JP2015511217A5 - - Google Patents

Description

他の実施形態において、Ｒ^４は、４〜６員飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ_２−ヘテロアリール、−ＣＨ_２−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｒ^５）−ヘテロアリール、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ^５Ｒ^６）_１−４Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−（ＣＲ^５Ｒ^６）_１−４Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、ここで、前記飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して、１〜３つのＲ^７基で任意選択的に置換される。この実施形態の一態様において、各Ｒ^７は独立して、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＯＲ^８、ピリミジニル、ピリジル、−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、または−ＯＲ^８もしくは−Ｎ（Ｒ^８）_２で任意選択的に置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキルである。この実施形態の他の態様において、Ｒ^４は：
であり、式中、Ｘは、ＣＨ（Ｒ^７’’）、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^７’は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、ピリミジニル、ピリジルであり；かつＲ^７’’は、Ｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_２）−ＯＣＨ_３、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＯＨ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨ_２、またはＦである。この実施形態の他の態様において、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−ＮＨ（ヘテロアリール）または−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）−ＮＨ（ヘテロアリール）であり、ここで、ヘテロアリールは、１つまたは２つのＲ^７基でそれぞれ任意選択的に置換されるピリジニルまたはピリミジニルである。（例えば、各Ｒ^７は独立して、ＣｌまたはＦなどのハロである）。この実施形態の他の態様において、Ｒ^４は−ＣＨ_２−ヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾリルであり、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、またはテトラゾリルのそれぞれは、１〜２つのＲ^７基で任意選択的に置換される（例えば、各Ｒ^７は、独立してハロ（例えば、ＦもしくはＣｌ）、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、または−ＣＨ_３である）。この実施形態の他の態様において、Ｒ^４は、−（ＣＲ^５Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、ここで、各Ｒ^５は独立してＨまたはメチルであり、Ｒ^６はメチルまたはＣＨ_２ＯＨである。この実施形態の他の態様において、Ｒ^４は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルである。

Claims (18)

1. 式Ｉ：
   
   の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物［式中、
   Ｒ^１は、
   
   であり；
   Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され；
   Ｒ^４は、飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｒ^５）アリール、−ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｒ^５）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｒ^５）−カルボシクリル、−ＣＨ_２−ヘテロシクリル、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ^５Ｒ^６）_１−４Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−（ＣＲ^５Ｒ^６）_１−４Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換され；
   各Ｒ^５は独立して、水素およびメチルから選択され；かつ
   各Ｒ^６は独立して、水素、メチル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、またはＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２から選択される］。
2. Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは独立して、１〜３つのＲ^７基またはアクリルアミドで任意選択的に置換され；
   Ｒ^４が、飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｒ^５）アリール、−ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｒ^５）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｒ^５）−カルボシクリル、−ＣＨ_２−ヘテロシクリル、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ^５Ｒ^６）_１−４Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−（ＣＲ^５Ｒ^６）_１−４Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して１〜３つのＲ^７基で任意選択的に置換され；
   各Ｒ^５が独立して、水素およびメチルから選択され；
   各Ｒ^６が独立して、水素、メチル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、またはＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２から選択され；
   各Ｒ^７が独立して、ハロ、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＯＲ^８、−Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＯＲ^８、ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８）_２、ヘテロアリール、−Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、−ＯＲ^８または−Ｎ（Ｒ^８）_２で任意選択的に置換されるＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；かつ
   各Ｒ^８が独立してＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである、
   請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
3. Ｒ^２およびＲ^３がそれぞれ独立して、１〜３つのＲ^７基で任意選択的に置換されるアリールである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
4. Ｒ^２が１〜２つのＲ^７基で任意選択的に置換されるフェニルであり、各Ｒ^７が独立してＦ、Ｃｌ、またはメチルである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
5. Ｒ^３が１〜２つのＲ^７基で任意選択的に置換されるフェニルであり、ここで、各Ｒ^７は独立して、Ｆ、ＣＮ、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨ（ＣＨ_３）、アクリルアミド、またはオキサジアゾリルである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
6. Ｒ^４が、４〜６員飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ_２−ヘテロシクリル、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ^５Ｒ^６）_１−４Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−（ＣＲ^５Ｒ^６）_１−４Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、ここで、前記飽和ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルはそれぞれ独立して、１〜３つのＲ^７基で任意選択的に置換される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
7. Ｒ^４が、
   
   である［式中、Ｘは、ＣＨ（Ｒ^７’’）、Ｏ、ＮＨ、またはＮＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^７’は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３、−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２、ピリミジニル、ピリジルであり；かつＲ^７’’は、Ｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＮＨ_２、またはＦである］、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
8. Ｒ^４が、−（ＣＲ^５Ｒ^６）Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）であり、各Ｒ^５は独立してＨまたはメチルであり、Ｒ^６はメチルまたはＣＨ_２ＯＨである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
9. Ｒ^４が、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イルまたは５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イルである、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
10. 
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    
    から選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
11. 式Ｉ：
    
    の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物［式中、
    Ｒ^１は、
    
    であり；
    Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ独立して、任意選択的に置換されるアリールまたは任意選択的に置換されるヘテロアリールから選択され；
    Ｒ^４は、飽和ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｒ^５）アリール、−ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｒ^５）−ヘテロシクリル、−ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｒ^５）−カルボシクリル、−ＣＨ_２−ヘテロシクリル、１Ｈ−インドール−２−イル、インドリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル、−（ＣＲ^５Ｒ^６）_１−４Ｎ（Ｒ^５）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−（ＣＲ^５Ｒ^６）_１−４Ｎ（Ｒ^５）ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）であり、ここで、飽和ヘテロシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはカルボシクリルはそれぞれ独立して任意選択的に置換されるか；あるいは
    Ｒ^４は−ＣＨ_２ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールがイミダゾリルであり、前記イミダゾリルは、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＨ、ＣｌおよびＦからなる群より選択される１もしくは２つのＲ^７基で置換されているか；または前記ヘテロアリールが非置換のトリアゾリル、テトラゾリルもしくはピリジニルであるか、あるいは
    Ｒ^４は−ＣＨ（Ｒ^５）Ｎ（Ｒ^５）−ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールがピリミジニルであり、ＣｌおよびＦからなる群より選択される１または２つのＲ^７基で必要に応じて置換されており；
    各Ｒ^５は独立して、水素およびメチルから選択され；かつ
    各Ｒ^６は独立して、水素、メチル、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＯＨ、ＣＨ_２ＮＨ_２、またはＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ_２から選択される］。
12. 前記化合物が、
    
    
    
    からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物。
13. 請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは水和物；および薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
14. 癌の治療に有用な第２の治療薬をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
15. ＩＤＨ１突然変異の存在を特徴とする癌を治療するための請求項１３に記載の医薬組成物であって、前記ＩＤＨ１突然変異が、患者において、α−ケトグルタル酸のＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＤＰＨ依存性還元を触媒するための新規な能力を酵素にもたらし、前記組成物がそれを必要とする前記患者に投与されることを特徴とする、医薬組成物。
16. 前記ＩＤＨ１突然変異が、ＩＤＨ１ Ｒ１３２ＨまたはＲ１３２Ｃの突然変異である、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記癌が、患者における神経膠腫（膠芽細胞腫）、急性骨髄性白血病、黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、胆管細胞癌、軟骨肉腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、および結腸癌から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
18. 前記組成物は、それを必要とする患者に、癌の治療に有用な第２の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬組成物。