CN110051673A - 一种包含三嗪类idh抑制剂的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂领域,涉及一种包含三嗪类IDH抑制剂的药物组合物及其用途,具体涉及一种包含式(I)的(S)‑3‑(三氟甲基)‑1‑(4‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑氨基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)吡咯烷‑3‑醇甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶的药物组合物。本发明提供的药物组合物不仅溶出完全,而且在高湿、高温、光照以及加速和长期试验条件下制剂性质稳定,且吸收性质良好,相对生物利用度较高,
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域,涉及一种包含三嗪类IDH抑制剂的药物组合物及其用途,具体涉及一种包含(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶的药物组合物。
背景技术
异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)是三羧酸循环的限速酶,其家族包括IDH1、IDH2和IDH3三个成员,借助NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸,辅酶I)或NADP+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,辅酶II)作为辅助因子,催化异柠檬酸的氧化脱羧反应生成α-酮戊二酸(α-KG),同时分别生成NADH(还原型辅酶I)或NADPH(还原型辅酶II)。IDH同工酶有以下三种形式:依赖NADP的胞质的IDH1和线粒体的IDH2,依赖NAD的线粒体IDH3。IDH1基因位于染色体2q33.3,定位于细胞质和过氧化物酶体中;IDH2基因位于染色体15q26.1,定位于细胞线粒体。
已经在多种癌症中鉴别出IDH2突变,所述癌症例如神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、急性髓性白血病(AML)等。IDH2的突变包括R140和R172等,这些突变发生在活性位点的关键残基处或附近(参见L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。研究表明存在于癌细胞中的IDH2的突变导致所述酶具有催化α-酮戊二酸NAPH-依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2-HG)的新的能力。已经在包含突变的肿瘤中检测到高水平的2-HG。例如,已经在患有含突变IDH的AML的患者的血浆中检测到高水平的2-HG(参见S.Gross等人,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。认为IDH2突变导致的高水平2-HG的产生促成癌症的形成和发展(参见L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。因此,对突变型IDH2及其新生活性的抑制作为以突变型IDH2的存在为特征的癌症治疗进入药物研究人员视野。研制一种安全有效的IDH抑制剂成为治疗癌症的重要方式。
发明内容
本发明的发明人发现了一种三嗪类IDH抑制剂,该抑制剂的化合物结构如下式(I)所示,其化学名称为(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(以下简称“式(I)化合物”):
本发明的发明人研究发现,式(I)化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对IDH2具有好的抑制活性,非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂。
至今尚未见报导包含式(I)化合物的甲磺酸盐或其异构体或它们的药学可接受的盐的合适的制剂。本领域公知,在研究该类制剂的配制中面临许多问题,例如制剂的长期稳定性,有关物质的控制,药物的吸收以及生物利用度等。这些问题是由多种因素决定的,如许多因素影响药物的吸收,包括药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透性等。
因此,需要对式(I)化合物的甲磺酸盐或其衍生物进行研究,以提供符合临床用药需求的适宜制剂。
在处方研究过程中,本发明的发明人发现式(I)化合物甲磺酸盐在甲醇中略溶,在乙醇中微溶,在丙酮中极微溶解,在水中几乎不溶,在0.1M盐酸中几乎不溶,这些使得药物在胃肠道内不能以溶液状态存在,导致体内吸收差。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物,其包含(a)式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶;和(b)崩解剂,本发明的药物组合物制成制剂能够完全溶出,且生物利用度高。
本发明的另一个目的是提供含有本发明的药物组合物的药物制剂。
本发明的再一个目的是提供本发明的药物组合物在制备防治肿瘤相关疾病的药物中的应用。
针对上述目的,本发明提供以下技术方案:
本发明一方面提供了一种药物组合物,其包含:
(a)式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶,
和(b)崩解剂。
在一些具体的实施方案中,本发明的药物组合物由式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成,其中基于式(I)化合物甲磺酸盐的量计,所述式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约2%-80%(重量/重量),优选为约3%-70%(重量/重量),更进一步优选为约5%-40%(重量/重量)。
在一些具体的实施方案中,本发明的药物组合物包含的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种,优选为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种,进一步优选为低取代羟丙基纤维素。本领域公知,在一定范围内,随着崩解剂量的增加,可以促进胶囊的崩解和药物的溶出,但是,超过一定量后,其促崩解作用会逐渐减弱,甚至阻碍药物的溶出。因此,需要对崩解剂的含量及使用方法进行研究,以使崩解剂达到最好的崩解效果。在一些实施方案中,本发明提供的药物组合物中崩解剂占药物组合物总重的约1%至30%(重量/重量),优选为5%至25%(重量/重量),更优选为10%至20%(重量/重量)。本发明的发明人发现,使用含有上述崩解剂的本发明的药物组合物制得的制剂能够明显改善式(I)化合物甲磺酸盐的溶出度,并且制剂在高湿、高温、光照以及加速和长期试验条件下性质稳定,杂质少。
