TW394773B - Cyclic compounds for antagonizing tachykinin receptor, substance p receptor and neurokinin a receptor, their production and pharmaceutical composition - Google Patents

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經濟部中央榡準局員工消費合作社印" 月 A吵 9二 87. 4, U 五、發明説明（ 3 ) • j 本 發 明 係 闞 於 具有 絕 佳 快 速 激 肽 (t a c h y k i nin)受體拮 抗 作 用 之 新 m 瓖 糸 化合 物 及 其 製 法 9 及含 有 前 述 m 系 化合 物 之 組 成 物 0 辣 椒 素 為 辣 椒 之一 種 剌 激 性 精 油 成分 f 已 知 可 作 為選 擇 性 剌 激 初 级 感 覺 神 經 的 C 纖 維 包 括 P物 霣 (後文簡稱為S P) 1 神 經 激 肽 (η e u Γ 〇 k i n i n ) A (NKA)， 抑鈣素（ c a 1 c i t ο n i η )基因相闞肽（CGPP)等， 因而釋放出此等内在神經肽之物 質 0 快 速 激 肽 為 — 組 神 經 肽 的 俗 名 0 哺乳 類 已 知 包 括 Ρ物 質 (SP). 神 經 激 肽 A UKA)及神經激肽B (NKB) 1 且 已 知此 等 肽 结 合 至 活 體 内 存 在 的 對 應 受 體 (神經激肽- 1 , 神經激 肽 -2 t 神 經 激 肽 -3)因而具有多種生物活性 3 此 等 經 肽 中 t P 物 質 的 歷 史 最 久且 已 有 詳 加 的 研究 0 1931 年 « 證 實 馬 腰 萃 取 物 存 在 有 P 物質 $ 而 其 结 構 式係 於 1971 年 測 出 0 P 物 質 是 — 種 由 11個胺基 酸 組 成 的 肽 。已 知 P 物 質 於 周 邊 和 中 榧 神 經 系 統 扮 演 要角 作 為 傅 訊 物 質等 0 此 外 > 認 為 Ρ 物 % 參 與 多 種 病 症 (例如疼痛， 發炎， 過 敢 f 頻 尿 f 尿 失 等 呼 吸 道 病 症 t 精 神病 等 )= P 物 質 廣 泛 分 布 於 中 樞 及 周 邊 神 經糸 统 » 除 了 作 為初 级 想 覺 神 經 元 的 傅 訊 物 霣 外 1 具 有 多 種生 理 活 性 包 括 血管 擴 張 参 促 進 血 管 外 滲， 平 滑 肌 收 縮 f 神經 元 興 奮 活 性 ,唾 液 分 泌 1 促 進 利 尿 免 疫 增 強 等 〇 特 別， 已 知 由 於 疼 痛脈 衝 傅 邋 痛 覺 至 次 级 神 經 元 1 故 由 脊 椎 (背） 角 末 稍 樺 出 SP , 及 由 周 邊 末 稍 釋 放 的 SP於 傷 害 受 體 領 域誘 生 發 炎 反 應 0此 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) 本紙張尺度適用中國國家標Φ ( CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 (修正頁） 訂 經濟部中央榡準局員工消費合作社印" 月 A吵 9二 87. 4, U 五、發明説明（ 3 ) • j 本 發 明 係 闞 於 具有 絕 佳 快 速 激 肽 (t a c h y k i nin)受體拮 抗 作 用 之 新 m 瓖 糸 化合 物 及 其 製 法 9 及含 有 前 述 m 系 化合 物 之 組 成 物 0 辣 椒 素 為 辣 椒 之一 種 剌 激 性 精 油 成分 f 已 知 可 作 為選 擇 性 剌 激 初 级 感 覺 神 經 的 C 纖 維 包 括 P物 霣 (後文簡稱為S P) 1 神 經 激 肽 (η e u Γ 〇 k i n i n ) A (NKA)， 抑鈣素（ c a 1 c i t ο n i η )基因相闞肽（CGPP)等， 因而釋放出此等内在神經肽之物 質 0 快 速 激 肽 為 — 組 神 經 肽 的 俗 名 0 哺乳 類 已 知 包 括 Ρ物 質 (SP). 神 經 激 肽 A UKA)及神經激肽B (NKB) 1 且 已 知此 等 肽 结 合 至 活 體 内 存 在 的 對 應 受 體 (神經激肽- 1 , 神經激 肽 -2 t 神 經 激 肽 -3)因而具有多種生物活性 3 此 等 經 肽 中 t P 物 質 的 歷 史 最 久且 已 有 詳 加 的 研究 0 1931 年 « 證 實 馬 腰 萃 取 物 存 在 有 P 物質 $ 而 其 结 構 式係 於 1971 年 測 出 0 P 物 質 是 — 種 由 11個胺基 酸 組 成 的 肽 。已 知 P 物 質 於 周 邊 和 中 榧 神 經 系 統 扮 演 要角 作 為 傅 訊 物 質等 0 此 外 > 認 為 Ρ 物 % 參 與 多 種 病 症 (例如疼痛， 發炎， 過 敢 f 頻 尿 f 尿 失 等 呼 吸 道 病 症 t 精 神病 等 )= P 物 質 廣 泛 分 布 於 中 樞 及 周 邊 神 經糸 统 » 除 了 作 為初 级 想 覺 神 經 元 的 傅 訊 物 霣 外 1 具 有 多 種生 理 活 性 包 括 血管 擴 張 参 促 進 血 管 外 滲， 平 滑 肌 收 縮 f 神經 元 興 奮 活 性 ,唾 液 分 泌 1 促 進 利 尿 免 疫 增 強 等 〇 特 別， 已 知 由 於 疼 痛脈 衝 傅 邋 痛 覺 至 次 级 神 經 元 1 故 由 脊 椎 (背） 角 末 稍 樺 出 SP , 及 由 周 邊 末 稍 釋 放 的 SP於 傷 害 受 體 領 域誘 生 發 炎 反 應 0此 (請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) 本紙張尺度適用中國國家標Φ ( CNS ) A4規格（210X 297公釐） 3 (修正頁） 訂 取τ ί*> 丄二 月y Α7 五、發明説明（24) 瓖 A ,及-Χπ〈為-CO-H< , (17) 如（16)所述之化合物，其中該環A為無取代吡啶 瓖， (18) 如（16)所述之化合物，其中該瓖B為遘擇性K理 揮性鹵化Ci-4焼基取代之苯環， (19) 如（16)所述之化合物，其中核瑁C為苯瑁，其可 含有1至3儒通自鹵原子，邐揮性鹵化Ci-4烷基及邂揮性 鹵化0-4烷氧基之取代基， (20) 如（16)所述之化合物，其中環Z為 .(CH2)n JL\ 0 其中，m及p為相间或相異且分別表示1至5之蝥數，Zt 及Z2為相同或相興且分別表示氫顗子，Cl-4烷基或羥基及 Y具有如（15)所述之定義， 經濟部中央標牟局貝工消费合作社印^ u 'ί, ·>·ν- 或 7 1, -1-1 —.^1 :· --! I i - .^1 n - ^^1 一OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (21) 如Ο)所述之化合物，其為（9S)-7-[3,5-贰（三氟 甲基）苄基]-6,7,8,9,10 ,12 -六氫-9 -甲基-6, 12 -二氣代基 -5-笨基[1,4]二氮雜箪駢[2,l-g][l,7]菜啶， (22) 如⑴所述之化合物，其為（9S)-7-[3,5 -贰（三氟 甲基）苄基]-6,7,8,9,10,12-六氟-9 -甲基- 5-(4 -甲基笨基 )-6,12 -二氧代基[1·4]二氮雑革駢[2.1-g][l，7]蔡啶， (23) 如⑴所述之化合物，其為（9R)-7-[3,5 -贰（三鎮 甲基）乍基]-6,7,8,9,10,U-六氳-9_甲基-6, 13-二氣代基 24 (修正頁） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央揉隼局貝工消费合作杜印氣 A7 B7五、發明説明（4 ) 外，認為SP與阿茲海默型痴呆有闞[參見綜論文聿：生理 學综論（Physiological Reviews),卷73, 229〜308頁，（ 1993);自主藥理學期刊（Journal of Autonoaic Pharnacology),卷 13, 23〜93頁（1993)]。 目前，已知下列化合物具有P物筲受體拮抗作用。 ⑴日本特許公開案第1-287095號揭示下式化合物及其塩。 R 1 -A-D-Tpp (R2)-Phe-R3 其中R1表示氫原子或胺基保護基；R2表示氧原子，胺基保 護基，胺甲醢基-(低碳）烷基，羧1-(低碳）烷基，或經保 護的羧-(低碳）烷基；R3表示芳-(低碳）烷基，下式基： R 4 R5 其中R4及R5分別表示氫原子，芳基或S擇性取代低碳烷基 ，或R4與R5彼此鐽结形成苯縮合低碳伸烷基或下式基： -0R6 其中R6表示氫原子，芳基或選擇性取代低碳烷基； A表示單鐽或一或二涸胺基酸殘基，但當A為一斛 -D-TrP-之胺基酸殘基時.R4非為氫原子。 ⑵EP-A-436,334掲示下式化合物： K - n ---- I —士κ 丁 0¾ 髮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4规格（210 X297公釐} 4 B7 附件 五、發明説明（9 9 ) ' ‘ 4.38 (1Ηχ5/8 , d , J = 15Hz) , 4.60 ( 1 Η , m) , 5.24 ( 1 Η x 3/8 d,J = 15Hz), 5.61 (lHx5/8,d,J = 15Hz) , 5.68 ( 1 H , in), (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.92 (1 H , t - 1 ike , J = 3 . 8 Hz ) , 7.19-7.86 ( 8H , m ) , 8.95 (1H,d,J=4Hz) 元素分 析 C 2 8 Η 2 1 Ν 3 0 3 Fe · 1/4H20 • 計 算 值 (% ) :C , 59.42； Η , 3.83； Ν , 7.42 實 測 值 {% ) :C , 59.45； Η , 3.74； Η , 7.39 EI-MS m/z : 561 (M + ) [(C28H21M3O3F6)·*·] 窨例2ft 7-苄基-6,7,δ,9,10,12 -六氫-6,12-二氧代基-5-苯基 [1,4]二氮雜箪駢[2,l-g][l,7]萘啶 H -苄基-7,8 -二氫- 7- (3-羥丙基）-8-氧代基-5-笨基-6 -B比啶駢[3 , 4 - b ]吡啶醯胺（係經由參考例2 7所得化合物與 3 -胺基-：1 -丙醇反應及Μ參考例1 3之相同方式處理而得）以 實例12之相同方式反應及處理獲得標題化合物，圼無色结 晶0 m.P. 210〜212ΤΜ由乙酸乙酯-乙醚再结晶） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR ( 2 0 0 MHz, CDCla) ppe ： 1.7-2.2 (2 Η , m) , 3.2- 3.6 (3Η,πι), 4.30 (1*H , d , J = 1 4 Η z ) , 4.89 (1 H , d , J = 1 4 H z ) ,5.43 (1H,dd,J = 14,5 . 7Hz) , 7.0-7.7 ( 1 1 H , m) , 7.70 (1H , dd , J=8 , 4 , 1 . 6Hz ) , 8.92 (1H,dd,J = 4 . 4 , 1 . 6Hz) 啻例27 7 -苄基-6,7,8,9, 10, 11-六氫-6,13-二氧代基-5-苯基 -1 3 Η - [ 1 , 4 ]二偶氮雜芳辛[2 , 1 - g ] [ 1 , 7 ]禁啶 9 9 (修正頁） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（5 )

,等 (¾ EP-A-429,366揭示下式化合物：

，等 W 醫藥化學期刊（Journal of Medicinal Chenistry)卷34 ,1751頁 （1991)揭示下式化合物：

ί'裝 訂 旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標率局員工消費合作杜印裂 OW091/09844揭示下式化合物：

.等 ® EP-A-522,808攥示下式化合嫌： 本紙張尺度適用中國國家樑率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 P年切含77 五、發明説明V0 ) N -苄基-7,8-二氫-7-(5-羥丁基）-8-氧代基-5-苯基-6 -吡啶駢[3, 4-b]吡啶醯胺（偽經由參考例27所得化合物與

4 -胺基-1-丁酵反應及Μ參考例16之相同方式處理而得）M 實例15之相同方式反應及處理獲得標題化合物，呈無色结 晶0 hi.p. 243〜244t；(由丙画-乙魅再结晶） NMR ( 20 0 MHz, CDCls) ppm ： 1.6-2.3 (4 Η , m) , 3.15 (ΙΗ,πι), 3.3 5 - 3.6 5 ( 2 Η , m ) , 3.76 (1 Η , d , J = 1 5 Η ζ ), 5.15 (1 Η , dd , J = 1 4,5,7Ηζ) , 5.42 (1 Η , d , J = 1 5 Ηζ) , 6.64 (2Η , d , J = 6 . 2Ηζ) , 7.0-7.3 ( 4 Η , m) , 7.3-7.7 ( 6 Η , π), 8.91 (lH,dd,J=4.2,1.8Hz) 當例28 7 -苄基-6,7,8,9,10, 11,12,14 -八氫-6,14-二氧代基-5-苯基-[1,4]二偶氮芳壬駢[2,l-g][l,7]萘啶 N-苄基-7,8-二氫- 7- (5-羥戊基）-8-氧代基-5 -苯基-6 -吡啶駢[3 , 4 - b ]吡啶醢胺（係經由參考例2 7所得化合物與 所得化合物與5 -胺基-1-戊醇反應及K參考例16之相同方 式處理而得）Μ實例15之相同方式反應及處理獲得標題化 合物，呈無色结晶。 ' m.ρ. 224〜226tM由乙酸乙酯-乙醚再结晶獲得） NMR ( 2 0 0 MHz, CDCls) ppm ： 1.3-1.9 (4 Η , m) , 2.09 (2H,in), 2.8 5 -3.0 5 ( 1 Η , m ) , 3.15-3.40 ( 1 Η , m ) , 3.50 (1H , dt , Jd = 15Hz , Jt = 6 . 4Hz) , 3.64 (1 Η , d , J = 1 5Hz) , 4.97 (lH,dt,Jd=15Hz,Jt=4.8Hz), 5.48 (lH,d,J=15Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 0 0 (修正頁） ---------批衣-------IT------m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（6 ) Λ7 B7

⑺W093/01169揭示下式化合物：

Jx 等 ⑻EP-A-532,456堪示下式化合物：

--------ii裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標车局貝工消费合作杜印裝 (每生物有櫬與醫藥化學函件（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)卷 4, 1903 頁（1994)堪示下式化合物

本/纸張尺度適用中«國家揉率（〇阳）八4規格（210乂297公釐） 6 r/ η* i多丄ΰ 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 / i » 3- 五、發明説明（1(Μ 1 I 6 . 43 (2Η,d , J = 7.2Hz ) > 7 . 05 -7.25 (4H， ΙΠ) ,7.3- 7 . 7 1 1 (6Η， in) , 8.9 1 (1 Η , dd ,J = 4 .2 ,1.8Hz) 1 1 例 29 1 7-(3,4- 二氯苄 基 )-6 , 7 , 8,9, 1 0 ,1 2 - 氫-6 , 1 2- 二 氧 請 先 閲 讀 背 1 1 1 代 基 -5-苯基 [1 , 4 ]二氮雑革駢[2 ,1 - g] [1 ,7]萘啶 1 1 N- (3 , 4- 二氛苄 基 )-7 , 8- 二氫 -7 - ( 3 - 羥 丙基）-8- 氧 代 之 注 意 事 項 再： 1 1 基 -5 -苯基-6 -吡啶駢[ 3 4 - b ]吡啶 釀 胺 (係經由參考例2 8所 1 1 J 得 化 合物與3 _胺基- 1 - 丙 醇 反 應且 Μ 參 考 例 13之相 同 方 式 填 寫 本 頁 '—^ I 裝 I 處 理 而得）Μ實例1 2之 相 同 方 式反 應 及 處 理 獲得標 題 化 合 1 1 物 9 呈無色结晶。 1 1 m . P · 2 2 4〜2 2 6 t：(由乙酸乙酯-乙 醚 再 结 晶 ) 1 I NMR ( 2 00 MHz , CDC 1 3 ) P p m * 1 .9 -2 .3 (2H , m ), 3 .2 - 訂 I 3 . 6 (3H , in), 4.01 (1 Η , d , J = 15Hz), 5 .05 (1H , d , J = 1 5Hz) 1 1 | ， 5 . 4 9 (1 Η , dd , J = 1 3 , 5 . 0Hz) ,6 . 9- 7 . 1 (2H,m), 7 . 25 1 1 | (1 Η， m) , 7.38 (1 Η , d , J = 8 . 6H z )， 7 . 3 - 7 . 8 (6 Η , ra ), 8.93 1 1 (1 Η , d , J = 4 . 0Hz) 線 1 實 例 30 1 1 7-(3,4- 二氛苄 基 )-6 , 7 , 8,9, 10 ,1 1 - 1 - 氫-6 , 1 3- 二 氧 1 | .代 基 -5-苯基 -13H-[ 1 , 4]二 偶 氮芳 辛 駢 [2 ,1 -g] [1 , 7]萘啶 1 N- (3 , 4- 二氯苄 基 )-7 , 8 二氫 -7 -( 5 - 羥 丁基）-8- 氧 代 1 1 I 基 -5 -苯基-6 啶駢[ 3 , 4- b ]吡啶 醒 胺 (係經由參考例2 8所 1 1 得 化 合物與4 _胺基- 1 - 丁 醇 反 應且 以 參 考 例 16之相 同 方 式 1 1 處 理 而得）以 實例15之 相 同 方 式反 應 及 處 理 獲得標 題 化 合 1 1 物 9 圼無色结晶。 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1 0 1 (修正頁） A7 B7五、發明説明（7 ) ⑽歎洲藥理期刊（European Journal of Phariiacology)^ 250, 403頁 （1993)揭示下式化合物：

CI

(11)EP-A-585,193揭示下式化合物：

經濟部中央橾準局貝工消費合作社印氧 其中瓖A可經選擇性取代； 瓖B表示選擇性取代苯環； X及Y之一者表示- NR1-(此處R1表示氲原子，S揮性取代 烴基，理擇性取代羥基或選擇性取代胺基），-0 -或-S-, 而另一者表示-C0-. -CS -或- C(R2)R2e-(此處R2及R2»分別 表示氫原子或選擇性取代烴基）；或其中一者表示- N = ,而 另一者表示=CR3-(此處R3表示氫原子，鹵原子，選揮性取 代烴基，選擇性取代胺基，取代羥基，或Μ選擇性取代烴 基選揮性取代之疏酵基）； 1表示單鍵或雙鍵： Ζ表示=CR4-(此處R4表示氢原子，羥基或遘揮性取代烴基 >或當毗鄰Z之：^_為車鍵時Z表示氮原子，而當毗鄰Z之 :^_為«鍵畤Zt表示破原子；D表示«揮性以氣代基成碴代 I--------—裝------訂-------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家樑準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 7 A7

A7 五、發明説明（1〇 管例：U ! B7 7r] 5- [3 ,5 -贰（ 三 氟甲 基 )苄基]-2 ,3,4 ，5 -四氨- 9 - 甲 基-( -氧代基- 7 - 苯基 -6 Η - 〇tt 啶 駢 C2 ,3 - b ][1 , 5] n等偶氮 芳 辛 參考 例 32所 得 化合 物 Μ 實 例11 之相 同 方式反 應 及 處理 獲 得 標題 化 合物 t 圼無 色 结 晶 〇 ID . P . 164 165Ό ( 由乙 酸 乙 酷 -異丙醚再结晶） NMR (200MH z , CDC 1 3 ) Ρ Ρ ΏΙ ： 1.79 (1H,m), 2 .30 (1 Η , m ) > 2 . 56 (3H ，s )， 3 .35 (1H , m ), 3 . 7 7 (1 Η > m )， 4 . 14 (1H ，d ,J = 1 5 . 2Hz) 9 4 · 3 1 (1H ,πι), 4 .65(1 Η , m ) $ 5 . 49 (1H ,d ,J = 1 5 . 2Hz) » 7 . 02 (1H ，s )， 7 ,20 -7 . 50 (5H , m ), 7 . 72 (2H ,s ), 7 .83 (1 Η , S ) 元 素 分析 C 2 5 Η 2 〇N 2 0 2 F 6 ： 計 算 值 (% ) ：C , 60.73； Η , 4.08； Η , 5.68 實 測 值 {% ) :C , 60.43； Η , 4.04； Η , 5.74 g例：^ 4-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2,3,4,5-四氫-8-甲基-5 -氧代基-6 -苯基吡啶駢[3 , 2 - f ][ 1 , 4 ]垮氮雜罩9 -氧化物 間氯過苯甲酸（870mg)^II至實例33所得化合物 (1.20g)之氯仿（30ml)溶液及於室溫攪拌20小時。蒸餾去 除溶劑，碳酸鉀水溶液加至殘餘物，然後Μ乙酸乙酯萃取 。萃取物Μ碳酸鉀水溶液洗滌及脫水，蒸餾去除溶劑。如 此獲得標題化合物，呈無色结晶（1 . 1 0 g )。 ID.P. 181〜183Ό (由THF -異丙醚再结晶） N HR ( 2 00 MHz , CPC 1 3) p p m ： 2.62 (3H,s), 3.72 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 0 4 (修正頁） I---------^------1T------^ (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央樣隼局Λ工消费合作杜印装 A7 B7 五、發明説明（8 ) 基取代之（^-3伸烷基•或D與Y可共同形成一個選擇性由 氣代基或代磙基取代之5至7貝環； E表示- NR5-(此處R5表示氫原子或選擇性取代烴基，或RS 與Y可共同形成一個選擇性以氧代基或疏代基取代之5至 7貝瓖），-0 -或-S(0)n-(此處η表示0 , 1或2 ); G表示一個鐽结$(^-3伸烷基；

