증, 부정맥), 폐 질환 (예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 특발성 폐섬유증 (IPF), 낭포성섬유증, 천식, 폐렴, 흡인성폐렴, 간질성폐렴, 호흡기감염, 급성폐손상, 급성호흡곤란증후군 (ARDS), α1-항트립신 결핍), 신장 질환 (예를 들어, 만성신장질환 (CKD), 당뇨병성 신장질환 (DKD), 급성신장손상 (AKI), 사구체신염, 신우신염, 간질성신염, 사구체 경화증, 신 증후군, 루푸스 신염, 알포트 증후군, IgA 신병증, 다낭성 신장), 중추 신경계 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매, 뇌졸중, 근위축성 축삭경화증 (ALS), 척수소뇌변성증 (SCD), 폴리글루타민병, 프리온병, 헌팅턴병, 외상성 뇌손상, 간질, 자폐증, 우울증, 부신백질이영양증), 미토콘드리아 질환 (예를 들어, 프리드리히 운동 실조증, 미토콘드리아 근육병증), 염증성 질환 (예를 들어, 다발성 경화증, 만성 류머티즘, 전신 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 경피증, 자가면역 간염, 제 1형 당뇨병, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환 (IBD), 척추 관절염, 화분증, 콜라겐 질환), 생활습관 관련 질환 (예를 들어, 당뇨병, 고지혈증, 비만, 고혈압, 고콜레스테롤혈증) 및 그 합병증 (예를 들어, 당뇨병성 망막병증, DKD, 당뇨병성 신경병증), 겸상 적혈구 질환, 지중해 빈혈증, 빈혈증 (예를 들어, 재생불량빈혈, 용혈성 빈혈), 암 (예를 들어, 간암, 폐암, 신장암, 결장암, 흑색종, 수모세포종, 신경모세포종, 백혈병), 악액질, 위장질환 (예를 들어, 기능성 위장장애, 위궤양, 역류성 식도염, 췌장염), 내분비 질환 (예를 들어, 쿠싱 증후군, 하시모토병), 안 질환 (예를 들어, 노화관련 황반변성, 각막내피장애, 푹스각막내피이상증 (FECD), 안구염증, 안구통, 미숙아망막증, 백내장, 안구건조증), 피부 질환 (예를 들어, 건선, 피부염, 방사선피부염, 표피 수포증, 아토피성 피부염, 구내염), 상처 치유 실패, 뼈 질환 (예를 들어, 골다공증, 전신 뼈질환, 골절), 바이러스 감염 (예를 들어, HIV 바이러스, 거대세포바이러스, 호흡기세포융합바이러스, 인플루엔자바이러스), 중금속 중독 (예를 들어, 납 중독, 수은 중독), 살충제 중독 (예를 들어, 파라콰트 중독, 유기인 중독), 약물유발성 장애 (예를 들어, 약물유발성 신장 장애, 약물유발성 간 장애 (예를 들어, 아세트아미노펜으로 인한 간 장애), 약물 유발성 폐질환, 정형 외과 질환 (예를 들어, 요통, 좌골 신경통, 추간판변위, 목 통증, 어깨 결림), 통증 (예를 들어, 섬유근육통, 신경성 동통), 장기 이식 및 수술시 허혈 재관류 손상 및 쇼크, 노화, 조로증, 과다운동증 (예를 들어, 근감소증), 비뇨기 질환 (예를 들어, 배뇨 장애), 치과 질환 (예를 들어, 치주 질환), 이비인후과 질환 (예를 들어, 난청), 고산병, 만성피로증후군 및 가는 모발과 같은 산화적 스트레스와 관련된 질병 및 산화적 스트레스에 의한 질병의 예방 또는 치료에 효과를 나타낼 수 있다고 보인다. 또한, 본 발명의 화합물은 면역 항암제 (예를 들어, 면역 체크포인트 억제 항체)와 병용하여 암 치료 효과의 강화 및 생존율 향상의 효과를 나타낼 수 있다. 더 나아가, 재생 촉진 활성 (예를 들어, 간 절제술 후 간 재생촉진제)을 나타낼 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 NRF2 활성화 활성에 기초하여, 간 질환 (예를 들어, 비알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 간염, 약물유발성 간 장애), 담관 질환 (예를 들어, 원발경화성 담관염 (PSC)), 심혈관 질환 (예를 들어, 심부전 또는 폐동맥 고혈압), 폐 질환 (예를 들어, 만성폐쇄성폐질환 (COPD), 신장 질환 (예를 들어, 만성 신장 질환 (CKD) 또는 급성 신장 손상 (AKI)), 아세트아미노펜 중독, 중추신경계 질환 (예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중), 미토콘드리아 질환 (예를 들어, 프리드리히 운동 실조증, 미토콘드리아 근육병증), 염증성 질환 (예를 들어, 다발성 경화증, 염증성 장 질환 (IBD)), 겸상 적혈구 질환 등에 대한 예방 또는 치료제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 투여 경로, 증상 등에 따라 달라진다. 예를 들어, 간염 환자 (성인, 체중 40 내지 80 kg, 예를 들어, 60kg)에게 경구 투여하는 경우, 투여량은, 예를 들어, 0.001 내지 1000 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일, 보다 더 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg 체중/일이다. 이러한 양은 하루에 1 내지 3회 분량으로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제는 본 발명의 화합물로서 단독으로 또는 약학 제형 제조방법으로서 그 자체로 알려진 방법 (예를 들어, The Pharmacopoeia of Japan에 기재된 방법)에 따라 본 발명의 화합물을 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 형성되는 약학 조성물로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약제는 경구 또는 비경구적으로 (예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 기관내, 비강내, 피내, 점적주사, 뇌내, 직장내, 질내 및 복강내 투여 및 병변에 투여), 예를 들어, 정제 (당코팅정, 필름코팅정, 설하정, 경구붕해정, 구강 등 포함), 알약, 분말, 과립, 캡슐 (연질 캡슐, 마이크로 캡슐 포함), 트로키, 시럽, 액체, 에멀젼, 현탁액, 방출 조절 제형 (예를 들어, 즉시 방출 제형, 지속 방출 제형, 지속 방출 마이크로 캡슐), 에어로졸, 필름 (예를 들어, 구강 붕해 필름, 구강 점막-접착 필름), 주사 (예를 들어, 피하 주사, 정맥 주사, 근육 주사, 복강 주사), 점적 주입, 경피 흡수형 조성물, 연고, 로션, 패치, 좌약 (예를 들어, 직장 좌약, 질 좌약), 펠렛, 비강 제형, 폐 제형 (흡입제), 점안액 등의 형태로 안전하게 투여될 수 있다.
전술한 “약학적으로 허용되는 담체”에 대해, 제형 재료 (출발 물질)로서 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체가 사용된다. 예를 들어, 고체 제형으로 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 사용되며, 액체 제형으로 용매, 용해 보조제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 진정제 등이 사용된다. 또한, 필요에 따라 제형 첨가제, 예를 들어 방부제, 산화 방지제, 착색제 및 감미제도 사용할 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 백설탕, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 결정성 셀룰로오스 및 경질무수규산을 포함한다.
윤활제의 예는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 탈크, 콜로이드규산을 포함한다.
결합제의 예는 결정성 셀룰로오스, 백설탕, D-만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오스를 포함한다.
붕해제의 예는 전분, 카복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 전분 및 L-하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다.
용매의 예는 주사용 증류수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유 및 올리브유를 포함한다.
용해 보조제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 구연산 나트륨을 포함한다.
현탁제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 및 글리세린 모노스테아레이트와 같은 계면활성제; 및 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스와 같은 친수성 중합체를 포함한다.
등장화제의 예는 글루코스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린 및 D-만니톨을 포함한다.
완충제의 예는 인산염, 아세트산염, 탄산염 및 구연산염의 완충액을 포함한다.
진정제의 예는 벤질 알코올을 포함한다.
방부제의 예는 파라옥시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데하이드로아세트산 및 소르빈산을 포함한다.
산화방지제의 예는 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤을 포함한다.
약학 조성물은 본 발명의 화합물을 제형 전체량에 대하여, 일반적으로 0.01 내지 100% (w/w), 바람직하게는 0.1 내지 95% (w/w)로 첨가하여 일반적인 방법에 따라 제조할 수 있으며, 그 비율은 제형, 투여 방법, 담체 등에 따라 달라질 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 활성 성분 (이하, 병용약물로 약칭함)과 병용하여 사용될 수 있다.
병용약물로서, 산화 스트레스 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과를 가질 수 있는 화합물 또는 그의 염을 치료 대상이 되는 질환에 따라 적절히 배합할 수 있다. 산화 스트레스 질환에 대한 예방 및/또는 치료 효과를 가질 수 있는 화합물 또는 그의 염의 예는 디곡신과 같은 강심제, 도부타민과 같은 β-작용제, 카르베딜롤과 같은 β-억제제, 니트로글리세린, 프로스타사이클린 및 리오시구앗과 같은 혈관 확장제, 라미프릴과 같은 안지오텐신 전환효소, 칸데사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 길항제, 하이드로클로로티아자이드 및 푸로세미드와 같은 이뇨제, 암로디핀과 같은 칼슘 수용체 길항제, 에플레레논과 같은 무기질코르티코이드 수용체 길항제, 보센탄과 같은 엔도텔린 수용체 길항제, 리바록사반과 같은 항응고제, 클로피도그렐과 같은 항혈소판제, 메트포르민, 알로글립틴, 피오글리타존 및 이프라글리플로진과 같은 항당뇨제, 아토르바스타틴, 페노피브레이트, 에제티미브 및 나이아신과 같은 이상지질혈증 개선 약물, 로풀루밀라스트와 같은 항염증제, 살부타몰과 같은 아드레달린 β-2 수용체 작용제, 스테로이드 제형, 레보도파와 같은 도파민 전구체, 셀레길린과 같은 모노아민 산화효소 B 억제제, 및 바이페리딘과 같은 항콜린제를 포함한다. 병용약물의 다른 예는 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 및 항-CTLA-4 항체를 포함한다.
본 발명의 화합물을 병용약물과 병용함으로써 하기와 같은 우수한 효과를 얻을 수 있다:
(1) 본 발명의 화합물 또는 병용약물의 단일 투여에 비해 투여량이 감소될 수 있다.
(2) 본 발명과 병용되는 약물은 환자의 증상 (경증, 중증 등)에 따라 선택할 수 있다.
(3) 본 발명의 화합물과 다른 작용 매커니즘을 갖는 병용약물을 선택함으로써 치료기간을 길게 설정할 수 있다.
(4) 본 발명의 화합물과 다른 작용 매커니즘을 갖는 병용약물을 선택함으로써 지속적인 치료 효과를 설계할 수 있다.
(5) 본 발명의 화합물 및 병용약물의 병용에 의해 상승적 효과가 제공될 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 화합물을 병용약물과 병용하는 것을 “본 발명에 따른 복합제”라고 한다.
본 발명에 따른 복합제를 사용하는 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 병용약물의 투여 시간은 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학 조성물 및 병용약물 또는 그의 약학 조성물은 투여 대상에게 동시에 투여되거나, 또는 시차를 두고 투여될 수 있다. 병용약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 따라 결정될 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 병용 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 복합제의 투여 방식은 특별히 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물과 병용약물을 투여 시에 병용하는 것으로 충분하다. 이러한 투여 방식의 예는 (1) 본 발명의 화합물과 병용약물을 동시에 제형화하여 얻은 단일 제형을 투여, (2) 본 발명의 화합물과 병용약물을 개별적으로 제형화하여 얻은 두 가지 제형을 동일한 투여 경로를 통해 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물과 병용약물을 개별적으로 제형화하여 얻은 두 가지 제형을 동일한 투여 경로를 통해 시간차를 두고 투여, (4) 본 발명의 화합물과 병용약물을 개별적으로 제형화하여 얻은 두 가지 제형을 서로 다른 투여 경로를 통해 동시 투여, (5) 본 발명의 화합물과 병용약물을 개별적으로 제형화하여 얻은 두 가지 제형을 상이한 투여 경로를 통해 시간차를 두고 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 병용약물을 기재된 순서 또는 역순으로 투여) 등을 포함한다.
본 발명에 따른 복합제는 독성이 낮다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는(및) 전술한 병용약물을 공지된 방법에 따라 약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 정제 (당코팅정 및 필름코딩정 포함), 분말, 과립, 캡슐 (연질캡슐 포함), 액체, 주사제, 좌약, 서방제 등과 같은 약학 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 경구 또는 비경구적으로 안전하게 투여될 수 있다 (예를 들어, 국소, 직장, 정맥내 투여). 주사는 정맥내, 근육내, 피하로 투여되거나 또는 기관 내 투여 또는 병변에 직접 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 복합제의 제조에 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 담체의 예는 제형 재료로 통상적으로 사용되는 다양한 유기 또는 무기 담체 물질을 포함한다. 예를 들어, 부형제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 고체 제형으로 사용될 수 있다. 액체 제형으로는 용매, 용해 보조제, 현탁제, 등장화제, 완충제, 진정제 등이 사용될 수 있다. 또한 필요에 따라 방부제, 산화 방지제, 착색제, 감미제, 흡착제 및 습윤제와 같은 일반적인 첨가제가 적당량으로 적절하게 사용될 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 백설탕, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 결정성 셀룰로오스 및 경질무수규산이 포함한다.
윤활제의 예는 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 탈크, 콜로이드규산을 포함한다.
결합제의 예는 결정성 셀룰로오스, 백설탕, D-만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 수크로스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 및 소듐 카복시메틸 셀룰로오스를 포함한다.
붕해제의 예는 전분, 카복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 전분 및 L-하이드록시프로필 셀룰로오스를 포함한다.
용매의 예는 주사용 증류수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유 및 올리브유를 포함한다.
용해 보조제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스-아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨 및 구연산 나트륨을 포함한다.
현탁제의 예는 스테아릴 트리에탄올아민, 소듐 라우릴 설페이트, 라우릴 아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 및 글리세린 모노스테아레이트와 같은 계면활성제; 및 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 셀룰로오스와 같은 친수성 중합체를 포함한다.
등장화제의 예는 글루코스, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린 및 D-만니톨을 포함한다.
완충제의 예는 인산염, 아세트산염, 탄산염 및 구연산염의 완충액을 포함한다.
진정제의 예는 벤질 알코올을 포함한다.
방부제의 예는 파라옥시벤조에이트 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페닐에틸 알코올, 데하이드로아세트산 및 소르빈산을 포함한다.
산화방지제의 예는 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤을 포함한다.
본 발명에 따른 복합제에서 본 발명의 화합물과 병용약물의 혼합 비율은 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 복합제 중 본 발명의 화합물의 함량은 제형의 형태에 따라 다르지만, 전체 제형에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 100 wt%, 바람직하게는 약 0.1 내지 50 wt%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 20 wt%이다.
본 발명에 따른 복합제 중 병용약물의 함량은 제형의 형태에 따라 다르지만, 전체 제형에 대해 일반적으로 약 0.01 내지 100 wt%, 바람직하게는 0.1 내지 50 wt%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 wt%이다.
본 발명에 따른 복합제 중 담체와 같은 첨가제의 함량은 제형의 형태에 따라 다르지만, 전체 제형에 대해 일반적으로 약 1 내지 99.99 wt%, 바람직하게는 10 내지 90 wt%이다.
또한, 본 발명 화합물과 병용약물을 별도로 제형화하는 경우, 그의 함량은 위와 동일할 수 있다.
[실시예]
본 발명은 하기 실시예, 시험예, 및 제형예를 참조하여 더욱 상세하게 설명될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명을 제한하지 않으며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 범위 내에서 변경될 수 있다.
다음 실시예에서, "실온"은 일반적으로 약 10°C 내지 약 35°C를 나타낸다. 혼합 용매에서 표시된 비율은 달리 명시되지 않는 한 부피 비율을 나타낸다. %는 달리 명시되지 않는 한 중량%를 나타낸다.
실시예의 컬럼 크로마토그래피에서 용리는 달리 언급하지 않는 한 TLC (박층 크로마토그래피)로 관찰하여 수행하였다. TLC 관찰에서는, TLD 플레이트로 Merck KGaA에서 제조한 60 F254를 사용하였고, 현상 용매로는 컬럼 크로마토그래피에서 용리 용매로 사용한 용매를 사용하였다. 또한, UV 검출기가 검출에 사용되었다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에서 NH가 기재될 때는, 아미노프로필실란-결합 실리카겔이 사용되고, 디올이 기재될 때는 3-(2,3-디하이드록시프로폭시)프로필실란-결합 실리카겔이 사용되었다. HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)에서, C18이 기재될 때, 옥타데실-결합 실리카겔이 사용되었다. 용리 용매의 비율은 달리 명시되지 않는 한 부피 비율을 나타낸다.