在一些实施方案中,根据本发明的药物组合物中进一步含有表面活性剂,所述的表面活性剂为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或非离子表面活性剂中的一种或多种;优选地,所述表面活性剂为硬脂酸、油酸、月桂酸、月桂醇硫酸钠、二辛基琥珀酸磺酸、十二烷基苯磺酸钠、甘胆酸钠、二辛基琥珀酸磺酸钠、卵磷脂、苯扎氯铵、泊洛沙姆或苯扎溴铵中的一种或多种,进一步优选地,所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠。在一些实施方案中,本发明提供的药物组合物中表面活性剂占药物组合物总量的约0%至20%(重量/重量),优选为约1%至10%(重量/重量),进一步优选为约4%至6%(重量/重量)。本领域公知表面活性剂可改善药物的亲水性,从而加速溶出,本发明的发明人发现随着十二烷基硫酸钠的用量从2.5%增加到10%,溶出速率呈现出先升高后降低的趋势,十二烷基硫酸钠的用量为约5%时溶出速率最快。
在一些实施方案中,本发明提供的药物组合物中进一步包含粘合剂,所述粘合剂为海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、粉状纤维素、明胶、硫酸镁铝、麦芽糖糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、淀粉、预胶化淀粉或蔗糖中的一种或多种。更优选地,所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素中的一种或多种。本领域公知,处方中粘合剂的适量增加可以改善制粒后颗粒的硬度和流动性,但是,用量过多,一方面会使制粒工艺不易控制,颗粒容易过湿,另一方面,也会导致颗粒崩解困难,药物溶出缓慢,因此,需要对粘合剂的含量进行研究。在本发明中的一些实施方案中,本发明提供的药物组合物中粘合剂占制剂药物组合物总重的约0%至10%(重量/重量),优选为约0.5%至5%(重量/重量),进一步优选为约0.5%至2%(重量/重量),更进一步优选为约1%(重量/重量)。本发明的发明人发现处方中羟丙基纤维素(SSL)用量从0.5%增加到2.0%,溶出速率呈现出先升高后降低的趋势,1.0%用量处方在10min后溶出速率最快。
在一些实施方案中,本发明提供的药物组合物中进一步包含润滑剂,所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠或氢化植物油中的一种或多种。更优选地,所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯的一种或多种。在本发明中的一些实施方案中,本发明提供的药物组合物中润滑剂占药物组合物总重的约0%至10%(重量/重量),优选为约0.1%至5%(重量/重量),进一步优选为约0.5%至3%(重量/重量),更进一步优选为约1%(重量/重量)。
在一些实施方案中,根据本发明的药物组合物中进一步含有填充剂,所述填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类或无机盐中的一种或多种。在一些实施方案中,本发明的药物组合物包含两种或更多种填充剂,其中一种选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物和预胶化淀粉,其他填充剂选自甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐类的一种或多种。更优选地,所述其他填充剂选自淀粉、葡萄糖结合剂、葡萄糖、乳糖、糊精、果糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇中的一种或多种。在本发明中的一些实施方案中,本发明提供的药物组合物中填充剂占药物组合物总重的约0%至80%(重量/重量),优选为约20%至80%(重量/重量),进一步优选为约30%至70%(重量/重量)。在一些实施方案中,本发明的药物组合物包含乳糖和微晶纤维素,其中预胶化淀粉和甘露醇的重量比为约1:0.25至约1:4,优选为约1:0.5至约1:3,更进一步优选为约1:2。本发明的发明人发现处方中微晶纤维素比例增加,药物的溶出速率随之增加,当处方中乳糖与微晶纤维素(内加微晶纤维素(101)与外加微晶纤维素(102)之和)比例约为1:2时,具有较好的溶出速率。
在一些优选的实施方案中,本发明的药物组合物由式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成,其中基于式(I)化合物甲磺酸盐的量计,所述式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约2%-80%(重量/重量),所述表面活性剂占药物组合物总重的约0%至20%(重量/重量),所述填充剂占药物组合物总重的约0%至80%(重量/重量),所述崩解剂占药物组合物总重的约1%至30%(重量/重量),所述粘合剂占制剂药物组合物总重的约0%至10%(重量/重量),所述润滑剂占药物组合物总重的约0%至10%(重量/重量)。进一步优选地,本发明的药物组合物由式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成,其中基于式(I)化合物甲磺酸盐的量计,所述式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约3%-70%(重量/重量),所述表面活性剂占药物组合物总重的约1%至10%(重量/重量),所述填充剂占药物组合物总重的约20%至80%(重量/重量),所述崩解剂占药物组合物总重的约5%至25%(重量/重量),所述粘合剂占制剂药物组合物总重的约0.5%至5%(重量/重量),所述润滑剂占药物组合物总重的约0.1%至5%(重量/重量)。更进一步优选地,本发明的药物组合物由式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成,其中基于式(I)化合物甲磺酸盐的量计,所述式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占制剂总重的约5%-40%(重量/重量),所述表面活性剂占药物组合物总重的约4%至6%(重量/重量),所述填充剂占药物组合物总重的约30%至70%(重量/重量),所述崩解剂占药物组合物总重的约10%至20%(重量/重量),所述粘合剂占药物组合物总重的约0.5%至2%(重量/重量),所述润滑剂占药物组合物总重的约0.5%至3%(重量/重量)。