Ar表示埋擇性取代芳基或選擇性取代雜環系基；* 但（i )當- X- Y-為- 0- 〇>-或- 0 為-C0-及 E 為-NR5- 時，則（a ) G為C i - 3伸烷基，及A r為取代芳基或取代雜環 系基，或（b)G為一個鍵结，及R5為選擇性取代烴基，及 (ϋ ) ϋ - Κ-Η-Ά - Ν Η - C 0 - . D 為-C0-, 或其塩等。 他方面，已知下列化合物具有神經激肽-A受體拮抗 作用。 ⑴生命科學（Life Sciences)卷 50, PL101 (1992)揭示下 式化合物：

⑵生物有懺與醫藥化學函件卷4, 1951頁 （1994)揭示下式 化合物： 本纸張尺度適用t國國家橾丰（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 8 ---------^------ΐτ------a (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (2H , m ) , 4 . 65 (2Η , π.), 4 .89 (2Η » S ), 7.18 ( 1 Η , s ), 7 . 20 -7.50 (5H ,ΙΒ ) , 7 . 79 (2Η ,s ) » 7.87 ( 1 Η, S ) 元 素 分析 C 24H 1 8 Ν 2 0 2 F 6 · '1/2 Η2 0 ♦ 計算值 {% )·· C, 57 .03 ; Η , 3 .79 ；Ν , 5 .54 實測值 {% ):c, 57 .15； Η , 3 .77 ；Ν , 5 .16 例 3 6 5- [3 , 5 -贰 (三氟甲 基 )苄基]-2, 3,4 ，5 -四氫-9 - 甲 基-6 -氧代基-7 - 苯基- 6H-吡 啶 駢[2 ,3 - b] [1, 5]氧氮 雜芳 辛 10- 氧 化 物 實例3 4所得化合物 Μ 實例 35之相同 方式反 應及 處 理 獲 得 標題化 合物，呈無 色 结晶 ( 7 27 m g )。 m * P . 1 1 6〜 118 它（由乙 醇 -乙醚再 结 晶） NHR (200MHz, CDC 1 3 )Ρ Ρ ID ϊ 1 .60 -1.82 (1Η , IB ) 9 2 . 42 (1 H , m ), 2.61 (3Η , S ), 3.43 (1H ，d d , J = 6 . 0,17.0Hz) ,3.81 (1 Η , m ) ,4 .1 8 ( 1 Η , d , J = 15. 4H Ζ )， 4 . 25 (1 Η , m ), 4.78(1 Η , dd , J =5 . 2 , 12. 6Ηζ), 5.52 (1H，d ,J =15·4Hz) ,7 .16 (1Η ,S ),7 .18 -7 .50 (5Η , m ),7 .72 (2H , s) , 7 . 84 (1Η,s) 元 素 分析 c 2 5 Η 2 〇 Ν 2 0 3 · 1 /2 Η 2 0 ： 計算值 {% ):c, 58 .31； Η , 4 .01 ；Ν , 5 .44 實測值 {% ):C , 58 .17 ； Η , 4 .38 ;Ν , 5 • 31 例 37 > 8-乙醢 氧甲 丨基-4- [3 , 5 - IC (三 氟 甲基）苄基 ]-2， 3 , 4,5- I---------抑衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 四氫-5-氧代基-6-苯基吡啶駢[3,2-f] [1,4] β|氮雜箪 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 0 5 (修正頁） 五、發明説明（9 )

F

,S OCH3 A7 B7 0 (GR159897)，等 (3以「》<(：國際轚藥化學研討會（東京），卩6»4139 (1995,9)揭 示下式化合物：

(YM-38336).等 (4)快速激肽（佛羅倫斯），21頁 （1995, 10)堪示下式化合物 --------/·裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本百) 經濟部中央樣準局負工消费合作社印装 och3

(MDL-105212) ·等 拽霤藥化畢期刊卷38, 3772頁 （1995)揭示下式化合物： 本纸法尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） 9

五、發明説明（1Q fp A7 '厂 ~yc, 實例35所得化合物（939β^)及乙酸酐（25ml)之混合 物回流加熱20分鐘。蒸餾去除溶劑，將碳酸鉀水溶液加至 殘餘物，然後Μ乙酸乙酯萃取。萃取物Μ水洗滌及脫水， 蒸餾去除溶劑。如此獲得標題化合物，圼無色结晶 (7 4 0 m g ) 0 m.p. 112〜124¾ (由乙酸乙酯-異丙_再_晶） NMR (200MHz, CDC13) ppm : 2.18 (3H,s), 3.71 (2H , t , J = 5 . 6Hz) , 4.50 (2H,t,J = 5 . 6Hz ) , 4.88 (2H,s), 5.21 (2H,s), 7.18-7.50 (6H,a), 7.79 (2H,s), 7.87 (1H，s) 元素分析 C26H20N2〇4F6 : 計算值（％) : C, 58,00; H， 3.74; N， 5.20 實測值（％) ·· C，57.60; H, 4.02; N, 5.09 g例3 8 9-乙醢氧甲基-5-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2,3,4,5-四氫-6-氧代基-7-苯基- 啶駢[2,3-b] [1,5]枵偶氮芳 辛 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 簧例36所得化合物以實例37之相同方式反應及處理 獲得標題化合物，圼無色结晶（4 7 9 m g )。 m.p. 156〜157t：(由乙酸乙酯-異丙醚再结晶） HMR ( 2 00 MHz, CDCls) ppm ： 1.6 0 - 1.9 5 ( 1 Η , id ), 2.0 0 - 2.20 (lH,m), 2.17 (3H,s), 3 3 6 ( 1 H , m) , 3.75 (lH,m), 4.14 (1H , d,J = 15 . 2Hz) , 4.31 (lH.m), 4.61 (lH,m), 5.20 (2H,s), 5.48 (1H , d , J = 1 5 . 2Hz ) . 7.18 1 06 (修正頁） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 五、發明説明（1())

F

A7 B7

CH2Ph 等 ®生物有櫬與醫藥化學函件，卷5 , 2379頁（ 1 9 95 )揭示 下式化合物： :f3 JO" 等 然而，此等參考文獻皆未曾撝示具有下式基本主鍵的 鏞合鎗環系化合物：

---------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (其中瓖Μ為含有-H = c<· -C0-N〈或-CS-N〈作為部份结構式-XK之蠊瓖系瓖；R*與Rb彼此鐽錶形成瓖A ,成為相间成相異且分別代表氰 原子或瓖Η上的取代基； 環Α及瓖Β分別表示«揮性取代磧瓖糸或繡瓖系瓖，及其 中至少一者為邐揮性取代雑瓖糸瓖：及 環Z為«I揮性《代之含氟繡覊条瓖>, 本紙張尺度適用中B國家揉率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 10 A7 . .g. 农+17月丨入 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 10^ ^ ： τη (1 Η， S )， 7 . 20-7.50 (5H , m) , 7 .70 ( 2H ,s )，7.83 (1 Η , S ) 元 素 分析 C 2 7 Η 2 2 H 2 0 4F 6 計算 值 (96 ): c t 58 .70 ； Η , 4 . 0 1 N , 5.07 實測 值 (96 )： c t 58 .81； Η , 4 . 11 N , 5.17 常 例 3 9 4- [3 ,5 -貳（三 氟 甲 基 )苄基 ]-8 -氛甲 基-2,3， 4 , 5 - 四 氫 -5 -氧代基- 6-苯基 吡 啶 駢 [3,2- f ][ 1 , 4 ] 11¾氮雜革 磷醢 氛 (1.24m 1) 及 三 乙胺（ 1 . 8 5 a 1 )於洞溫加 至 實 例 35所 得化 合 物（4 · 4 0 g )之二氛甲 烷（100m 1 )溶液， 同 時 於 室 溫 攪 拌。 所 得混合 物 回 流 加熱1 小 時 ，然後蒸餾 去 除 溶 劑 〇 碳 酸鉀 水 溶液加 至 殘 餘 物，然後 以 乙酸乙酯-THF萃 取 0 萃 取 物以 水 洗滌及 脫 水 ) 及蒸餾去 除 溶劑。如此 » 獲 得 標 題 化 合物 » 圼無色 结 晶 (1 .4 4 g ) 0 m . Ρ . 183 184V ( 由 乙 酸 乙酯- 異丙醚再 •结晶） NMR ( 200 MHz , CDC 1 3 )ppm • 3 . 73 (2H，t , J =5 .4Hz), 4. 51 (2Η ，t ,J = 5 . 4Hz ), 4 • 66 (2H , s ) ,4.89 (2H ，S )， 7. 27 (1Η » s ),7.30- 7 . 55 (5H , m ), 7 .8 1 (2H,s) 7 . 88 (1 Η， S ) 元 素 分析 c 2 4 Η 1 7 N 2 0 2F 6 C 1 ： . 計算 值 (96 ): C t 55 .99 ； Η , 3 . 33 N , 5.44 實測 值 (96 )： C $ 55 .75 ； Η , 3 . 5 3 Η , 5.27 首 例 40 4- [3 ，5 -1C (三 氟 甲 基 )苄基 ]-2 ,3 ,4 5 -四 Μ - 8 ~ 甲 氧 甲 基 -5 -氧代基-6 -苯 基 吡 啶 駢[3, 2-f ][1 , 4 ]垮氮雜 罩 I---------i------------< ^ /°· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1 0 7 (修正頁） A7 霣 性 之 物 合 化 }等 11此 丨示 明揭 説9 f未 發亦 五 前 巨 P 是 別 特 用 作 抗 拮 體 受 肽 激 速 快 佳 用 絕作 具抗 物拮 合體 化受 何KA 任* 知 未 及 霣 物 持 用 作 及 性 全 安 由 且 症 病 種 各 述 前 作 用 意 滿 分 充 可 來 看 點等 覼禁 性失 久尿 此 因 ο 藥 用 之 尿 合 頻化 是知 別 已 特述 (前 與 有 只 發 開 望 希 並 拮 用 體 作 受 抗 肽 拮。激 物速 受合快 肽化度 激之高 速物有 快藥只 佳之供 缍症提 有病係 只等的 且此目 式作之 構用明 结意發 學滿本 化分 ， 的充此 同可因 不此 物因 物 合 化 潁 新 之 \/ 用 作 抗 拮 體 受 A K N 及 質 物 P 是 別 特 yrv 用 作 抗 抗 拮 體 受 肽 激 速 快 度 高 有 具 供 提 係 的 百 它 其 〇 之 等明 法發 製本 其 及 物 P 是 別 特 ----------.—裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 物 成 姐 ο 蕖 f 醫等 麵 ) 製 用 良 作改 抗之 拮症 « 病 受尿 KA_ 劑 霣抗 拮 黼 受 肽 澹 用* 作快 有 ： 具 _ 成合 合化 次系 首瑁 果雄 结合 0 究 之 研« 行主 道本 底基 徽為 況作 情式 述構 前结 對學 人化 明份 發部 下 如

、1T 經濟部中央橾率局貝工消費合作杜印氧

現拮 鐮« 合受 嫌肽 等激 此速 琨快 發佳 地 0 外有 意具 乎式 出構 且鱸 學 I 化 殊 特 其 於 基 物 合 化 条 上 如 義 定 號 符 各 中 其 滿 分 ο 充 8 可明 且發 本 ),成 用完 作人 抗明 拮發 « 受規 KAW 於 <等酮 此僳 於明 基« 〇 本 物 麵之 作言 用用詳 作地 抗意 及 質 物 Ρ 是 別 特 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐）

1A 線 r年 1Li r —— ---------—^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 10^ ; r- 實 例 3 9所得 化 合 物 ( 15 1 mg )，THF (2bi 1 )， 甲醇（Ira 1 ) 及 28¾ 甲 氧 化納 -甲醇溶 液（lm 1 )之 混 合物 於 室 溫 m 拌 2小 時 0 蒸 豳 去 除溶 劑 9 及 加水 至 殘餘 物 ,然 後 Μ 乙 酸 乙 酯萃 取 0 萃 取 物 以水 洗 滌 及 脫水 < 蒸餾 去 除溶 劑 〇 如 此 獲得 標 題 化 合 物 .圼 無 色 结 晶（1 18 m g ) c m . P · 1 39 140 t ( 由 乙 酸乙 酯 -異丙醚再结晶） NMR (200MH Ζ , CDC 1 3 ) P P nt · 3 . 5 1 (3H .S ), 3 .71 (2H， t , J = 5 . 6Hz) 9 4 . 49 (2H ，t ,J = 5 .6 Η ζ )， 4 .58 (2H， S )， 4 · 89 ( 2H .S ),7 .27 (1 Η * S ) » 7.30 -7 .52 (5H， m ) t 7 . 8 1 (2H , S ) 9 7 . 87 ( 1Η ,S ) 元 素 分 析 C 2 5 Η 2 〇Ν 2 0 3 F 6 計 算 值 (96 ) ： C 1 58.83； Η , 3 . 95 ； N， 5 • 49 實 測 值 (% ) C 9 58.73； Η， 3 . 95 ； N， 5 .57 實 例 41 4- [3 ,5 -贰（ 二 氟 甲 基）苄基]-2 ，3 ,4,5 -四氮- 8 ~ (2 -甲 基 乙 氧 甲 基 )* 5 ~ 氧 代 基 - 6 -苯基吡啶駢[3 , 2 - f ] [1 ，4 ] u咢氮 雜 革 實 例 39所得 化 合 物 ( 150 mg ),THF (1 m 1 )， 異丙醇（ 10 m 1 )及氫化納（6 0 % 油 性 ) (120m g )之 混 合物 於 室 溫 攢 拌 3小 時 0 蒸 餾 去 除溶 劑 9 加 水至 殘 餘物 9 然後 Μ 乙 酸 乙 酯 萃取 0 萃 取 物 以 洗滌 及 脫 水 蒸 餾 去除 溶 劑。 殘 餘 物 使 用 氧化 矽 凝 膠 藉 管 柱層 析 純 化 ( 己烷 ：乙 酸 乙酯 = 1 * 1 ) 獲得 標 題 化 合 物 ,呈 無 色 结 晶（7 4 m s ) ° ID . P · 1 34 136^ ( 由 乙 酸乙 酿 -己烷再结晶） H MR (200MH Ζ , CDC 1 3 ) P P 扭·* 1 . 26 (6H ,d ，J =6 .0Hz), --¾衣------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 0 8 (修正頁） A7 B7五、發明説明（12) ⑴一種式（I )化合物：，丨⑴

經濟部中央標率局貝工消费合作社印氧 (其中環Μ為含有-N=C〈，-CO-H〈或-CS-H〈作為部份结構式m m a m ： P輿|{13彼此鍵结形成環A ,戒為相同或相異且分別代表fi 原子或瓖Μ上的取代基； 環Α及環Β分別表示1擇性取代磺瓖系或繡瓖系環，及其 中至少一者為選擇性取代雜瓖糸環； 環C為選揮性取代礦瓌系或蠊瓖系瓖； 瑁Z為邇擇性取代之含氮雄瓖系瓖；及 η表示1至6之整數）， 或其塩， ⑵如⑴所述之化合物，其中 11*»及Rb為相同或相異且分別表示 (i ) «[原子， U)選揮性含有1至5涸«自下列之取代基之Ci-6烷基 (a) 羥基， (b) C 1 - β烷飆基， (c) C 1-6烷鐮基. (d) 胺基， (e>Ci-7釀 R 基· --------—^------1T------ά. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 12 A 7 A；ir rz 4n\}t\ iy 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 109 ._ - ^ / 3 · 60-3.90 (3H ,m ) , 4 . 48 (2H ,t , J = 5. 4Ηζ) , 4 . 63 (2H , s ) 9 4 . 89 (2Η ,s ) ,7.27 (1 Η ,S ) ,7 .30-7.55 (5Η ,m ) t 7 . 81 (2Η , S ), 7 . 87 (1Η,s) 元 素 分析 C 2 7 Η 2 4 Η 2 0 3 F 6 ： 計算 值 (96 ):c, 60.22; Η , 4.49; Η , 5 . 20 實測 值 (96 ):c, 60.00； Η , 4.61; Ν , 5 . 07 實 例 42 4- [3 ，5 _戴 (三氟甲 基）苄基]-2,3,4,5 -四氫 ~ 8 ** 甲 硫 甲 基 甲 -5 -氧 f ί基 -6-苯基 吡啶 駢 [3, 2-f] [1 , 4 ] 氮雜 罩 實例 3 9所得化合物 (1 2 5 m g ), 甲醇（5ιη 1 )及 15% 甲 硫 醇 納 溶液 (1 m 1 )之混合物於室溫攪 拌10分鐘。蒸 餾去除溶 劑 9 及加 水 至殘餘物， 然後 乙酸乙酯萃 取。萃取 物 kk 水 洗 滌 及脫 水 ，蒸餾去除 溶劑 * 如此，獲得 化合物， 圼 j® 色 结 晶 (103 mg )0 Π1 . Ρ . 165 166 ΐ：(由乙 酸乙 酯 -異 丙醚再结晶） NMR ( 2 0 0 MHz , CDC 1 3) P P m · 2.14 (3Η , s) ,3 .72 (2Η , t , J = 5 . 4Hz ),3.79 (2H , s ), 4.49 (2H , t , J =5 . 4Hz ) > 4 . 89 (2H ，s ), 7.30-7. 50 (5H ,m ) ,7.34 (1H , s ), 7 . 8 1 (2Η , S )， 7 . 87 (1H，s) 元 素 分析 C 2 5 Η 2〇N2〇2SF6 * 1/6 Η 2〇 ： 計算 值 (96 ):C， 56.71； Η , 3.87； Ν , 5 . 29 實測 值 (96 ):C , 56.67； Η , 3.87； Ν , 5 . 23 實 例 4 3 8-胺 基 甲基-4- [3 , 5-貳 (三 -氟 甲基）苄 基]-2 ，3 , 4， 5 - 四 批衣------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1 0 9 (修正頁） A7 B7 五、發明説明（13 (f)羧基.