다음 실시예에서, 아래에 설명된 약어가 사용된다.
mp: 녹는점
MS: 질량 스펙트럼
M: 몰농도
N: 노멀농도
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO-d6: 중수소화 디메틸술폭사이드
1H NMR: 양성자 핵자기공명
LC/MS: 액체 크로마토그래피 질량분석기
ESI: 전기분무 이온화
EtOAc: 에틸 아세테이트
APCI: 대기압 화학 이온화
DMF: N,N-디메틸포름아마이드
DMSO: 디메틸술폭사이드
DMAP: N,N-디메틸아미노-4-아미노피리딘
Et: 에틸
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 1-하이드록시벤조트리아졸
PPh3: 트리페닐포스핀
THF: 테트라하이드로퓨란
CPME: 사이클로펜틸 메틸 에테르
AcOH: 아세트산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
Boc: tert-부톡시카보닐
Ts: p-톨루엔술포닐
TBTU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-벤조트리아졸륨 3-옥사이드 테트라하이드로플루오로보레이트
KHMDS: 포타슘 헥사메틸 디실라자이드
BuLi: 부틸리튬
COD: 1,5-사이클로옥타디엔
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아마이드
dba: 디벤질리덴아세톤
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
iPr: 이소프로필
NBS: N-브로모숙신이미드
NMM: N-메틸모르폴린
TFA: 트리플루오로아세트산
TLC: 박층 크로마토그래피
TMS: 트리메틸실릴
역상 분취 HPLC: 방법 A
분취 HPLC를 Waters 자동 정제 장비에서 수행하였다. 컬럼 이름: 주위 온도 및 30 mL/m의 유속에서 작동하는 YMC Triart C18 (100 x 30 mm, 5 μm). 이동상: A = 물 중 20mM 중탄산암모늄, B = 아세토니트릴; 구배 프로필: 80% A 및 20% B의 이동상 초기 조성, 2분 내에 60% A 및 40% B, 12분 내에 20% A 및 80% B, 13분 내에 5% A 및 95% B, 이 조성을 컬럼 세척을 위해 15분까지 유지한 다음, 16분 안에 초기 조성으로 복귀시켜 18분까지 유지하였다.
역상 카이랄 분취 HPLC: 방법 B
분취 HPLC를 Waters 자동 정제 장비에서 수행하였다. 컬럼 이름: 주위 온도 및 16 mL/m의 유속에서 작동하는 REFLECT I CELLULOSE C (250 x 21.2 mm, 5μm). 이동상: A = 물 중 0.1% TFA, B: 아세토니트릴; 구배 프로필: 80% A 및 20% B의 이동상 초기 조성, 2.5분 내에 70% A 및 30% B, 6분 내에 55% A 및 45% B, 25분 내에 15% A 및 85% B에, 26분 내에 5% A 및 95% B, 이 조성을 컬럼 세척을 위해 30분까지 유지한 다음, 30.5분 안에 초기 조성으로 복귀시켜 36분까지 유지하였다.
정상 카이랄 분취 HPLC: 방법 C
분취 HPLC를 Agilent Prep-HPLC에서 수행하였다. 컬럼 이름: 주위 온도 및 21 mL/m의 유속에서 작동하는 Chiralpak IA (21.0 x 250 mm, 5μm ). 이동상: A = 헥산/DCM/EtOH/TFA : 70/15/15/0.1; 구배 프로필: 80% A 및 20% B의 이동상 초기 조성, 2.5분 내에 70% A 및 30% B, 6분 내에 55% A 및 45% B, 25분 내에 15% A 및 85% B에, 26분 내에 5% A 및 95% B, 이 조성을 컬럼 세척을 위해 30분까지 유지한 다음, 30.5분 안에 초기 조성으로 복귀시켜 36분까지 유지하였다.
정상 카이랄 분취 HPLC: 방법 D
카이랄 HPLC를 2545 Quaternary Gradient Pump와 2489 자외선 검출기를 가진 Waters Manual 정화 시스템에서 수행하였다. 컬럼 이름: 주위 온도 및 26 mL/m의 유속에서 작동하는 Chiralpak IA (250 x 21.2 mm, 5 μm). 이동상: A =에탄올, B= n-헥산 중 0.1% TEA; 등용매 프로필: A : B = 30% : 70%, 동일 조성을 35분의 총 수행시간 동안 유지하였다. 검출기를 화합물의 파장, 즉 293nm에서 프로그래밍하였으며 샘플 준비를 메탄올과 DCM을 사용하여 수행하였다.
1H NMR의 경우, 푸리에 변환 NMR을 측정에 사용하였다. 분석에는, ACD / SpecManager (제품명) 등을 사용하였다. 하이드록시기 또는 아미노기의 양성자 피크와 같이 매우 완만한 양성자의 피크는 기술되지 않았다.
MS는 LC/MS로 측정하였다. 이온화 방법으로는, ESI 방법 또는 APCI 방법을 사용하였다. 데이터의 경우, 측정 값 (발견됨)을 기재하였다. 일반적으로, 분자 이온 피크 ([M+H]+ 및 [M-H]-)가 관찰되지만, 예를 들어, tert-부톡시카보닐기를 갖는 화합물의 경우, tert-부톡시카보닐기 또는 tert- 부틸기가 탈착된 피크를 단편 이온으로 관찰할 수 있고, 하이드록시기를 갖는 화합물의 경우, H2O가 탈착된 피크가 단편 이온으로 관찰될 수 있다. 염의 경우, 자유 형태의 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크가 일반적으로 관찰되었다.
선광도 ([α]D)에서 시료 농도 (c)의 단위는 g/100 mL이다.
기본 분석값 (Anal.)의 경우 계산된 값 (Calcd) 및 측정된 값 (Found)을 기재하였다.
Rigaku Ultima IV의 Cu-Kα 특성 X-선을 사용하여 분말 X-선 회절패턴을 측정하고, 특성 피크를 도시하였다.
실시예 1
[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21- 테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19. 13,7.06,10.224,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00038
A) tert-부틸 4-(5-하이드록시펜트-1-인-1-일)벤조에이트
Figure pct00039
tert-부틸 4-요오드벤조에이트 (3.68 g), 4-펜틴-1-올 (1.32 g), PdCl2(PPh3)2 (425 mg), 요오드화구리 (46.1 mg) 및 트리에틸아민 (20 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액과 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (3.15 g)을 수득하였다.
Figure pct00040
B) tert-부틸 4-(5-하이드록시펜틸)벤조에이트
Figure pct00041
tert-부틸 4-(5-하이드록시펜트-1-인-1-일)벤조에이트 (3.15 g), 및 에탄올 (50 ml) 중의 팔라듐/탄소 (500 mg) 현탁액을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 팔라듐/탄소를 제거하고 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (3.05 g)을 수득하였다.
Figure pct00042
C) tert-부틸 4-{5-[(4-메틸벤젠-1-술포닐)옥시]펜틸}벤조에이트
Figure pct00043
테트라하이드로퓨란 (200 ml) 중 tert-부틸 4-(5-하이드록시펜틸)벤조에이트 (22.4 g) 용액에, 트리에틸아민 (17.2 g), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (19.4 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (1.04 g)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (19.4 g) 및 트리에틸아민 (8.6 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 더 교반 하였다. 반응 용액에 트리에틸아민 (8.6 g) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (19.4 g)를 더 첨가하고, 반응 용액을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 물과 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (30.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00044
D) tert-부틸 4-(5-아지도펜틸)벤조에이트
Figure pct00045
N,N-디메틸포름아마이드 (150 ml) 중 tert-부틸 4-{5-[(4-메틸벤젠-1-술포닐)옥시]펜틸}벤조에이트 (30.2 g) 용액에, 요오드화 나트륨 (10.8 g) 및 아자이드화 나트륨 (9.39 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90°C에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 물과 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (18.8g)을 수득 하였다.
Figure pct00046
E) tert-부틸 4-[5-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)펜틸]벤조에이트
Figure pct00047
테트라하이드로퓨란 (1 ml) 및 물 (1 ml) 중 tert-부틸 4-(5-아지도펜틸)벤조에이트 (141 mg) 용액에, 트리펜틸포스핀 (128 mg)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반 후, 농축하였다. N,N-디메틸포름아마이드 (3 ml) 중 잔류물 용액에, 탄산 칼륨 (135 mg) 및 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-니트로-벤젠 (101 mg)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80°C에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물을 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (189 mg)을 수득 하였다.
Figure pct00048
F) tert-부틸 4-[5-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)펜틸]벤조에이트
Figure pct00049
tert-부틸 4-[5-(4-브로모-3-메틸-2-니트로아닐리노)펜틸]벤조에이트 (9.27 g), 염화 암모늄 (5.19 g), 철 (5.42 g), 에탄올 (100 ml), 에틸 아세테이트 (30 ml), 및 물 (50 ml)의 혼합물을 85°C에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 절반 부피로 농축시켰다. 이렇게 수득된 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 준 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.4 g).
Figure pct00050
G) tert-부틸 4-[5-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)펜틸]벤조에이트
Figure pct00051
아세트산 (80 ml) 중 tert-부틸 4-[5-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)펜틸]벤조에이트 (7.4 g)의 혼합물에, 아질산나트륨 (2.28 g) 수용액 (25 ml)을 실온에서 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물에 얼음을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (4.9 g)을 수득하였다.
Figure pct00052
H) tert-부틸 4-(5-{5-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일}펜틸)벤조에이트
Figure pct00053
N,N-디메틸포름아마이드 (50 ml) 중 tert-부틸 4-[5-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)펜틸]벤조에이트 (4.8 g), 에틸 아크릴레이트 (6.85ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (7.72 mL) 용액에, 트리(o-톨릴)포스핀 (0.96 g) 및 팔라듐 아세테이트 (353 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 4시간 동안 120℃에서 교반하였다. 또한, 반응 혼합물에 에틸 아크릴레이트 (6.9 ml), N,N-디이소프로필에틸아민 (7.72 mL), 트리(o-톨릴)포스핀 (0.96 g) 및 팔라듐 아세테이트 (353 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120 ℃에서 1시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물과 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (4.84 g)을 수득하였다.
Figure pct00054
I) tert-부틸 7-[1-(1-{5-[4-(tert-부톡시카보닐)페닐]펜틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-에톡시-3-옥소프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00055
CPME (100 ml) 및 물 (50 ml) 중 tert-부틸 4-(5-{5-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일}펜틸)벤조에이트 (4.8 g), tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (10.8 g), 소듐 도데실 설페이트 (1.45 g) 및 트리에틸아민 (4.2 ml)의 혼합물에, 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐 (I) 이합체 (496 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 100°C에서 4시간 동안 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (6.55 g)을 수득하였다.
Figure pct00056
J) 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트
Figure pct00057
CPME (10 ml) 중 tert-부틸 7-[1-(1-{5-[4-(tert-부톡시카보닐)페닐]펜틸}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일)-3-에톡시-3-옥소프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (6.55 g) 용액에, 4N HCl/CPME 용액 (70 ml)을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 농축하였다. 이렇게 수득된 혼합물에 테트라하이드로퓨란을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. 이렇게 수득된 잔류물과 N,N-디이소프로필에틸아민 (9.65 mL)의 N,N-디메틸포름아마이드 (30 ml) 중 용액을 N,N-디메틸포름아마이드 (150 ml) 중 HATU (5.25 g) 용액에 1시간 동안 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물과 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.59 g).
Figure pct00058
K) [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00059
테트라하이드로퓨란 (4 ml) 및 에탄올 (4 ml) 중 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘탈(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 (280 mg) 용액에, 2N 수산화 나트륨 수용액 (4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에, 유기 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 2N 염산으로 0°C에서 중화시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 (265 mg)을 수득하였다.
Figure pct00060
실시예 2
[20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00061
실시예 9 또는 이와 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 3
[18-에틸-32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00062
A) 메틸-4-브로모-2-에틸벤조에이트
Figure pct00063
4-브로모-2-플루오로벤조산 (10.2 g) 및 테트라하이드로퓨란 (50 ml)의 혼합물에, 테트라하이드로퓨란 (140 ml) 중 에틸마그네슘 클로라이드 약 1M 용액을 0°C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 4시간 동안 교반한 후, 1N 염산을 0°C에서 첨가하였다. 감압 하에, 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 감압 농축하였다. 잔류물과 메탄올 (100 ml)의 혼합물에, 농축 황산 (5.00 ml)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 가열 환류 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (3.26 g)을 수득하였다.
Figure pct00064
B) 메틸 2-에틸-4-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)벤조에이트
Figure pct00065
메틸-4-브로모-2-에틸벤조에이트 (3.26 g), 4-펜틴-1-올 (3.74 ml) 및 트리에틸아민 (35.0 ml)의 혼합물에, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) (0.941 g) 및 요오드화 구리 (I) (0.255 g)를 실온에서 첨가하였다. 그 후, 압력을 반복적으로 낮추고 질소 가스를 퍼징하여 혼합물을 탈기시켰다. 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반 한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (2.78 g)을 수득하였다.
Figure pct00066
C) 메틸 2-에틸-4-(3-하이드록시프로필)벤조에이트
Figure pct00067
메틸 2-에틸-4-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)벤조에이트 (2.78 g), 10% 팔라듐/탄소 (약 50%의 물로 젖은 상태) (1.50 g) 및 메탄올 (50 ml)의 혼합물을 수소 분위기 하에서 2시간 동안 교반하였다. 팔라듐/탄소를 여과로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.47 g)을 수득하였다.
Figure pct00068
D) 메틸 2-에틸-4-(3-옥소프로필)벤조에이트
Figure pct00069
메틸 2-에틸-4-(3-하이드록시프로필)벤조에이트 (1.47 g), 트리에틸아민 (4.60 ml) 및 DMSO (30 ml)의 혼합물에, 삼산화황-피리딘 착물 (3.15 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (0.420 g)을 수득 하였다.
Figure pct00070
E) 메틸 4-(부트-3-엔-1-일)-2-에틸벤조에이트
Figure pct00071
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.02 g)와 테트라하이드로퓨란 (5.00 ml)의 혼합물에, 헥산 (1.79 ml) 중 n-부틸리튬 1.6M 용액을 0°C에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 테트라하이드로퓨란 (5.00 ml) 중 메틸 2-에틸-4-(3-옥소프로필)벤조에이트 (420 mg) 용액을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (254 mg)을 수득하였다.
Figure pct00072
F) 4-(부트-3-엔-1-일)-2-에틸벤조산
Figure pct00073
메틸 4-(부트-3-엔-1-일)-2-에틸벤조에이트 (254 mg), 에탄올 (5.00 ml) 및 테트라하이드로퓨란 (5.00 ml)의 혼합물에, 1N 수산화 나트륨 수용액 (5.00 ml)을 실온에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 1M 염산으로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (187 mg)을 수득하였다.
Figure pct00074
G) [18-에틸-32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00075
실시예 9에 나타낸 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 4-(부트-3-엔-1-일)-2-에틸벤조산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4
[33-메틸-2-옥소-7-옥사-1,15,16,17-테트라아자헥사사이클로[22.5.3. 23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]펜타트리아콘타-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-데카엔-23-일]아세트산
Figure pct00076
A) 메틸 4-브로모-3-[(프로프-2-엔-1-일)옥시]벤조에이트
Figure pct00077
메틸 4-브로모-3-하이드록시벤조에이트 (5.07 g), 탄산 칼륨 (4.55 g), 3-브로모프로프-1-엔 (2.28 ml) 및 N,N-디메틸포름아마이드 (50 ml)의 혼합물을 60°C에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (5.93 g)을 수득하였다.
Figure pct00078
B) 메틸 4-브로모-3-하이드록시-2-(프로프-2-엔-1-일)벤조에이트
Figure pct00079
메틸 4-브로모-3-[(프로프-2-엔-1-일)옥시]벤조에이트 (2.06 g) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (12 ml)의 혼합물을 200°C에서 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.38 g)을 수득하였다.
C) 메틸 7-브로모-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실레이트
Figure pct00080
메틸 4-브로모-3-하이드록시-2-(프로프-2-엔-1-일)벤조에이트 (1.38 g), 과요오드산 나트륨 (2.17 g), 마이크로캡슐화된 사산화오스뮴 (7.00%, 923 mg), 테트라하이드로퓨란 (25 ml) 및 물 (25 ml)의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (711 mg)을 수득하였다.
Figure pct00081
D) 메틸 4-브로모-3-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)벤조에이트
Figure pct00082
메틸 7-브로모-2-하이드록시-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실레이트 (711 mg), 테트라하이드로퓨란 (10 ml) 및 메탄올 (10 ml)의 혼합물에, 소듐 보로하이드라이드 (98.5 mg)를 0°C에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (640 mg)을 수득하였다.
Figure pct00083
D) 메틸 7-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실레이트
Figure pct00084
메틸 4-브로모-3-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸)벤조에이트 (640 mg), 트리페닐포스핀 (733 mg) 및 테트라하이드로퓨란 (20 ml)의 혼합물에, 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.9M 톨루엔 용액, 1.47 ml)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (590 mg)을 수득하였다.