本发明还提供一种药物制剂,其包含本发明的药物组合物。
在一些优选的实施方案中,本发明的药物制剂为片剂、颗粒剂、散剂、缓释剂、丸剂、胶囊剂、锭剂或扁囊剂。在一个具体的实施方案中,所述缓释剂为缓释微丸。在一个具体的实施方案中,本发明的药物制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
在一些优选的实施方案中,本发明提供一种药物制剂,其包含本发明的药物组合物,所述药物组合物由式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成,其中基于式(I)化合物甲磺酸盐的量计,所述式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占制剂药物组合物总重的约2%-80%(重量/重量),所述表面活性剂占制剂药物组合物总重的约0%至20%(重量/重量),所述填充剂占制剂药物组合物总重的约0%至80%(重量/重量),所述崩解剂占制剂药物组合物总重的约1%至30%(重量/重量),所述粘合剂占制剂药物组合物总重的约0%至10%(重量/重量),所述润滑剂占制剂药物组合物总重的约0%至10%(重量/重量)。进一步优选地,本发明提供一种药物制剂,其包含本发明的药物组合物,所述的药物组合物由式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成,其中基于式(I)化合物甲磺酸盐的量计,所述式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占制剂药物组合物总重的约3%-70%(重量/重量),所述表面活性剂占制剂药物组合物总重的约1%至10%(重量/重量),所述填充剂占制剂药物组合物总重的约20%至80%(重量/重量),所述崩解剂占制剂药物组合物总重的约5%至25%(重量/重量),所述粘合剂占制剂药物组合物总重的约0.5%至5%(重量/重量),所述润滑剂占制剂药物组合物总重的约0.1%至5%(重量/重量)。更进一步优选地,本发明提供一种药物制剂,其包含本发明的药物组合物,所述的药物组合物由式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成,其中基于式(I)化合物甲磺酸盐的量计,所述式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占制剂药物组合物总重的约5%-40%(重量/重量),所述表面活性剂占药物组合物总重的约4%至6%(重量/重量),所述填充剂占制剂药物组合物总重的约30%至70%(重量/重量),所述崩解剂占制剂药物组合物总重的约10%至20%(重量/重量),所述粘合剂占制剂药物组合物总重的约0.5%至2%(重量/重量),所述润滑剂占制剂药物组合物总重的约0.5%至3%(重量/重量)。
本发明另一方面提供了本发明的组合物的制备方法,包括将本发明的药物组合物中各组分混合。
在一些实施方案中,本发明提供本发明的药物制剂的制备方法,所述制剂包含式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和崩解剂,所述方法包括:将式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和崩解剂混合,然后制粒的步骤。在一些具体的实施方案中,根据本发明的药物制剂的制备方法,所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种。
在一些优选的实施方案中,本发明提供本发明的药物制剂的制备方法,所述制剂包含式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂和崩解剂,所述方法包括:将式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和表面活性剂、填充剂、崩解剂混合,然后制粒的步骤。在一些具体的实施方案中,根据本发明的药物制剂的制备方法,所述的表面活性剂为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或非离子表面活性剂中的一种或多种;所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种;所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种。
在另一些优选的实施方案中,本发明提供本发明的药物制剂的制备方法,所述制剂包含式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂和粘合剂,所述方法包括:将式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂混合,然后制粒步骤。在一些具体的实施方案中,根据本发明的药物制剂的制备方法,所述的表面活性剂为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或非离子表面活性剂中的一种或多种;所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种;所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种;所述粘合剂选自海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、粉状纤维素、明胶、硫酸镁铝、麦芽糖糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、淀粉、预胶化淀粉和蔗糖中的一种或多种。