基 确 VI/ S /IX

二 或- 單 \»/ h /IV 基 胺 烷

基 胺 烷 瓖 8 » 3-基 -C肢 二 芳 或10 1 I 單C6 \1/ ) • 1 · J /|\ /V

5 之 子 原 雑 之 子 原 疏 及 氧氮 白 邏 個 ， 基 3胺 至糸 -1環 有 i 興 含 T 9IsUM (1之 子 原 疏 及 氧氮 白 遵 個 3 至 1 有 含 外 子 原 碳 除 之 子 原s原 維^鑲 B /(\ 之 環 糸 瑁 雄 族 芳 貝 6 至 貝 5 之 子 子 原 磧 及 氣 氮 i 邐 髑 3 至 ii 有 含 外 子 原 碳 環 系 環 m 族 芳 非 貝 9 至 貝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) '1裝·

V nop s i 3 (((s s c \1/ \I/ )/

C

C 基 胺基 _ 氣 磺羰 基基 烷烷 子 原 鹵 之之 化化 鹵鹵 性性 揮揮 s f 3 S 氧疏 烷烷 基 烷 環 訂 線 經濟部中央標準扃工消费合作社印装 基 芳 基 胺 黼 基 « _ 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐} 13

五、發明説明（179) 。添加試驗化合物及（2-[1251]碘組胺醢基1)神經激肽A (A b e r s h a b ,英國）（7 4 T B q / a ο 1，1 4 8 K B q ,經濃度 0 . 1 η Μ ) 達终《積0.2ml後，混合物於室溫下於96孔平板培育60分 鐘。然後，混合物於Filter Mate细胞收穐櫬（Packard儀 器公司，美画）於減懕下由玻璃纖維通濾器（UniFilter-96 ，GF/B, Packard儀器公司，美國）過濾。過濾器J^〇.3ml 前述反應媛液洙三次後，於Top Co und顯微閃爍計数器 (Packard儀器公司，美國）測定遇濾器上殘留的放射性。 非特異性结合定義為於10X10_6M神經激肽A (肽研究所， 日本大坂）存在下之结合活性。過濾器事先浸泡於0.5%牛 血淸白蛋白隔夜。各試驗化合物之拮抗活性K於前述條件 下引起50%抑制作用（IC50)所需澴度表示UM)[表2 ]。 表2 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填巧本頁) -* 試驗化合物IC5〇(nM) (實例鑷號） 經濟部中央標準局只工消费合作社印裝 22 7.5 27 6.2 3 3 9.5 由表2顯然易知本發明化合物（I)成其塩對人頬NK2 受體具有絕佳抑制活性。 [由辣椒索誘生天竺»氣管漿液外滲之抑制作用] 天竺鼠（Hartley種白色雄天竺鼠），U : 6)比腹内注 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 179 (修正頁） A7 B7 五、發明説明（14) (X i i i)單-或二 烷胺基， 味 及 氧 Μ 自 選 0 3 至 有 含 可 外 子 原 氮 個 1 除 之 子 原

原烷6jT — 6-1 教 I 1 C 基 胺 系 環 貝 9 至貝 5 之 子

基 胺 蒙 基 烷 6 I 基 胺 _ 磺 基 烷 基 羰 氧 烷 基 , 基 基烷 6羧 - ). 1 b R 及 Λ 為 A 瓖 原貝 碳 5 除之 經濟部中央揉準局属工消费合作杜印氧 及可 氣自 , 各 鼸或-6结 外 6 原有 甲S-C1)»鍵 子至疏含 胺}1)11^:為原貝及可 基 基 釀 甲 胺或 基 · is 烷1 6 釀 1-磺 -C基 二 烷 或 基 代 及 A 成 形 而 此 彼 至 氮外 自子 邐原 髑碳 3 除 至 . 1 基 有族 含芳 貝 子 原 雜 之 子 原 硫 及 氣 氮 白 選 個 3 至 1* 有 含 或糸 , 環 基貝 系10 瓖至 It貝 族 3 芳之 非基 貝代 09 取 至之 貝列 5 下 之自 子理 原fii 雜 4 之至 子 1 --------—^-- (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本f ) 訂 -線 基 烴 子 性 原揮)| 鹵理 U \»/ ), i U yf\ yfv 之 基 代 取 之 列 下 白 18 儸 5 至 1* 有 含 基 焼 基 基基 胺離 VI/ vl^ b c /IV /y 本纸張尺度逋用中國国家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 14 t___^——阶.4· 14 手 月 今 五、發明説明（18G) 射（i.P.)35ng/kg：戊巴比妥麻醉，然後靜脈U.v.)投予試 驗化合物。5分鐘後，靜脈投予辣椒素（150/is/ks)及伊 凡氏藍染料（20w/kg)之混合溶液引發反應。1〇分鐘後，切 醑主動脈犧牲試驗動物，然後經肺動脈灌流50isl生理塩水 。切取氣管，稱濕重。氣管於lei丙酮- 0.3%硫酸納（7:3) 中，於室溫培育隔夜及由氣管萃取出伊凡氏藍染料。萃取 液於2800rpn離心5分雄。上淸液內之伊凡氏藍染料含1 利用於62〇1»1〇測量之吸光率定量。 漿液外滲係以相對於氣管重量（g)之伊凡S藍染料量 (ug)表示。藥物效果係經由根據下述求出％抑制評估， %抑制

A - B =(1--) X 100

C-B A :各試驗動物之伊凡S藍染料量（Wg/g) B :未接受辣椒素《理組之伊凡氏藍染料平均量 { U 8 / g ) 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印* C :對照組之伊凡氏藍染枓l(wg/g) 或表示為前述條件下，引起50%抑制作用所两劑量 (wg/g)(ID5〇)[表3 ]。 表3 試驗化合物 劑抑制 (實例编號） u g/kg 180 (修正頁） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印装 A7 B7 五、發明説明（15) (d) 硝基， (e) 單-或二-c 1 -6烷胺基， (f ) c 1 -6烷基-蒙氣基及 (g )鹵原子， (iii )壤擇性鹵化之C I -6烷氧基， (iv )遘揮性鹵化之Cl-6烷磙基， (V ) C 6 - 1 0 芳基， (vi) Ci-7釀胺基. (vii) Ci-3_ 諷基，

Ui i i)羥基， (ix)硝基， (X)氰基. (xi) 胺基， (xii) 單-或二-Ci-6烧胺基， (xiii) 除一個氮原子外，可含有1至3儸«自氮，氧及疏 原子之镰原子之5貝至9貝環糸胺基， (xiv) Ci-6烧基嫌肢基， (XV)Cl-6焼基磺SI胺基， (xvi)Ci-6嫁氧褰基， (X v i i )樓基， (xviii) Ci-e烧基 8K 基， (xix) 胺甲醮基· (XX)犟-或二-Ct-6烷基胺甲MK基· (XXiUi-6熵基礒釀基，成 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） Γδ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 線 ♦ 394773 f 了一^> 年月 矽正 年月fcj i t A7 .泣 1 ί 4 Β7 五、發明説明（18 1 」 (或 IDs。； 《 g/kg, i.v.)b> 2 (7.2) 3 (4.2) e (11 ) j r (2.6) ί (3.2) 12 (41 ) 13 (1.6) 14 (3.2) 15 10 68.4*** 16 10 60.5s** 17 (1.9) 18 (2.6) 22 100 41.2s 23 100 64.0s 24 100 53.1* 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印农 a )丹尼特（D u η n e t f s )試醮：* P < Ο . Ο 5 , * P < Ο . Ο 1 . **:Ρ<0.001 b) ID30值示於括弧内。 由表3顯然易知本發明化合物（I)或其塩對由辣椒素 誘生之漿液外滲具有絕佳抑制作用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 8 1 (修正頁） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨 今 訂 A7 B7 五、發明説明（16) (X X i i )氧代基； 為 B 瓖 原貝 碳 5 除之 及可 氧自 . 各 基 烴 鹵選 外 6 原有 子性 子至硪含 原擇 子 原 雑 之 子 原 疏 1 及有 氧含 氮外 自子 II原 個碳 3 除 至 ， 1 基 有族 含 芳 , 貝 氮 白 選 個 3 至 基 ^ ο 系 1 瓖至 嫌貝 族 3 芳之 非基 貝代 0¾ 取 至之 貝列 5 下 之 自 子選 原個 0 4 之至 子 1 或 系 環 貝 之 基 代 取 之 列 下 白 遘 涸 5 至 1X 有 含 基 烷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝.

基 羥 VH/ a /IV 基 胺 \»/ b /fv

基 羧 \i C /V

基 硝 \1/ d /V 0 C VI/ \—/ e f /V /|\ 二 或 基 胺 烷 及 基 氧 期- 基 烷 子 原 0 )/ s /fv 訂 -線 經濟部中央揉準局負工消费合作社印装 性性0; 揮擇-1 邐選 之 化 鹵 之 化 由 基基 氧磺 烷烷 ,*基 基 g 氣 明 芳丨 _ 釀 3 基 羥 基 确 基 氰 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 16 經濟部中央標窣局負工消f合作杜印装 A7 B7 五、發明説明（17) (X丨）胺基. (X i i )單-或二-C i -6烷胺基， (xiii) 除一個氮原子外，可含有1至3 «選自氮，氧及碲 原子之雜原子之5貝至9貝環糸胺基， (xiv) Ci-6烷基羰胺基， (xV)Ci-6烷基礒鼸胺基， (xvi)Ci-6^ 氣欲基， (X v i i )後基， (xviii)Ci-e焼基欲基， (X i X )胺甲鼸基， (XX)單-或二-Ci-6烷基胺甲酿基， (XXi)Ct-6烷基磺醯基，及 (X X i i >氧代基； 瓖C為 可含有1至4僩«自氮，氧及硫原子之蟾原子5貝至10貝 雜環系基且其薄擇性含有1至5個«自下列之取代基 (i >鹵原子， U)選擇性鹵化之Ci-io烷基， (ffl)胺基取代之婉基， (iv )單-或二-Ct-4烷胺基取代Ci-4烷基， (v )羧基取代Cl-4烷基， (vi)Cl-4烷氧獷基取代之（^-4烷基， (Vii>羥取代Cl-4烷基. (viiUCi-*嬢氣蒙基取代Cl-4熵基， 本纸張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝· 訂 經濟部中央棟準局負工消费合作杜印装 A7 B7 五、發明説明（18) (ix)C3-l〇環焼基. (X)硝基， (xi)氰基， (xi i)羥基， (xiii) 選擇性鹵化Ct-io烷氣基， (xiv) 遘擇性鹵化Cl-4烷硫基， (XV)胺基， (xv i )單-或二-C〖-4烷胺基， (xvii)除了 一届》原子外，含有1至3個«自氮，氧及疏 原子之籟原子之5貝至9貝環系胺基. (xYiiHCi-*烷基羰胺基， (xix)胺基羰氧基，

Ux)單-或二-Ci-4烷胺基羰氣基， (XXi)Cl-4烷基磺釀胺基， (xxii)芳烷氣蒙基； (X X i v )欺基， (XXV)Cl-6烧基鑛基， (XXVi)C3-6環焼基嫌基， (XXV i i )胺甲釀基， (xxvii丨）單-或二-Ci-4焼基肢甲釀基， (xxix)Ci-e嫌基確僅基及 (XXX)含1至4個龌自氮，氧及醸原子之蟾原子之5興或6 貝芳族覃瓌雑瓖糸基.其可含有1至3個鱺自邐揮性蠢化 之Ct-4烷基之取代基；或 本纸張尺度適用t困國家梂準（CMS > A4规格（210X297公釐） 18 --------,,1^------ir-----‘0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（19)3貝至10貝瓖系烴基，其«擇性含有 至5個選自下 基 代 取 之 列 子 原 鹵 \17 基 烷 ， ο 基 1* _ 烷 1 4 C . 之C1 化之 鹵代 性取 擇基 選胺 \—/ V) U 0 /i 或

代 取 基 單羧 \1/ \/ ivV 代 取 基 ， 胺基 烷烷 4 4 基 烷 之 代 取 羥 羰 氧 烷 sKi 烷Φ 4 基 基 代 基 烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '·裝. 基 垸 環 基 硝 基 氰 基 羥 鹵 性 擇 選 鹵 性 揮 選 基或 KP- > 單

•IT 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印氧 原 氮 0 1 除 5 之 子 原 雜 之 子 基 烷 1-C10^00 1C化-41^1118 3 ί 氧磺 烷烷 基 胺 有 含 選 個 3 至 原 硫 及 氧氮 基 胺 系 瓖 貝 9 基 基 氧 鑛 基 胺 基 飆 蒙 基 胺 烷 4 I t C I二 成 f 單 基 胺 M 礒 基 烷 基 鑛 « 婉 本纸張尺度逋用中國國家樑準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 19 線 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（2Q) (XX丨i)芳烷氣羰基； (X X ί i丨）菝基· (xxiv)Ci-6烧基欲基， (XXV)C3-6環焼基敢基， (X X v i )胺甲釀基， (xxvii) - -或二-Ci-4烧基胺甲酿基， (xxviii) Ci-6烷基磺醮基及 (XX ix)含1至4個選自氮.氧及贜原子之雑原子之5貝或 6貝芳族睪環雜環系基，其可含有1至3個選自鹵化h-4 烷基之取代基； 環Z為除了 Y及氮限子外，薄擇性含有至少1涸選自氮， 氧及磺原子之雜原子之5貝至12興辕環系瓖.其含有1至 5個選自下列之取代基 (i ) C I -6烷基， (ii ) C 2 - 6 嫌基， (ω ) C 2 - 6 炔基， (iv )C3-8環焼基， (V )C3-8環烷基-Cl-4烷基， (vi)C6-14芳基. (v ί i )硝基，-(v i ί ί )氰基， (ix)羥基， (X)Cl-4烧氣基·

Ui)Cl-4烷踱基， 本纸浪尺度適用中因國家揲準（CNS ) A4规格（2丨OX297公釐） 20 --------ί·裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（2i ) (JC丨丨）胺基， 或- 單 基 胺 烧 及 氧 有 選 個 3 至 1* 有 含 性 擇 選 外 子 原 氮 個 1 除 基 胺 系 環 員 9 至 貝 5 之 子 原 雜 之 子 原 硫 基 胺 羰 基 烷 基 胺 醢 磺 基 烷 基 羰 氧 烷 基 羧 基 羰 基 烷 基 醢 甲 胺 二 或- 單 \]/ -I X X yfv 基 釀 甲 胺 基 烷 4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

♦ 1 X X /V 基 醢 磺 基 烷 及 基 代 氧 w • —Λ «IX • 1 X X /fv

X X /V A 瓌 成 形 结 鍵 此 彼 b R 及 R 中 其 物 合 化 之 . 述 基所 代 S 碲如 V)® 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製 0 2 取 取 条 選或 性 性 瓖 為 1 Z 示 環表 * η 瓖及 条 ， 環環 雜系 代環 取雜 性瑁 擇氮 遘含 或之 瓌代 苯取 代基 取代 性氧 擇個 選 一 為由 C 性 瑁 擇 遘 基 代 氧 個1 由 為 Ζ 瓖 中 其 物 合 化 之 述 所 \/ 如 $ 揮 遘 為 者1 之 Β 瓖 及 A 瑁 中 其 , 物 環合 系化 環之 雜述 氮所 含0) 之如 代 ® 轅 族 , 芳 瓖代 系取 瑁性 雜擇 族選 芳為 代 A , 取瓖瑁 性中苯 擇其代 邇，取 為物性 者合揮 一 化選 另之為 而述 B 環所S 族⑴及 芳如 · 代 S 環 本紙張尺度逋用t國B家揉丰（CNS ) A4规格（210X297公釐） 21 ▲ A7 B7 經濟部中央樣準局身工消费合作杜印袈 五、 發明説明（ 22 ) J | ⑺ 如 m 所 述 之 化 合 * 其 中 該 芳 族 雜 環 系 環 為 除 了 碳 原 1 | 子 外 t 含 有 1 或 2 個 選 白 氮 • 硫 及 氧 原 子 之 雑 原 子 之 5 員 1 1 或 6 員 芳 族 雜 環 系 環 » S 請 1 1 ⑻ 如 ⑴ 所 述 之 化 合 物 » 其 中 環 C 為 選 擇 性 取 代 苯 環 > 先 閲 jfr 1 1 0) 如 ⑴ 所 述 之 化 合 物 • 其 中 m C 為 苯 瓖 其 可 含 有 1 至 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 1 1 3 個 選 白 鹵 原 子 * 選 擇 性 鹵 化 Ci -6 烷 基 及 選 擇 性 通 化 Ci —6 1 I 烧 氧 基 之 取 代 基 9 f ⑽ 如 ⑴ 所 述 之 化 合 物 9 其 中 環 Z 為 m 擇 性 由 1或2個 氧 寫 本 頁 裝 1 代 基 取 代 之 5 員 至 10員 環 9 1 I (1 1) 如 ⑴ 所 述 之 化 合 物 t 其 中 -X 777 Y < 為 -N =C〈或 1 I -C0 - N< t 1 (1 2) 如 ⑴ 所 述 之 化 合 物 » 其 中 η 為 1 9 訂 1 (1 3 )如 ⑴ 所 述 之 化 合 物 其 中 環 A 為 m 擇 性 取 代 吡 啶 1 1 環 > 環 B 為 選 擇 性 取 代 苯 瑁 ， 瓖 C 為 選 擇 性 取 代 苯 m 1 環 1 1 Z 為 選 擇 性 由 一 涸 氧 代 基 取 代 5 貝 至 10貝 環 -X < 為 1 旅 -C0- N〈及 η 為 1 9 1 I (14)如 ⑴ 所 述 之 化 合 物 ， 其 中 R a 及 Rb 為 栢 同 或 相 異 9 1 I 且 分 別 表 示 氧 原 子 9 鹵 原 子 • 适 擇 性 取 代 烷 基 * 遵 擇 性 鹵 1 1 I 化 烷 氧 基 • 選 擇 性 鹵 化 烷 硫 基 » 環 烷 基 9 芳 基 醢 胺 基 ， 1 1 m 氣 基 « 羥 基 1 硝 基 » 氰 基 » 胺 基 • 單 -或二- 胺 基 » 環 1 1 系 胺 基 » 烷 基 羰 胺 基 9 烷 基 磺 鼸 胺 基 P 烷 氧 羰 基 9 羧 基 参 1 1 烷 基 羰 基 9 胺 甲 釀 基 » 單 -或二， 烷 基 胺 甲 醮 基 » 烷 基 磺 醢 1 | m 或 氧 代 m 0 1 I (15>如（0所述之化合» • 其 中 R- 及 Rb Ά 相 m 成 相 輿 且 1 1 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 22 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印«. A7 B7 五、發明説明（2 3 ) 分別表示 (i )氲原子， (iiUt-S烷氧基-Cl-6烷基， (也）（：1-6烷硫基-(：1-6烷基， (iV )胺基- Cl-6烷基· (V )Cl -7醸胺基-Cl -6烷基， (vi) 單-或二-Cl-6烧胺基_Cl-4烧基， (vii) C3-i〇環胺基 _Ci-6综基， (viii) 含有選擇性MCi-6烷基取代之5員或6貝環胺基之 C 1 -6烷基， (idCt-e烷基磺釀胺基-Ci-6烷基，或 (X)Cl-6烷基羰氧基-h-6烷基；或 R*^Rb彼此鍵结形成吡啶環，其選擇性Ml至.3個S自鹵 原子及Ci-4烷基之取代基取代； 環B為含1至3個選自鹵原子，«擇性鹵化Ci-4烷基及選 擇性鹵化Cl-4烷氧基之取代基之苯環； 環C為選擇性含有1至3個钃自下列之取代基之苯瓖：鹵 原子，選擇性鹵化h-4烷基，S擇性鹵化0-4烷氧基，選 擇性WCl-4烷基，取代之胺基，Cl-3釀氧基及羥基； 環Z為壤擇性含氧代基.且理擇性由Ci-4烷基或羥基取代 之5貝至10貝含氮雄瓖系瓖； -XU -Nd -C0-NC ; 及η為整敝1 , _(16)如（15>所述之化合物，其中8*及Rb彼此鍵鰌形成 本纸張尺度逋^國_國家揉準（CNsT^iii格（210X297公釐） --------1 ·裝------訂------威 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 23 取τ ί*> 丄二 月y Α7 五、發明説明（24) 瓖 A ,及-Χπ〈為-CO-H< , (17) 如（16)所述之化合物，其中該環A為無取代吡啶 瓖， (18) 如（16)所述之化合物，其中該瓖B為遘擇性K理 揮性鹵化Ci-4焼基取代之苯環， (19) 如（16)所述之化合物，其中核瑁C為苯瑁，其可 含有1至3儒通自鹵原子，邐揮性鹵化Ci-4烷基及邂揮性 鹵化0-4烷氧基之取代基， (20) 如（16)所述之化合物，其中環Z為 .(CH2)n JL\ 0 其中，m及p為相间或相異且分別表示1至5之蝥數，Zt 及Z2為相同或相興且分別表示氫顗子，Cl-4烷基或羥基及 Y具有如（15)所述之定義， 經濟部中央標牟局貝工消费合作社印^ u 'ί, ·>·ν- 或 7 1, -1-1 —.^1 :· --! I i - .^1 n - ^^1 一OJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (21) 如Ο)所述之化合物，其為（9S)-7-[3,5-贰（三氟 甲基）苄基]-6,7,8,9,10 ,12 -六氫-9 -甲基-6, 12 -二氣代基 -5-笨基[1,4]二氮雜箪駢[2,l-g][l,7]菜啶， (22) 如⑴所述之化合物，其為（9S)-7-[3,5 -贰（三氟 甲基）苄基]-6,7,8,9,10,12-六氟-9 -甲基- 5-(4 -甲基笨基 )-6,12 -二氧代基[1·4]二氮雑革駢[2.1-g][l，7]蔡啶， (23) 如⑴所述之化合物，其為（9R)-7-[3,5 -贰（三鎮 甲基）乍基]-6,7,8,9,10,U-六氳-9_甲基-6, 13-二氣代基 24 (修正頁） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）

A7 B7 五、發明説明（25 ) -5 -苯基-13H-[1,4]二偁氮芳辛餅（diazocino) [2，l-g] [1, 7]禁啶. (24)如⑴所述之化合物，其為（9R)-7-[3,5 -贰（二氟甲 基）苄基]-6,7,8,9,10,11-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基）-6,13-二氧代基-1311-[1,4]二氮芳辛駢[2,18][1,7]禁啶， (25) —種生產如⑴所述之化合物之方法，其特激為環 化下式化合物：

•D-L ε - nh-<ch2)^{£) (其中D及E表示如申請專利範圃第1項之環Z係經由毗 鄭E之氮原子形成之基，C表示离去基，及其它符號定義 如⑴）， 或其塩， (26) —種醫藥組成物包括如⑴所述之化合物， (27) —種拮抗快速激狀（tachykinin)受應之姐成物， 其包括如⑴所述之化合物， (28) —種拮抗P物霣受體之組成物，其包括如⑴所述 之化合物， (29) —種拮抗神經激肽A受《之組成物，其包括如⑴ 所述之化合物， (30) —種預防或治療排尿病症之醫麵姐成物.包括如 ⑴所述之化合物及其醫藥可接受性載_·_ 本纸張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） \-裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失樣率局員工消费合作社印裝 25 經濟部中央橾準局員工消费合作杜印装 A 7 _B7 五、發明説明（26 ) (31) —種預防或治療氣喘，類風濕性闞節炎，骨鬮節 炎，疼痛，偏頭痛，咳嗷，剌激性腸症候群或嗶吐病症之 »蕖组成物，係包括如⑴所述之化合物及其路藥可接受性 載劑者， (32) —種於哺乳類拮抗快速激肽受體之方法，包括對 有需要的涸體授予有效量之如⑴所述之化合物， (33) —種於哺乳類預防或治療排尿病症之方法，包括 對有需要的個體授予有效量之如⑴所述之化合物， (34) —種於哺乳類預防或治療氣喘，餳頭痛，剌激性 腸症候群，疼痛，咳嗽或喔吐病症之方法，包括對有需要 的個體授予有效量之如⑴所述之化合物， (3 5 )如W所述之化合物之用途，係用於製造拮抗快速 激肽受體用之組成物者， (36) 如⑴所述之化合物之用途，係用於製造治療排尿 病症用之B藥組成物者，乃 (37) 如⑴所述之化合物之用途，係用於製造治療氣喘 ,排尿，剌激性腸症候群，疼痛，咳嗽或喔吐病症用之S 蕖組成物者。 前述⑴化合物包含式（I a )化合物：