Figure pct00085
F) 7-(부트-3-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실산
Figure pct00086
실시예 3에 나타낸 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 메틸 7-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00087
G) [33-메틸-2-옥소-7-옥사-1,15,16,17-테트라아자헵타사이클로[22.5.3. 23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]펜타트리아콘타-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-데카엔-23-일]아세트산
Figure pct00088
실시예 9에 나타낸 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 7-(부트-3-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5
[6,6,33-트리메틸-2-옥소-7-옥사-1,15,16,17-테트라아자헵타사이클로[22.5.3. 23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]펜타트리아콘타-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-데카엔-23-일]아세트산
Figure pct00089
A) 에틸 3-하이드록시-4-아이오도벤조에이트
Figure pct00090
3-하이드록시-4-요오도벤조산 (5.00 g), 농축 황산 (1.01ml) 및 에탄올 (50 ml)의 혼합물을 80°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 물 및 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (4.67 g)을 수득하였다.
Figure pct00091
B) 에틸 4-요오도-3-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]벤조에이트
Figure pct00092
에틸 3-하이드록시-4-요오도벤조에이트 (4.67 g), 탄산 칼륨 (4.42 g), 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔 (2.35 ml) 및 N,N-디메틸포름아마이드 (50 ml)의 혼합물을 70°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (5.48 g)을 수득하였다.
Figure pct00093
C) 에틸 7-요오도-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실레이트
Figure pct00094
에틸 4-요오도-3-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]벤조에이트 (5.48 g) 및 N-메틸-2-피롤리 돈 (50 ml)의 혼합물을 190°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화 염수로 세척 한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.69 g)을 수득하였다.
Figure pct00095
D) 7-(부트-3-엔-1-일)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실산
Figure pct00096
실시예 3에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 에틸 7-요오도-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00097
E) [6,6,33-트리메틸-2-옥소-7-옥사-1,15,16,17-테트라아자헵타사이클로[22.5.3. 23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]펜타트리아콘타-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-데카엔-23-일]아세트산
Figure pct00098
실시예 9에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 7-(부트-3-엔-1-일)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6
2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]프로판산
Figure pct00099
테트라하이드로퓨란 (2 ml) 중 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 (90 mg) 용액에, KHMDS/테트라하이드로퓨란 (0.389 ml)의 1M 용액을 -78°C에서 적가하였다. -78℃에서 45분간 교반한 후, 요오드화메틸 (0.0242 ml)을 적가하였다. 혼합물을 교반하면서, 온도를 1시간에 걸쳐 -78°C에서 0°C로 올렸다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축 하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
이렇게 수득된 잔류물의 테트라하이드로퓨란 (1 ml) 및 에탄올 (1 ml) 중 용액에, 2M 수산화 나트륨 수용액 (1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 2N 염산으로 0°C에서 중화시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC (YMC-액투스 트라이아트(Actus Triart) C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA-함유 시스템))로 정제하여 표제 화합물 (4 mg)을 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 7
[33-메틸-2-옥소-5-옥사-1,15,16,17-테트라아자헵타사이클로[22.5.3. 23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]펜타트리아콘타-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-데카엔-23-일]아세트산
Figure pct00101
A) 메틸 4-브로모-2-하이드록시-3-(프로프-2-엔-1-일)벤조에이트
Figure pct00102
실시예 4에 나타낸 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 메틸 4-브로모-2-하이드록시벤조에이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00103
B) 메틸 4-브로모-3-(2,3-디하이드록시프로필)-2-하이드록시벤조에이트
Figure pct00104
메틸 4-브로모-2-하이드록시-3-(프로프-2-엔-1-일)벤조에이트 (1.50 g), 마이크로캡슐화된 사산화오스뮴 (7.00 %, 1.00 g), N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (1.94 g), 아세토니트릴 (10 ml), 아세톤 (10 ml) 및 물 (10 ml)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화 염수로 세척 한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.18 g)을 수득하였다.
Figure pct00105
C) 메틸 4-브로모-2-하이드록시-3-(2-하이드록시에틸)벤조에이트
Figure pct00106
메틸 4-브로모-3-(2,3-디하이드록시프로필)-2-하이드록시벤조에이트 (1.18 g), 테트라하이드로퓨란 (15 ml) 및 물 (15 ml)의 혼합물에, 과요오드산 나트륨 (2.49 g)을 0°C에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물, 테트라하이드로퓨란 (15 ml) 및 메탄올 (15 ml)의 혼합물에, 소듐 보로하이드라이드 (147 mg)를 0°C에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (870 mg)을 수득하였다.
Figure pct00107
D) 메틸 4-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-카복실레이트
Figure pct00108
실시예 4에 나타낸 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 메틸 4-브로모-2-하이드록시-3-(2-하이드록시에틸)벤조에이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00109
E) 4-(부트-3-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-카복실산
Figure pct00110
실시예 3에 나타낸 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 메틸 4-브로모-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00111
F) [33-메틸-2-옥소-5-옥사-1,15,16,17-테트라아자헵타사이클로[22.5.3. 23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]펜타트리아콘타-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-데카엔-23-일]아세트산
Figure pct00112
실시예 9에 나타낸 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 4-(부트-3-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 8
[6,6,33-트리메틸-2-옥소-5-옥사-1,15,16,17-테트라아자헵타사이클로[22.5.3. 23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]펜타트리아콘타-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-데카엔-23-일]아세트산
Figure pct00113
A) 메틸 4-요오도-2-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]벤조에이트
Figure pct00114
실시예 5에 나타낸 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 메틸 2-하이드록시-4-요오도벤조에이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115
B) 메틸 2-하이드록시-4-요오도-3-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)벤조에이트
Figure pct00116
메틸 4-요오도-2-[(2-메틸프로프-2-엔-1-일)옥시]벤조에이트 (5.93 g) 및 N-메틸-2-피롤리돈 (50 ml)의 혼합물을 190°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (3.97 g)을 수득하였다.
Figure pct00117
C) 메틸 4-요오도-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-카복실레이트
Figure pct00118
메틸 2-하이드록시-4-요오도-3-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)벤조에이트 (310 mg) 및 포름산 (3 ml)의 혼합물을 100°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (212 mg)을 수득하였다.
Figure pct00119
D) 4-(부트-3-엔-1-일)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-카복실산
Figure pct00120
실시예 3에 나타낸 방법 또는 이와 동등한 방법에 의해 메틸 4-요오도-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00121
E) [6,6,33-트리메틸-2-옥소-5-옥사-1,15,16,17-테트라아자헵타사이클로[22.5.3. 23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]펜타트리아콘타-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-데카엔-23-일]아세트산
Figure pct00122
실시예 9에 나타낸 방법 또는 이와 동등한 방법에 따라 4-(부트-3-엔-1-일)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조퓨란-7-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 9
[18-클로로-32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00123
A) tert-부틸 (4-브로모-3-메틸-2-니트로페닐)카바메이트
Figure pct00124
테트라하이드로퓨란 (20 ml) 중 4-브로모-3-메틸-2-니트로-아닐린 (2 g) 및 디-tert-부틸 다이카보네이트 (3.97 g)의 혼합물에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (106 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축한 후 테트라하이드로퓨란 (20 ml)을 첨가하고, 2M 수산화나트륨 수용액 (5.2 ml)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디이소프로필 에테르로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (2.13 g)을 수득하였다.
Figure pct00125
B) tert-부틸 (4-브로모-3-메틸-2-니트로페닐)(2E)-부트-2-엔-1-일카바메이트
Figure pct00126
테트라하이드로퓨란 (80 ml) 중 4-브로모-3-메틸-2-니트로-아닐린 (8.5 g) 및 디-tert-부틸 다이카보네이트 (17.7 ml)의 혼합물에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (900 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 2M 수산화나트륨 수용액 (37 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 Boc-형태 (11.4 g)를 수득하였다.
N,N-디메틸포름아마이드 (70 ml) 중 Boc-형태 (10 g)의 용액에 소듐 하이드라이드 (50%, 1.59 g)를 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반한 후, 크로틸 브로마이드 (4.48 g)를 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 추가로 크로틸 브로마이드 (4.48 g)를 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 0 ℃에서 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물과 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (7 g)을 수득하였다.
Figure pct00127
C) 4-브로모-N-[(2E)-부트-2-엔-1-일]-3-메틸-2-니트로아닐린
Figure pct00128
에틸 아세테이트 (10 ml) 중 tert-부틸 (4-브로모-3-메틸-2-니트로페닐)(2E)-부트-2-엔-1-일카바메이트 (7 g) 혼합물에 4N HCl/에틸 아세테이트 용액 (30 ml)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 이렇게 수득된 잔류물에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척 한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (4.9 g)을 수득하였다.
Figure pct00129
D) 4-브로모-N-1-[(2E)-부트-2-엔-1-일]-3-메틸벤젠-1,2-디아민
Figure pct00130
에탄올 (50 ml) 및 물 (10 ml) 중 4-브로모-N-[(2E)-부트-2-엔-1-일]-3-메틸-2-니트로아닐린 (4.9 g), 염화 암모늄 (9.19 g) 및 철 (4.8 g)의 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 포화 중탄산 나트륨 수용액을 여과액에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (3.8 g)을 수득하였다.
Figure pct00131
E) 에틸 (2E)-3-[1-(부트-2-엔-1-일)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트 (E/Z 이성질체 혼합물)
Figure pct00132
6M 염산 (38 ml) 중 4-브로모-N-1-[(2E)-부트-2-엔-1-일]-3-메틸벤젠-1,2-디아민 (3.6 g)의 혼합물에, 물 (4 ml) 중 아질산나트륨 (2.06 g) 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 2M 수산화나트륨 수용액을 0℃에서 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 씻어 준 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 고리화된 형태 (3.2 g)를 얻었다.
N,N-디메틸포름아마이드 (14 ml) 중 고리화된 형태 (3.13 g), 에틸 아크릴레이트 (7.7 ml) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.11 mL)의 용액에, 트리(o-톨릴)포스핀 (1.07 g) 및 팔라듐 아세테이트 (396 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 또한 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물과 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (3.2 g)을 수득 하였다.
Figure pct00133
F) tert-부틸 7-{1-[1-{부트-2-엔-1-일}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-에톡시-3-옥소프로필}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (E/Z 이성질체 혼합물)
Figure pct00134
CPME (50 ml) 및 물 (25 ml) 중 에틸 (2E)-3-[1-(부트-2-엔-1-일)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트 (E/Z 이성질체 혼합물) (3.1 g), tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트 (5.85 g), 소듐 도데실 설페이트 (1.57 g) 및 트리에틸아민 (4.54 ml)의 혼합물에, 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로듐 (I) 이량체 (536 mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 4시간 동안 90°C에서 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물에 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (4.27 g)을 수득하였다.
Figure pct00135
G) 에틸 3-[1-(부트-2-엔-1-일)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로파노에이트 (E/Z 이성질체 혼합물)
Figure pct00136
에틸 아세테이트 (5 ml) 중 tert-부틸 7-{1-[1-{부트-2-엔-1-일}-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-에톡시-3-옥소프로필}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트 (E/Z 이성질체 혼합물) (4.2 g) 혼합물에, 4N HCl/에틸 아세테이트 용액 (40 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 이렇게 수득된 잔류물에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (2.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00137
H) tert-브틸 2-클로로-4-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일)벤조에이트
Figure pct00138
tert-부틸 4-브로모-2-클로로벤조에이트 (3.67 g), 2-프로핀-1-올 (2.117 g), 요오드화 구리 (I) (120 mg), 트리에틸아민 (3.54 ml) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (442 mg)를 DMF (30 ml)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 80°C에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 염수로 세척한 후, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.85 g)을 수득하였다.
Figure pct00139
I) tert-부틸 2-클로로-4-(3-하이드록시프로필)벤조에이트
Figure pct00140
tert-부틸 2-클로로-4-(3-하이드록시프로프-1-인-1-일) 벤조에이트 (1.2 g) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드 (208 mg)를 톨루엔 (100 mL)에 용해시킨 후, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 60°C에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각한 후 감압 하에 농축하고, 이렇게 수득된 잔류 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.047 g)을 수득하였다.
Figure pct00141
J) tert-부틸 2-클로로-4-(3-옥소프로필)벤조에이트
Figure pct00142
DMSO (30 ml) 중 tert-부틸 2-클로로-4-(3-하이드록시프로필)벤조에이트 (600 mg) 및 트리에틸아민 (2.49 ml)의 용액을 0°C로 냉각시킨 후, 삼산화황-피리딘 착물 (1.764 g)을 여러 부분으로 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후 물로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 이렇게 수득된 잔류 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (476 mg)을 수득하였다.
Figure pct00143
K) tert-부틸 4-(부트-3-엔-1-일)-2-클로로벤조에이트
Figure pct00144
THF (30 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2924 mg) 현탁액을 0°C로 냉각한 후, 포타슘 tert-부톡사이드 (835 mg)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 용액의 온도를 실온으로 상승시킨 후 용액을 1시간 더 교반하였다. 반응 용액을 다시 0℃로 냉각하고, THF (1 ml) 중 tert-부틸 2-클로로-4-(3-옥소프로필)벤조에이트 (400 mg) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물의 온도를 실온으로 올린 후, 혼합물을 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트로 건조시킨 후 감압 하에 농축하였다. 이렇게 수득된 잔류 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (270 mg)을 수득하였다.
Figure pct00145
L) 4-(부트-3-엔-1-일)-2-클로로벤조산
Figure pct00146
톨루엔 (2.0 ml) 중 tert-부틸 4-(부트-3-엔-1-일)-2-클로로벤조에이트 (200 mg)의 용액에, 트리플루오로아세트산 (2.0ml)을 실온에서 적가하였다. 반응 용액을 같은 온도에서 2시간 동안 교반한 후 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (150 mg)을 수득하였다.
Figure pct00147
M) 에틸 3-{2-[4-(부트-3-엔-1-일)-2-클로로벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-3-{1-[(2E)-부트-2-엔-1-일]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트
Figure pct00148
DMF (1 ml) 중 에틸 3-[1-(부트-2-엔-1-일)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로파노에이트 (E/Z 이성질체 혼합물) (25 mg), 4-(부트-3-엔-1-일-yl)-2 클로로벤조산 (18.5 mg), 무수 1-하이드록시벤조트리아졸 (16.1 mg) 및 트리에틸아민 (0.025 ml) 용액에, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 (18.5 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축하고, 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (30 mg)을 수득하였다.
Figure pct00149
N) 에틸 [(12Z)-18-클로로-32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,12,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트
Figure pct00150
에틸 3-{2-[4-(부트-3-엔-1-일)-2-클로로벤질]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}-3-{1-[(2E)-부트-2-엔-1-일]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일}프로파노에이트 (30 mg)를 1,2-디클로로에탄 (35 ml)에 용해시키고, (1,3-비스-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴)디클로로(o-이소프로폭시페닐메틸렌) 루테늄 (6.15 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고, 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.
Figure pct00151
O) [18-클로로-32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00152
에틸 [(12Z)-18-클로로-32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,12,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 (33mg) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (I) 클로라이드 (3.0 mg)를 톨루엔 (10 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60°C에서 20시간 동안 수소 분위기 하에서 교반한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 에탄올 (1 ml)과 THF (1 ml)의 혼합물에 용해시키고, 2M 수산화나트륨 수용액 (1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 1M HCl (2.1 ml)을 가하여 용액을 산성화한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시킨 후 감압 하에 농축하여 표제 화합물 (12.0 mg)을 수득하였다.
Figure pct00153
실시예 10
[18-플루오로-32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00154
A) 4-(부트-3-엔-1-일)-2-플루오로벤조산
Figure pct00155
tert-부틸-4-브로모-2-플루오로-벤조에이트를 실시예 9와 동등한 조작으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00156
B) [18-플루오로-32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00157
4-(부트-2-엔-1-일)-2-플루오로벤조산을 실시예 9와 동등한 조작으로 처리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 11
[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 <카이랄, 카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 (머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00158
A) 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 (카이랄, 머무름 시간 긺)
Figure pct00159
에틸 2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3,5,7(32),8,16(31),17,19(30),24,27-데카엔-2-일]아세테이트의 라세미체 (2.59 g)를 분취 초임계 CO2 크로마토그래피 시스템(컬럼: 셀룰로오스-C (5 μm) 250 x 30 mm I.D., 이동상: 이산화탄소/메탄올= 65/35)으로 분별하였다. 이렇게 수득된 분별물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (1.22 g) (카이랄, 머무름 시간 긺)을 수득하였다.
분석 조건 머무름 시간: 4.997 분 (컬럼 : Alcyon SFC CSP 셀룰로오스-C (5 μm), 250 x 4.6 mm I.D., 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 65/35, 유속: 3.0 mL/min, 온도: 35°C, 검출: UV 210 nm, 샘플 농도: 1 mg/mL, 주입 부피: 0.005 mL).