在另一些优选的实施方案中,本发明提供本发明的药物制剂的制备方法,所述制剂包含式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂,所述方法包括:将式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂混合,制粒,然后再与崩解剂、润滑剂混合的步骤。在一些具体的实施方案中,根据本发明的药物制剂的制备方法,所述的表面活性剂为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或非离子表面活性剂中的一种或多种;所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种;所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种;所述粘合剂选自海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、粉状纤维素、明胶、硫酸镁铝、麦芽糖糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、淀粉、预胶化淀粉和蔗糖中的一种或多种;所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠和氢化植物油中的一种或多种。
在另一些优选的实施方案中,本发明提供本发明的药物制剂的制备方法,所述方法包括:将式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂充分混合,制粒,过筛,然后再与崩解剂、润滑剂混合,罐装胶囊的步骤。
在另一些优选的实施方案中,本发明提供本发明的药物制剂的制备方法,所述方法包括:将式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和表面活性剂、填充剂、崩解剂、粘合剂充分混合,制粒,过筛,然后再与崩解剂、润滑剂混合,压片制成片剂的步骤。
在另一些优选的实施方案中,本发明提供本发明的药物制剂的制备方法,所述方法包括:根据需要向式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶中加入表面活性剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂等进行搅拌制粒、挤出制粒、转动制粒、喷雾一步制粒等来制造,或者直接干法制粒亦可。此外,也可采用微丸上药方式制备。此外,也可根据需要进行整粒、粉碎。进而,也可进一步向上述颗粒剂中选择性加入崩解剂、粘合剂、抗氧剂、着色剂等进行压片制成片剂或者直接灌胶囊。
在一些具体的实施方案中,本发明提供本发明的药物制剂的制备方法,所述方法包括:
(1)将式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、崩解剂和任选的表面活性剂、填充剂、粘合剂混合均匀;
(2)任选将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒;
(3)将步骤(2)的颗粒干燥;
(4)任选将步骤(3)的颗粒和崩解剂、润滑剂混合均匀;
(5)将步骤(4)的混合物料制成制剂。
在一些具体的实施方案中,本发明提供本发明的药物制剂的制备方法,所述方法包括:
(1)将式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂和任选的粘合剂过筛,按处方量加入湿法制粒机中混合均匀;
(2)将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒;
(3)将步骤(2)的颗粒在干燥装置中干燥;
(4)任选地,将步骤(3)的颗粒、崩解剂和润滑剂加入可换桶混合机中混合均匀;
(5)将步骤(4)的混合物料倒入胶囊充填机中填充胶囊。
在一些具体的实施方案中,本发明提供本发明的药物制剂的制备方法,所述方法包括:
(1)将式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、表面活性剂、填充剂、崩解剂和任选的粘合剂过筛,按处方量加入湿法制粒机中混合均匀;
(2)将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒;
(3)将步骤(2)的颗粒在干燥装置中干燥;
(4)任选地,将步骤(3)的颗粒、崩解剂和润滑剂加入可换桶混合机中混合均匀;
(5)将步骤(4)的混合物料倒入压片机中压制成片剂。
本发明的再一个方面提供了本发明的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途,优选地,所述癌症为以突变型异柠檬酸脱氢酶2的存在为特征的癌症,例如用作具有2-HG新变体活性的突变IDH2存在为特征的癌症。本发明还提供本发明的组合物用作在残基140或172处具有突变,例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的IDH2的抑制剂的用途。在一些实施方案中,所述治疗是与具有2-HG新变体活性的突变IDH2相关的癌症。在另一些实施方案中,癌症与具有在残基R140或172处具有突变,例如R140Q、R140G、R172K、R172M、R172S、R172G和R172W的2-HG新变体活性的突变IDH2相关。本发明提供本发明的组合物在制备治疗以突变型IDH2的存在为特征的癌症的药物中的用途,其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤,肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤,以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病等。在具体的实施方案中,待治疗的癌症是成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性淋巴瘤。在更具体的实施方案中,待治疗的癌症是成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、黑色素瘤、软骨肉瘤、或血管免疫母细胞性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。
在本发明的药物组合物中,可以采用式(I)化合物甲磺酸盐的任意形态或无定形物,获得的制剂具有非常好的稳定性。在另一些实施方案中,使用式(I)化合物甲磺酸盐的晶型形式来制备本发明的药物组合物。
本发明提供的药物组合物在体外能够溶出完全,杂质少,稳定性好,能简化贮藏和运输条件等。
术语说明
除非另外定义,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式,包括水合物、乙醇合物、乙腈合物等。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态,包括晶型、无定形。本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说,氢的同位素包括氕、氚和氘,碳的同位素包括13C和14C,氧的同位素包括16O和18O等。