其中瓖A係由如上式（I )中之及Rb彼此鍵结形成的瓖. 而其它符號定義如前。 本纸張尺度遽用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —^------?τ-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 26 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（27 ) 後文將描述本發明之细節。 有瓚Μ . X及Y 〃： 前述式（I)及（la)中，環Μ為含- N=C<, -CO-N〈或 -CS-N〈作為部份结構式"-Χ77^;"之雜環糸環。較佳，環 Μ含有-CO-N〈或- N = C-作為部份结構式'' -XK"。 有 Μ * R»及 Rfa ": 前述式（I)及（la)中，1^與1^彼此鍵结形成瑁A , 或為相同或相異且分別表示氫原子或環Μ之取代基。 環Μ之取代基11&及Rb包含例如鹵原子，選擇性取代烷 基，選擇性鹵化烷氧基，選擇性鹵化烷磙基，環烷基，芳 基，醣胺基，醢氧基.羥基，硝基，氰基.胺基，單-或 二-烷胺基，環糸胺基（例如除氮原子外，選擇性含有氧原 子，硫原子等雜原子之環系胺基），烷基羰胺基.烷基磺 醢胺基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，胺甲醢基，單-或 二-烷基胺甲麵基，烷基磺醢基，氧代基等。 前述"鹵原子"包含例如氟·氛，溴及碘原子。較佳 鹵原子包含例如氟，氯及溴原子。 '"選擇性取代烷基"包含例如選擇性含1至5饀蠼自 下列取代基之Cl-6烷基（例如甲基，乙基，丙基，異丙基. 丁基，異丁基，第二丁基及第三丁基等）：徑基，Ct-6烷 氣基（例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基.異丁氧基， 第二丁氧基，第三丁氧基等）.Cl-6烷疏基（例如甲疏基， 乙疏基，丙疏基· 丁味基，異丁疏基，第二丁硪基.第三 丁磧基等 >,胺基，Ct-7醮胺基（例如甲釀R基•乙鼸胺基 本纸張尺度適用中B國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） f I ^------1T------.^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 27 A7 87 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印裝 五、 發明説明（ 28 ) 1 I 9 丙 醢胺 基 ， 丁 醣 胺 基 t 苯 甲 m胺 基 等 ).N -烷胺基，羧 1 1 I 基 梦 硝基 t 單 -或二- Ci -6 烷 胺 基（例如甲胺基，乙胺基， 1 1 二 甲 胺基 % 二 乙 胺 基 等 ), 由1 或2 個碳環系基取代之選 請 1 1 擇 取 代N- 取 代 胺 基 (例如單- 或 二-C 3 - 8瓌烷胺基， 例如環 先 閱 讀 背 面 Ϊ 事 項 再 填 1 1 丙 胺 基， 瓖 丁 胺 基 • 環 己 胺 基 ；C6 -1 〇芳胺基例如苯胺基 1 1 等 ), 選擇性取代雜環系基[例 如5 員 至 9員環胺 基 ,其可 1 I 含 有 1至 3 個 選 白 氮 9 氧 及 硫 原子 之 雜 原子（例如5 員或6 Ί 負 非 芳族 環 胺 基 9 例 如 氫 吡 啶基 » 4- 甲基六氫 吡 啶基， 寫 本 頁 威 I 嗎 啉 基. 碲 嗎 啉 基 t ^ - 氫 吡 畊 基， 4- 甲 基六氫吡 畊 基，4 - 1 I 乙 基 六氫 吡 m 基 t 吡 咯 啶 基 9 咪唑 啶 基 ,吡唑啶 基 ;5貝 1 1 | 或 6貝芳族環胺基例如吡啶基， 吡畊基， 嘧啶基， 嗒畊基， 1 1 吡 咯 基， 咪 唑 基 » 吡 唑 基 等 ), 芳族雜環条環（例 如 α吩基 訂 1 ，呋喃基， 速唑基， 異β唑基， 〇等唑基等），非芳 族 雜環系 1 1 環 (例如四氫吡啶基， 二氫吡啶基， 四氫吡畊基， 四氫嘧 1 1 啶 基 .四 氫 嗒 阱 基 $ 二 氫 哌 喃 基， 二 氫 吡咯基. 二 氬眯唑 線 1 I 基 ， 二氫 吡 唑 基 > 二 氫 8S 吩 基 ,二 氫 呋 喃基，二 氫 1等唑基 9 二 氪異 B等 唑 基 9 -1- 氫 唯 啶 基 ,六 氫 嗒 畊基，四 氫 瞅哺基 1 1 I » 吡 唑啶 基 f 四 氫 m 吩 基 » 四 氫呋 m 基 ,四氫速 唑 基，四 1 1 氫 異 «唑 基 • 四 氫 〇等 唑 基 • 四 唑 基 等）],烷 基 磺醢胺 1 1 基 (例如C 1 - 4烷基磺釀胺基, 例如甲基磺醣胺基， 乙基磺 1 1 釀 胺 *等 ), C 1 - 6烷基羰氣基（例如 乙 醮 氣基及乙 基 羰氧基 1 1 等 )及鹵原子（例 如 氟 • 氣 及 溴 原子 等 ) ，較佳"S擇性取 1 | 代 烷 基* 包 含 由 1 至 4 傾 鹵 原 子選 揮 性 取代之C i —6 烷基， 1 I 特 別 是蠼 擇 性 化 C 1 -4 烷 基 (例如C 1 - 4烷基由1至3 個癲 1 1 本紙浪尺度逍用中國國家輮率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 28 經濟部中央橾準局負工消费合作杜Ϊ A7 B7 五、發明説明（29 ) 原子等取代之Ct-4烷基，例如甲基，氱甲基，氟甲基，二 氟甲基，三氛甲基，三氟甲基，乙基.2 -溴乙基· 2,2,2 -三氛乙基.2,2.2-三氣乙基，五氟乙基，丙基，3,3,3-三氟丙基，異丙基，1-(三氣甲基）乙基，丁基，4,4,4-三 氟丁基，異丁基，第二丁基及第三丁基等）。亦較佳者為 "選擇性取代烷基"包含Cl-6烷氧基Ci-6烷基（例如C!-4 烷氧基- Ci-4烷基，例如甲氧甲基，乙氧甲基，異丙氧甲 基，丁氧甲基，甲氧乙基，乙氧乙基等），Ci-6烷硫基 -Ci-6烷基（例如Ci-4烷硫基-Ci-4烷基，例如甲硫基甲基， 乙硫基甲基，丁硫基甲基，甲硫基乙基，乙硫基乙基等）， 胺基-Ct-6烷基（較佳為胺基Ct-4烷基），例如胺基甲基， 2-胺基乙基，2-胺基丙基，3-胺基丙基，2-胺基丁基，3-胺基丁基及4-胺基丁基，Ci-7醢胺基-Ci-6烷基（例如Ci-7 醢胺基-Ci-4烷基，例如甲醢胺基甲基，乙醢胺基甲基， 丙釀胺基甲基，丁醢胺基乙基，苯甲醢胺基甲基等）等。 又，w選擇性取代烷基"較佳包含簞-Ci-4烷胺基- Ci-6烷 基，例如單-Cl-3烷胺基Ci-4烷基等，例如甲胺基甲基， 乙胺基甲基，2-(H -甲胺基）乙基，2-(N -乙胺基）乙基，2-(H -甲胺基）丙基，3-(N -甲胺基）丙基，3-(N -甲胺基）丁基 及4-(N-甲胺基）丁基，C3-10環烷胺基- Ct-6烷基（例如 C3-l0«烷胺基-Ct-4烷基，例如瓖丙胺基甲基，瓌丁胺基 甲基，環己胺基甲基•瓌丙胺基甲基，瓖丁胺基甲基，瓖 己胺基甲基，苯胺基甲基等），選擇性含1至3届埋自氮， 飆及醣原子之蟾原子之5貝或6貝非芳族瑙胺基-Cu烷 本紙張尺度遢用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 29 經濟部中央揉準局貝工消资合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 基（例如5貝或6員非芳族環胺基- Ct-4烷基，例如六氫吡 啶基甲基，4 -甲基六氫吡啶基甲基，嗎啉基甲基，硫嗎咐 基甲基，六氫吡畊基甲基，4 -甲基六氫吡讲基甲基，六氫 吡啶基乙基，嗎啉基乙基，六氫吡_基乙基；5員或6員 芳族瓖胺基- Ci-4烷基，例如吡啶基甲基，嘧啶基甲基， 咪唑基甲基，吡啶基乙基等），Cl-6烷基磺醢胺基Cl-6烷 基（例如Ci-6烷基磺醢胺基Ct-4烷基，例如甲基磺醢胺基 甲基，乙基磺醢胺基甲基，甲基磺醢胺基丁基，乙基磺醢 胺基乙基等），Cl-6烷氧羰基-Cl-6烷基（例如Ct-4烷基羰 基-Ci-4烷基，例如甲基羰氧甲基，乙基羰氧甲基，丁基 羰氧甲基，甲基羰氧乙基，乙基羰氧乙基等）等。 A堪擇性鹵化烷氧基"包含例如Ci-6烷氧基或由1至 5個鹵原子等取代基取代之Cl-6烷氧基。此等烷氧基或鹵 化烷氧基包含例如甲氧基，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟 甲氧基，三氯甲氧基，乙氧基，2,2,2-三氟氧基，2,2,2-三氛乙氧基，五氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基， 4,4,4 -三氣丁氧基，異丁氧基，第二丁氧基，戊氧基及己 氧基等。較佳是"選擇性鹵化烷氣基"包含Ci-4烷氧基或 由1至3涠鹵原子取代之Ci-4烷氧基例如甲氧基，二氟甲 氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2 ,2,2-三氟乙氧基，丙氧基 ，異丙氧基，丁氣基，4,4,4-三氧丁氣基，異丁氧基及第 二丁氧基等。 "β揮性纒化烷疏基"包含例如Cl-6烷确基，及含1 至5個_原子等之Ci-e烷疏基。此等烷班基及曲化烷班基 本纸張尺度適用中國國家檁率（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------,裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 30 經濟部中央標隼局貝工消费合作杜印裝 A 7 _B7 五、發明説明（3i ) 包含例如甲硫基，二氟甲硫基，三氰甲醃基，乙硫基，丙 硫基，異丙疏基，丁硫基，4,4,4-三氰丁硫基，戊硫基及 己硫基等。較佳 ''選擇性鹵化烷硫基"包含Ci-4烷硫基或 由1至3個鹵原子取代之（^-4烷硫基，例如甲硫基，二氟 甲硫基，三氟甲硫基.乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫 基，及4, 4, 4-三氟丁硫基等。 "環烷基"包含C3-10^烷基（例如環丙基，環丁基， 環戊基，環己基及環辛基等）；"芳基"包含C6-10芳基（ 例如苯基等）；"醣胺基"包含例如Cl-7醢胺基（例如甲醸 胺基，乙醢胺基，丙醢胺基，丁醢胺基及苯甲醢胺基等） 等。•醣氧基#包含例如Cl-3醢氧基（例如甲醢氧基，乙 «氧基，丙醣氧基等）等。"單-或二-烷胺基"包含例如 單-或二-Ci-4烷胺基（例如甲胺基，乙胺基，丙胺基，二 甲胺基及二乙胺基等）等。"環系胺基"包含例如除氮原 子外，選擇性含有1至3涸雜原子例如氧原子，硫原子等 之5員至9員環系胺基（例如吡咯啶基，六氫吡啶基，嗎 啉基及硫嗎啉基等）等。*烷基羰胺基"包含例如Ci-4烷 基羰胺基（例如乙醢胺基，丙醢胺基及丁》胺基等）；w烷 基磺釀胺基〃包含例如Cl-4烷基磺醢胺基（例如甲基磺醢 胺基及乙基磺醢胺基等）；"烷氧羰基"包含例如Ct-4烷 基羰基（例如甲氣羰基.乙氧羰基，丙氣羰基及丁氧羰基 等）；a烷基羧基"包含例如Ct-6烷基欲基（例如甲基«基 ，乙基獷基及丙基期基等）；A單-或二-烷基胺甲》基" 包含例如單-成二-Ci-4烷基胺甲醮基（例如甲基胺甲醢基， 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填舄本頁) 31 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 A 7 _B7 五、發明説明（32 ) 乙基胺甲醢基，二甲基胺甲醢基及二乙胺甲醢基等）；" 烷基磺醢基〃包含例如Ci-6烷基磺醢基（例如甲基磺醢基， 乙基磺豳基及丙基磺醢基等）等。 有 及 ISB 〃： 前述式（I)及（la)中.環Α及瓖Β分別表示選擇性 取代碳瓖系或雑瑁系環且其中至少一者為選擇性取代雜環 系環。 "碳環系或雜瑁系環"包含例如（i )除了碳原子外， 含有選自氮，硫及氧原子之相同或相異雜原子，（較佳1至 3涸雜原子）之芳族雜環系環或非芳族雜環系環，或U) 包括碳原子等之環系烴環（碳環条環）。 "芳族雜環系環"包含例如除碳原子外，含有1至3 個選自氮，氧及疏原子之雜原子之5貝或6員芳族雜環系 環（例如吡啶，吡畊，嘧啶.嗒姘，吡咯，眯唑，吡唑， 三唑，《吩，呋喃，《唑，異噬唑，垮唑及異唑環等） 等。較佳係芳族雜環系環包含例如吡啶，吡阱，及α吩環 等，及吡咯，及β唑環等。符佳為（i)除碳原子外，含1 或2個氮原子之6貝含氮雜瑁系環（例如吡啶及吡肼瓖等） 或（ii)除碳原子外含1個疏原子之5貝芳族雜環系環（例 如《吩瓖等）等。 a非芳族《«系瓖"包含例如除碳原子外含1至3個 理自氮，氣及磧原子之5貝至9貝非芳族蟾瓌系瓌，較佳 5貝至6貝非芳族轅瓖系瓖·等。 _例如，環A包含四籯吡啶，二氬吡啶，四氫吡啶，四 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------—裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 32 經濟部中央揉率局貝工消费合作社印策 A7 B7 五、發明説明（33 ) 氫哺啶，四氫嗒阱•四氫嗒姘，二氫哌喃，二氫吡咯，二 氫咪唑，二氫吡唑，二氫曛吩，二氫呋喃，二氫B*唑，二 氫異®唑，二氫垮唑及二氫異垮唑環等）；及瑁A除了此 等瑁外，包含六氫吡啶，六氫吡畊，六氫嘧啶，六氫嗒畊 ，四氫哌喃，嗎啉，吡咯啶，眯唑啶，吡唑啶，四氫吩 ,四氫呋喃，四氫α唑，四氫異《唑，四氫β|唑及四氫異 〇等唑環等。較佳，環A包含例如除碳原子外，含1或2個 氮原子之6員非芳族雜瑁系環（例如四氫吡啶，四氫嘧啶， 及四氫嗒肼瓖等）等，且特佳為四氫吡啶環等。較佳環B 包含例如除碳原子外含1或2個氮原子之6員非芳族雜環 系環（例如六氫吡啶及六氫吡肼環等）等，且特佳為六氫吡 啶瑁等。 環系烴環（碳環系環）"包含例如3員至10員（例如5 5員至9員）環系烴環，較佳5員或6員環系烴瓌等。例 如，環A包含苯，C3-i0瓖烯類（洌如瑁丁烯，環戊烯，環 己烯，環庚烯，環辛烯等）等。環烯類較佳為C5-6環烯類（ 例如環戊烯，環己烯等）等。環B除此等外.包含C3-10瓖 烷類（例如瓖丁烷.環戊烷，瑁己烷，瓌庚烷，瑁辛烷等） 等。環烷類較佳為Cs-6環烷類（例如環己烷，環戊烷等）等 。較佳環A包含例如6貝碳環系環例如苯及環己烯環等。 特佳為苯瓖等。環B較佳包含例如6貝碳瓖系瓖例如苯瓌 及瓌己烷瓖等。特佳為苯瓖。 環A及瓖B中之至少一者為«擇性取代雄環系瓖。瓌 A及環8皆為邐揮性取代蟾環糸環。較佳•環A及瓖B之 本纸張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐) --------ύ------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 33 經濟部中央樣率局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（34 ) 一者為1)選擇性取代芳族環而另一者為2)選擇性取代芳族 雜環系環。 前述1 ) ''芳族環#包含例如（i )前述A芳族雜瓌系環 〃，亦即除碳原子外，含相同或相異選自氮，硫及氧原子 之雜原子，較佳為含1至3個此等雜原子之選擇性取代5 貝或6員芳族雜環系環（例如吡啶，吡讲，吡咯，咪唑， 吡唑，三唑，α吩，呋喃，I*唑，異®唑，鸣唑及異垮唑 環等），或U)選擇性取代苯環。 至於前述1)"選擇性取代芳族環#之取代基例如為後 述瑁A及瑁B之相同取代基。前述2)'"選擇性取代芳族雜 環系環"之*芳族雜瓖系瓖"包含例如前述” 5貝或6員 芳族雜環系環#之相同芳族雜環系環。至於前述2)''選擇 性取代芳族雜環系環"之取代基，例如為後述瑁A或環B 之相同取代基。"5員或6員芳族雜環系環"較佳包含前 文對'^芳族雜瓖系環"所述之雜瓖系環。 更佳，環A及環B之一者為選擇性取代芳族雜環系環 (例如5貝或6員芳族嫌環系環）而另一者為選擇性取代苯 環。 選擇性取代"碳瓖条或雜瓖系環"，A芳族雜瓖系環 ","非芳族雜環系環〃，•環系烴環"，*芳族環"及 "苯瓖瓖A及«Β表示）之取代基包含例如鹵原子， 邇擇性取代烷基，1擇性鹵化烷氧基，S揮性鹵化烷疏基 ，芳基，釀胺基，鼸氧基，羥基•硝基，氰基.胺基> 翬-或二-烷胺綦•瓖糸胺基（例如除氮原子外•邐揮性含 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐> --------i------1T------φ, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 34 A7 B7 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印製 五、 發明説明（ 35 ) 1 I 有 選 白 氧 原 子 參 硫 原 子 等 之 雜 原 子 之 環 系 胺 基 ). 烷基羰 1 I 胺 基 9 烷 苯 磺 醯 胺 基 院 氧 羰 基 f 羧 基 » 烷 基 羰 基 • 胺 甲 1 I 醢 基 9 單 -或二- 烷 基 胺 甲 醢 基 * 综 基 磺 醢 基 • 氧 代 基 等 〇 1 1 環 A 及 瓖 B 可 含 有 之 鹵 原 子 t· 包 含 例 如 氟 ， 氛 » 溴 先 閲 諸 1 1 及 磺 原 子 0 較 佳 鹵 原 子 包 含 例 如 氟 9 氛 及 漠 原 子 (特別是 背 面 之 1 1 氟 及 氛 原 子 等 )° 1 事 1 1 環 A 及 環 B 可 含 有 之 、、 選 擇 性 取 代 综 基 // 包 含 例 如 項 再 填 1 Ci -6 烷 基 (例如甲基， 乙基， 丙基， 異丙基， 丁基， 異丁 寫 本 頁 1 基 第 二 丁 基 及 第 三 丁 基 等 ), 其選擇性含有1 至5 個選 ··—^ 1 I 下 列 之 取 代 基 羥 基 9 胺 基 9 羧 基 % 硝 基 » 單 -或 1 I —· -C 1 - 6烷胺基（例 如 甲 胺 基 t 乙 胺 基 > 二 甲 胺 基 及 二 乙 胺 1 1 基 等 ), C 1 - 6烷基羰氧基（例 如 乙 醢 氧 基 及 乙 基 羰 氧 基 等 ) 訂 1 及 鹵 原 子 (例如氟， 氣及溴原子等） 等 Ο 特 佳 為 選 擇 性 鹵 化 1 1 烧 基 (例如c 1 - 6焼基及Μ 1 至4 個鹵原子等取代之C 1 - 6烧 1 1 基 〇 此 等 烷 基 及 鹵 化 烷 基 包 含 例 如 甲 基 梦 氣 甲 基 1 m 甲 基 1 線 * 二 氟 甲 基 1 三 氛 甲 基 * 三 氟 甲 基 1 乙 基 f 2 - 溴 乙 基 « 2 , 1 I 2 . 2- 二 氣 乙 基 » 2 . 2 , 2- 三 氟 乙 基 9 五 氟 乙 基 9 丙 基 * 3 , 3 , 1 I 3- 三 氟 丙 基 9 異 丙 基 » 1 - (三氟甲基） 乙 基 > 丁 基 f 4 , 4 . 4- 1 1 I 三 氟 丁 基 1 異 丁 基 t 第 二 丁 基 » 第 — 丁 基 戊 基 f 異 戊 基 1 1 » 新 戊 基 1 5 , 5 , 5- 二 氟 戊 基 » 4- 二 氟 甲 基 丁 基 己 基 t 6 , 1 6 6- 三 氟 己 基 及 5- 三 氰 甲 基 戊 基 等 Q 1 1 更 佳 m 擇 性 取 代 烷 基 Η 包 含 選 擇 性 金 化 C 1 -A 烷 基 例 1 I 如 C -A ί烷 基 及 由 1 至 3 個 鹵 原 子 取 代 之 C i -Λ 焼 基 等 9 例 如 1 1 甲 基 t 氯 甲 基 9 二 m 甲 基 » 三 籯 甲 基 > 三 m 甲 基 % 乙 基 % 1 1 本纸浪又度適用中國國家榣準（CNS ) 格（210X 297公釐） 35 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印装 五、 發明説明（ 36 ) 1 I 2 - 溴 乙 基 9 2 , 2 , 2 - 二 氟 乙 基 ， 五 氟 乙 基 • 丙 基 9 3 , 3 , 3 - 二 1 I 氟 丙 基 $ 異 丙 基 3 2- 三 氟 甲 基 乙 基 9 丁 基 * 4 , 4 . 4- 三 氟 丁 1 I 基 • 異 丁 基 9 第 二 丁 基 及 第 三 丁 基 等 0 請 ! 1 環 A 及 環 B 可 含 有 之 選 擇 性 鹵 化 烷 氧 基 // 包 含 例 如 先 閱 讀 1 1 Ci -6 烷 氧 基 或 由 1 至 5 個 鹵 原 子 取 代 之 Ci -6 燒 氧 基 (例如 背 ir 之 注 意 事 項 再 填 1 1 前 述 者 )等。 此等烷氧基或鹵化烷氧基包含例如甲氧基， 1 I 二 氟 甲 氧 基 9 三 氟 甲 氧 基 1 三 氛 甲 氧 基 t 乙 氧 基 t 2， 2 , 2- 1 三 氟 乙 氧 基 9 2 , 2 , 2- 三 氛 乙 氧 基 參 五 氟 乙 氧 基 t 丙 氧 基 > 寫 本 頁 裝 1 異 丙 氧 基 9 丁 氧 基 » 4 . 4 . 4- 三 m 丁 氧 基 » 異 丁 氧 基 > 第 二 1 I 丁 氧 基 * 戊 氧 基 及 己 氧 基 等 〇 較 佳 選 擇 性 鹵 化 烷 氧 基 // 1 | 包 含 Ci -4 综 氡 基 或 由 1 至 3 個 鹵 原 子 取 代 之 Ci -4 烧 氧 基 9 I 1 例 如 甲 氧 基 9 二 m 甲 氧 基 » 三 氟 甲 氧 基 * 乙 氧 基 9 2 , 2, 2- 訂 1 三 氟 乙 氧 基 9 丙 氧 基 9 異 丙 氧 基 9 丁 氧 基 9 4 , 4 , 4- 三 氟 丁 1 1 氧 基 • 異 丁 氧 基 及 第 二 丁 氧 基 等 〇 1 1 瓌 A 及 環 B 可 含 有 之 \\ m 擇 性 鹵 化 烷 硫 基 例 如 包 含 1 旅 C ! —6 烷 硫 基 及 含 1 至 5 個 鹵 原 子 之 Ci —6 烷 硫 基 (例如前述 1 I 者 )等 >此等烷硫基及鹵化烷硫基包含例如甲硫基， 二氣 1 1 I 甲 硫 基 » 三 氟 甲 碲 基 • 乙 硫 基 t 丙 碟 基 * 異 丙 硫 基 1 丁 硫 1 1 基 » 4 , 4 , 4- — 氟 丁 磙 基 9 戊 硫 基 及 己 硫 基 等 〇 較 佳 \\ 選 擇 1 1 性 鹵 化 烧 硫 基 包 含 C 1 -4 烧 疏 基 或 由 1 至 3 個 鹵 原 子 取 代 1 1 之 C -4 烷 疏 基 例 如 甲 疏 基 » 二 氟 甲 硫 基 9 三 氟 甲 疏 基 9 1 1 乙 疏 基 • 丙 碇 基 • 異 丙 硪 基 • 丁 疏 基 及 4 , 4, 4- 二 氟 丁 疏 基 1 | 等 〇 1 I 作 為 取 代 基 之 芳 基 包 含 C6 -1 〇芳基（例 如 苯 基 等 ); 釀 1 1 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4«l格（210X297公釐） 36 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印«. A7 B7 五、發明説明（37 ) , 胺基包含例如Ci-7醢胺基（例如甲醢胺基，乙醵胺基，丙 醢胺基，丁醢胺基及苯甲醣胺基等）。醯氧基包含例如 Ct-3醢氧基（例如甲醚氧基，乙醢氧基及丙醯氧基等）等。 單-或二-烷胺基包含例如單-或二-Ci-4烷胺基（例如甲胺 基，乙胺基，丙胺基，二甲胺基及二乙胺基等）等。環系 胺基包含例如除氮原子外，選擇性含有1至3個雜原子例 如氧原子，硫原子等之5員至9員環糸胺基（例如吡咯啶 基，六氫吡啶基，嗎啉基等）等。烷基羰胺基包含例如 Ci-4烷基羰胺基（例如乙醢胺基，丙醢胺基及丁醚基等）； 烷基醢胺基包含例如Ci-4烷基磺醢胺基（例如甲基磺醢胺 基及乙基磺醢胺基等）；烷氧羰基包含例如Ci-4烷氧羰基（ 例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基及丁氧羰基等）；烷 基羰基包含例WCt-s烷基羰基（例如甲基羰基，乙基羰基 及丙基羰基等）；單-或二-烷基胺甲睡基包含例如單-或 二- Ci-4烷基胺甲醮基（例如甲基胺甲醢基，乙基胺甲醢基 ,二甲基胺甲醯基及二乙胺甲醢基等）；烷基磺釀基包含 例如Ct-6烷基磺醢基（例如甲基磺醢基，乙基磺醣基及丙 基磺醢基等）等。 A 1擇性鹵化〃一詞用於此處表示若取代時鹵原子數 目為1至5 ,較佳1至3左右。 S擇性取代環A及IRB之較佳取代基包含鹵原子，選 擇性鹵化C t - 4烷基，選擇性鹵化C t - 4烷氧基，選擇性鹵化 Cl-4烷硪基，Cl-3醜氧Ϊ,羥基，胺基，單-或二-Cl-4烷 胺基，羧基，烷諷蒙基，氧代基等。_ 本紙張又度適用中國國家梂率（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------裝------訂------成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 37 經濟部中夬樣準局員工消费合作杜印裝 A7 _B7五、發明説明（38 ) 選擇性取代環A及環B之更佳取代基包含鹵原子，選 擇性鹵化（^-4烷基，選擇性鹵化Cl-4烷氧基，羥基，胺基 ，單-或二-Ci-4烷胺基，Ct-3醣氧基，氧代基等。特佳為 鹵原子，選擇性鹵化Ci-4烷基，選擇性鹵化Ct-4烷氧基等 0 瓖A及環B若有取代基，可位在任何可取代位置。若 環由兩個或多個取代基取代，則取代基可相同或相異。取 代基數目可為1至4左右，較佳1至3左右。 若瓌A及/或環B含有氮原子，則環可形成第四塩。 例如可與鹵离子（例如Cl_, B「_, 1_等）或其它陰离子例如 碇酸根离子，羥离子等形成塩。 有Μ *頊A ": 瓖A之較佳碳環系環為由碳原子組成之選擇性取代碳 環糸環，例如包含式（A-1)者：