B) 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 (카이랄, 머무름 시간 짧음)
Figure pct00160
에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28] 도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트의 라세미체 (2.59 g)를 분취 초임계 CO2 크로마토그래피 시스템 (컬럼: 셀룰로오스-C (5 μm) 250 x 30 mm I.D., 이동상: 이산화탄소/메탄올= 65/35)로 분별하였다. 이렇게 수득된 분별물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (1.23 g) (카이랄, 머무름 시간 짧음)을 수득하였다.
분석 조건 머무름 시간: 3.795 분 (컬럼 : Alcyon SFC CSP 셀룰로오스-C (5 μm), 250 x 4.6 mm I.D., 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 65/35, 유속: 3.0 mL/min, 온도: 35°C, 검출: UV 210 nm, 샘플 농도: 1 mg/mL, 주입 부피: 0.005 mL).
C) [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 <카이랄, 카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 (머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00161
테트라하이드로퓨란 (12 ml) 및 에탄올 (6 ml) 중 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28] 도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 (카이랄, 머무름 시간 짧음) (1.23 g) 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액 (11.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 그 후, 용액을 물로 희석한 다음, 0°C에서 1N 염산으로 약산성 (pH4-7)으로 만들었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 (1 g)을 수득하였다.
Figure pct00162
분석 조건 머무름 시간: 19.0 분 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IB N-5 (5 μm), 250 x 4.6 mm I.D., 이동상: A/B = 82.5/17.5, A = 헥산 (0.1% 트리플루오로아세트산), B = 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산), 측정 온도: 실온, 유속: 2.0 mL/min, 검출: UV 220 nm 및 254 nm, 샘플 농도: 0.5 mg/mL, 주입 부피: 0.01 mL).
실시예 12
[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 <카이랄, 카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 (머무름 시간 긺)로부터 합성>
Figure pct00163
테트라하이드로퓨란 (12 ml) 및 에탄올 (6 ml) 중 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. 216,19.13,7.06,10.024,28] 도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 (카이랄, 머무름 시간 긺) (1.22 g) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액 (11 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 그 후, 용액을 물로 희석하고, 0°C에서 1N 염산으로 약산성 (pH4-7)으로 만들었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물 (1.12 g)을 수득하였다.
Figure pct00164
분석 조건 머무름 시간: 29.9 분 (컬럼: DAICEL CHIRALPAK IB N-5 (5 μm), 250 x 4.6 mm I.D., 이동상: A/B = 82.5/17.5, A = 헥산 (0.1% 트리플루오로아세트산), B = 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산), 측정 온도: 실온, 유속: 2.0 mL/min, 검출: UV 220 nm 및 254 nm, 샘플 농도: 0.5 mg/mL, 주입 부피: 0.01 mL).
실시예 13
[31-메틸-19-옥소-8,9,10,20-테트라아자헥사사이클로[18.5.3.215,18.13,7.06,10.023,27]헨트리아콘타-1(25),3(31),4,6,8,15,17,23,26,29-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00165
실시예 9에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 14
[(13Z)-33-메틸-21-옥소-8,9,10,22-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]트리트리아콘타-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-운데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00166
A) tert-부틸 부트-3-엔-1-일(3-메틸-2-나이트로페닐)카바메이트
Figure pct00167
N,N-다이메틸포름아마이드(70 ml) 중 tert-부틸 N-(3-메틸-2-나이트로-페닐)카바메이트(7 g) 용액에, 나트륨 하이드라이드(50%, 1.33 g)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 4-브로모-1-부텐(3.75 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 추가로 4-브로모-1-부텐(3.75g)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출 하였다. 유기층을 분리하고 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(4.33g)을 수득하였다.
Figure pct00168
B) 4-브로모-N-(부트-3-엔-1-일)-3-메틸-2-나이트로아닐린
Figure pct00169
에틸 아세테이트(10 ml) 중 tert-부틸 부트-3-엔-1-일(3-메틸-2-나이트로페닐)카바메이트(4.33 g)의 혼합물에, 4N HCl/에틸 아세테이트 용액(40 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반한 후 농축하였다. 이렇게 수득된 잔류물에 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다.
N,N-다이메틸포름아마이드(25 ml) 중 수득된 잔류물의 용액에, N-브로모숙신이미드(2.5 g)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 상온에서 밤새 교반한 후, 0℃에서 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.38 g)을 수득하였다.
Figure pct00170
C) 에틸(2E)-3-[1-(부트-3-엔-1-일)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트
Figure pct00171
에탄올(40 ml) 중 4-브로모-N-(부트-3-엔-1-일)-3-메틸-2-나이트로아닐린(3.18 g)의 혼합물에, 염화주석 2수화물(2.53 g)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 후, 염화주석 2수화물(2.53 g)을 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 후 농축하였다. 이렇게 수득된 잔류물에 얼음을 첨가하였다. 또한, 1M 수산화나트륨을 혼합물에 첨가하여 중화한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다.
6M 염산(16 ml) 중 이렇게 수득된 잔류물(1.6g)의 혼합물에, 물(2 ml) 중 아질산 나트륨(865 mg)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 벤조트리아졸 유도체(1.23g)를 수득하였다.
N,N-다이메틸포름아마이드(20 ml) 중 벤조트리아졸 유도체(1.23 g), 에틸 아크릴레이트(2.78 g), N,N-다이이소프로필에틸아민(2.39 g) 및 트리(o-톨릴)포스핀(422 mg)의 용액에, 팔라듐 아세테이트(156 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하였다. 물을 여액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(490 mg)을 수득하였다.
Figure pct00172
Figure pct00173
D) 에틸 [(13Z)-33-메틸-21-옥소-8,9,10,22-테트라아자헥사사이클로 [20.5.3.217,20.13,706,10.025,29]트리트리아콘타-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-운데카엔-2-일]아세테이트
Figure pct00174
실시예 9에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라, 에틸(2E)-3-[1-(부트-3-엔-1-일)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]프로프-2-에노에이트를 사용하여 합성을 수행하였다.
E) [(13Z)-33-메틸-21-옥소-8,9,10,22-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]트리트리아콘타-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-운데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00175
테트라하이드로퓨란(1 ml) 및 에탄올(1 ml) 중 에틸 [(13Z)-33-메틸-21-옥소-8,9,10,22-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]트리트리아콘타-1(27),3(33),4,6,8,13,17,19,25,28,31-운데카엔-2-일]아세테이트(40 mg)의 용액에, 2M 수산화나트륨 수용액(2 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하여 유기 용매를 제거한 후, 1N 염산으로 0℃에서 중화하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다.
실시예 15
[33-메틸-21-옥소-8,9,10,22-테트라아자헥사사이클로[20.5.3.217,20.13,7.06,10.025,29]트리트리아콘타-1(27),3(33),4,6,8,17,19,25,28,31-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00176
실시예 9 또는 14에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 16
[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00177
A) 3-(4-브로모-3-메틸-2-나이트로아닐리노)프로판-1-올
Figure pct00178
N,N-다이메틸포름아마이드(15 ml) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-나이트로-벤젠(2 g)의 용액에, 칼륨 카보네이트(2.36 g) 및 3-아미노-1-프로판올(0.83 g)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물(80 ml)을 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 분리한 후, 물로 세척하여 표제 화합물(2.4 g)을 수득하였다.
Figure pct00179
B) 3-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)프로판-1-올
Figure pct00180
3-(4-브로모-3-메틸-2-나이트로아닐리노)프로판-1-올(7.53 g), 염화 암모늄(13.9 g), 철(7.27 g), 에탄올(54 ml) 및 물(20 ml)의 혼합물을 85℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 이렇게 수득된 혼합물에, 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 세척한 액체를 농축하고, 이렇게 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 표제 화합물을 추가로 수득하였다. 총 4.8 g의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00181
C) 3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)프로판-1-올
Figure pct00182
6N 염산(45 ml) 중 3-(2-아미노-4-브로모-3-메틸아닐리노)프로판-1-올(4.8 g)의 혼합물에, 물(10 ml) 중 아질산 나트륨(2.56 g)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액을 0℃에서 첨가하여 중화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(4 g)을 수득하였다.
Figure pct00183
D) tert-부틸 4-{[3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트
Figure pct00184
N,N-다이메틸포름아마이드(100 ml) 중 3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)프로판-1-올(6.55 g)의 용액에, 나트륨 하이드라이드(오일 함유, 50%, 1.51 g)를 0℃에서 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(7.23 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(8.61g)을 수득하였다.
Figure pct00185
E) tert-부틸 4-[(3-{5-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일}프로폭시)메틸]벤조에이트
Figure pct00186
N,N-다이메틸포름아마이드(200 ml) 중 tert-부틸 4-{[3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트(9 g), 에틸 아크릴레이트(11.7 g) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(13.5 ml)의 용액에, 트리(o-톨릴)포스핀(1.79 g) 및 팔라듐 아세테이트(658 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물울 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(7.9 g)을 수득하였다.
Figure pct00187
F) tert-부틸 7-{1-[1-(3-{[4-(tert-부톡시카보닐)페닐]메톡시}프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-에톡시-3-옥소프로필}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00188
tert-부틸 4-[(3-{5-[(lE)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일}프로폭시)메틸]벤조에이트(6.88 g), tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(15.5 g), 나트륨 도데실 설페이트(2.07 g), 트리에틸아민(6 ml), CPME(200 ml) 및 물(100 ml)의 혼합물에, 클로로(l,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체(707 mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 아르곤 분위기하에 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물에, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(10.2 g)을 수득하였다.
Figure pct00189
G) 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-l(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트
Figure pct00190
CPME(10 ml) 중 tert-부틸 7-{1-[1-(3-{[4-(tert-부톡시카보닐)페닐]메톡시}프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-에톡시-3-옥소프로필}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(6.55 g)의 용액에, 4N HCl/CPME 용액(69 ml)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 이렇게 수득된 혼합물에, 테트라하이드로퓨란을 첨가하고, 혼합물을 농축하였다. N,N-다이메틸포름아마이드(50 ml) 중 이렇게 수득된 잔류물의 용액에, N,N-다이이소프로필에틸아민(8.35 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 이렇게 수득된 용액을 N,N-다이메틸포름아마이드(350ml) 중 HATU(4.55 g) 용액에 실온에서 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.35 g)을 수득하였다.
Figure pct00191
Figure pct00192
H) [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00193
테트라하이드로퓨란(0.5 ml) 및 에탄올(0.5 ml) 중 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(19 mg)의 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 2N 염산으로 중화시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 분취 HPLC(YMC-액투스 트라이아트(Actus Triart) C18, 이동상: 10 mM 중탄산 암모늄 수용액/아세토나이트릴)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(11 mg).
Figure pct00194
실시예 17
[18,32-다이메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00195
실시예 16 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 18
[18-에틸-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-l(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00196
A) 3-에틸-4-하이드록시벤즈알데하이드
Figure pct00197
3-브로모-4-하이드록시벤즈알데하이드(10.0 g), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(3.64 g), 세슘 카보네이트(48.6 g) 및 테트라하이드로퓨란(150 ml)의 혼합물에, 헥산(100 ml) 중 트리에틸보란의 1M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 반복적인 감압 및 질소를 퍼징함으로써 탈기시킨 후, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척한 후, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.71 g)을 수득하였다.
Figure pct00198
B) 2-에틸-4-포르밀페닐 트리플루오로메탄설포네이트
Figure pct00199
3-에틸-4-하이드록시벤즈알데하이드(2.10 g), N,N-다이이소프로필에틸아민(4.89 ml), 4-다이메틸아미노피리딘(0.171 g) 및 테트라하이드로퓨란(25 ml)의 혼합물에, N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드)(5.00 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(3.22 g)을 수득하였다.
Figure pct00200
C) 에틸 2-에틸-4-포르밀벤조에이트
Figure pct00201
2-에틸-4-포르밀페닐 트리플루오로메탄설포네이트(3.22 g), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(0.835 g), 트리에틸아민(1.59 ml), 에탄올(30 ml) 및 DMF(30 ml)의 혼합물을 가열 환류 및 일산화탄소 분위기하에 밤새 교반하였다. 이어서, 물 및 에틸 아세테이트를 반응 혼합물에 첨가하였다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고 에틸 아세테이트로 잔류물을 세척한 후, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.577 g)을 수득하였다.
Figure pct00202
D) tert-부틸 2-에틸-4-포르밀벤조에이트
Figure pct00203
에틸 2-에틸-4-포르밀벤조에이트(577 mg), 에탄올(10.0 ml) 및 테트라하이드로퓨란(10.0 ml)의 혼합물에, 2M 수산화나트륨 수용액(5.00 ml)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물 50℃에서 밤새 교반하였다. 감압하에서, 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 1M 염산으로 중화시켰다. 이렇게 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 고체를 수득하였다. 이렇게 수득된 고체와 톨루엔(10 ml)의 혼합물에, N,N-다이메틸포름아마이드 다이-tert-부틸아세탈(2.22ml)을 100 ℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가적으로 N,N-다이메틸포름아마이드 다이-tert-부틸아세탈(2.22 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 후, N,N-다이메틸포름아마이드 다이-tert-부틸아세탈(2.22ml)을 100 ℃에서 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(420 mg)을 수득하였다.
Figure pct00204
E) tert-부틸 2-에틸-4-(하이드록시메틸)벤조에이트
Figure pct00205
tert-부틸 2-에틸-4-포르밀벤조에이트(420 mg) 및 메탄올(10 ml)의 혼합물에, 나트륨 보로하이드라이드(102 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 추가적으로, 나트륨 보로하이드라이드(33.9 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(191 mg)을 수득하였다.
Figure pct00206
F) tert-부틸 4-(브로모메틸)-2-에틸벤조에이트
Figure pct00207
tert-부틸 2-에틸-4-(하이드록시메틸)벤조에이트(191 mg), 트리페닐포스핀(318 mg) 및 테트라하이드로퓨란(5 ml)의 혼합물에, 사브로민화탄소(402 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 2회 정제하여 표제 화합물(178 mg)을 수득하였다.
Figure pct00208
G) [18-에틸-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-l(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00209
실시예 16에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 tert-부틸 4-(브로모메틸)-2-에틸벤조에이트를 사용하여 합성을 수행하였다.
실시예 19
[18-사이클로프로필-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00210
실시예 18에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 3-사이클로프로필-4-하이드록시벤즈알데하이드를 사용하여 합성을 수행하였다.
실시예 20
[32-메틸-20-옥소-18-(트리플루오로메톡시)-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00211
실시예 16에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 21
[18-플루오로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00212
실시예 16에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 22
[18-메톡시-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00213
실시예 16에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 23
[32-메틸-20-옥소-18-(트리플루오로메틸)-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00214
실시예 16에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 24
[18-클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00215
실시예 16에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 25
[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 <카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00216
A) 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-l(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(카이랄, 머무름 시간 긺)
Figure pct00217
에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트의 라세미체(3.2 g)를 분취 초임계 CO2 크로마토그래피 시스템(컬럼: 셀룰로오스-C(5 μm) 250 x 30 mm I.D., 이동상: 이산화탄소/메탄올= 70/30)로 분별하였다. 이렇게 수득된 분별물을 감압하에 농축하여 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-l(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(1.5 g)(카이랄, 머무름 시간 긺)를 수득하였다.
분석 조건 머무름 시간: 5.706분(컬럼: 알사이온(Alcyon) SFC CSP 셀룰로오스-C(5 μm), 250 x 4.6 mm I.D., 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 70/30, 유속: 3.0 mL/min, 온도: 35℃, 검출: UV 210 nm, 샘플 농도: 1 mg/mL, 주입 부피: 0.005 ml).
B) 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(카이랄, 머무름 시간 짧음)
Figure pct00218
에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(3.2 g)의 라세미체를 분취 초임계 CO2 크로마토그래피 시스템(컬럼: 셀룰로오스-C(5 μm) 250 x 30 mm I.D., 이동상: 이산화탄소/메탄올= 70/30)로 분별하였다. 이렇게 수득된 분별물을 감압하에 농축하여 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(1.5 g)(카이랄, 머무름 시간 짧음)를 수득하였다.
분석 조건 머무름 시간: 4.465분(컬럼: 알사이온 SFC CSP 셀룰로오스-C(5 μm), 250 x 4.6 mm I.D., 이동상: 이산화탄소/메탄올 = 70/30, 유속: 3.0 mL/min, 온도: 35℃ , 검출: UV 210 nm, 샘플 농도: 1 mg/mL, 주입 부피: 0.005 mL).
C) [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 <카이랄, 카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00219
테트라하이드로퓨란(15 ml) 및 에탄올(7.5 ml) 중 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216 ' 19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(카이랄, 머무름 시간 짧음)(1.5 g)의 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액(14 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 감압하에서, 유기 용매를 제거하였다. 후속하여, 반응 용액을 물로 희석한 후, 1N 염산으로 0℃에서 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 물로 세척한 후, 에탄올(50 ml) 및 물(45 ml)의 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물(1.37 g)을 수득하였다.