术语“API”是指(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇甲磺酸盐。
附图说明
图1为由实施例2-9得到的制剂的溶出曲线图。
图2为由实施例10-16得到的制剂的溶出曲线图。
图3为由实施例17-22得到的制剂的溶出曲线图。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明,而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的制备
步骤1 6-(三氟甲基)-吡啶甲酸甲酯的制备
将6-三氟甲基吡啶-2-甲酸(25g,130.8mmol)溶入300mL甲醇中,滴加氯化亚砜(23.3g,196.2mmol),滴毕加热回流反应12h。反应液浓缩干,加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH,乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得标题化合物。
步骤2 6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮的制备
将缩二脲(13g,126.3mmol)溶入300mL乙二醇二甲醚中,分批加入氢化钠(42g,1053mmol),加热50℃搅拌1h。加入6-(三氟甲基)-吡啶甲酸甲酯(21.6g,105.3mmol),加热85℃反应16h。反应液倒入水中,用浓盐酸调节pH,过滤,滤饼烘干,得标题化合物。
步骤3 2,4-二氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪的制备
将6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮(35g,135.6mmol)溶入200mL三氯氧磷中,加入五氯化磷(100g,542.3mmol),加热105℃反应12h。反应液倒入水中,二氯甲烷萃取,无水硫酸钠干燥,浓缩得标题化合物。
步骤4 4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
将2,4-二氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,3,5-三嗪(7g,23.72mmol)溶入50mL四氢呋喃中,加入2-(三氟甲基)-吡啶-4-胺(4.2g,26.1mmol),碳酸钠(3.8g,35.6mmol),加热回流72h。反应液过滤,滤液柱层析纯化得标题化合物。
步骤5 4-(3-三氟甲基-3-羟基吡咯-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的制备
将4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(43mg,0.10mmol)溶入5mL四氢呋喃中,加入3-三氟甲基吡咯-3-醇(19mg,0.12mmol),碳酸钠(16mg,0.15mmol),加热回流16h。反应液过滤,滤液柱层析纯化得标题化合物。
步骤6(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的制备
将步骤5中制得的产物4-(3-三氟甲基-3-羟基吡咯-1-基)-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(260mg)溶解在30mL甲醇中进行制备性分离,制备性分离方法为:仪器:MGⅡpreparative SFC(SFC-1),制备柱:ChiralCelOD,250×30mm I.D.,5μm.,流动相:A:CO2、B:异丙醇(0.1%NH3H2O),梯度:B 30%,流速:60mL/min,,压力:100bar,柱温:38℃,检测波长:220nm。经制备性分离后,将后流出物经过40℃水浴真空旋干,得到标题化合物(135.0mg,保留时间为5.09min),ee=99.7%,1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.81(s,1H),8.55-8.81(m,3H),8.27-8.32(m,1H),8.08-8.11(m,1H),7.81-8.00(m,1H),6.67(s,1H),3.73-4.11(m,4H),2.18-2.38(m,2H),ES:m/z 540.2[M+H]+。
实施例1A:(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇甲磺酸盐(API)的合成
在50L立式夹套反应釜中加入丙酮(14.2kg)、(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(2.110kg,3.91mol),开启搅拌,加入金属清除剂Thiol(0.147kg,0.20mol),室温搅拌1h。过滤,丙酮(4.74kg)洗涤,将滤液倒入50L反应釜中,补加丙酮(4.74kg)。将0.011kg甲磺酸(总甲磺酸质量的3%)于-20℃下缓慢滴入60mL丙酮中,将以上甲磺酸丙酮溶液缓慢滴入反应釜中,滴完加入(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇甲磺酸盐晶种,室温搅拌1h。将剩余甲磺酸(0.365kg)分成4份,于-20℃下缓慢滴入丙酮(0.39kg)中,于低温下滴入反应釜中,滴完室温搅拌3h。抽滤,丙酮洗涤,滤饼60℃真空干燥12h以上,得标题化合物粗品共2.370kg,收率95.4%。
将(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇甲磺酸盐粗品(2.360kg)加入20L四口烧瓶中,依次加入乙醇(5.06kg)、水(0.70kg),剧烈搅拌,升温至回流6h,关闭加热自然冷却析晶,抽滤,乙醇与水混合液洗涤滤饼,滤饼60℃真空干燥50h以上,得标题化合物精制品2.177kg,精制收率92.2%,纯度99.7%,比旋度为+35.3°。ESI-Ms m/z:540.1[M-CH3SO3H+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ10.80(s,1H,重水交换后消失),9.24(br,2H,重水交换后消失),8.54-8.72(m,2H),8.46-8.47(d,1H),8.17-8.20(t,1H),7.97-7.99(d,1H),7.66-7.82(dd,1H),3.78-4.08(m,4H),2.56(s,3H),2.18-2.37(m,2H).