--------—裝------訂-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中1表示單鍵或甓鍵後文亦同；及A1表示鹵原子（例如 氟及氱原子等）.選擇性鹵化Ci-4烷基（例如甲基，異丙基 ，三氟甲基，三氨甲基，乙基，2.2,2-三氟乙基及五氟乙 基等），或選擇性鹵化C—4烷氧基（例如甲氧基，三氟甲氧 基，三«甲氣基，乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基及五氧乙氧 基等）： 成為式（A-2)化合物：_ 本纸張尺度逋用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X 297公釐> 38 A7 __B7 五、發明説明（39 )

Al&： 經濟部中央樣準局負工消费合作杜印*. 其中A2及A3為相同或相異且分別表示鹵原子（例如氟及氯 原子等），選擇性鹵化Ct-4烷基（例如甲基，異丙基，三氟 甲基，三氣甲基，乙基，2,2,2-三氟乙基及五氟乙基等） ，或選擇性鹵化（^-4烷氧基（例如甲氧基，三氟甲氧基， 三S甲氧基，乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基等 )° 更佳碳瓖系瓌包含例如式（A-3)之苯環：0C ^ ίΧ (Α_3) Α4 其中Α4及As為相同或相異且分別表示鹵原子（例如氟及氛 原子等），或選擇性鹵化Ci-4烷基（例如甲基.三氟甲基， 三氣甲基.乙基，2,2,2-三氟乙基，五氟乙基及異丙基等 )° 亦羼較佳者為式（A-4)之選擇性取代苯環： ---------¾-------IT-----^ (請先閱讀背面之注意ί項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中《國家梯準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 39 經濟部中夬標準局員工消費合作杜印*. A7 __B7_ 五、發明説明（4〇 )σ . Abc At A2 AS (A-4) ㈣是 Κ Μ 其中各符號定義如前。 上式之碳瓖系環中，特佳者為由下列取代基取代者： ⑴碳環系環，此處Α1為鹵原子（例如氟及氛原子等）， 或選擇性取代Cl-4烷基（例如甲基，三氟甲基，乙基及異 丙基等）者。 ②碳環系環，此處A2及A3為相同或相異，且分別表示 選擇性鹵化Ci-4烷基（例如甲基，三氟甲基，乙基及異丙 基等），或選擇性鹵化Ct-4烷氧基（例如甲氧基，三氟甲氧 基及乙氧基等）者。 ⑶碳環系環，此處A4及A5為相同或相異，且分別表示 C t-4烷基（例如甲基，乙基及異丙基等）者。 (*)碳環系瓌，此處A1為鹵原子（例如氟及籯原子等）者 〇 ⑸碳瓖系環，此處A2及A3為相同或相異，且分別表示 Ci-4烷氧基（例如甲氧基及乙氧基等）者。 瓖A之較佳芳族雜環糸戎非芳族鐮瓖糸瑁為5興或6 貝芳族嫌壤糸或非芳族蟾瓖系琢·包含例如吡啶，吡畊， 速吩，四氰毗啶，吡咯及g唑環等。具覼言之•例如較佳 本紙張尺度適用t國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------I#------1T-----k (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 40 五、發明説明（4 為式（A-5)雜環系環 Η A7 B7 HCJCCC ζκςχ ςχότ αα"^χ&αά:

佳及氧 較咯： 之吡基 環 ，代 系啶取 環吡之 雜氫列 族四下 芳 ，自 非吩選 或α;個 族 ，2 芳阱或 代吡 1 取 ，有 性啶含 擇吡性 選有擇 之者選 Α 提其 環 - 。 於得等 至值環 ，唑 例睡 基 代 基 代 取 之 基基 烷芳 代-10 取 6 性C 擇), 選 瓖 及 A 環 代 取 性 擇 選 同 如 義 定 氟 如 例 /V 子 原 鹵 及 \Jr- 等 基 苯 如 例 式 為 佳 較 之 士|0 體 具 ο V%!/ 等 子 ： 原瑁 溴系 及環 氯雜 族 芳 非 或 族 芳 —装-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印氧 本纸浪尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 41 A7 五、發明説明（42 ) \)/

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A 經濟部t央標準局貝工消费合作社印装 子 原 氫基 示烷 表 Τ 41 1Λ D C 中示 其表 甲 如 例 E1有 ; 具 等); 子 等 原基 溴丙 及異 氣及 , 基 氟丙 如 -例基 /V 子乙 原 ， 鹵 基 如塩 例按 Γ\ 级 四 成 形 等 子 离 羥 子 离 鹵 與 物 合 化 之 式 構 结 份 部 之 \J/ U /|\ 子 离 根 酸 釅 \J# 等

Γ B

原 0 示 表 G 子或Cl-4烷基（例如甲基，乙基，丙基及異丙基等）：J表 本纸張尺度適用中國國家輮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 42 A7 __B7五、發明説明（43 ) 子 原 氫 示 等 基 丙 異 及 基 丙 基 乙 基 甲 如 例 λιν 基 或 等 基 苯 如 例 /IV 基 芳 或 子 原 鹵 自 選 涸 3 至 1 由 可 其 環 啶 吡 為 A 環 佳 3 代 取 基 代 取 之 基 烷 如 例 環 系 環 雜 氮 含 員 6 或 貝 5 為 佳 較 A 環 原 碳 除 例 /IV 環 系 瑁 雜 氮 含 族 芳 員 6 之 子 原 氮 涸 2 或 1 有 含 外 子 氮 個 2 或 及 啶 嘧 氫 1 四 有 ， 含啶 ,Btt 外氫 子四 原如 碳例 0 Μ ii系 ί環 ).雜 等族 環芳 畊非 att員 及 6 啶之 吡子 如原 特 環 系 環 雜 氮 含 族 芳 為 A 環 佳 特 〇 等 ) ο 等等 環瑁 肼啶 嗒吡 氫 是 四別 碳 代 取 性 擇 選 之 成 組 子 原 碳 由 為 環 系 環 碳 之 Β 環 佳 較 式 含 包 如 例 環 系 環 化 鹵 性 擇 選 子 原 鹵 示 表 B 中 其 化 鹵 性 擇 選 或 基 烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) /裝. 訂 經濟部中夬橾準局貝工消費合作杜印裝 式 基 氧 烷

同揮 相邐 為或 3 CD Β ί 及烷 2 Β 中 * 其化I 鹵 性 擇 遘子 原 0 示 表基 別氧 分烷 且 » « 異化| 本紙張尺度適用t國國家梯準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） ν 43 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印«. A7 B7 五、發明説明（44 ) 及式（B-3): (B-3) B5 其中B4 , B5及B6為相同或相異，且分別表示鹵原子，選擇 性鹵化Ct-4烷基或選擇性鹵化Ct-4烷氧基。 更佳為式（B-4)碳環糸瑁：

B8 B9 (B-4) 其中B7 , B8及B3為相同或相異，且分別表示鹵原子，選擇 性鹵化Ct-4烷基或選擇性鹵化Cl-4烷氧基。 又更佳為式（B-5)碳瓖系環：

B10 其中B1Q表示鹵原子，選擇性鹵化Ct-4烷基或S揮性鹵化 C 1 -4烷氧基。 上式中，B1至Βια之任一鹵原子包含例如氟，氱及溴 原子等；«擇性鹵化Cl-4烷基包含例如甲基，三氟甲基， 三«甲基，乙基.2 . 2 , 2 -三氟乙基，2 , 2 , 2 -三氲乙碁， 1,1,2,2-四氟乙基.五氟乙基，丙基.2,2,3,3-四氟丙基 及異丙基等；及選擇性鹵化Ci-4烷氧基包含例如甲氧基， 三氣甲氣基，三氯甲氧基，乙氧基，2, 2, 2-三蠤乙«基， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） 44 ---------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央橾隼局負工消费合作社印«. B7 五、發明説明（45 ) 2,2,2 -三氛乙氧基，1,1 ,2,2 -四氟乙氧基，五氟乙氧基， 丙氧基，2,2,3,3-四氟丙氧基及異丙氧基等。 環B亦較佳為選擇性取代苯環，其包含例如式（B-6) 之苯環： ό Β1"ό ^ ^ Β4-^-Β6 " 85 (Β-6) 更佳為式（Β-7)苯環： 0 . B7~0 ^ (B-7) BS B3 特佳為式（B-8)苯環： (3 $ (B-8) B10 此等式中，各符號定義如上。 上式之取代基，例如特佳為下述者。 ⑴B1, B2, B3, B4, B5及B6為相同或相異且分刖表示 鹵原子（例如氟及氯原子等）或選擇性鹵化Ci-4烷基（例如 甲基，三氟甲基，乙基及異丙基等）。 ⑵Bl, B2, B3, B4, B5及B6為相同或相異且分別表示 遘擇性鹵化Cl-4烷氧基（例如甲氧基•三氟氧基及乙氧基 等）。 _⑶B7, B8R 表示_朦子（例如氟及氣朦子等）。 本纸張尺度適用中國國家揉準（ CNS > A4规格（210X297公釐） ~^ 45 --------.裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印«. A7 B7 五、發明説明（46 ) ⑷B 1 Q表示氟原子。 ⑸B 1 Q表示C t - 4烷基（例如甲基等）。 更佳是選擇性取代苯環為式（B-9)苯基：