Figure pct00220
분석 조건 머무름 시간: 22.3분, 컬럼: 다이셀 카이랄파크 아이비(DAICEL CHIRALPAK IB) N-5(5 μm, 250 x 4.6 mm I.D.), 이동상: A/B = 82.5/17.5, A = 헥산(0.1% 트리플루오로아세트산), B = 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산), 유속: 2.0 mL/min, 검출: UV 220 nm 및 254 nm, 측정 온도: 실온, 샘플 농도: 0.5 mg/mL, 주입 부피: 0.01 mL.
실시예 26
[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 <카이랄, 카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 긺)로부터 합성>
Figure pct00221
테트라하이드로퓨란(15 ml) 및 에탄올(7.5 ml) 중 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(카이랄, 머무름 시간 긺)(1.5 g)의 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(13.9 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서, 유기 용매를 제거하였다. 후속하여, 반응 용액을 물로 희석한 후, 1N 염산으로 0℃에서 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하고, 에탄올(38 ml) 및 물(38 ml)을 사용해서 재결정화하여 표제 화합물(1.38 g)을 수득하였다.
Figure pct00222
분석 조건 머무름 시간: 32.4분, 컬럼: 다이셀 카이랄파크 아이비 N-5(5 μm, 250 x 4.6 mm I.D.), 이동상: A/B = 82.5/17.5, A = 헥산(0.1% 트리플루오로아세트산), B = 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산), 유속: 2.0 mL/min, 검출: UV 220 nm 및 254 nm, 측정 온도: 실온, 샘플 농도: 0.5 mg/mL, 주입 부피: 0.01 mL.
실시예 27
에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트
Figure pct00223
실시예 16에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 28
2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]프로판산
Figure pct00224
A) tert-부틸 4-{[3-(5-시아노-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트
Figure pct00225
N,N-다이메틸포름아마이드(20 ml) 중 tert-부틸 4-{[3-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트(1.4 g)의 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(351 mg) 및 시안화 아연(1.07 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 분리하고 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(1.16 g)을 수득하였다.
Figure pct00226
B) tert-부틸 4-{[3-(5-포르밀-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트
Figure pct00227
tert-부틸 4-{[3-(5-시아노-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸} 벤조에이트(1 g), 아세트산(7 ml), 피리딘(7 ml) 및 물(7 ml)의 혼합물에, 레이니 니켈(1.5 ml)의 수성 현탁액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 수소 분위기하에 교반하였다. 레이니 니켈을 여과한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(450 mg)을 수득하였다.
Figure pct00228
C) tert-부틸 7-{[1-(3-{[4-(tert-부톡시카보닐)페닐]메톡시}프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일](하이드록시)메틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00229
tert-부틸 4-{[3-(5-포르밀-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트(330 mg), 인산 칼륨(513 mg), tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(2 g), CPME(20 ml) 및 물(4 ml)의 혼합물에, 클로로(l,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체(80 mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 110℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물에, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(260 mg)을 수득하였다.
Figure pct00230
D) 4-[(3-{5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로필]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일}프로폭시)메틸]벤조산
Figure pct00231
아세토나이트릴(0.5 ml) 중 tert-부틸 7-{[1-(3-{[4-(tert-부톡시카보닐)페닐]메톡시}프로필)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일](하이드록시)메틸}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(50 mg)의 용액에, 2,2,2-트리클로로아세토나이트릴(22.5 mg)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]-7-운데센(2.4 mg)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고,(1-메톡시-2-메틸-프로프-1-엔옥시)-트리메틸-실란(79 ul) 및 1,1,1-트리플루오로-N-[(트리플루오로메틸)술포닐]메탄술폰아마이드(5 mg)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산, 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물에, 4M HCl/CPME 용액(2 ml)을 첨가하여 표제 화합물을 수득하였다. 이렇게 수득된 잔류물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
E) 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]프로파노에이트
Figure pct00232
N,N-다이메틸포름아마이드(1.5 ml) 중 이전 단계에서 수득된 잔류물의 용액에, N,N-다이이소프로필에틸아민(0.062 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 이렇게 수득된 용액을 N,N-다이메틸포름아마이드(2 ml) 중 HATU(40 mg)의 용액에 실온에서 1시간에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 이렇게 수득된 잔류물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
F) 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로 [19.5.3.216 19.l3,7.06,l0.O24,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]프로판산
Figure pct00233
다이메틸술폭사이드(0.25 ml) 중 이전 단계에서 수득된 잔류물의 용액에, 칼륨 트리메틸실라놀레이트(16.2 mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 8시간 동안 교반한 후, 칼륨 트리메틸실라놀레이트(8 mg)를 실온에서 추가로 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하였다. 이렇게 수득된 잔류물에 물을 첨가하고 침전물을 여과에 의해 분리하여 표제 화합물(7 mg)을 수득하였다.
Figure pct00234
실시예 29
[32-메틸-20-옥소-l3-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00235
A) 2-{2-[2-(4-브로모페닐)에톡시]에톡시}옥산
Figure pct00236
N,N-다이메틸포름아마이드(20 ml) 중 2-(4-브로모페닐)에탄올(1 g)의 용액에, 나트륨 하이드라이드(50%, 597 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로피란(2.08 g)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물에, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(907 mg)을 수득하였다.
Figure pct00237
B) 4-(2-{2-[(옥산-2-일)옥시]에톡시}에틸)벤조산
Figure pct00238
테트라하이드로퓨란(30 ml) 중 2-{2-[2-(4-브로모페닐)에톡시]에톡시}옥산(2.81 g)의 용액에, n-부틸리튬(헥산 중 1.6M 용액, 8.01 ml)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 드라이아이스로부터 생성된 이산화탄소를 -78℃에서 반응 용액으로 통과시키고, 용액을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에, 1M 염산을 첨가하여 중화시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.76 g)을 수득하였다.
Figure pct00239
C) tert-부틸 4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]벤조에이트
Figure pct00240
톨루엔(20 ml) 중 4-(2-{2-[(옥산-2-일)옥시]에톡시}에틸)벤조산(1.76 g)의 용액에, 1,1-다이-tert-부톡시-N,N-다이메틸-메탄아민(6.08 g)을 100℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가로, l,1-다이-tert-부톡시-N,N-다이메틸-메탄아민(6.08 g)을 100℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 표제 화합물(1.47 g)을 수득하였다. 이렇게 수득된 잔류물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
에탄올(15 ml) 중 이렇게 수득된 잔류물(1.47 g)의 혼합물에, 피리디니움 p-톨루엔설포네이트(105 mg)을 50℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 트리에틸아민을 실온에서 첨가하고, 용액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g)을 수득하였다.
Figure pct00241
D) tert-부틸 4-(2-{2-[(4-메틸벤젠-1-술포닐)옥시]에톡시}에틸)벤조에이트
Figure pct00242
tert-부틸 4-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]벤조에이트(1.14 g), p-톨루엔술포닐 클로라이드(1.63 g), 4-다이메틸아미노피리딘(52.3 mg), 트리에틸아민(2.39 ml) 및 테트라하이드로퓨란(10 ml)의 혼합물에, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 트리에틸아민(1.2 ml) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드(815 mg)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.62 g)을 수득하였다.
Figure pct00243
E) tert-부틸 4-{2-[2-(4-브로모-3-메틸-2-나이트로아닐리노)에톡시]에틸}벤조에이트
Figure pct00244
N,N-다이메틸포름아마이드(15 ml) 중 tert-부틸 4-(2-{2-[(4-메틸벤젠-1-술포닐)옥시]에톡시}에틸)벤조에이트(1.32 g), 4-브로모-3-메틸-2-나이트로-아닐린(869 mg) 및 세슘 카보네이트(2.04 g)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(761 mg)을 수득하였다.
Figure pct00245
F) tert-부틸 4-{2-[2-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)에톡시]에틸}벤조에이트
Figure pct00246
tert-부틸 4-{2-[2-(4-브로모-3-메틸-2-나이트로아닐리노)에톡시]에틸}벤조에이트(761 mg), 염화 암모늄(849 mg), 철(443 mg), 에탄올(10 ml) 및 물(2 ml)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(299 mg)을 수득하였다. 이렇게 수득된 잔류물을 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
아세트산(3 ml) 및 물(0.5 ml) 중 이렇게 수득된 잔류물의 혼합물에, 물(1 ml) 중 아질산 나트륨(91.8 mg)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 물, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 및 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(223 mg)을 수득하였다.
Figure pct00247
G) tert-부틸 4-[2-(2-{5-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일}에톡시)에틸]벤조에이트
Figure pct00248
N,N-다이메틸포름아마이드(2.5 ml) 중 tert-부틸 4-{2-[2-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)에톡시]에틸}벤조에이트(148 mg), 에틸 아크릴레이트(0.211 ml) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.225 ml)의 용액에, 트리(o-톨릴)포스핀(29.4 mg) 및 팔라듐 아세테이트(11 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물에, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(163 mg)을 수득하였다.
Figure pct00249
H) tert-부틸 7-{1-[1-(2-{2-[4-(tert-부톡시카보닐)페닐]에톡시}에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-에톡시-3-옥소프로필}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00250
tert-부틸 4-[2-(2-{5-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일}에톡시)에틸]벤조에이트(163 mg), tert-부틸 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(147 mg), 나트륨 도데실 설페이트(49.1 mg), 트리에틸아민(0.14 ml), CPME(2 ml) 및 물(1 ml)의 혼합물에, 클로로(l,5-사이클로옥타다이엔)로듐(I) 이량체(16.8 mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 이렇게 수득된 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(126 mg)을 수득하였다.
Figure pct00251
I) 에틸 [32-메틸-20-옥소-13-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트
Figure pct00252
CPME(1.5 ml) 중 tert-부틸 7-{1-[1-(2-{2-[4-(tert-부톡시카보닐)페닐]에톡시}에틸)-4-메틸-1H-벤조트리아졸-5-일]-3-에톡시-3-옥소프로필}-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(139 mg)의 용액에, 4N HCl/CPME 용액(1.27 ml)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 이렇게 수득된 잔류물을 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
N,N-다이메틸포름아마이드(10 ml) 중 이렇게 수득된 잔류물 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.17 ml)의 용액을, N,N-다이메틸포름아마이드(10 ml) 중 HATU(111 mg)의 용액에 실온에서 30분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 용액을 포화 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 메탄올/에틸 아세테이트) 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH, 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(80 mg)을 수득하였다.
Figure pct00253
J) [32-메틸-20-옥소-13-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00254
테트라하이드로퓨란(1.5 ml) 및 에탄올(1.5 ml) 중 에틸 [32-메틸-20-옥소-13-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(105 mg)의 용액에, 4M 수산화리튬 수용액(0.5 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액에, 4M 수산화리튬 수용액(0.5 ml)을 추가로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 물(3 ml)을 잔류물에 첨가하고, 용액을 0℃에서 2N 염산으로 중화시켰다. 침전물을 여과하여 표제 화합물(72.5 mg)을 수득하였다.
Figure pct00255
실시예 30
[32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00256
실시예 9에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 31
[18-플루오로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00257
실시예 9에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 32
[18,30-다이플루오로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산
Figure pct00258
실시예 9에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 33
[6,6,33-트리메틸-2-옥소-7,10-다이옥사-1,15,16,17-테트라아자헵타사이클로[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]펜타트리아콘타-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-데카엔-23-일]아세트산
Figure pct00259
A) 메틸 4-(벤질옥시)-3-하이드록시-2-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)벤조에이트
Figure pct00260
실시예 8A) 내지 실시예 8B)에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 메틸 3-하이드록시-4-페닐메톡시벤조에이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00261
B) 메틸 7-하이드록시-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실레이트
Figure pct00262
메틸 4-(벤질옥시)-3-하이드록시-2-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)벤조에이트(390 mg), 포름산(5 ml) 및 물(0.5 ml)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(125 mg)을 수득하였다.
Figure pct00263
C) 2,2-다이메틸-7-[(프로프-2-엔-1-일)옥시]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실산
Figure pct00264
실시예 30 A) 내지 실시예 30 B)에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 메틸 7-하이드록시-2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실레이트를 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00265
D) [6,6,33-트리메틸-2-옥소-7,10-다이옥사-1,15,16,17-테트라아자헵타사이클로[22.5.3.23,9.118,22.04,8.015,19.027,31]펜타트리아콘타-3,8,16,18(33),19,21,24,26,31,34-데카엔-23-일]아세트산
Figure pct00266
실시예 9 L) 내지 실시예 9 N)에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 2,2-다이메틸-7-[(프로프-2-엔-1-일)옥시]-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-4-카복실산을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 34
(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 <카이랄, 카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00267
N,N-다이메틸포름아마이드(0.5 ml) 중 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 <52.6 mg, 카이랄, 카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>의 용액에, 칼륨 카보네이트(28.5 mg) 및 4-(클로로메틸)-5-메틸-l,3-다이옥솔-2-온(0.011 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 그 후, 혼합물을 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(25 mg)을 수득하였다.
실시예 35
(5-메틸-2-옥소-2H-1,3-다이옥솔-4-일)메틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 <카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 긺)로부터 합성>
Figure pct00268
실시예 34에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 36
에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(카이랄, 머무름 시간 짧음)
Figure pct00269
실시예 34에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 아이오도에탄을 사용하여 합성을 수행하였다.
실시예 37
에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(카이랄, 머무름 시간 짧음)
Figure pct00270
실시예 34에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 아이오도에탄을 사용하여 합성을 수행하였다.
실시예 38
2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아마이드 <카이랄, 카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00271
[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 <25 mg, 카이랄, 카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성> 및 N,N-다이메틸포름아마이드(0.25 ml)의 혼합물에, 트리에틸아민(0.0138 ml), HOBt(8 mg), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(11.3 mg) 및 6-메틸피리딘-3-아민(6 mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에, 포화 중탄산 나트륨 수용액을 첨가하고, 침전물을 여과에 의해 분리하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다.
실시예 39
2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-]-N-(피리딘-3-일)아세트아마이드 <카이랄, 카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00272
실시예 38에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
실시예 40
1-{[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시}에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 <카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00273
N,N-다이메틸포름아마이드(0.5 ml) 중 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 <53.3 mg, 카이랄, 카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>의 용액에, 세슘 카보네이트(51 mg) 및 1-클로로에틸 사이클로헥실 카보네이트(34.5 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 포화 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 마그네슘 설페이트에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산)로 정제하였다. 이렇게 수득된 잔류물을 물로 현탁시킨 후, 현탁액을 농축하여 표제 화합물(49 mg)을 수득하였다.
실시예 41
나트륨 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트 <카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00274
메탄올(0.5 ml) 중 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산 <카이랄 에틸 [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세테이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>(42.7 mg)의 혼합물에, 2N 수산화나트륨을(0.0418 ml) 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 농축하여 표제 화합물(40 mg)을 수득하였다.
Figure pct00275
실시예 42
2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-N-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아마이드
Figure pct00276
실시예 38에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 합성을 수행하였다.
상술한 실시예 28에 나타낸 방법 또는 이에 동등한 방법에 따라 실시예 43 내지 54의 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 43
2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-l(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00277
실시예 44
2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]프로판산
Figure pct00278
실시예 45
2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]프로판산
Figure pct00279
실시예 46
2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-l(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00280
실시예 47
2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]프로판산
Figure pct00281
실시예 48
2-[18,30-다이클로로-25,32-다이메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00282
실시예 49
2-메틸-2-[18,25,30-트리클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-2-프로판산
Figure pct00283
실시예 50
2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-25-(트리플루오로메틸)-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00284
실시예 51
2-[8-(사이클로프로필메틸)-34-메틸-2,7-다이옥소-5-옥사-1,8,16,17,18-펜타아자헵타사이클로[23.5.3.23,10.119,23.04,9.016,20.028,32]헥사트리아콘타-3,9,17,19(34),20,22,25,27,32,35-데카엔-24-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00285
실시예 52
2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00286
실시예 53
2-[18,30-다이클로로-5-메톡시-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00287
실시예 54
2-[18,30-다이클로로-5-메톡시-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00288
실시예 55
2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로판산 <카이랄, 카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00289
A) 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-나이트로-벤젠
Figure pct00290
TFA(23 mL) 및 H2SO4(10 mL) 중 1-플루오로-3-메틸-2-나이트로-벤젠(10 g)의 용액에, NBS(14 g)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 표제 화합물(14 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00291
B) 3-[(4-브로모-3-메틸-2-나이트로페닐)아미노]프로판-1-올
Figure pct00292
DMF(150 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-나이트로-벤젠(14 g)의 용액에, K2CO3(16.655 g) 및 3-아미노 프로판올(6 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 차가운 빙수를 반응물에 0℃에서 첨가하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 잔류물을 증발시키고, n-펜탄으로 세척하여 표제 화합물(14 g)을 오렌지색 고체로 수득하였다.