实施例2-22
表1至表3所示的实施例2-22为使用本发明实施例1A制备的式(I)化合物的甲磺酸盐(API)和不同的崩解剂、表面活性剂、填充剂、粘合剂、润滑剂等制成的制剂。
表1
表2
表3
实施例2-22的制备方法如下:
(1)按表1-3所示的实施例2-22的处方量分别称取API、乳糖(G200)、甘露醇(160C)、微晶纤维素(101)、微晶纤维素(102)十二烷基硫酸钠、无水磷酸氢钙、羟丙基纤维素(SSL)、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素(LH-B1),过60目筛,加入湿法制粒机中混合均匀;
(2)按十二烷基硫酸钠:羟丙基纤维素(SSL):纯化水=5:1:50(w/w/w,实施例21、22)、5:1:56(w/w/w,实施例2-20)比例,将十二烷基硫酸钠和羟丙基纤维素(SSL)溶于纯化水中,混合均匀后作为润湿剂,将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒;
(3)将步骤(2)的颗粒30目不锈钢筛网摇摆过筛,在60℃±10℃温度的烘箱中干燥,干颗粒过40目不锈钢筛网整粒;
(4)将步骤(3)的颗粒和交联聚维酮(XL-10,外加)、硬脂富马酸钠加入可换桶混合机中混合均匀;
(5)将步骤(4)的混合物料倒入胶囊充填机中填充胶囊。
实施例23-28
参照实施例2-22的制备方法,按照表4的处方量,制备实施例23-28。
表4
实验例1:实施例2~22的溶出性检测
溶出度测定法检查方法:溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931第二法)。
具体操作:以pH1.2盐酸溶液(含1.0%吐温-80),900ml为溶出介质;溶出条件:温度37℃±0.5℃,桨法,转速50rpm;取样体积5ml;取样时间:5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min;照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)测定,以Agilent Eclipse Plus C18色谱柱(4.6×100mm,3.5μm)为色谱柱,以乙腈:0.01mol/L乙酸铵水溶液(60︰40)为流动相,流速为1mL/min,检测波长为265nm,柱温为40℃。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μL,分别注入高效液相色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算每粒的溶出量。
实验结果:实施例2~22制得的制剂,均能充分溶出,溶出曲线见图1、图2、图3。
实验例2:稳定性
将以上实施例制得的制剂进行包装,包装材料为白色不透明高密度聚乙烯瓶(含口服固体药用儿童安全盖),聚酯/铝/聚乙烯垫片封口,该包装下,在加速试验条件(40℃±2℃,RH75%±5%)以及长期试验条件(25℃±2℃,RH60%±10%)下放置3个月,进行检测,检测结果显示本发明的制剂性质稳定,杂质少,各项指标未见明显变化。
实验例3:U87-MG(IDH2-R140Q)突变细胞皮下移植瘤体内药效评价
1.实验材料
1.1受试化合物:以上实施例制备的式(I)化合物或其甲磺酸盐用溶媒(2%无水乙醇:10%:88%生理盐水(v/v/v))配制为相应浓度溶液。
对照化合物为WO2013/102431中公开的化合物409(参见说明书第134页),化学名为2-methyl-l-(4-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-ylamino)-1,3,5-triazin-2yla mino)propan-2-ol(AG-221),参照WO2013/102431中描述的方法制备并通过氢谱和质谱鉴定。
1.2细胞:人胶质母细胞瘤细胞株U87-MG,购于美国典型培养物保藏中心(ATCC);
过表达突变型IDH2(R140Q)的U87-MG细胞株[U87-MG(IDH2-R140Q)],由南京金斯瑞生物科技有限公司使用常规的分子生物学技术构建,所述方法包括以下简要步骤:
(1)将野生型IDH2亚克隆入Lenti-Puro载体(购自GenScript’s MGC library,Slot:IRAU-112-d-10;IRAT-17-b-7),通过点突变获得IDH2(R140Q)突变体,制备转染级携带有IDH2(R140Q)的重组慢病毒载体;
(2)检测病毒的滴度;
(3)使用构建的重组慢病毒载体转导U87-MG宿主细胞,使用嘌呤霉素筛选稳定细胞,并通过qPCR和蛋白印迹确证IDH2(R140Q)的表达;
(4)通过有限稀释获得单克隆,并通过qPCR和蛋白印迹以及使用LC-MS检测2-羟基戊二酸(2-HG)含量来确认。
1.3试剂:MEM培养基,购自于美国Invitrogen公司;
胎牛血清(FBS),购自于美国Invitrogen公司;
胰蛋白酶,购自于美国Invitrogen公司;
2-羟基戊二酸(D-α-Hydroxyglutaric acid disodium salt,2-HG)标准品,购自于Sigma公司,Cat.No.SLBD 8946V,纯度≥95%;
非那西汀标准品(内标/IS):购自于Sigma公司,纯度≥98%;
乙腈/甲醇(色谱纯)购自Merck公司;
其余试剂均为市售分析纯。