F CH3 至於環B之芳族雜瑁糸瑁或非芳族雜環系環之較佳例 .值得一提者有5員或6貝芳族雜環系環或非芳族雜瓖系 環如吡啶，a*吩及六氫吡啶環等。此等環可選擇性由例如 前文引述作為環A之較佳取代基之取代基取代。 若瑁B為芳族雜環系環或非芳族雜瓖糸環，則特佳包 含例如式（B-10)雜環糸環： φ . 0 ^ 0 (Β-10) sia 餌璜卩夕姐会： 若環a及瓌B之一者或二者為雜環系瓖，則瑭亦較佳 為無取代者。 瓖A及環B之較佳組合⑴如下： ⑴環A及瓌B之一者為除了碳原子外，含有1或2涸 選自氮及疏原子之雜原子之5貝或6貝雜環系瓌（例如吡 啶，吡畊，趣吩，四氪吡啶，六氬吡啶及六氫吡畊瓖等） 其可S擇性由Cl-4烷基（例如甲基.乙基及異丙基等）取代 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） -^------tT------.^- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 46 A7 B7 經濟部中央橾準局負工消费合作社印裝 五、 發明説明（47 ) 1 I 環 A 及 環 B 中 之 一 者 為 苯 環 % 其 選 擇 性 由 1 至 3 個 選 1 | 白 下 列 之 取 代 基 取 代 鹵 原 子 (例如氟， 氯及溴原子等）， 1 I m 擇 性 鹵 ib Ci -4 烷 基 (例如甲基， 三氟甲基， 三氯甲基， 請 1 1 乙 基 » 2 , 2 , 2- 氟 乙 基 五 氣 乙 基 » 2 , 2 , 2- 三 氛 乙 基 t 丙 先 閲 讀 1 1 基 及 異 丙 基 等 )及選擇性鹵化C 1 ~ 4烷氧基（例 如 甲 氧 基 $ 三 背 A 之 1 1 氟 甲 氧 基 曹 三 氯 甲 氧 基 * 乙 氧 基 » 2 , 2 , 2- 三 氟 乙 氧 基 9 五 意 事 項 再 填 1 I 氟 乙 氧 基 9 2 , 2 , 2- 三 氛 乙 氧 基 9 丙 氧 基 及 異 丙 氧 基 等 ) ) 1 環 A 及 環 B 之 更 佳 組 合 ⑵ 如 下 * 寫 本 頁 i 1 (2) 環 A 及 環 B 中 之 一 者 為 除 了 碳 原 子 外 * 含 1 或 2 個 1 I m i 氮 及 硫 原 子 之 雜 原 子 之 5 貝 或 6 員 芳 族 雜 環 系 環 (例 1 1 如 吡 啶 ， 吡 m 及 m 吩 瓖 等 )C 1 1 環 A 及 環 B 中 之 一 者 為 選 擇 性 由 1 至 3 個 選 白 下 列 之 訂 1 取 代 基 取 代 之 苯 環 ： 鹵 原 子 (例如氟， 氛及溴原子等） » 選 1 1 擇 性 鹵 化 Ci -4 烷 基 (例如甲基， 三氟甲基， 三氛甲基， 乙 1 1 基 9 2， 2 , 2- 三 氟 乙 基 9 五 氟 乙 基 f 2 , 2 , 2- 三 氛 乙 基 • 丙 基 I 線 及 異 丙 基 等 )及選擇性鹵化C \ - 4烷氧基（例 如 甲 氧 基 » 三 氟 1 I 甲 氧 基 三 氯 甲 氧 基 康 乙 氧 基 ， 2 , 2 . 2 - 三 氟 乙 氧 基 t 五 氰 1 I 乙 氧 基 t 2 , 2 . 2- rr 氣 乙 氧 基 參 丙 氧 基 及 異 丙 氧 基 等 〇 1 1 I 特 佳 環 A 為 選 擇 性 取 代 芳 族 雑 m 系 m » 例 如 前 述 者 ( 1 1 例 如 選 擇 性 取 代 5 或 6 貝 芳 族 雜 瑁 系 環 » 特 別 吡 啶 環 等 ), 1 1 而 瓖 B 為 m 擇 性 取 代 苯 環 0 1 1 SL U 瑱 c • 1 前 述 式 (I )及 ( :a )中， 瓖C 表示選擇性取代磺環系 1 1 I 瓖 或 m 擇 性 取 代 蠊 瓖 系 瓖 〇 礙 瓖 糸 瓖 或 雄 瓖 % 瓖 可 含 有 1 1 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 47 A7 _B7五、發明説明（48 ) 基 代 取 異 相 或 同 。 相置 可位 其一 ， 任 基之 代環 取系 個環 3 雜 至或 1 瑁 佳系 較環 , 碳 個在 5 位 至可 至 員 煙 3 , 系 如苯 瑁例如 ί , 例 含 者 ， 包述環 環所烴 系〃 系 環 Β 環 碳瑁貝 及 6 Α 或 系 環 碳 3 環員戊 < 5 環 對佳 ， 文較烯 前 ，丁 如環環 例烴如 々 系 例 環環ί 丨員 烯 環 烯烷環 庚己系 環環環 , , 碳 烯烷員 己戊 6 環瑁為 , . 者 烯烷佳 等 烯 辛 環 環 如 例 /IV 烷 環 ο IX- 3 較 中 其 等 環 烷 己 環 〇 r 及 等 — } 環 等烯 烷己 辛環 瓖 ， , 環 烷苯 庚如 環例 如 ， 子 例 原 { 乙 鹵基 ， 如烷基 例10甲 含 I 氛mbeΗ * ;, π性* R擇申 2:暖Μ 環 三 系),, 環子基 碳原甲 他供氟 其及二 。 及 溴 ， 瓖瓖 ，基 苯苯氛甲 為述 ，氛 佳前氟 ， 特 如基 , 例 甲 基 乙 溴 基 丙 異 基 丙 基 乙 氟 全 基 乙 氟 三 氟 全 基 丁 三 第 異 丁 異 基 丁 基 丙 氣 三 例 ί 代 基取 烷基 Τ 胺 CI综 代 Τ 取C1S -- 胺二 或 , 1)0 等 基), 癸等 及基 基乙 辛基 , 胺 基 2 己及 , 基 基甲 戊基 , 胺 基如 及 基 乙 基 胺- 2 基 甲 基 胺 甲二 基 甲 基 胺 甲 如 例 /IV 基 烷 --------^------1T------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印«. 乙 基 胺 甲二 - 2 等 基 乙 羧基 及乙 基基 甲獠 羧氧 如甲 例如 /|\ 例 基 ί 烷基 Τ烧 1 4 C -代C1 取代 基取 浚基 . 羰 —氧 烷 等 基 取代 基取 羥基 , 羰 Γ 氧 等综 基 4 乙 1 基C 羰), 氧 乙 及 等 基 乙 等 基 乙 氧 基 己 環 基 庚 瓖 羥 及 基 甲 羥 如 例 /f\ 基 烷 乙 及 基 甲 氧 甲 如 例 /1\ 基 烷 化 豳 性 烷 基 ).氧 等甲 基基如 烷辛例 環環I ο Ϊ I« 基 .0 基. 丙基 瓖硝 如 · 例丨 丁 瓖 基揮 戊遘 m , 基 基羥 氧 甲 氰 三 基 氧 甲 0二 本纸張尺度適用中困國家揲準（CNS > A4規格（210X297公釐） 48 A7 B7 經濟部中央橾率局貝工消费合作杜印装 五、 發明説明（49 ) 1 I 基 % 三 氟 甲 氧 基 參 乙 氧基， 2, 2,2- 三 氟 乙氧 基， 全顛 乙 氧 1 I 基 t 丙 氧 基 » 異 丙 氧 基，丁 氧 基， 異 丁 氧基 ,第 三丁 氧 基 1 I 全 氟 丁 氧 基 9 戊 氧 基，己 氧 基， 辛 氧 基及 癸氧 基等 ), 請 1 1 選 擇 性 鹵 化 Ci -4 烷 硫 基（例如甲硫基， 二氟甲硫基，三氟 先 閱 讀 1 甲 硫 基 > 乙 硫 基 » 丙 硫基， 異 丙硫 基 及 丁硫 基等 ),胺基， 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 1 1 單 -或二 Ci -4 综 胺 基 (例如甲胺基， 乙胺基， 丙胺基， 二 1 I 甲 胺 基 及 二 乙 胺 基 等 ),環条胺基（例 如 除氮 原子 外， 選 擇 1 1： 性 含 有 1 至 3 個 雜 原 子，例 如 氧及 碲 原 子等 之5 員至 9 員 寫 本 頁 i I 環 系 胺 基 > 具 髖 之 ,例如 吡 塔症 基 ， 六氫 吡啶 基， 嗎 啉 '—^ 1 I 基 等 )， C 1 - 4烷基羰胺基（例 如 乙醢 胺 基 ,丙 醢胺 基及 丁 醢 1 胺 基 等 ), 胺基羰氧基，單- 或 二-C 1 - 4烷胺基羰氧基（例 如 1 1 甲 胺 基 羰 氧 基 t 乙 胺 基羰氧 基 ,二 甲 胺 基羰 氧基 及二 乙 胺 訂 1 基 羰 氧 基 等 ), C X - 4烷基磺醢胺基（例 如 甲基 磺睡 胺基 1 乙 1 1 基 磺 醢 胺 基 t 丙 基 磺 醯胺基 等 ),C 1 - 4烷氧羰基（例如 甲 氧 1 1 羰 基 » 乙 氣 羰 基 9 丙 氧羰基 9 丁氧 羰 基 及異 丁氧 羰基 等 ), 1 旅 芳 综 氧 羰 基 (例如苄氧羰基等），羧 基 « C 1 - 6 烷基 羰基 (例 1 I 如 甲 基 羰 基 • 乙 基 羰 基及丁 基 羰基 等 ), C3 - 6現烷基羰基（ 1 I 例 如 瑁 己 基 羰 基 等 ). 胺甲醢基，單- 或 二-C i -4烷基胺甲 1 1 I 釀 基 (例如甲基胺甲醣基，乙基胺甲醢基，丙基胺甲釀基 1 1 » 丁 基 胺 甲 釀 基 二 乙基胺 甲 醢基 及 二 丁基 胺甲 醣基 等 ) 1 1 » C 1 —€ 饶 基 磺 釀 基 (例如甲基磺醢基， 乙基磺醢基及丙基 1 1 磺 醣 基 等 )等 | 磧 環 系 瓌 C 可 m 揮性經 取 代， 例 如 由一 俚5 貝戎 6 貝 1 I 芳 族 犟 珊 m 瑁 % 基 取 代（例如呋嘀基， β吩基，垮唑基， 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨0X297公釐） 49 經濟部中央橾準局負工消费合作杜印裝 A7 ___ B7 五、發明説明（50 ) 異垮唑基，〇*唑基，異〇*唑基，眯唑基，吡唑基，1,2,3- B等二唑基，1,2,4 -〇等二唑基，1,3,4 -吗二唑基，咕呋基（ furazanyl),l,2,3-ni:D$S,l,2,4-ie!:B$S,l,3,4- «二唑基，1,2,3 -三唑基，1,2,4 -三唑基，四唑基，aft啶 基，嗒畊基，嘧啶基，吡肼基及三阱基等）等，及可選擇 性由1至3個左右之選擇性鹵化2Ci-4烷基（例如甲基， 氛甲基，二氟甲基.三氛甲基，三氟甲基，乙基及異丙基 等）取代之芳族單環雜環系基。 至於碳環系環C (例如苯環等）之較佳取代基值得一提 者例如鹵原子（例如氟，氛及溴原子等），選擇性鹵化Ci-6 垸基（例如甲基，氯甲基，二氟甲基，三氛甲基，三氟甲 基.乙基，2 -溴乙基，2,2,2 -三氟乙基，全氟乙基，丙基 ,異丙基，3,3,3-三氟丙基，丁基，第二丁基，第三丁基 及全氟丁基等）.硝基，羥基，遘擇性鹵化Ci-6烷氧基（例 如甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2,2,2-三 氟乙氧基，全氟乙氧基，丙氧基，異丙氧基，3,3,3-三氟 丙氧基及丁氧基等），胺基，單-或二-Ci-4烷胺基取代

Ci-4烷基（例如甲胺基甲基，二甲胺基甲基，2 -甲胺基乙 基及2-二甲胺基乙基等），簞-或二-C—4烷胺基（例如甲胺 基，乙胺基，二甲胺基及二乙胺基等），Ct-4烷氧羰基（例 如甲氧羰基及乙氣羰基等）.羧基，胺甲釀基等。 更佳為鹵原子（例如氟，氯及溴原子等），理擇性鹵化 C—4烷基（例如甲基，氛甲基，二氟甲基，三氰甲基，三 氟甲基，乙基，2-溴乙基，2,2,2-三氨乙基· 2,2,2-三氟 本纸張尺度適用中國B家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐) ~ 50 ▲------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（5 i A7 B7 性 擇 選 \1/ 等 基 丁 三 第 及 基 丙 異 基 丙 基 乙 氟 全 基 乙 化 鹵 基 氧 乙 基 氧 甲 氣 三 基 氧 甲 如 例 /IV 基 氧 烷 基 氧 乙 氛 三 丙 及 基 氧 乙 氟 全 基 氧 乙 氟 三 等 基 胺 乙二 及 基 胺 甲二 如 例 /|\ 基 胺 烷 4 - C -一基 ),氧 等鼸 基 7 氧C1 等 基 氧 醢 乙 巨 数 基 代 取 佳 較 ο 等 基 羥 右 左 3 至 1A 為 如 例 擇 選 等 子 原 溴 及 氣 氰 如 例 /IV 子 原 鹵 為 佳 較 是 別 特 ih 鹵 性 甲 氯 三 基 甲 氟二 基 甲 氛 基 甲 如 例 /V 基 烷 基 乙 基 甲 氟 三 基 基 乙 溴 基 乙 氛 三 等 基 丁 三 第 及 基 丙 異 基 丙 基 乙 氟 全 基 乙 氟 三 氧 乙 基 氧 甲 氟 三 基 氧 甲,2 如2’ 例2 /(\ » 基基 氧氧 烷乙 T 氯 C1三 化2-由 2 性 2 擇 ， 選基 基 氧 乙 氟 全 基 氧 乙 氟 三 除 如 例 含 包 環 系 瓖 雜 之 環 系 環 雑 代 取 ο } 性 等擇 基選 氧丨 丙 及 例 子 原 雜 之 類二 同 不 或 類 同 個 4 至 ix 有 含 外 子 原 氮 了 具 ο 等 環 系 環 雜 貝 ο 1* 至 貝 5 之 等 子 原 疏 或 / 及 氧 氮 如 --------1參------ir-----0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央橾率局貝工消费合作杜印装 吩眯 CO 基 a ,1.唑 , 基-二 基唑基0X 喃0S唑4-呋異二2, 如 ，垮1,4-例基4-,2, ,唑2,基1’ 瓖BS1.唑， 系 ， ，二基 環基基 速唑 : 雑唑唑3-三 如環«§啤2,3-例 單異二1,2, 含族 ， 包芳基 瓌貝唑 1’ 系 605. 瑁或 ，基 雜貝基唑 ,5 咯吡 之(1)¾, 言 ，基 體 基唑 咕基 呋唑 •二 基 痕 唑4-二 3 «?1. 姘貝 嗒一 . 成 基貝 啶 < 吡② 0 - · iMT 3 , 1 , ® 2.基 ，基芳 唑 四 基 唑 三 基 喃 等 呋 基駢 畊苯 三 如 . 例 基 畊瓖 吡系 , 瑁 基雜 啶 合 «鏞 本紙張尺度適用中困國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 51 經濟部中央標窣局貝工消費合作社印*. A7 B7 五、發明説明（52 ) 異苯駢呋哺基，苯駢[b]«吩基，p引睬基，異吲睐基，1H-el唑基，苯駢眯唑基，苯駢垮唑基，1,2-苯駢異呜唑基. 笨駢《唑基，1,2-笨駢異《唑基，1H-苯駢三唑基，時啉 基，異Df啉基，噌啉基（cinnolinyl),時唑啉基，DfBM啉 基，酞阱基，萘啶基，嘌呤基，喋啶基，咔唑基· α-咔 唑基，/3-咔唑基，γ-咔啉基.吖啶基，吩垮讲基，吩《 _基，吩畊基，氧硫雜憩基，二硫雜葱基，菲啶基，菲啉 基，e?丨睐肼基，吡咯駢[1,2-b]嗒畊基，吡唑駢[1,5-a]吡 啶基.眯唑駢[1,2-b]嗒阱基.眯唑駢[1,2-a]嘧啶基， 1,2,4-三唑駢[4,3-3]吡啶基，1,2,4-唑駢[4,3-1)]嗒姘基 等； ⑶5貝至10貝非芳族雜瓖系環，例如一氧參園基，吖 丁啶基，一氧肆園基.一硫肆圃基，吡咯啶基，四氫呋喃 基，六氬吡啶基.嗎啉基，硫嗎啉基，吡姘基等。 前述雜瑁系環0)至0)中，廣泛使用者為例如除了碳原 子外，含1至3個雜原子如氮，氧及硫原子等之5或6貝 雜環系環。此等雜瓖系環包含例如呋哺基，睡吩基，吡咯 基，垮唑基，異垮唑基.眯唑基，吡唑基，吡啶基，嗒阱 基，時啉基，異時啉基，α唑基，Β*二唑基，β吩基等。 至於選擇性取代雜環系環之取代基，值得一提者有前 文中前述 < 邇擇性取代碳環系瓖#中所述之取代基。 更佳，瓖C包含選擇性取代苯瓌（特別是取代苯瓖）例 如薄擇性由1至3傾ϋ自下列之取代*取代之苯環：鹵原 子，應揮性《化Cl-4烷基，鳙揮性取代Cl-4烷氣基，二_ 本纸張尺度適用中國國家檬準（CNS ) A4洗格（210X297公釐> ---------裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 52 五、發明説明（53 A7 B7

Cl-4烷胺基，Ct-3醣氧基及羥基（特別是由此等取代基取 代之苯瑁）。具體言之，較佳瑁C包含例如式（C-1)之選擇 性取代苯環： C3 C1 C2 (C-1) 其中C1, C2及C3為相同或相異，且分別表示氫原子，鹵原 子，選擇性鹵化烷基，選擇性鹵化Ci-4烷氧基，單-或二-Ct-4烷胺基，Ci-3醢氧基或羥基；及 式（C-2)之選擇性取代苯瑁： C4 C5 (C-2) 經濟部中央橾率局貝工消费合作社印装 其中C4及C5為相同或相異，且分別表示氫原子，函原子， 選擇性鹵化Cl-4烷基或選擇性鹵化Cl-4烷氧基。 C1, C2, C3, C4及C5任一者表示之鹵原子，選擇性鹵 化（^-4烷基.選擇性鹵化Cl-4烷氧基及單-或二-Ci-4烷胺 基可分別與前述鹵原子，選擇性鹵化Ci-4烷基，選擇性鹵 化Cl-4烷氧基，及單-或二-Cl-4烷肢基相同。 又更佳者為，環C包含例如前述式（C-1)及（C-2)之苯 瓖，此處C 1至C5如下： (DC1, C2及C3為相同或相異且分刖表示鹵原子.選擇 性鹵化C丨-4烷基或選擇性鹵化Cl-4烷氧基； ¢) C1 , C2及C3為相同成相異且分別表示•原子玫•揮 ---------•裝------訂------旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國«家樑率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 53 經濟部中央橾隼局貝工消費合作杜印*. A 7 _B7_ 五、發明説明（54 ) 性鹵化C 1 - 4烷基； (3) C1, C2及C3為相同或相異且分別表示鹵原子； ⑷C 1 , C 2及C 3為相同或相異且分別表示選擇性鹵化 C 1 -4院基； (5) C 1 , C 2及C 3為相同或相異且分別表示選擇性鹵化 C 1 - 4烧氧基； (6) c4及C5為相同或相異且分別表示鹵原子； ⑺C4及（：5為相同或相異且分別表示選擇性鹵化Cl-4综 基；或 ⑻C4至C5為相同或相異且分別表示缠擇性鹵化Ci-4焼 氧基。 至於前述具«例⑴至⑻之"理擇性鹵化C ^ 4烷基"， A選擇性鹵化（^-4烷氧基"及'^鹵原子〃之範例係指與前 述相同者。 又更佳，環C包含例如前述式（C-2)之苯瓌，此處C4 及C5如下： (a) C4及C5之一者為氩原子而另一者為甲氧基； (b) C4及C5皆為氯原子； (c) C4及C5之一者為甲氧基而另一者為異丙基； (d) C4及C5之一者為甲氧基而另一者為卜甲氧-1-甲基 乙基；戎 (e) C4及C5皆為三氟甲基。 有-> a z 持.. _前述式中，瓖Z表示麵揮性取代含氬蟾環系環。述及 本纸張尺度遄用t國國家橾準（CNS > A4规格（210X297公釐） --------.裝------訂------成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 54 A7 B7 經濟部中夹橾準局貝工消费合作杜印装 五、發明説明（55 ) 1 I 多 種 取 代 基作為 環 Z 之 取 代 基 1 包 含 m 如 基 (例如含1 1 | 至 6 個 碳 原子之 直 鍵 或 分 支 基 9 較 佳 含 1 至 4 個 碳 原 子 1 | 之 直 鐽 或 分支烷 基 ， 例 如 甲 基 9 乙 基 ， 丙 基 » 異 丙 基 t 丁 請 1 1 基 參 異 丁 基，第 二 丁 基 及 第 三 丁 基 等 ), 烯基（例 如 含 2 至 先 閲 讀 1 1 6個碳原子之烯基， 較佳含2 至4 個碳原子之烯基， 例如 背 > 1 1 乙 烯 基 t 丙烯基 異 丙 烯 基 » 丁 烯 基 * 異 丁 烯 基 * 第 二 丁 注 意 事 項 再 填 1 | 烯 基 等 ), 炔基（例 如 含 2 至 6 個 碳 原 子 之 炔 基 9 較 佳 含 2 1 至 4 個 碳 原子之 炔 基 ’ 例 如 乙 炔 基 9 丙 炔 基 9 異 丙 炔 基 9 寫 本 頁 裝 I 丁 炔 基 9 異丁炔 基 及 第 二 丁 炔 基 等 ), 環烷基（例 如 C3 —8 環 1 I 烧 基 • 較 佳 C 3 - 6 環 烷 基 9 例 如 環 丙 基 $ 環 丁 基 t 環 戊 基 及 1 I 環 己 基 等 ),環烷基- 烷 基 (例如C 3 - 6環院基- Ci -4 烷 基 • 例 1 1 如 環 丙 基 甲基， 環 丙 基 乙 基 及 環 己 基 甲 基 等 )， 芳基（例 如 訂 1 含 6 至 14涸碳原 子 之 芳 基 » 較 佳 含 6 至 10個 碳 原 子 之 芳 基 1 1 例 如 苯 基，1 - 萘 基 • 2- 萘 基 * 基 及 菲 基 等 f 特 別 苯 基 1 1 )， 硝基， 氰基， 羥基， C 1 - 4烷氧基（例 如 甲 氧 基 * 乙 氧 基 1 9 丙 氧 基 ,異丙 氧 基 及 丁 氧 基 等 ), C 1 - 4烷硫基（例 如 甲 硫 1 I 基 » 乙 硫 基及丙 硫 基 等 ), 胺基， 單- 或 二 -C 1 - 4烷胺基（例 1 1 1 如 甲 胺 基 ,乙胺 基 9 丙 胺 基 > 二 甲 胺 基 及 二 乙 胺 基 等 )， 1 1 I 瓖 糸 胺 基 (例如除氮原子外， 選擇性含有1 至3 個雜原子 1 1 例 如 氧 原 子及硫 原 子 等 之 5 貝 至 9 貝 環 系 胺 基 9 具 體 而 言 1 1 之 例 如 吡 咯啶基 > 氫 吡 啶 基 » 睸 啉 基 及 硫 嗎 啉 基 等 ), 1 1 C -A t烧 基 -羰胺基 :例 如 乙 醢 胺 基 « 丙 釀 胺 基 及 丁 醣 胺 基 等 1 | )， C 1 - 4烷基磺鼸胺基（例 如 甲 基 磺 m 胺 基 及 乙 基 磺 m 胺 基 1 I 等 ) C 1 - .4烷氧鑛基 〔例 如 甲 氧 期 基 » 乙 氣 m 基 及 丙 氧 獷 基 1 1 本紙張尺度適用t國國家揉率（CNS) A4規格（210X297公釐） 55 經濟部中夬棣準局貝工消費合作杜印装 A7 _B7_ 五、發明説明（56 ) 等），羧基，Ci-6烷基羰基（例如甲基羰基，乙基羰基及丙 基羰基等），胺甲醣基，單-或二-Ct-4烷基胺甲醢基（例如 甲基胺甲醢基及乙基胺甲醻基等），Ci-6烷基磺釀基（例如 甲基磺醢基，乙基磺醢基及丙基磺醯基等），氧代基，硫 代基等。取代基數目為例如1至5左右，較佳1 , 2左右 ,取代基數目依據環Z之大小而定。 環Z可為除Y及氮原子N外，選擇性含有至少1個選 自氮，氧及碕原子之雜原子之雜環系環，且較佳為選擇性 氧代基化環。 環Z包含式（Z-1)環：

其中D及E表示偽經由毗鄹E之氮原子形成前述環Z之基 0 較佳，形成環Z之D和E分別表示選擇性含氧代基之 伸烷基，氧伸烷基，或亞胺基伸烷基。D及E表示之選擇 性含氣代基之伸烷基較佳含有有待形成5貝至12貝環，較 佳為5員至9貝環之環Z之碳原子。構成D和E之伸烷基 之碳原子數目可相同或相異。 較佳D包含例如理擇性含一涸氧代基之Ct-7伸烷基， 特別是選擇性含氧代基之Cl-5伸烷基，Ci-7氧伸烷基.特 別是Cl-5氧伸烷基，Ci-7亞胺基伸烷基，特別是Ci-s亞胺 基伸烷基。更佳，D包含式- (CH2)· -之伸烷基（此Λ ·為1 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） --------t-------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 56 取代之氧代基數目為1 . N — A7 _B7 五、發明説明（57 )