Figure pct00293
C) 3-[(2-아미노-4-브로모-3-메틸페닐)아미노]프로판-1-올
Figure pct00294
에탄올(150 mL) 및 물(80 mL) 중 3-[(4-브로모-3-메틸-2-나이트로페닐)아미노]프로판-1-올(14.6 g)의 교반된 용액에, 철(14.1 g) 및 NH4Cl(27 g)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 포화(sat) NaHCO3 수용액으로 켄칭하였다. 수층을 에틸 아세테이트(50mlx3)으로 추출하였다. 전체 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 감압하에 증발시켜 표제 화합물(11.8 g)을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure pct00295
D) 3-(5-브로모-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로판-1-올
Figure pct00296
6N HCl(122 mL) 중 3-[(2-아미노-4-브로모-3-메틸페닐)아미노]프로판-1-올(12 g)의 용액에, 물(36 mL) 중 NaNO2(6.4 g)의 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4N NaOH로 0℃에서 중화시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 조생성물을 실리카겔 컬럼(120 g, 60% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(11 g)을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure pct00297
E) 4-{[3-(5-브로모-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트
Figure pct00298
THF(250 ml) 중 3-(5-브로모-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로판-1-올(11.4 g)의 교반된 용액에, NaH(오일 중 60%, 10.12 g)를 0℃에서 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여기에 TBAI(31 g) 및 tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(22.8 g)를 0℃에서 첨가하고 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4 에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 10%EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(16 g)을 연황색 액체로 수득하였다.
Figure pct00299
F) tert-부틸 4-{[3-(5-시아노-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트
Figure pct00300
오븐 건조된 밀봉 튜브 내에서, DMA(125 mL) 중 tert-부틸 4-{[3-(5-브로모-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트(15 g)의 교반된 용액에, Zn(CN)2(2.3 g), Zn-더스트(0.637 g)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기로 10분 동안 탈기하였다. 여기에, Pd2(dba)3(1.495 g), 뒤이어 dppf(1.8 g)를 25 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 물(10배)로 희석하고 이를 30분 동안 교반하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 20-25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(10 g)을 무색의 끈적한 오일로 수득하였다.
Figure pct00301
G) tert-부틸 4-{[3-(5-포르밀-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트
Figure pct00302
피리딘(85 mL) 중 4-{[3-(5-시아노-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트(4.7 g)의 교반된 용액에, AcOH(85 mL), 물(85 mL), 뒤이어 레이니 Ni(물 중, 47 ml)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 벌룬의 양압하에 24시간 동안 25℃에서 교반 하였다. 반응의 진행을 LC/MS로만 판단하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 시트르산, 포화 수용성 NaHCO3로 세척하고, 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 30-35% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.3 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure pct00303
H) tert-부틸 7-({1-[3-({4-[(tert-부톡시)카보닐]페닐}메톡시)프로필]-4-메틸-lH-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}(하이드록시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트
Figure pct00304
CPME(60 ml) 및 물(12 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 4-{[3-(5-포르밀-4-메틸-lH-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로폭시]메틸}벤조에이트(2.6 g)의 탈기된 용액에, tert-부틸 7-(테트라메틸-l,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(6.8 g), K3PO4(4.04 g)를 25℃에서 첨가하였다. 여기에 [RhCl(COD)]2(627 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2 g)을 연황색의 끈적한 고체로 수득하였다.
Figure pct00305
I) 4-[(3-{5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일}프로폭시)메틸]벤조산
Figure pct00306
DCM(30 mL) 중 tert-부틸 7-({1-[3-({4-[(tert-부톡시)카보닐]페닐}메톡시)프로필]-4-메틸-lH-1,2,3-벤조트리아졸-5-일}(하이드록시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(700 mg)의 교반된 용액에, [(1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시]트리메틸실란(1.2 mL) 및 TiCl4(DCM 중 1M, 2.4 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS 및 TLC로 판단), 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 수층을 포화 NaHCO3 용액(pH ~8)으로 염기화하고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과 후, 수층을 10% MeOH/DCM(3x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 증발시켜 혼합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
다이옥산(6 mL) 중의 혼합물에 4M HCl/다이옥산 용액(6 mL)을 25℃에서 적가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하고, 이렇게 수득된 조생성물을 역상 분취-HPLC로 정제하여 표제 화합물(250 mg)을 회백색(off white) 고체로 수득하였다.
Figure pct00307
J) 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음) 및 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)
Figure pct00308
DMF(15 ml) 중 HATU(406 mg)의 용액에 DMF(32 ml) 중 4-[[3-[5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조산(500 mg) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.74 mL)의 혼합물을 25℃에서 시린지 펌프로 1시간 동안 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도로 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 조생성물을 정상 카이랄 HPLC(방법 C)로 정제하여, 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)(55 mg) 및 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)(45 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)
Figure pct00309
메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)
Figure pct00310
Figure pct00311
K) 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로판산 <카이랄, 카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00312
DMSO(1.5 ml) 중 카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10, 21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4, 6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)(80 mg)의 교반된 용액에, TMSOK(92 mg)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC & LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 중화시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 역상 분취-HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물(21.15 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00313
Figure pct00314
실시예 56
2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로판산 <카이랄, 카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)로부터 합성>
Figure pct00315
DMSO(1.5 ml) 중 카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13 ' 7.06 ' 10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)(73 mg)의 교반된 용액에, TMSOK(84 mg)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 중화시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 조생성물을 역상 분취-HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물(16.42 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00316
실시예 57
2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산
Figure pct00317
본원에 기재된 제조 방법, 실시예들에 나타낸 방법 또는 이에 유사한 방법에 따라 실시예 57의 화합물을 합성할 수 있다.
실시예 58
2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로판산 <카이랄, 카이랄 메틸 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00318
A) tert-부틸 4-브로모-2,6-다이메틸벤조에이트
Figure pct00319
톨루엔(10 ml) 중 4-브로모-2,6-다이메틸-벤조산(1 g)의 용액을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 여기에 톨루엔(5 ml) 중 N,N-다이메틸포름아마이드 다이-tert-부틸 아세탈(6.2 ml)을 가열 조건에서 적가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간 더 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 휘발성분을 감압하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g, 12% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(840 mg)을 무색 오일로 수득하였다.
Figure pct00320
B) tert-부틸 4-포르밀-2,6-다이메틸벤조에이트
Figure pct00321
THF(20 ml) 중 tert-부틸 4-브로모-2,6-다이메틸벤조에이트(2 g)의 교반된 용액에, n-BuLi(헥산 중 1.6M)(4.4 ml)를 -78℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 DMF (1.1 ml)를 -78 ℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.5 g)을 갈색 고체로 수득하였으며, 이를 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00322
C) tert-부틸 4-[하이드록시메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트
Figure pct00323
메탄올(35 ml) 중 tert-부틸 4-포르밀-2,6-다이메틸벤조에이트(3.8 g)의 교반된 용액에, NaBH4(676 mg)를 천천히 소량씩 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 차가운 빙수에 용해시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g, 15% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.7 g)을 무색 오일로 수득하였다.
Figure pct00324
D) tert-부틸 4-[브로모메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트
Figure pct00325
THF(60 ml) 중 tert-부틸 4-[하이드록시메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트(2.8 g)의 교반된 용액에, PPh3(3.734 g), 뒤이어 CBr4(5.9 g)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g, 12% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00326
E) tert-부틸 4-[[3-[5-브로모-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트
Figure pct00327
DMF(50 ml) 중 3-(5-브로모-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)프로판-1-올(7.2 g)의 교반된 용액에, NaH(1.28 g)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 tert-부틸 4-(브로모메틸)-2,6-다이메틸벤조에이트(8 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 동일한 온도에서 2.5시간 더 교반하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 120 g; 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(11 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure pct00328
F) tert-부틸 4-[[3-[5-시아노-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트
Figure pct00329
DMA(30 mL) 중 tert-부틸 4-[[3-[5-브로모-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트(6 g)의 교반된 용액에, Zn(CN)2(866 mg) 및 Zn-더스트(240 mg)를 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기로 10분 동안 탈기하였다. 여기에 Pd2(dba)3(563 mg), 뒤이어 dppf(681 mg)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여액을 물(10배)로 희석하고, 30분 동안 교반하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40g, 20-25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3g)을 무색의 끈적한 오일로 수득하였다.
Figure pct00330
G) tert-부틸 4-[[3-[5-포르밀-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트
Figure pct00331
피리딘(120 ml), AcOH(60 ml) 및 물(60 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 4-[[3-[5-시아노-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트(3 g)의 교반된 용액에, NaPO2H2(6 g), 뒤이어 레이니 Ni(물 중)(15 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.5M 수용성 시트르산, 포화 수용성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40g, 30-35% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(2.1 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure pct00332
H) tert-부틸 7-[[1-[3-[[4-[[tert-부톡시]카보닐]-3,5-다이메틸페닐]메톡시]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일][하이드록시]메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트
Figure pct00333
CPME(45 ml) 및 물(9 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 4-[[3-[5-포르밀-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트(700 mg)의 탈기된 용액에, tert-부틸 7-[테트라메틸-l,3,2-다이옥사보로란-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(1.725 g), 뒤이어 K3PO4(1.02 g) 및 [RhCl(COD)]2(158 mg)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 12g, 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(500mg)을 연황색의 끈적한 고체로 수득하였다.
Figure pct00334
I) tert-부틸 7-[1-[1-[3-[[4-[(tert-부톡시]카보닐]-3,5-다이메틸페닐]메톡시]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]-3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트
Figure pct00335
DCM(30 ml) 중 tert-부틸 7-[[1-[3-[[4-[[tert-부톡시]카보닐]-3,5-다이메틸페닐]메톡시]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일][하이드록시]메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(550 mg)의 교반된 용액에, [[1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일]옥시]트리메틸실란(0.9 ml), 뒤이어 TiCl4(DCM 중 1M, 1.8 ml)를 -10℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 -10℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LC/MS 및 TLC로 판단), 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 수층을 포화 NaHCO3 수용액(pH ~8)으로 염기화하고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 수층을 10% MeOH/DCM(3x 10ml)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하여 표제 화합물(600 mg)을 연회색 고체로 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00336
J) 4-[[3-[5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조산
Figure pct00337
다이옥산(14 ml) 중 tert-부틸 7-[1-[1-[3-[[4-[[tert-부톡시]카보닐]-3,5-다이메틸페닐]메톡시]프로필]-4-메틸]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]-3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(1.4 g)의 교반된 용액에, HCl(다이옥산 중 4M, 14 ml)을 25℃에서 적가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하고 이렇게 수득된 조생성물을 역상 분취-HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물(600 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00338
K) 메틸 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)
L) 메틸 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)
Figure pct00339
DMF(10 ml) 중 HATU(330.643 mg)의 교반된 용액에, DMF(12 ml) 중 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.437 mL, 2.508 mmol) 및 4-[[3-[5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조산(400 mg, 0.669 mmol)의 혼합물을 시린지 펌프에 의해 1시간 동안 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단); 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 조생성물을 정상 카이랄 분취 HPLC(방법 C)로 정제하여 메틸 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)(55 mg) 및 메틸 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)(60 mg)를 수득하였다.
메틸 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)
Figure pct00340
메틸 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)
Figure pct00341
M) 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로판산 <카이랄, 카이랄 메틸 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.l3,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00342
DMSO(2.3 ml) 중 메틸 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)(121 mg)의 교반된 용액에, TMSOK(133.82 mg)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 중화시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 역상 분취-HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물(40 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00343
실시예 59
2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로판산 <카이랄, 카이랄 메틸 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)로부터 합성>
Figure pct00344
DMSO(1.8 ml) 중 메틸 2-메틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-l4-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)(100 mg)의 교반된 용액에, TMSOK(110.59 mg)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 중화시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 역상 분취-HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물(40 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00345
실시예 60
2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산 <카이랄, 카이랄 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00346
A) tert-부틸 4-브로모-2,6-다이클로로벤조에이트
Figure pct00347
톨루엔(50 mL) 중 4-브로모-2,6-다이클로로벤조산(5 g)의 용액을 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 여기에 톨루엔(20 mL) 중 N,N-다이메틸포름아마이드 다이-tert-부틸 아세탈(27 mL)를 가열 조건에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 휘발성분을 감압하에 증발시키고 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(5.6 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00348
B) tert-부틸 2,6-다이클로로-4-포르밀벤조에이트
Figure pct00349
THF(100 ml) 중 tert-부틸 4-브로모-2,6-다이클로로벤조에이트(5.6 g)의 교반된 용액에, iPrMgBr(THF 중 2M)(17 ml)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 15분 더 교반하였다. 여기에 DMF(0.6 ml)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 15분 더 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 반응 혼합물을 포화 수용액 NH4Cl로 켄칭하였다. 수성분을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4에서 건조하고 갑압하에 농축하여 표제 화합물(4.6 g)을 무색 오일로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00350
C) tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[하이드록시메틸]벤조에이트
Figure pct00351
메탄올(35 ml) 중 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-포르밀벤조에이트(4.6 g)의 교반된 용액에, NaBH4(700 mg)를 천천히 소량씩 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 20분 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 차가운 빙수에 부었다. 수성분을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 농축하였다, 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g, 10% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(3.3 g)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure pct00352
D) tert-부틸 4-(브로모메틸)-2,6-다이클로로벤조에이트
Figure pct00353
THF(45 ml) 중 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[하이드록시메틸]벤조에이트(3.7g)의 교반된 용액에, PPh3(8.7 g), 뒤이어 NBS(5.24 g)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g, 10% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.8 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00354
E) 3-[5-에티닐-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로판-1-올
Figure pct00355
THF(50 ml) 및 n-프로판올(100 ml)의 혼합물 중 3-[5-브로모-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로판-1-올(5 g)의 탈기된 용액에, 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(10 g), 뒤이어 TEA(10 ml)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 여기에 PdCl2(dppf), DCM(1.5 g)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 휘발성분을 감압하에 제거하고 이렇게 수득된 조생성물을 물로 용해시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g, 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3.5 g)을 갈색 액체로 수득하였다.
Figure pct00356
F) tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-에티닐-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조에이트
Figure pct00357
THF(100 ml) 중 3-[5-에티닐-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로판-1-올(4.5 g)의 교반된 용액에, NaH(오일 중 60%, 2.5 g)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 여기에 tert-부틸 4-[브로모메틸]-2,6-다이클로로벤조에이트(7 g)을 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4 에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 120 g; 10%EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(6 g)을 갈색 액체로 수득하였다.
Figure pct00358
G) tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-(하이드록시메틸]-4-메틸]-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조에이트
Figure pct00359
DCM(80 ml) 중 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-에티닐-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조에이트(4.1 g)의 교반된 용액에, 피리딘(2.08 ml)을 첨가하고 -78℃로 냉각시켰다. 여기에 오존 가스를 10분 동안 -78℃에서 통과시켰다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 반응 혼합물을 25℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 0.5 N 시트르산으로 켄칭하였다. 수층을 DCM로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4 에서 건조하고 감압하에 농축하여 1-[3-[{4-[[tert-부톡시)카보닐]-3,5-다이클로로페닐}메톡시)프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카복실산 및 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-포르밀-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조에이트(4 g, 조생성물)의 분리가능한 혼합물을 무색 액체로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
THF(50 ml) 중 1-[3-[[4-[[tert-부톡시]카보닐]-3,5-다이클로로페닐]메톡시]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-카복실산 및 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-포르밀-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조에이트(4.6 g)의 용액에, NMM(1.5 ml), 뒤이어 이소부틸 클로로포르메이트(2.4 ml)를 -15℃에서 연속적으로 첨가하고 반응 혼합물을 10분 동안 그 온도에서 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 반응 혼합물을 여과하고 침전물을 THF(2 X 50 ml)로 세척하였다. 여기에 물(10 ml) 중 NaBH4(1.4 g)를 -15℃에서 한 부분에 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 5분 동안 교반하였다. 개시(starting) 완료 후(TLC로 판단), 물(125 ml)을 첨가하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 40 g; 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.9 g)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure pct00360
H) tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-포르밀-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조에이트
Figure pct00361
DCM(50 ml) 중 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-[하이드록시메틸]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조에이트(1.9 g)의 교반된 용액에, 활성 MnO2(6 g)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 불용성 물질을 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(1.7 g)을 갈색 액체로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00362
I) tert-부틸 7-[[1-(3-[[3,5-다이클로로-4-[메톡시카보닐]페닐]메톡시]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일][하이드록시]메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트
Figure pct00363
CPME(50 ml) 및 물(10 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-포르밀-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조에이트(1.2 g)의 탈기된 용액에, tert-부틸 7-[테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(2.7 g), 뒤이어 K3PO4(1.6 g)를 25℃에서 첨가하였다. 여기에 [RhCl(COD)]2(627 mg)을 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 TLC 및 LC/MS 이 비-반응된 출발 물질과 함께 원하는 생성물의 형성을 보여주었다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 포화 수용액 NH4Cl로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 12g, 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(800 mg)을 황색 고체로 수득하였다
Figure pct00364
J) tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조에이트
Figure pct00365
DCM(30 ml) 중 tert-부틸 7-[[1-(3-[[3,5-다이클로로-4-[메톡시카보닐]페닐]메톡시]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일][하이드록시]메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(970 mg))의 교반된 용액에, [(1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일)옥시]트리메틸실란(1.5 ml), 뒤이어 TiCl4(DCM 중 1M, 3 ml)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 5분 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LC/MS 및 TLC로 판단), 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 수층을 포화 NaHCO3 용액(pH ~ 8)로 염기화하고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과 후, 수층을 10% MeOH/DCM(3x 50mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 증발시켜 표제 화합물(1 g, 조생성물)을 무색 액체로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00366
K) 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조산
Figure pct00367
다이옥산(10 mL) 중 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조에이트(970 mg)의 교반된 용액에, HCl(다이옥산 중 4M, 10 mL)을 25 ℃에서 적가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료(LC/MS로 판단) 후, 휘발성분을 감압하에 제거하고 이렇게 수득된 조생성물을 역상 분취-HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물(250 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00368
Figure pct00369
L) 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(머무름 시간 짧음)
Figure pct00370
M) 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(머무름 시간 긺)
Figure pct00371
DMF(15 ml) 중 HATU(293 mg)의 용액에, DMF(20 ml) 중 2,6-다이클로로-4-[[3-[5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]벤조산(380 mg) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.5 ml)의 혼합물을 25℃에서 시린지 펌프에 의해 1시간 동안 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단); 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 증발시켜 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(라세미체, 250 mg, 조생성물)를 백색 고체로 수득하였다.