1.4动物:
BALB/c nude mice,6-7周龄,雌性,18-22g,购自南京金莱畅公司。
1.5仪器:AB SCIEX API4500液质联用仪(LC-MS/MS),配有日本岛津超高效液相色谱系统(LC-30A)、美国AB质谱系统(API4500)、电喷雾离子源及Analyst 1.6.2工作站;
Milli-Q超纯水机(Millipore Inc);
TARGIN VX-II振荡器;
HITACHI CF16RXII台式高速冷冻离心机;
Thermo电动移液器。
2.实验方法
2.1动物接种:
扩增U87-MG(IDH2-R140Q)和U87-MG细胞(野生型),将处于对数生长期的肿瘤细胞用于体内肿瘤接种。按2×106细胞量/小鼠(细胞悬液体积与Matrigel体积比为1:0.8),分别接种至每组3只小鼠身体右侧腰背部皮下。
2.2分组及给药:
无突变对照组使用U87-MG细胞株接种的裸鼠,化合物组和溶媒对照组使用U87-MG(IDH2-R140Q)接种的裸鼠。
各组分别灌胃给予相应浓度的化合物溶液,给药体积为100μL/10g体重,对照组均给予相同体积的空白溶媒。
给药10天后,处死小鼠,剥离肿瘤,匀浆,检测肿瘤中2-HG含量。
2.3LC-MS/MS分析条件
2.3.1色谱条件
色谱柱:Shim-pack XR-ODS 30L*2.0;流动相:乙腈-0.2%氨水,5mM乙酸铵水溶液;柱温:30℃;流速:0.4mL/min;梯度洗脱条件如下表5:
表5、色谱洗脱条件
保留时间:tR,2-HG≈0.21min;tR,IS≈1.41min。
2.3.2质谱条件
选用大气压电离离子源(APCI),设定源参数分别为:喷雾电压(IonSprayVoltage/IS)-4500V,辅助气1(Ion Source Gas 1/GS 1,N2)55Arb,辅助气2(Ion SourceGas 2/GS 2,N2)55Arb,辅助气加热温度(Temperature/TEM)500℃,气帘气(Curtain Gas/CUR)25Arb,碰撞气(Collision Gas/CAD,N2)8Pa。
选用负离子模式(Negative)下多重离子反应监测(MRM)。2-HG的MRM参数为:母离子(Q 1Mass)为146.9Da,子离子(Q 3Mass)为129.0Da,去簇电压(DeclusteringPotential/DP)为-15.3V,碰撞电压(Collision Energy/CE)为-14.5eV。内标(IS)的MRM参数为:母离子(Q 1Mass)为178.0Da,子离子(Q3Mass)为149.0Da,去簇电压(DeclusteringPotential/DP)为-51V,碰撞电压(Collision Energy/CE)为-17eV。
2.4数据处理
经LC-MS/MS测得每组中各只动物肿瘤匀浆液2-HG浓度,计算百分比(2-HG%),计算公式如下,
2-HG%=(给药组瘤内2-HG浓度-U87-MG对照组瘤内2-HG浓度)/(U87-MG(IDH2-R140Q)对照组瘤内2-HG浓度-U87-MG对照组瘤内2-HG浓度)×100%
本发明的化合物给药后小鼠肿瘤内2-HG的相对百分含量(均值)如表6所示。
表6、给药10天后瘤内2-HG%
组别 | 剂量(mg/kg) | 2-HG% |
U87-MG对照组 | 0 | |
U87-MG(IDH2-R140Q)对照组 | 100 | |
AG-221 | 25 | -4 |
AG-221 | 12.5 | 9 |
AG-221 | 6.25 | 58 |
实施例1化合物 | 6.25 | -2 |
实验结果表明,在U87-MG(IDH2-R140Q)突变型细胞皮下移植瘤模型中,本发明的化合物具有非常好的抑制肿瘤内因IDH2突变导致的高水平2-HG的能力,式(I)化合物以低剂量6.25mg/kg的剂量给药能够完全抑制2-HG至野生型对照组水平,而阳性化合物AG-221在高剂量25mg/kg才能达到相同的功效,两者剂量相差4倍。预计本发明的式(I)化合物具有好的抑制IDH2突变导致的促成肿瘤的生成和进展的作用。
实验例4:人急性髓性白血病NOD/SCID动物模型
1.实验材料
1.1受试化合物:实施例制备的本发明的化合物,每个化合物用溶媒(2%无水乙醇:10%:88%生理盐水(v/v/v))配制为相应浓度溶液。
1.2细胞:人急性髓性白血病细胞AM7577,由中美冠科生物技术(北京)有限公司提供;
1.3试剂:FITC anti-human CD45,货号304038,克隆号HI30,购自Biolegend;
1.4动物:
NOD/SCID小鼠,3-4周龄,雌性,购自北京华阜康生物科技股份有限公司;
1.5仪器:流式细胞仪FACSCalibur,BD;
2.实验方法
2.1动物接种:
每只小鼠按照100uL PBS中重悬2×106个细胞的量通过尾静脉接种。
2.2分组及给药:
每周取动物眼眶血,标记人CD45,检测阳性百分比,当外周血CD45+细胞比例达到5%后分组。在接种后第40天外周血CD45+细胞比例达到5%。分组后,每日一次灌胃给药,给药时间为14天。分组及给药情况如表7所示。
表7
组别 | 动物数量 | 给药组 | 剂量(mg/kg)* |
1 | 8 | vehicle | - |
2 | 4 | AG-221 | 45 |
3 | 8 | AG-221 | 15 |
4 | 8 | 实施例1化合物 | 45 |
5 | 8 | 实施例1化合物 | 15 |