至7 ),式（0-(CH2)p之氧伸烷基（此處p為1至7 ),式-N H-(CH2)-q之亞胺基伸烷基（此處q為1至7 )此等式中，IH 較佳為1至5,更佳為2至5 。 較佳，E包含例如選擇性含氧代基之Ci-3伸烷基，更 佳選擇性含一涸氧代基且具有1或2個碳原子之伸烷基， 又更佳係選擇性包含氧代基之亞甲基。 環Z上可取代之氧代基數目並無特別限制，但可根據 環Z大小選自1至3左右。若環Z為5員至10員環，則可 左右。氧代基可至少取代於 及/或E之任一者。較佳氧代基取代於瑁Z之E 。 較佳瑁Z中，D為含1至5個碳原子之伸烷基或氧伸 烷基，更佳為含2至5個碳原子之伸烷基；而E為含1或 2涸碳原子之含有氧代基之伸烷基，特別是〉C = 0。特佳為 ，瑁Z包含例如式（Z-2)之5員至9員瑁： N- (Z-2) --------^------1T------M (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t夬標準局貝工消费合作杜印装 其中Π及0各分別表示1至5之整數 上式中，η表示1至6之整數，較佳1至3之整數. 特佳1或2 。更佳， 為 仆会物（I ) » ( I a 前述通式（I)及（la)化合物中，*瓖 環 m 環 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 57 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裴 A7 B7 五、發明説明（58 ) ''環Z "及Α η "之組合並無特殊限制。可適當組合而構 成化合物（I )及（I a )。較佳化合物（I )及（I a Μ系經由組 合前述 Λ 環 Μ " , ” - X ^ ”" Ra Rb w 瓌 A " ,*環8 ' ''瓖C ","環Z "及"η 〃之較佳具體例 組成。 前述通式（I),特別是前述通式（la)化合物中，較 佳為⑴下列化合物或其B藥可接受性塩。 式（I)或（la)化合物中； 環A及環B中之一者為除碳原子外，含有1或2個選 自氮及氧原子之雜原子之5貝或6貝雜瓌系瓌；而其它為 苯瑁，及環A及瑁B可選擇性含有1或2個選自鹵原子及 邇擇性鹵化Cl-4烷基之取代基； 環C為含1至3個選自下列之取代基之苯環：鹵原子 ，遘擇性鹵化Cl-6烷基（較佳Ci-4烷基）及選擇性鹵化Cl-6 烷氧基（較佳C 1 -4烷氧基）； 姐成瓖Z之D為-(CH2)n-(此處為1至7之整數）或 -〇-(CH2)p-(此處p為1至7之整數）； 組成瓖Z之E為〉C=; -XU -C〇-N< : η為1 , 或其《藥可接受性塩。 前述+ 5貝或6貝嫌環系環〃包含例如吡啶，吡阱， 吡咯，"*吩，《唑，四氫吡畊，六氫吡啶等。具»言之， 瓖A包含前述式（A-5)等之蟾瓖系瓖，而環B包含前述式 本紙張又度遄用中國國家棣準（CNS ) A4洗格（210X297公釐) """ 58 -------- 裝------訂-------成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾隼局貝工消费合作杜印装 A7 B7 五、發明説明（59 ) (B-7)及（B-8)特別是前述（B-10)等之苯瑁。 前述 ''鹵原子"包含如氟，氱及溴原子等；選擇性 鹵化Ci-4烷基"包含例如甲基，氛甲基，二氟甲基，三氛 甲基，三氟甲基，乙基，2 -溴乙基，2,2,2 -三氣乙基，全 氟乙基，丙基，3,3,3-三氟丙基，異丙基，2-三氟甲基乙 基，丁基，4,4, 4-三氟丁基，異丁基，第二丁基及第三丁 基等；'x選擇性鹵化Ci-6烷基"如前述烷基及鹵化烷基外 ,包含戊基及己基等。 ''選擇性鹵化（^-4烷氧基#包含例如甲氧基，二氰甲 氧基，三氟甲氧基，乙氧基，2,2,2-三氟乙氧基，全氟乙 氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，4,4,4-三氟丁氧基， 異丁氧基，第二丁氧基及第三丁氧基等；及"選擇性鹵化 Ci-6烷氧基"除前述烷氧基及鹵化烷氧基外，包含戊氧基 及己氧基等。 前述通式（I),特別前述通式（la)化合物中亦鼷較 佳者為（2)下列化合物或其B藥可接受性塩。 式（I)或（la)化合物中； 環A為除了碳原子外含有一涸氮原子或一個硫原子之 5貝或6員雜瓖系環，例如式（A-7)之雜環系環： 0C, ft； (A,); 瓖B為選揮性含有1至3個理自鹵原子及選擇性鹵化

Cl-4烷基之取代基之苯環；__ 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ~~ --------d------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 59 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印*. A7 _B7_ 五、發明説明（60 ) 環C為選擇性含有1至3個選自鹵原子，選擇性鹵化 Ct-4烷及基選擇性鹵化Ci-4烷氧基之取代基之苯瑁； 組成環Z之D為-(CH2)n-(此處m為1至7之蝥數）或 -0-(CH2)p-(此處p為1至7之整數）； 組成環Z之E為〉C=; -X ··. Y <為-C〇-N<; η為1 , 或其醫藥可接受性塩。 至於 ''鹵原子"理擇性鹵化Ci-4烷基〃及"選擇 性鹵化Ci-4烷氧基"之範例值得一提者為前文對化合物（1) 所述者。 更佳，式（I )或（I a)化合物中；1^及1^為相同或相異 且分別表示氫原子，選擇性鹵化Cl-4烷基，Cl-6烷氧基 -Ci-6烷基-C〖-6烷基.胺基-Ct-6烷基，Ci-7醢胺基-Ci-6 烷基，單-或二-Cl-6烷胺基-Cl-4烷基，C3-10環烷胺基 -Ci-6烷基，含龌擇性由Cl-6烷基取代之5或6貝環胺基 之Cl-6烷基，磺醻胺基-Cl-6烷基或Ct-6烷基羰基氧基 C 1 -6烷基；或 R»與Rb彼此鍵结形成吡啶環其選擇性由1至3個選自鹵原 子及Cl-4烷基之取代基取代； «Β為S擇性含1至3個«自鹵原子，理擇性鹵化Ci-4烷 基及遘擇性鹵化Cl-4烷氧基之苯瓖； 瓖C為理揮性含1至3涸*自下列之取代基之苯瓌；鹵原 子，II揮性i化Cl-4烷基，躧揮性_化Cl-4烷氧基· 1揮 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ' --------一 d------IT------t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 60

A7 _B7_ 五、發明説明（61 ) 性由Ci-4烷基取代之胺基，Ct-3釀氧基及羥基； 環Z為港擇性含有氧代基及選擇性代Ci-4烷基或羥基之 5員或10員含氮雑環糸環； H -為- N = C〈或-C0-N〈及η為1之整數；及η為1 ,或 其Β藥可接受性塩。 較佳式（I )及（I a)化合物包含例如如下通式化合物 或其塩。 >-<ch2>7<^ 其中D及E表示選擇性含有氧代基之伸烷基，而其它符號 定義如前。 較佳D及E分別表示選擇性由一個氣代基取代之Ci-3 伸烷基。 更佳式（I )及（I a)化合物包含如如下通式化合物或 其塩。 其中表示1至7之整數，及其它符猇定義如前。 較佳為2至5之整數。 若舫述（I >及（I a)化合嚮形成癱且用於藥物，則較 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印装 61 A7 B7 經濟部中央橾舉局負工消費合作杜印氧 佳該塩為翳 8藥可 例如塩酸， 下列有櫬酸 反丁烯二酸 ，對甲苯磺 本發明 例如順式及 S形等。依 塩可包含組 合物（I )及 Φ畜仆合物 (Π) 五、發明説明（62 ) 藥可接受性塩。 接受性塩之範例包含與下列無櫬酸生成之塩， 硫酸，磷酸，二麟酸.氫溴酸，硝酸等；或與 生成之塩，例如乙酸，蕹果酸，順丁烯二酸， ,酒石酸，丁二酸，撺樺酸，乳酸，甲烷磺酸 酸，棕櫚酸，水揚酸，硬脂酸等。 之化合物（I )及（I 3)或其塩包含立體異構物 反式異構物等，外消旋物，及旋光形如R形， 照環Z之大小而定，化合物（I)及（la)或其 態相Η異構物。全體異構物皆臛於本發明之化 (I a)或其塩之範匾内。 或其但^方法： 本發明之化合物（I)及（la)或其塩，例如可經由環 化如下通式（I)化合物或其塩生產。 'ε-μη 其中L表示離去基.而其它符號定義如前。 化合物（I)中之離去基L ,包含例如鹵原子（例如氯， 溴及碘原子等）.取代磺》氧基（例如甲烷磺醣氧基，乙烷 磺釀氧基.苯磺釀氧基及對-甲苯磺酿氧基等）等。 化合物U)可呈游雛化合物應用於反應.但也可呈其 塞應用（例如圼_金屬埴如該化合物之鋰，納·鉀等《 ) 〇 本纸浪尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 62 經濟部中夬標準局工消费合作社印«. A7 _B7_ 五、發明説明（63 ) 一般而言，反應係於對反應呈惰性之溶劑内進行。至於溶 劑，例如較佳使用鹵化烴類例如二氣甲烷，氛仿等，腈類 例如乙腈等，醚類例如二甲氧乙烷，四氫呋喃，質子惰性 極性溶劑例如二甲基甲醢胺，二甲亞》,六甲基磷釀胺等 Ο 添加驗至反應系统可有利地促進反應。至於鐮，例如 較佳使用無機驗（鐮金臞氫氧化物例如氫氧化納，氫氧化 鉀等；驗金屬碳酸氫塩例如碳酸氧納，碳酸氫鉀等；醮金 屬碳酸塩例如碳酸納，碳酸鉀等；金屬氫化物例如氫化 納，氧化鉀等；醣胺纳；烷氧化物例如甲氧化納，乙氧化 納等），及有櫬_ (胺類例如三甲胺，三乙胺，二異丙基乙 胺等；瓌系胺類例如吡啶等）。 前述環化反應中，也可於反應前將化合物（Π)轉成其 與Mt生成之塩（例如前述驗金鼷塩，鐮土金鼷塩等）來替代 使用鐮。使用Λ時，_用1依據化合物（I)及所用溶劑種 類及其它反«條件而定，通常為每莫耳使用的化合物（Π) 使用1至10莫耳左右，較佳1至5莫耳左右的驗。 反應溫度例如落入約- 50C至約200t：.較佳約-20t： 至約150C之範_。反應時間依據所用化合物（Π )種類或 所用塩類，亦依據反應溫度等而定·例如由1至72小時左 右，較佳由1至24小時左右。 本發明之化合物（I)及（la)中，環Α為四氫吡啶環 之化合物可娌由還原其中環A為吡啶瓌之化合物（I)及 (I a)生產。邋臞反應可鞴多種方法進行。例如較佳為用 本紙張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------装------1T------.# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 83 A7 B7 經濟部_央樣準局貝工消费合作社印氧 五、發明説明（64 ) 1 I 於 觸 媒 堪 原 反 應 之 金 牖 觸 媒 存 在 下 埋 原 化 合 物之 方 法 〇 觸 1 | 媒 适 原 反 應 使 用 之 觸 媒 包 含 例 如 鉑 觸 媒 如 鉑 黑， 氧 化 鉑 t 1 I 鉑 碳 等 9 鈀 觸 媒 例 如 鈀 黑 « 氧 化 鈀 • 硫 酸 鈀 鋇， 鈀 碳 等 * 請 1 1 鎳 觸 媒 例 如 适 原 嫌 » 氧 化 鎳 » 阮 尼 鎳 < 烏 魯 希巴 拉 鐮 先 聞 讀 1 1 (U Γ U s h i b a r an 1 C k e d) 等 〇 觸 媒 用 量 依 據 所 用 觸媒 類 別 而 異 背 面 > 1 1 f 且 通 常 相 對 於 有 待 m 原 之 化 合 物 (] ) 或 (1 'a )為由0 .1至 注 意 事 項 再 填 1 | 1090 (W / W )左右c 1 m 原 反 應 通 常 係 於 溶 m 進 行 0 溶 劑 包 含 例如 酵 類 如 甲 寫 本 頁 裝 I 酵 9 乙 酵 t 丙 酵 1 異 丙 酵 等 9 醚 類 例 如 四 氫 呋喃 9 二 B等 烷 I I 等 > 酯 類 例 如 乙 酸 乙 m 等 〇 反 應 溫 度 例 如 落 入 0 TD 至 200 t 1 1 1 左 右 » 較佳201C 至 1 10 C左右 >反應時間通常由0 .5至4 8小 1 1 時 左 右 較 佳 由 1 至 16小 時 左 右 〇 一 般 而 言 .反 患 係 於 常 訂 1 m 下 進 行 $ 但 許 多 例 中 * 若 有 所 需 可 於 加 ffi下 (例如3 1 1 至 10大氣懕 左 右 )進行（ ·> 1 1 運 原 反 應 亦 遒 用 於 將 其 它 芳 族 雜 環 系 m 轉成 非 芳 族 雜 1 環 系 環 〇 1 I 其 中 m A 為 四 氫 吡 啶 環 之 式 (I ) 及 ( ! a )化合物亦可 1 1 經 由 其 中 環 A 為 吡 啶 瓌 之 式 ( [)及 ( [a )化合物與式Q -L * 1 1 烷 化 劑 (此處Q 表示遘擇性取代烷基及L '表示可去除基）反 1 1 應 1 而 將 其 1« 為 對 應 四 级 銨 塩 1 接 著 遇 原 所 得四 鈒 教 塩 〇 1 1 至 於 可 去 除 基 L 範 例 可 參 照 前 文 所 述 可 去 除 基L 〇 1 1 烷 化 劑 Q- •L 其 可 用 於 將 化 合 物 轉 成 對 應 四級 数 塩 者 • 1 | 包 含 焼 基 鹵化物 (例如氦1 b物， 澳化物， 碘化物等） ， 硪 酸 1 I 塩 及 m 酸 埴 (例如甲烷磺酸埴， 對 甲 苯 確 酸 苯 磺 酸 m 1 1 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 64 A7 B7 經濟部中央標準扃—工消费合作社印装 五、發明説明（65 ) 1 | 等 )等。 特佳為烷基鹵化物C 烷化劑用量例如為1 至100當 1 | 量 左 右 • 較 佳 1 至30當 量 左 右 / 每 冥 耳 基 質 〇 1 I 化 反 應 通 常 係 於 溶 劑 進 行 〇 溶 劑 包 含 酵 類 例 如 甲 酵 請 1 1 » 乙 酵 9 丙 酵 » 異 丙 酵 等 1 雄 類 例 如 四 氫 呋 喃 » 二 a琴 烷 等 先 閲 讀 背 Λ 之 注 意 事 1 1 参 酯 類 例 如 乙 酸 乙 _ 等 參 鹵 化 烴 類 例 如 二 U 甲 烷 « 1 , 2- 二 1 1 氱 乙 烷 等 0 也 可 使 用 烷 化 劑 本 身 作 為 溶 劑 0 反 應 溫 度 例 如 1 1 落 入 1 0 X： 至 20 0 左右， 較佳20 t：至1 10 左 右 0 反 應 時 間 項 再 填 窝 本 頁 1 4 裝 I 通 常 由 0 . 5至2 4小時左右， 較佳由1 至1 6小時左右C 於 刖 述 反 應 形 成 之 四 级 按 塩 堪 原 成 四 氫 吡 啶 環 之 反 應 1 I * 可 於 還 原 劑 例 如 金 屬 氫 化 物 等 存 在 下 9 於 惰 性 溶 劑 内 進 1 1 I 行 〇 用 作 還 原 劑 之 金 靨 氫 化 物 包 含 例 如 明 氧 化 納 > 礓 氫 化 1 1 鋰 » 礪 氫 化 鋅 钃 氰 基 氫 化 納 % m 氰 基 氫 化 鋰 • 氫 化 鋰 鋁 訂 1 等 〇 其 中 » 較 佳 為 硼 氳 化 納 等 〇 理 原 劑 用 量 ， 例 如 相 對 於 1 1 四 级 銨 塩 為 1 至 10當 量 左 右 » 較 佳 1 至 2 當 量 左 右 〇 反 應 1 1 溶 麵 包 含 例 如 低 碳 m 類 例 如 甲 m • 乙 酵 等 9 醚 類 例 如 二 a? 1 球 1 I 烷 ， 四 氫 呋 喃 等 9 烴 類 例 如 苯 $ 甲 苯 等 〇 此 等 溶 劑 可 單 獨 使 用 或 合 併 使 用 〇 反 應 溫 度 通 常 落 入 約 -loot： 至 約 40 9 1 1 I 較 佳 約 -80 t 至約 25t： ，反應時間通常由5 分鐘至1 0小時 1 1 左 右 ， 較 佳 由 10分鐘 至 5 小 時 左 右 〇 1 1 視 情 況 而 定 $ 前 述 四 级 妓 塩 之 遇 原 反 應 可 依 據 有 待 理 1 1 原 的 四 级 班 塩 類 型 而 定 獲 得 含 二 氫 吡 啶 瓖 之 本 發 明 ib 合 物 1 1 9 如 此 形 成 的 二 氫 吡 啶 瓖 又 例 如 可 根 據 刖 述 觸 媒 通 原 反 應 1 | 等 逭 一 步 m 原 成 四 氩 吡 啶 瓖 〇 若 瓖 A 為 四 氫 吡 啶 環 而 其 氮 1 I 原 子 與 氰 原 子 鍵 结 « 則 可 使用前述式Q-L ’ 烷 化 酾 烷 化 (此 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 65 經濟部中夬樣率局貝工消费合作社印袈 A7 _B7 五、發明説明（66) 處各符號定義如上）因而將Q基引進環之氰原子。因此賴 此方式獲得其中四氫吡啶瑁A之氮原子由Q基取代之本發 明化合物。 也可經由氧化其中環A為吡啶瓖之四级銨塩之對應化 合物，獲得其中環A為吡啶酮環之本發明化合物。氧化反 應例如可根據已知方法（例如參見E.A.Pril丨等；有機合成 (Organic Syntheses),合集，卷 2，419頁（1957)或其中 之參考文獻進行。 其中環B為芳族雜環系環之本發明化合物可锂由K前 述相同方式遢原，而轉成其中環B為非芳族雜環系瓌之對 應化合物。 本發明化合物（I)中.其中〈為-CS-N〈者可經由 其中H〈為-C0-N〈之對應化合物與邊當磺化物反應生產 。硫化物包含例如五琉化《，勞森（Lowesson)試劑等。此 種反應通常係於無水存在下，於溶劑内進行，溶劑例如鹵 化烴如二氮甲烷，氛仿等，醚例如二垮烷.四氫呋喃，或 烴例如苯，甲苯等。疏化物用量相對於有待疏化之化合物 為不小於其等其耳1,較佳2至5莫耳左右。反應溫度例 如落入20 t至1201左右。反應時間依據有待硫化之化合 物種類，有待使用之硫化物類別，反應溫度等而異，例如 為1至8小時左右。 若根據前述方法生產的化合物（I )及（la)或其塩於 «Α ，瑁B及瓖C基之苯環含有低碳（Ci-Ce)烷氧基，則 若有所需，其可邐揮性與例如三澳化钃等根據巳知方法反 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4SL格（210X297公釐> --------Ί------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 66 經濟部中央樣丰局貝工消费合作杜印裝 A7 __B7 五、發明説明（67 ) 應，因而將低碳烷氧基轉成羥基。此種反應一般而言可於 溶劑（例如鹵化烴類如二氛甲烷，氛仿.四氛化碳等.烴 類如苯，甲苯等）於約-2 0 r至約8 0 t：,較佳於約0 t至約 301C進行。三溴化砸用量相對於低碳烷氧基為約1至10莫 耳當量，較佳約1至5莫耳當量。反應時間通常由15分鐘 至24小時左右，較佳由30分鐘至12小時左右。 若根據前述方法生產之化合物（I )及（I a)或其塩於 環A ,環B ,環C基之苯環含有羥基，則若有所需，其可 經烷化或醢化因而將羥基轉成烷氧基或醢氧基。 烷化反應可於鹹存在下於溶劑中，經由使該化合物於 烷化劑反懕進行。溶麵包含例如酵類如甲酵，乙酵，丙_ 等，醚類如二甲氧乙烷，二垮烷，四氫呋喃等，酮類例如 丙酮等，醢胺類例如-二甲基甲醢胺等。鍮包含例如有 懺鐮類如三甲胺，三乙胺，N -甲基嗎啉，吡啶，甲基吡啶 ,Ν,Ν-二甲基苯胺等；及無櫬«I例如碳酸鉀，碳酸钠，氫 氧化鉀，氫氧化納等。烷化劑包含例如選擇性取代烷鹵化 物（例如氣化物，溴化物，碘化物等），硫酸塩及磺酸塩（ 例如甲烷磺酸塩，對-甲苯磺酸塩，苯磺酸塩等）等。烷化 劑類用量相對於起始酚系衍生物之莫耳數由約1至約5莫 耳之置，較佳約1至約3荑耳當量。概略而言，反應溫度 落入-10C至約l〇〇t,較佳約01C至約8〇υ。反應時間通 常為15分鐘至24小時左右，較佳30分鐘至12小時左右。 釀化反應係經由酚系衍生物與所需羧酸或其反應性衍 __生物反應遑行？ tt種反應通常係於溶«進行，但依據使用 本紙佚尺度適用中國國家榣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------▲------iT------0 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 67 五、發明説明（63 ) 醢反醚 待至 · 有加等 及添苯 型可甲 類鐮 劑 · 苯 化需如 鼸所類 A7 B7 有烴類 若如酯 。 例 ， 定含 而包 劑 溶 物。 生應 衍反 糸進 酚促 始而 起統 之 系 化應 醚 乙 如 SR 0 烷 經濟部中央標率局負工消费合作社印装 -f— i D I - - ««ϋ 類劑氫等驗類如應 ^ 應 種 溶四烷。塩類反 ii 反 喃 呋 如碳 類如 胺洌 酿含 包 等 烷 甲等 氛啶 二 吡 - 如 仿類 氛胺 如族 類芳 烴 ， 化等 鹵胺 , 醢 等甲 _ 基 乙甲 酸 二 乙N-如N, 酸胺 碳级 , 三 等 ， 鉀等 氫納 酸酸 碳乙 , 如 納類 氫塩 酸酸 碳乙 如 ， 類等 塩押 氫酸 酸碳 酸類 羧物 之化 劑鹵 化酸 醢 ， 作類 用酐 可酸 〇 合 等混 啶 ， 吡類 如 軒 酸 胺如 族例 芳含 當 耳 莫 物 5 化至 溴 1 至 V ο 入 為式 常 通 納等 酸胺 碳乙 如 三 包 物 生 衍 性 等 始 起 耳 莫 每 於 對 相 董 用 劑 化 騮 , 為 物物 化 合 氛化 量 佳 較 量 當 耳 萁 3 至 落 常 通 度 溫 至佳 P 較 ο 約右 佳左 較時 , 小 右12 左至 P 鐘 50分 右 6 左至 P鐘 ο 分 間 時 應 反 右 左 時 小 者 基]| 壤q- 為2) Η D C /V 中 -其ΝΗ - > 1—I 中基 物烷 合 伸 化基 a)胺 I 亞 /V I 或 及 3 基 烷 伸 氧 下 由 經 可 ί 基 可 之胺 A 前々 D 基 ξ代 { 取 a -L 有 基含 去性 離擇 的選 上上 Η 子 環原 於氮 代 ， 取等 使子 ; 原 得鹵 獲如 應 L 反除 述去 D 無 於 份 部 性 應 等反 如 子例 --------.^------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ε 鄰 毗基 至胺 合 结 與 下如 在例 /IV 存 之 基 代 取 的 上 子 原 氮 的 法 方 述 前 據 根 有 含 性 擇 選 為 ο , 自 基應 I 理 羥反ϋ 原 氫 性 活 之 基 胺 烷 基 代 取 之 子 原 氮 的 Ε 鄹 毗 至 结 鍵 基 羥 基 烷 之 等 基 氧 烷 埴 之 成 形 者 各 列 a下 I yf\ 與 及成 。1)11 基(I如 烷物例 伸合 ， -6化癱 C!之 支法 分方Μ 成述法 鍵前方 直自常 之得尊 基若 _ 代 可 取 則 物 合 化 « 游 圼 其 成 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 68 A7 B7 五、發明説明（69 ) :無懺酸（例如塩酸，瞭酸，氫溴酸等），有慵酸（例如甲 烷磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，草酸，反丁烯二酸，順丁烯 二酸，酒石酸等），無機例如Λ金屬如納，鉀等，Λ 土 金羼如鈣，鎂等，鋁，銨等），有櫬_(例如三甲胺，三乙 胺，吡啶，甲基吡啶，乙酵胺，二乙酵胺，三乙酵胺，二 環乙胺，Ν,Ν’-二苄基伸乙二胺等）等。若化合物（I)係里 塩獲得.則塩可藉尋常方法轉成游離化合物或其它塩。 根據前述方法生產的终化合物（I )及（la)或其塩可 轅尋常分離及單离方法分離及單離（例如藉冷凝，溶劑萃 取，管柱層析，再结晶等）。若化合物（I)及（la)麵於旋 光形，則可鞴習知光學解析分割成d形及化合物1形。 可用於生產本發明之化合物（I )及（la)或其塩之起 始化合物（H )中之其中H〈為-C〇-N<, D為伸乙基及E 為〉C = 0之化合物（Π a),例如可根據如下反應方法⑴生產： --------^------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印装 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） i 6 9 A7 _B7 五、發明説明（7〇 )