이렇게 수득된 조생성물을 정상 카이랄 HPLC(방법 C)로 정제하여 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(머무름 시간 짧음)(55 mg) 및 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(머무름 시간 긺)(45 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(머무름 시간 짧음)
Figure pct00372
메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-l(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(머무름 시간 긺)
Figure pct00373
Figure pct00374
N) 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산 <카이랄, 카이랄 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00375
DMSO(2 ml) 및 MeOH(2 ml)의 혼합물 중 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(머무름 시간 짧음)(100 mg)의 교반된 용액에, 수용성 KOH(8N, 1 ml)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1N HCl로 중화시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 조생성물을 역상 분취-HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물(32.65 mg)을 회백색의 끈적한 고체로 수득하였다.
Figure pct00376
Figure pct00377
실시예 61
2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산
<카이랄, 카이랄 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(머무름 시간 긺)로부터 합성>
Figure pct00378
DMSO(2 ml) 및 MeOH(2 ml)의 혼합물 중 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(머무름 시간 긺)(100 mg)의 교반된 용액에, KOH(8N, 1 ml)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 및 1N HCl로 중화시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 조생성물을 역상 분취-HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물(22.16 mg)을 회백색의 끈적한 고체로 수득하였다.
Figure pct00379
실시예 62
2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로판산
<카이랄, 카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00380
A) tert-부틸 4-[5-[4-메틸-5-비닐-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일]펜틸]벤조에이트
Figure pct00381
DMSO(35 mL) 중 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(1.50 g), PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.28 g), tert-부틸 4-[5-(5-브로모-4-메틸-1H-벤조트리아졸-1-일)펜틸]벤조에이트(3.50 g) 및 K2CO3(3.10 g)의 용액을 80℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 물에 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하였다. Na2SO4를 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 수득된 조생성물을 20-50% 구배의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리된 실리카겔 크로마토그래피 기구에서, 40 g 레디세프(Redisep) 실리카겔 카트리지를 사용하는, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.50 g)을 갈색 오일로 수득하였다.
Figure pct00382
B) tert-부틸 4-[5-[5-포르밀-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)펜틸)벤조에이트
Figure pct00383
1,4-다이옥산(100 mL) 중 tert-부틸 4-[5-[4-메틸-5-비닐-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일]펜틸]벤조에이트(3.40 g)의 용액에 2,6-루티딘(1.50 g, 14.70 mmol) 및 OsO4(0.21 g, 0.84 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물에, 물(25 mL) 중 NaIO4(6.30 g, 29.40 mmol)의 용액을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4에서 건조하고 여과하고 용매를 여액으로부터 감압하에 증발시켰다. 수득된 조생성물을 20-50% 구배의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리된 실리카겔 크로마토그래피 기구에서, 40 g 레디세프 실리카겔 카트리지를 사용하는, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(3.00 g)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00384
C) tert-부틸 7-[[1-[5-[4-[tert-부톡시카보닐]페닐]펜틸]-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일][하이드록시]메틸]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
Figure pct00385
CPME(30 mL) 및 물(6 ml) 중 tert-부틸 4-[5-[5-포르밀-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일]펜틸]벤조에이트(0.50 g) 및 제3인산 칼륨(0.78 g)의 용액에, 7-[4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.30 g) 및 클로로[1,5-사이클로옥타다이엔]로듐(I) 이량체(0.21 g)를 아르곤 분위기하에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조하고 여과하고 용매를 여액으로부터 감압하에 증발시켰다. 수득된 조생성물을 20-70% 구배의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리된 실리카겔 크로마토그래피 기구에서, 12 g 레디세프 실리카겔 카트리지를 사용하는, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.25 g)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00386
D) 4-[5-[5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)프로필]-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일]펜틸]벤조산 하이드로클로라이드
Figure pct00387
DCM(14 mL) 중 tert-부틸 7-[[1-[5-[4-[tert-부톡시카보닐]페닐]펜틸]-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일][하이드록시]메틸]-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.35 g)의 교반된 용액에, [1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일]옥시]트리메틸실란(0.57 g) 및 TiCl4(DCM 중 1M, 0.54 mL)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS 및 TLC로 판단), 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 수층을 포화 NaHCO3 용액(pH ~ 8)으로 염기화하고 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과 후 수층을 다이클로로메탄 중 10% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고 용매를 여액으로부터 증발시켜 혼합물(0.43 g)을 연회색 고체로 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 혼합물에 1,4-다이옥산(6 mL) 중 4M HCL을 25℃에서 적가하고 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하여 표제 화합물(0.40 g, 조생성물)을 회색 고체로 수득하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00388
E) 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로파노에이트
Figure pct00389
DMF(10 ml) 중 HATU(0.66 g, 1.75 mmol의 용액에, DMF(30 ml) 중 N,N-다이이소프로필에틸아민(2.3 g, 17.6 mmol) 및 4-[5-[5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일]펜틸]벤조산(0.4 g, 조생성물)의 혼합물을, 시린지 펌프에 의해 3시간 동안 30℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS로 판별); 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고 용매를 여액으로부터 감압하에 증발시켰다. 수득된 조생성물을 20-60% 구배의 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리된 실리카겔 크로마토그래피 기구에서, 12 g 레디세프 실리카겔 카트리지를 사용하는, 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.048 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00390
F) 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로판산 <카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일)프로파노에이트(머무름 시간 짧음)로부터 합성>
Figure pct00391
메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로파노에이트(라세미체)를 카이랄 HPLC 정제하여(방법 D), 카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음) 및 카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)를 수득하였고, 이들을 개별적으로 다음 단계로 진행시켰다.
THF(8 ml) 중 카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 짧음, 0.080 g)의 용액에, TMSOK(0.37 g)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고 용매를 여액으로부터 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취 TLC를 사용함으로써 정제하여 표제 화합물(0.028 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00392
실시예 63
2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로판산
<카이랄, 카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)로부터 합성>
Figure pct00393
THF(8 ml) 중 카이랄 메틸 2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로파노에이트(머무름 시간 긺)(0.070 g)의 용액에 TMSOK(0.32 g, 2.50 mmol)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고 용매를 여액으로부터 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 분취 TLC를 사용함으로써 정제하여 표제 화합물(0.020 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00394
실시예 64
[2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]아세틸]옥시 나트륨
Figure pct00395
본원에 기재된 제조방법, 실시예들에 나타낸 방법 또는 이에 유사한 방법에 따라 실시예 64의 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 65
2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산(카이랄, 머무름 시간 짧음)
Figure pct00396
A) 4-[[4-브로모-3-메틸-2-나이트로페닐]아미노]부탄-1-올
Figure pct00397
DMF(450 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-나이트로벤젠(33 g)의 용액에 K2CO3(39.259 g), 뒤이어 4-아미노 부탄올(17.162 ml)을 25℃에서 첨가하고 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 차가운 빙수로 켄칭하였다. 이렇게 형성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 마지막에 고 진공하에서 건조하여 표제 화합물(40 g)을 오렌지색 고체로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00398
B) 4-[[2-아미노-4-브로모-3-메틸페닐]아미노]부탄-1-올
Figure pct00399
에탄올(230 ml) 및 물(115 m)의 혼합물 중 4-[[4-브로모-3-메틸-2-나이트로페닐]아미노]부탄-1-올(23 g)의 교반된 용액에 분말화된 철(21.197 g), 뒤이어 NH4Cl(40.299 g)을 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 불용성 물질을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액에 용해시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(50 ml x 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에서 증발시켜 표제 화합물(11.8 g)을 갈색 고체로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00400
C) 4-[5-브로모-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]부탄-1-올
Figure pct00401
6N HCl(265 mL) 중 4-[[2-아미노-4-브로모-3-메틸페닐]아미노]부탄-1-올(20 g)의 교반된 용액에 물(87 mL) 중 NaNO2(10.11 g)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 4N NaOH로 0℃에서 중화시켰다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼(SiO2, 120g, 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(14 g)을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure pct00402
D) 4-(5-에티닐-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)부탄-1-올
Figure pct00403
THF(50 ml) 및 n-프로판올(100 ml)의 혼합물 중 4-[5-브로모-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]부탄-1-올(5 g)의 탈기된 용액에 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(9 g), 뒤이어 TEA(10 ml, 70.423 mmol)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시켰다. 여기에 PdCl2(dppf)-DCM(1.5 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물로 용해시키고, 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g, 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3 g)을 갈색 액체로 수득하였다.
Figure pct00404
E) tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[4-(5-에티닐-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)부톡시]벤조에이트
Figure pct00405
THF(40 ml) 중 4-[5-에티닐-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]부탄-1-올(3 g)의 교반된 용액에 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-하이드록시벤조에이트(3.4 g) 및 PPh3(8.5 g)를 25℃에서 첨가하였다. 여기에 THF(10 ml) 중 DEAD(4 ml)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g, 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(4.9 g)을 무색 액체로 수득하였다.
Figure pct00406
F) tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]부톡시]벤조에이트
Figure pct00407
MeOH(50 ml) 및 DCM(50 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[4-[5-에티닐-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]부톡시]벤조에이트(5 g)의 교반된 용액에 NaHCO3(1.1 g)을 25℃에서 첨가하였다. 여기에, 오존 가스를 -78℃에서 2시간 동안 통과시켰다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 반응 혼합물을 0℃로 가온하였다. 여기에 NaBH4(0.796 g)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 차가운 빙수로 희석하였다. 수층을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4 에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼(SiO2, 12 g, 30% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물(3.5 g)을 무색의 끈적한 액체로 수득하였다.
Figure pct00408
G) tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[4-(5-포르밀-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)부톡시]벤조에이트
Figure pct00409
DCM(50 ml) 중 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[4-[5-(하이드록시메틸)-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]부톡시]벤조에이트(3.3 g)의 교반된 용액에 활성 MnO2(10 g)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃ 에서 4시간 동안 교반하였다. 개시 완료 후(TLC로 판단), 불용성 물질을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 잔류물을 DCM으로 용해시켰다. 여액을 감압하에 증발시켜 표제 화합물(3 g)을 회백색 고체로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00410
H) tert-부틸 7-[[1-[4-[4-[[tert-부톡시]카보닐]-3,5-다이클로로페녹시]부틸]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일][하이드록시]메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트
Figure pct00411
CPME(10 ml) 및 물(5 ml)의 혼합물 중 tert-부틸 2,6-다이클로로-4-[4-(5-포르밀-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일)부톡시]벤조에이트(360 mg)의 탈기된 용액에 [2-[[tert-부톡시)카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]보론산(627 mg), 뒤이어 K3PO4(480 mg)를 25℃에서 첨가하였다. 여기에 [RhCl(COD)]2(74 mg)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물 25℃에서 4시간 동안 청색 LED 광하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 12g, 25% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(300 mg)을 연황색 고체로 수득하였다.
Figure pct00412
I) tert-부틸 7-[1-[1-[4-[4-[[tert-부톡시]카보닐]-3,5-다이클로로페녹시]부틸]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]-3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트
Figure pct00413
DCM(100 ml) 중 tert-부틸 7-[[1-[4-[4-[[tert-부톡시]카보닐]-3,5-다이클로로페녹시]부틸]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일][하이드록시]메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(1.2 g)의 교반된 용액에 [[1-메톡시-2-메틸프로프-1-엔-1-일]옥시]트리메틸실란(1.8 ml), 뒤이어 TiCl4(DCM 중 1M, 3.7 ml)를 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LCMS 및 TLC로 판단), 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 수층을 NaHCO3 용액(pH ~ 8)으로 염기화하고 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 수층을 10% MeOH/DCM(3x 50mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 증발시켜 화합물(1 g, 조생성물)을 연회색 고체로 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00414
J) 2,6-다이클로로-4-(4-[5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]부톡시)벤조산
Figure pct00415
다이옥산(13 ml) 중 tert-부틸 7-[1-[1-[4-[4-[[tert-부톡시]카보닐]-3,5-다이클로로페녹시]부틸]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]-3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(1.3 g, 조생성물)의 교반된 용액에 HCl(다이옥산 중 4M, 13 ml)을 25℃에서 적가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하고, 이렇게 수득된 조생성물을 역상 분취-HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물(320 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00416
K) 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타1(27),(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸 프로파노에이트
Figure pct00417
DMF(10 ml) 중 HATU(301 mg)의 용액에 DMF(30 ml) 중 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.5 ml) 및 2,6-다이클로로-4-[4-[5-[3-메톡시-2,2-다이메틸-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]부톡시]벤조산(390 mg)의 혼합물을 25℃에서 시린지 펌프에 의해 1시간 이내로 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단); 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 수득된 조생성물을 가루로 빻아서 표제 화합물(180 mg)을 회백색 고체로 수득하고 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
Figure pct00418
L) 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산(카이랄, 머무름 시간 짧음)
Figure pct00419
DMSO(4 ml) 및 MeOH(4 ml)의 혼합물 중 메틸 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타1(27),(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로파노에이트(180 mg)의 교반된 용액에 KOH(8N, 2ml)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단), 반응물을 25℃로 냉각시키고 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 반응 혼합물을 1N HCl(pH ~ 4-5)로 산성화하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 조생성물을 역상 카이랄 분취-HPLC(방법 B)로 정제하여, 회백색의 끈적한 고채로서 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산(카이랄, 머무름 시간 짧음, 27.06 mg) 및 회백색의 끈적한 고체로서 2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산(카이랄 머무름 시간 긺, 57.59 mg)을 수득하였다.
2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산(카이랄, 머무름 시간 짧음)
Figure pct00420
2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024 ' 28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산(카이랄, 머무름 시간 짧음)
Figure pct00421
실시예 66
2-[18,30-다이클로로-32-메틸-20-옥소-15-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]-2-메틸프로판산(카이랄, 머무름 시간 긺)
Figure pct00422
본원에 개시된 제조 방법, 실시에들에 나타낸 방법 또는 이에 유사한 방법에 따라 실시예 66의 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 67
[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]아세트산(카이랄, 머무름 시간 짧음)
Figure pct00423
A) tert-부틸 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트
Figure pct00424
THF(400 ml) 및 H2O(150ml) 중 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 염(25 g)의 교반된 용액에 Na2CO3(24 g) 및 Boc2O(39 ml)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 16시간 더 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 반응 혼합물을 얼음으로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 5% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(30 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00425
B) tert-부틸 7-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트
Figure pct00426
DME(90 ml) 중 제공된 tert-부틸 7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(20 g)의 탈기된 용액에 비스(피나콜라토)다이보론(19 g) 및 칼륨 아세테이트(19 g)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기하였다. 여기에 Pd(dppf)2Cl2.DCM(2.6 g)을 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 중 10-20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(16 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00427
C) {2-[(tert-부톡시)카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일}보론산
Figure pct00428
아세톤(40 mL) 중 tert-부틸 7-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(2.00 g)의 교반된 용액에 NaIO4(3.57 g), 뒤이어 암모늄 아세테이트(물 중 1.0 M, 27.8 mL)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC로 판단), 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 12 g, 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(760 mg)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00429
D) tert-부틸-4-[[3-[5-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트
Figure pct00430
DMF(25 ml) 중 tert-부틸 4-[3-[5-브로모-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트(3.7 g)의 탈기된 용액에 에틸 아크릴레이트(8.0 ml; 75.82 mmol), 뒤이어 DIPEA(7 ml, 37.9 mmol)을 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하였다. 여기에 트리-o-톨릴포스핀(700 mg) 및 Pd(OAc)2(255 mg)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 25℃로 냉각시키고 빙수로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고; 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에서 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 40 g; 30% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(3 g)을 갈색의 끈적한 액체로 수득하였다.