*注:动物的给药体积按照10μL/g体重进行调整。
2.3存活率和生存期的观察:
观察给药后动物的死亡率以及存活动物的生存期。给药14天后各组动物存活数量如表8所示。
表8
组别 | 给药组 | 剂量(mg/kg) | 动物数量 | 存活动物数 |
1 | vehicle | - | 8 | 1 |
2 | AG-221 | 45 | 4 | 3 |
3 | AG-221 | 15 | 8 | 6 |
4 | 实施例1化合物 | 45 | 8 | 7 |
5 | 实施例1化合物 | 15 | 8 | 7 |
实验结果表明,给药14天后,对照组动物仅有1只存活,阳性化合物AG-221高剂量(45mg/kg)组4只动物中有3只存活,阳性化合物AG-221低剂量(15mg/kg)组8只动物中有6只存活,而本发明式(I)化合物的低高剂量组均有7只动物存活。与溶媒对照组相比,使用本发明的式(I)化合物治疗的小鼠生存率明显增加,式(I)化合物45mg/kg以及15mg/kg剂量组动物存活率均略高与AG-221。本发明式(I)化合物可显著提高荷瘤小鼠的生存率。
实验例5:化合物口服暴露量评价
受试化合物:以上实施例制备的本发明的化合物及对照化合物,每个化合物用0.5%的CMCNa配制为混悬溶液,口服给药剂量以游离碱计为15mg/kg。
雄性SD大鼠,SPF级,购自上海西普尔必凯实验动物有限公司;体重190-220g。
口服给药后于15,30min,1,2,6,10,24h自眼眶静脉丛采血于肝素化EP管中,暂置于碎冰上,离心取血浆处理后,使用LC-MS/MS进行检测,将测得的各时间点的血药浓度绘制成药物浓度-时间曲线,并计算药代动力学参数。实验结果见表9。
表9
受试化合物 | T<sub>1/2</sub>(h) | Cmax(ng/ml) | AUC(h*ng/ml) |
实施例1 | 13.3 | 683.3 | 11873.1 |
实施例1A | 23.1 | 1376.7 | 25816.8 |
结果以平均值表示(n=3)
从以上的实验结果,可以看出,本发明的含有崩解剂的(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇甲磺酸盐制剂,不仅溶出完全,而且在高湿、高温、光照以及加速和长期试验条件下制剂性质稳定,杂质少,各项指标未见明显变化,符合临床用药需求;且制备的式(I)化合物甲磺酸盐吸收性质良好,相对生物利用度较高。
尽管以上已经对本发明作了详细描述,但是本领域技术人员理解,在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述,而应归属于权利要求书。
Claims (10)
1.一种药物组合物,其包含:
(a)式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶,
和(b)崩解剂。
2.根据权利要求1的药物组合物,其中所述式(I)化合物甲磺酸盐为晶型或无定型物。
3.根据权利要求1或2的药物组合物,其中所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3之任一项的药物组合物,其进一步包含表面活性剂,所述的表面活性剂为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或非离子表面活性剂中的一种或多种。
5.根据权利要求1-4之任一项的药物组合物,其进一步包含粘合剂,所述粘合剂为海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、粉状纤维素、明胶、硫酸镁铝、麦芽糖糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、淀粉、预胶化淀粉和蔗糖中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5之任一项的药物组合物,其进一步包含润滑剂,所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠和氢化植物油中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6之任一项的药物组合物,其进一步包含填充剂,所述填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种。
8.一种药物制剂,其包含权利要求1-7之任一项的药物组合物,其中所述的药物制剂为片剂、颗粒剂、散剂、缓释剂、丸剂、胶囊剂、锭剂或扁囊剂。
9.一种权利要求8所述的药物制剂的制备方法,所述方法包括:
(1)将式(I)化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、崩解剂和任选的表面活性剂、填充剂、粘合剂混合均匀;
(2)任选将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒;
(3)将步骤(2)的颗粒干燥;
(4)任选地,将步骤(3)的颗粒和崩解剂、润滑剂混合均匀;
(5)将步骤(4)的混合物料制成制剂。
10.权利要求1-7之任一项的药物组合物或权利要求8所述的药物制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
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