Figure pct00431
E) tert-부틸-7-[1-[1-[3-[[4-[[tert-부톡시]카보닐]-3,5-다이메틸페닐]메톡시]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]-3-에톡시-3-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트
Figure pct00432
다이옥산(12 ml) 및 물(1.2 ml)의 혼합물 중 tert-부틸-4-[(3-[5-[(1E)-3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조에이트(500 mg)의 탈기된 용액에 [2-[[tert-부톡시]카보닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]보론산(821.5 mg), 뒤이어 K3PO4(626.45 mg)를 25℃에서 첨가하였다. 여기에 [RhCl(COD)]2(48.56 mg)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 청색 LED 광하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고, 여과하고 여액을 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 12g, 40% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물(450 mg)을 갈색의 끈적한 고체로 수득하였다.
Figure pct00433
F) 4-[[3-[5-[3-에톡시-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조산
Figure pct00434
DCM(40ml) 중 tert-부틸-7-[1-[1-[3-[[4-[[tert-부톡시]카보닐]-3,5-다이메틸페닐]메톡시]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-5-일]-3-에톡시-3-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-카복실레이트(1.2 g)의 교반된 용액에 TFA(1.2 ml)를 25 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 조생성물을 역상 분취-HPLC(방법 A)로 정제하여 표제 화합물(320 mg)을 회백색 고체로 수득하였다.
Figure pct00435
G) 에틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]아세테이트
Figure pct00436
DMF(10 ml) 중 TBTU(100.069 mg)의 용액에 DMF(10 ml) 중 4-[[[3-[5-[3-에톡시-3-옥소-1-[1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일]프로필]-4-메틸-1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일]프로폭시]메틸]-2,6-다이메틸벤조산(140 mg) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.215 ml)의 혼합물을 1시간에 걸쳐서 25℃에서 시린지 펌프에 의해 첨가하고 반응 혼합물 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(LC/MS로 판단), 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하였다. 수층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조하고 감압하에 증발시켜 표제 화합물(120 mg, 조생성물)을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00437
H) [18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]아세트산(머무름 시간 짧음) 및 [18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]아세트산(머무름 시간 긺)
Figure pct00438
THF(3 ml) 및 MeOH(1.5 ml)의 혼합물 중 에틸-2-[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로 [19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]아세테이트(150 mg)의 교반된 용액에 1N NaOH(1.2 ml)를 25℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후(TLC 및 LC/MS로 판단), 휘발성분을 감압하에 제거하였다. 조생성물을 H2O에 용해시키고 수층을 1N HCl로 산성화하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고 마지막에 역상 카이랄 분취-HPLC(방법 B)로 정제하여 회색의 끈적한 고체로서 [18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024 ' 28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]아세트산(머무름 시간 짧음, 30 mg) 및 회색의 끈적한 고체로서 [18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]아세트산(머무름 시간 긺, 30 mg)을 수득하였다.
[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]아세트산(머무름 시간 짧음)
Figure pct00439
[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]아세트산(머무름 시간 긺)
Figure pct00440
실시예 68
[18,30,32-트리메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]아세트산(카이랄,머무름 시간 긺)
Figure pct00441
본원에 기재된 제조 방법, 실시예들에 나타낸 방법 또는 이에 유사한 방법에 따라 실시예 68의 화합물을 제조할 수 있다.
실시예 1 내지 68의 구조를 표 2에 나타내었다.
Figure pct00442
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
Figure pct00447
Figure pct00448
Figure pct00449
Figure pct00450
Figure pct00451
Figure pct00452
Figure pct00453
Figure pct00454
Figure pct00455
Figure pct00456
Figure pct00457
Figure pct00458
Figure pct00459
Figure pct00460
Figure pct00461
Figure pct00462
Figure pct00463
Figure pct00464
테스트 실시예 1: NRF2 결합 억제 활성의 측정
NRF2 및 KEAP1간 결합에 대한 테스트 화합물의 억제 활성을 시분해 형광 공명 에너지 전달(TR-FRET) 방법으로 측정하였다. 2 μL의 화합물, 2 μL의 비오틴화 인간 KEAP1 단백질(Kelch 도메인)의 2 nM 용액, 2 μL의 TAMRA-표지된 NRF2 펩티드(TAMRA-Abu(4)-VWYTDIRMRDWM-OH)의 14 nM 용액 및 2 μL의 Tb-표지된 스트렙타비딘의 2nM 용액 모두 분석 완충액(25mM HEPES, pH7.5, 150 mM NaCl, 0.01% 트윈(Tween)-20)으로 희석되었고, 이들 용액을 384 웰 플레이트에 첨가하였다. 일부 웰의 경우, 대조군 웰을 정의하기 위해 KEAP1 단백질을 첨가하지 않았다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 항온처리하고, 플레이트 판독기 엔비젼(Envision)(파킨엘머(PerkinElmer) 제조)으로 시분해 형광을 측정하였다. KEAP1 단백질이 첨가되지 않은 대조군 웰의 형광 강도를 100% 억제로 설정하고, 화합물을 첨가하지 않은 웰의 형광 강도를 0%로 설정함으로써, 100 nM의 화합물 농도에서 각 화합물에 대한 억제 활성을 상대 활성 값으로 산출하였다.
상술한 방법에 따른 측정 결과(100 nM의 테스트 화합물에서 대조군에 비해 신호 값의 억제율)를 표 3에 나타내었다.
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
테스트 실시예 2: 랫트 신장 및 간에서 NRF2-하류 유전자(Downstream Gene) 발현에 대한 화합물의 활성
NRF2-하류 유전자의 경우, Nqo1 mRNA를 신장의 발현 수준에 대해 조사하였다. 화합물을 0.5%의 메틸 셀룰로오스(MC,메톨로스(METOLOSE), 신-에츠 케미컬 컴파니, 리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)) 현탁액으로 제조하고, 5 mL/kg의 투여량으로 수컷 SD 랫트(CLEA 재팬 인코포레이티드(CLEA Japan, Inc.))에 경구로 투여하였다. 투여 약 17시간 후, 랫트를 마취하에 안락사시키고 신장과 간을 채취하였다. 추출 키트인, 치아심포니 RNA 키트(QIAsymphony RNA kit)(치아젠(QIAGEN), 카탈로그 번호 931636) 또는 알엔이지96 키트(Rneasy 96 Kit)(치아젠, 카탈로그 번호 74182)를 사용하여, 총 RNA를 추출하였다. 이렇게 수득된 총 RNA로부터, cDNA 합성 키트인, 슈퍼스크립트 IV 빌로 마스터 믹스(Superscript IV VILO Master Mix)(서모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific), 카탈로그 번호 11754-250)를 사용하여 cDNA를 생성하였다. 태크맨 매스트 어드밴스드 마스터 믹스(Taqman Fast Advanced Master Mix)(서모 피셔 사이언티픽, 카탈로그 번호 4444557) 또는 플래티넘 콴티테이티브 PCR 슈퍼믹스(Platinum Quantitative PCR SuperMix)(서모 피셔 사이언티픽, 카탈로그 번호 11743-500)로 수득된 cDNA 및 표 4에 그 서열을 나타낸 프라이머 및 프로브를 이용하여, 실시간 정량 PCR을 7900HT 패스트 리얼-타임 PCR 시스템즈(7900HT Fast Rea1-Time PCR Systems) 또는 비이아7 패스트 리얼-타임 PCR 시스템즈(어플라이드 바이오시스템즈)로 수행하였다. 비히클, 0.5% MC 용액을 투여한 랫트의 각 장기에서 Nqo1 mRNA의 발현 수준을 1로 정의하였고, 편차를 표 5에 나타내었다.
Figure pct00468
Figure pct00469
제형화 실시예
본 발명의 화합물을 활성 성분으로 함유하는 약제는 예를 들어, 하기 제형화에 따라 제조될 수 있다.
1. 캡슐
(1) 실시예 1에서 수득된 화합물 10 mg
(2) 락토스 90 mg
(3) 미세결정 셀룰로오스 70 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 10 mg
1 캡슐 180 mg
(1), (2) 및 (3)의 총량 및 5 mg의 (4)를 혼합한 후 과립화하였다. 여기에 나머지 5 mg의 (4)를 첨가하고, 그 전부를 젤라틴 캡슐 내에 캡슐화하였다.
2. 정제
(1) 실시예 1에서 수득된 화합물 10 mg
(2) 락토스 35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 미세결정 셀룰로오스 30 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 5 mg
1 정제 230 mg
(1), (2) 및 (3)의 총량 및 20 mg의 (4) 및 2.5mg의 (5)를 혼합한 후 과립화하였다. 이 과립에, 나머지 10 mg의 (4) 및 2.5 mg의 (5)를 첨가하고, 과립을 정제 내부에 압축-물딩하였다.
본 발명은 우수한 NRF2 활성화 활성을 가지며, 산화 스트레스와 관련된 질환, 특히 간 질환(예를들어, 비알코올성지방간염(NASH)), 담관 질환(원발경화담관염(PSC) 등), 심혈관 질환(예를 들어, 심부전, 폐동맥 고혈압), 폐 질환(예를 들어, 만선폐쇄성폐질환(COPD)), 신장 질환(예를 들어, 만성신부전증(CKD), 급성신장손상(AKI)), 중추신경계 질환(예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병, 뇌졸중), 미토콘드리아 질환(예를 들어, 프리디리히 운동 실조, 미토콘드리아 근병), 염증성 질환(예를 들어, 다발성 경화증(MS), 염증성 장 질환(IBD)), 겸상 적혈구 질환 또는 암 등에 대한 예방 또는 치료제로 유용할 것으로 기대되는 화합물을 제공할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> SCOHIA PHARMA, Inc. <120> MACROCYCLIC COMPOUND AND USE THEREOF <130> G2163WO <150> JP 2018-228234 <151> 2018-12-5 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 26 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Probe <400> 1 tctgcgcttc tgtggcttcc aggtct 26 <210> 2 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward Primer <400> 2 ggggacatga acgtcattct ctg 23 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse Primer <400> 3 gccaatgctg tacaccagtt g 21

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00470
    (I)
    상기 화학식에서,
    R1은 OH, ORy 또는 NHRy이고;
    Ry는 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 고리형기이며;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이거나, R2 및 R3은 서로 결합하여 C3-6 사이클로알킬기를 형성하고;
    X 는 C(=O), SO2 또는 CRx1Rx2이며;
    Rx1 및 Rx2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이고;
    고리 A는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이고;
    고리 B는 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며;
    고리 C는 헤테로원자를 포함할 수 있는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 방향족 고리이고;
    L은 임의로 치환되고, 헤테로원자가 임의로 삽입된 포화 또는 불포화 선형 C4-8 알킬렌이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (I)에서
    L은 -(CR4R5)n-Y1-(CR6R7)m-Y2-* 이고 여기서 *은 고리 C에 부착됨을 나타내며;
    n은 2 이상 4 이하의 정수이고;
    m은 1 이상 4 이하의 정수이며;
    R4 및 R5는 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, OH, 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시기이거나, R4 및 R5는 서로 결합하여 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬기를 형성하고, 복수의 R4 또는 복수의 R5는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 인접한 R4 또는 R5는 서로 결합하여 이중결합을 형성할 수 있고;
    R6 및 R7은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, OH, 임의로 치환된 C1-6 알킬기 또는 임의로 치환된 C1-6 알콕시기이거나, R6 및 R7은 서로 결합하여 임의로 치환된 C3-6 사이클로알킬기를 형성하고, m이 2 이상인 경우, 복수의 R6 또는 복수의 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 인접한 R6 또는 R7은 서로 결합하여 이중결합을 형성할 수 있으며;
    Y1 및 Y2는 동일하거나 상이할 수 있고, 결합, 산소 원자, 황 원자, SO, SO2 또는 NR8이되, Y1이 결합인 경우 m은 1 또는 4이고;
    R8은 수소 원자 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬기이되, 복수의 R8이 존재하는 경우 복수의 R8은 서로 동일하거나 상이할 수 있는,
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)에서
    L은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 염:
    -CR4R5-CR4R5-CR6R7-CR6R7-CR6R7-CR6R7-*;
    -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-*;
    -CR4R5-CR4R5-CR4R5-CR6R7-O-*;
    -CR4R5-CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-*; 및
    -CR4R5-CR4R5-O-CR6R7-CR6R7-*.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)에서
    R1은 OH 또는 ORy이고;
    Ry는 C1-6 알킬기이며;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이고;
    X는 C(=O) 이며;
    고리 A는 불소 원자, 염소 원자, (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬기, 또는 (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알콕시기의 추가적인 치환기(들)을 가질 수 있는 벤젠 고리이고;
    고리 B는 불소 원자, 염소 원자, 시아노기, (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알킬기, 또는 (할로겐 원자 및 C1-3 알콕시기에서 선택된) 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C1-3 알콕시기의 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며;
    고리 C는 하기 화학식으로 표현되는,
    화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00471

    상기 화학식에서,
    Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 동일하거나 상이할 수 있고, 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
    Rc는 수소 원자, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 C3-10 사이클로알킬기이며;
    Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 할로겐 원자, 나이트로기, 시아노기, 하이드록시기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기 또는 C3-10 사이클로알킬기이거나, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4 중 인접한 둘은 서로 결합하여 임의로 치환된 고리를 형성할 수 있되, Z1, Z2, Z3, Z4 또는 Z5가 질소 원자인 경우, Rc, Rc1, Rc2, Rc3 및 Rc4는 존재하지 않는다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)에서
    R1은 OH이고;
    R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 C1-3 알킬기이며;
    X는 C(=O)이고;
    고리 A는 C1-3 알킬기의 추가적인 치환기를 가질 수 있는 벤젠 고리이며;
    고리 B는 추가적인 치환기를 갖지 않는 벤젠 고리이고;
    고리 C는 하기 화학식으로 표현되는,
    화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00472

    상기 화학식에서,
    Rc1 및 Rc4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 임의로 할로겐화된 C1-6 알킬기, 임의로 할로겐화된 C1-6 알콕시기, 염소 원자 또는 불소 원자이고, Rc2및 Rc3은 각각 수소 원자이며;
    L은 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-*,
    -CH2-CH2-CH2-CH2-O-*,
    -CH2-CH2-CH2-O-CH2-*, 또는
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2-* 이다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)에서
    R1은 OH이고;
    R2 및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 메틸기이며;
    X는 C(=O)이고;
    고리 A는 하기 화학식으로 표현되는 하부구조이며;
    Figure pct00473

    고리 B는 추가적인 치환기를 갖지 않는 벤젠 고리이고;
    고리 C는 하기 화학식으로 표현되는,
    화합물 또는 그의 염:
    Figure pct00474

    상기 화학식에서,
    Rc1 및 Rc4는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고, Rc2 및 Rc3은 각각 수소 원자이며;
    L은 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-*,
    -CH2-CH2-CH2-CH2-O-*,
    -CH2-CH2-CH2-O-CH2-*, 또는
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2-* 이다.
  7. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 염:
    [32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산:
    Figure pct00475
    ;
    [32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3.216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(26),3(32),4,6,8,16,18,24,27,30-데카엔-2-일]아세트산:
    Figure pct00476
    ;
    2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. .216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16,18,24(28),25,30-데카엔-2-일]프로피온산:
    Figure pct00477
    ;
    2-메틸-2-[18,30,32-트라이메틸-20-옥소-14-옥사-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3..216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로피온산:
    Figure pct00478
    ;
    2-메틸-2-[32-메틸-20-옥소-8,9,10,21-테트라아자헥사사이클로[19.5.3. .216,19.13,7.06,10.024,28]도트리아콘타-1(27),3(32),4,6,8,16(31),17,19(30),24(28),25-데카엔-2-일]프로피온산:
    Figure pct00479
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 약제는 NRF2 활성제인 약제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 약제는 간 및 담관 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 신장 질환, 중추신경계 질환, 암, 겸상 적혈구 질환, 미토콘드리아 질환 또는 염증 질환에 대한 예방 또는 치료제인 약제.
  11. 간 및 담관 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 신장 질환, 중추신경계 질환, 암, 겸상 적혈구 질환, 미토콘드리아 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 포유동물에 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물에서 NRF2를 활성화하는 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 포유 동물의 간 및 담관 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 신장 질환, 중추신경계 질환, 암, 겸상 적혈구 질환, 미토콘드리아 질환 또는 염증 질환의 예방 또는 치료 방법.
  14. 간 및 담관 질환, 심혈관 질환, 폐 질환, 신장 질환, 중추신경계 질환, 암, 겸상 적혈구 질환, 미토콘드리아 질환 또는 염증 질환에 대한 예방 또는 치료제의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
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