--------.裝------訂------成 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局"C工消费合作杜印装 上式中，各符«定義如前。 前述反應方法⑴之步驟⑴及步驟¢)可根據已知方法生 產對應異吟諾嗣主鐽化合物，其中環A及環B皆為選擇性 取代苯瓚（例如EP-A-481383所述方法等）°步驟0)係經由 化合物（H )之羧基與亞胺基三乙腩之胺基反應生產鼸胺化 合物（IV)。此種反應通常係於溶劑中經由使用化合物U ) 或其羧基反應性衍生物及亞胺基二乙猜進行。反應性衍生 物包含例如醢苯鹵•混合酸酐，活性醮等。溶劑包含例如 鏞化經類如氱仿•二«甲烷· 1,2-二氰乙烷等，»類如乙 本紙張尺度適用中國國家樑準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 70 經濟部中央標隼局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（71 ) 醚，四氫呋喃，二呜烷，二甲氧乙烷等，酯類如乙酸乙酯 等，烴類如苯，甲苯等，吡啶，醣胺類如Κ,Ν -二甲基甲醜 胺等。亞胺基二乙腈用量相對於前述化合物（Μ)之反應性 衍生物為1至5莫耳當量左右，較佳1至3莫耳當虽左右 〇 反應可於_存在下進行，»可促進反應。嫌包含例如 有機Ιί(類（例如烷胺類如三乙胺等，環糸胺類如Ν-甲基嗎 啉，吡啶等，芳族胺類如Ν,Ν -二甲基苯胺，Ν,Ν -二乙基苯 胺等），及無櫬驗類（例如鹼金羼碳酸塩類如碳酸納，碳酸 鉀等，Ml金饜碳酸氫塩類如碳酸氫納，碳酸氫鉀等）。驗 用量相對於化合物（I)或其反懕性衍生物例如為1至5奠 耳當量左右，較佳1至3莫耳當量左右。步驟⑴之反應中 ，有用者為水不溶混溶劑。此種情況下，水可加至反應糸 統.如此反應可於形成的二相系統進行。’ 反應時間通常由1至48小時左右，較佳1至24小時左 右。反應溫度通常落入-10T至1201C左右，較佳約01C至 100C左右。 步驟⑵係經由將前\步费⑴生成的化合物（IV)進行分 子内加成脫水反應獲得閉環化合物（V)。通常，此反應中 使用醮。翩（包含例如有懺鹹（例如1,5-二吖雙環[4,3.0]壬 -5-烯（DBN), 1,8-二吖雙瓖[5,4.0]十一碳-7-烯（DBU), N-苄基三甲氫氧化銨（Triton B)等）.及無機_ (例如烷氧 化物，例如甲氧化納，乙氧化納.第三丁氧化鉀等，驗金 羼氫化物如氫化納，氫化鉀等，正丁鋰，二異丙釀胺化鉀 本纸張尺度適用中《國家橾準（〇呢）戍4规格（2丨0><297公釐） 7 1 ---------.装------訂------瘃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本黃) 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印«. A7 _B7 五、發明説明（72 ) 等）。鐮用里例如相對於化合物（IV)為0.5至20當量左右， 較佳1至5當里左右。 閉環反應係於溶劑進行。溶劑包含例如步驟⑴使用者 。反應溫度依據所用驗類別改變，例如落至約-8〇·〇至 200t左右，較佳約_50t：至150 =左右。反應時間依據起 始物料，驗，反應溫度及所用溶劑類別而改赛，例如由約 10分鐘至24小時左右。 前一反應中，形成分子内加合物作為中間物。欲促進 中間物之脫水獲得化合物（V),經常較佳事先添加脫水劑 (例如對-甲苯磺酸，甲烷磺酸，乙酐等）至反應系統。亦 較佳單離中間物，隨後於脫水_存在下獲得化合物（V)。 步驟⑶係經由將步驟（2)形成的化合物（V)之N -氰甲基 之氰基水解成菝基而生產化合物（IV)。 水解可箱習知方法進行，例如經由於溶劑中（例如酵 類如甲酵，乙酵，丙酵等，有懺酸類例如乙酸，丙酸等， 醚類等）於酸（較佳為無櫬酸如塩酸，氬溴酸，硫酸等）存 在下，於約至約130T左右之溫度處理化合物（V)而 進行。 步驟W係經由通原步驟⑶生成之化合物（V)之羧基成 為羥甲裹而生產化合物（\Λ)。埋原反應可賴習知方法進行 ，例如經由將化合物（V)之羧基轉成其反應性衍生物（例 如鼸基鹵，混合酸酐.活性酯，_等）.接著使用1原劃 (例如_氫化納，氫化絕鋰等）於溶(例如醚類如四氫呋 喃，二甲氧乙烷等）中於的ου至約ιοοπ左右之灞度•處 本紙浪尺度遑用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------•裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 72 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印裂 五、發明説明（ 7 3 ) 1 | 理 所 得 反 應 性 衍 生物 而 進 行 〇 1 | 步 驟 (5) 係 經 由酸 性 條 件 下 處 理 步 驟⑷生成 的化合 物 1 I (VB ) 而 生 產 内 m 化合 物 (VI ) 〇 此 步 驟 可於前述 步驟（3) 之 相 請 1 1 同 條 件 進 行 〇 先 閲 请 1 1 步 驟 (6) 係 經 由前 一 步 驟 (5) 生 成 的 化合物（VI )與胺 反 應 背 ιέ 之 注 意 事 1 1 生 產 釀 胺 化 合 物 (IX ) 〇 反 應 可 於 無 或 有溶劑存 在下進 行 〇 1 1 溶 劑 包 含 例 如 前 述用 於 前 述 步 m ⑴ 之 溶劑。 胺 用量例 如 相 項 再 填 1 對 於 每 莫 耳 化 合 物（VI ) 為 1 至 50莫 耳 左右， 較 佳1至 10莫 寫 本 頁 i 1 耳 左 右 0 反 應 例 如可 於 落 入 約 1 5 υ 至 20 0 ^ 左右，較佳約 1 I 50 t： 至 1801C左右之溫度進行 >由步费（6)结 果生成其中X 1 1 I 為 羥 基 之 化 合 物 (IX ) 0 1 1 步 驟 ⑺ 係 經 由將 前 步 嫌 生 成 的化合物 (IX )之 羥 基 訂 1 X 轉 化 成 可 去 除 之基 L 而 獲 得 化 合 物 (Ha) 〇 1 1 雄 去 基 L 包 含例 如 鹵 原 子 (例如氛，溴 及碘原子等） 9 1 1 Ci -4 烧 磺 醣 氣 基 (例如甲烷磺醢氧基及乙烷 磺醢氧基等）， 1 瘃 1 I Ce -1 0芳基磺釀氧基（例 如 苯 磺 醢 氧 基 及對- 甲苯磺醢氧基 等 )等 3用於轉化作用， 通常使用對應於前 述離去基之化 1 1 I 合 物 (例如亞硫釀氛， 亞疏鱅溴， 甲烷磺鼸 氛. 苯磺醢氛 1 1 等 ) 3轉化反應可於溶劑進行（例 如 烴 類如苯， 甲苯等 1 鹵 1 1 化 烴 類 如 二 氣 甲 烷， 1 , 2 - 二 氯 乙 烷 , «仿等， 醚類如 四 氪 1 1 呋 喃 等 * 酯 類 如 乙酸 乙 m 等 ) 。反應溫度例 如落入約0 t 至 1 1 loot：左右 1 | 若 干 起 始 化 合物 ( I ) 也 可 根 據 生 產其中瓖 A及瑁 B 皆 1 I 為 碳 瓖 系 瓖 之 對 應化 合 物 之 已 知 方 法 (例如 EP- 5 8 59 1 3所 述 1 1 本纸張尺度遑用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 73 A7 A7 經濟部中央標準局負工消费合作社印裂 B7 五、發明説明（74 ) 方法等）或根據其中引述之參考文獻生產。 此外，式（I a )化合物亦可經由下述化合物（X I I)(其 中-χπ-為-C0-0-),參照前述已知方法（例如 ΕΡ-481383Α1所述方法等）生產。例如，如下通式（lb)化 合物可根據如下反應方法⑵生產。

步《3 ;

步驟5 A , (CH2)n-L ，、C0NH~<CH2)7*(^)

步《7 ( B 式中，各符虢定義如前。 反應方法⑵中，步鼸0)至（4)可參照已知之生產其中 «Α及環B為選揮性取代苯瓖之對應化合物之方法進行（ 私纸浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

7 A I裝------訂------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0

(XI)

步驟4 ；

(CH2)nrL COOH (ΧΙΠ)

步驟6 (Itb)

(XIV)

A7 B7 五、發明説明（75) 例如EP-481383A1所述方法等）。步《⑸及©係釀化化合物 (XII)及化合物（XIII)之羧基，該反應可Μ前述反應方法 ⑴之步驟⑴之相同方式進行。步驟⑺係將步驟©形成之化 合物（XIV)之哌喃瑁轉成吡啶環，該步驟可Μ步驟⑷之相 同方式進行（參見N.A.Santagati, E. Bousquet, G. Romeo, A . Garuso 及 A. Prato .* Bollotino C h i m i c a Farnaceutico,卷 125, 437頁，1986)。 起始化合物（Π)中，如下式（He)化合物： (其中-N = C〈對應於- 而其它符號定義如上者）可經 由併用生產對應時啉主幹化合物，其中環A及環B皆為苯 瓖之已知方法（例中EP-354994A2, EP-304063A2所述方法 等）及前述化合物Ua)及（lb)之製法等生產。 化合物U)中，其中環A及/或瑁B為非芳族含氮 雜環系環者，可根據前述堪原反應遢原對應芳香環生產。 化合物（Π)可形成塩類，包含例如與無懺酸形成之雇 (例如塩酸，磷酸，氫澳酸·乳酸等），與有機酸形成之埴 (例如乙酸，甲酸，丙酸，反丁烯二酸，顒丁烯二酸，丁 二酸，酒石酸，擰懞酸，蘋果酸，箄酸，苯甲酸，甲烷蘭 酸，苯磺酸，甲苯磺酸等）等。若化合物（H)含有酸基例 如羧基等，則亦可與無櫬_ (例如_金麵如纳.鉀等•驗 土金麵如«,錤等，氨等）成與有__(例如三-Ci-3烷胺 本纸伕尺度遑用中國困家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） --------ί裝------訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 75 A 7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 五、發明説明（76) 類如三甲胺，三乙胺等）生成塩。 前述通式（I), (la)表示之化合物例如亦可8如下 反應方法（3)生產。 L，-(CH2)H0 . (XVI) ···' - > (XV) (I)或（la) [其中各符號定義如上，及L1表示鹵原子（例如氛，溴及碘 原子等），取代磺釀氧基（例如甲烷磺醢氧基，乙烷磺醯氧 基，苯磺醢氧基及對-甲苯磺酺氧基等）等]。 前述反應方法⑶為使用烷化基於_存在下進行烷化反 應。 烷化反應之進行方式係相對於每莫耳化合物（XV)使用 各約1至3莫耳«(及烷化蜊，通常於溶劑（例如鹵化烴類 如二«甲烷，氯仿等，猜類如乙腈等，醚類如二甲氧乙烷 ，四氫呋喃等，質子惰性極性溶劑如二甲基甲醢胺，二甲 亞《，六甲基磷醢胺等）進行。 «I添加至反應系統可有利地促進反應。至於鐮，例如 較佳使用無櫬Mt (酿金鼷氫氧化物，Ml金鼷碳酸氫塩如碳 酸氫納，碳酸氫鉀等；金騙碳酸塩如磺酸納，碳酸鉀等 ;Ml金鼷氫化物如氩化納，氧化鉀等；醢胺納；烷氧化物 例如甲氧化納，乙氧化納等）及有循Λ (胺類例如三甲胺， 三乙胺，二異丙基乙胺等；瓌系胺類如吡啶等）。

--------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家橾芈（CNS > Α4规格（210X297公釐） 76 經濟部中央橾準局負工消费合作社印«. A7 B7 五、發明説明（77 ) 至於烷化劑可使用例如取代鹵化物（例如氛化物，溴 化物及磺化物）及取代磺醮氧基（例如甲烷磺醢氧基，乙烷 磺醢氧基，苯磺醢氧基及對甲苯磺醢氧基等）等。 雖然反應條件随所用鐮及烷化劑之組合改變，但較佳 反應通常於0 t：至室溫進行約1〜1 0小時。 生產终化合物及起始化合物之反應中，若所用原枓含 有胺基，羧基及/或羥基等取代基，則此等基可選擇性藉 尋常保護基例如肽化學界常用者等保護。此種情況下，若 有所需，保護者可於反應後選擇性去除而獲得期望化合物 〇 胺基保護基包含例如Ci-6烷基羰基（例如甲醢基，甲 基羰基及乙基羰基等），苯基羰基，Ci-6烷基氧羰基（例如 甲氧羰基及乙氧羰基等），芳氧羰基（例如苯氧簾基等）， C7-l0芳烷基羰基（例如苯基- Ci-4烷基羰基例如苄基羰基 等），三苯甲基，酞釀基等。保護基可選擇性經取代。至 於此等保護基之取代基，例如值得一提者為鹵原子（例如 氰，氛，溴及鎮原子），Ci-6烷基羰基（例如甲基羰基，乙 基羰基及丁基羰基等），硝基等。取代基數目為1至3左 右0 羧基保護基包含例如Ci-6烷基（例如甲基乙基，正丙 基，異丙基，正丁基及第三丁基等），笨基，三苯甲基， 矽烷基等。此等保護基可邇擇性經取代。至於此等保護基 之取代基例如值得一提者有鹵原子（例如氟，氯，溴及礦 原子），Ci-6烷基蒙基（例如甲醢基，甲基蒙基，乙基期基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------.裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 77 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（78 ) 及丁基羰基等），硝基等。取代基數目為1至3左右。 羥基保護基包含例如Cl-6烷基（例如甲基，乙基，正 丙基，異丙基，正丁基及第三丁基等），苯基，C7-l0芳烷 基（例如苄基等），Ci-6烷基羰基（例如甲醢基，甲基羰基 及乙基羰基等），芳氧羰基（例如苯氧羰基等），C7-10芳烷 基羰基（例如苄氧羰基等），哌喃基，呋喃基，矽烷基等。 保謅基可經選擇性取代。至於此等保護基之取代基例如值 得一提者有鹵原子（例如氟，氛，溴及磺原子），Ci-6烷基 羰基，苯基，C7-l0芳烷基，硝基等。取代基數目為1至 4左右。 欲去除保護基，可使用已知方法。例如可用方法包括 使用酸，驗，适原劑，紫外光，肼，苯胼，N -甲基二硫胺 甲酸納，藥化四丁銨，乙酸鈀等處理經保護的化合物。 根據前述方法生產的化合物（I )及（I a)可藉尋常分 離手段例如再结晶，蒸皤，層析等單雛及純化。若如此生 產的化合物（I)為游雕戆，則可根據或參照已知方法（例 如中和等）轉成塩。相反地，若化合物（I)呈塩獲得.則 可根據或參照已知方法轉成對應游離態。 本發明化合物（I )及（I a)或其塩於試管試驗中具有 快速激肽受級（特別是SP及/或NKA受體）拮抗活性，及於 活體試驗中具有抑制由辣椒素誘生氮管血漿外»之功能。 辣椒素（紅辣椒辣覺之主要成分）已知為—種可經由刺激含

有神《肽之C鱺維初级想II神經釋放出内生神經肽，如SP ,HKA及抑鈣素基因相翡肽（CGRP)之物質。如此，認為本 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------I------ΪΤ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 78 經濟部中央樣筚局員工消费合作社印装 A7 __B7_ 五、發明説明（79 ) 發明化合物（I )及（I a)或其塩之血漿外灌抑制作用係基 於對快速激肽受體之拮抗活性。 此外，本發明化合物（I)及（la)或其塩由於毒性低， 故安全。 因此，本發明化合物（I)及（la)或其塩，具有絕佳 快速激肽受體拮抗效果，可用作預防及治療哺乳類（例如 小氨，大鼠，倉鼠，兔，貓，犬，牛，羊，猴，人等）之 多種病症之安全藥物，此等病症例如發炎或過敏病症（例 如異位性皮炎，痗疹，乾癣，氧喘，支氣管炎，咳痰，鼻 炎，類風溉性Μ節炎，骨闢節炎，鬆骨病，多發性硬化， 结合膜炎，膀胱炎等），疼痛，饒頭痛，神經痛.搔痛， 咳嗽，及其它中摧神經系統病症[例如精神分裂，巴金生 氏病（Parkinson's disease),精神方面病症，_痴呆（例如 阿茲海默氏病等）等]，消化道疾病（例如剌激性腸症候群， 溃瘍性结腸炎，柯思氐病（Crohn’s disease),螺旋尿素 鹬陽性-格蘭氏陰性菌[如產热蠼旋菌（Helicobarcter pylori)引發的疾病等]),嶇吐，排尿病症（頻尿，尿失禁 等）.循瑁陣礙（例如心绞痛，高血懕.心臓機能不全，血 栓等）及免疫病等。特別是，本發明化合物（I)及（la)或 其塩可用作快速激肽受體拮抗劑以及用作排尿病症如頻尿 ,尿失禁等之改善劑，甚至可用作此等排尿病症之治療爾 0 包括本發明化合和（I )及（I a)或其塩之》蕖製劑可 1任一種固β朗型，包括敗朗，粒腚鋼，»1191等及 本纸張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------—餐------^-----0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 79 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印裝 五、發明説明（ 80 ) 1 1 任 —* 種 液 級 m 型 例 如 糖 漿 劑 费 乳 液 劑 » 注 射 劑 等。 1 1 I 本 發 明 之 預 防 及 治 療 製 m 可 根 據 製 劑 形 式 藉尋 常 方法 1 1 例 如 摻 混 捏 練 ， 造 粒 1 打 錠 * 包 衣 » 滅 菌 % 乳化 等 生產 請 1 1 〇 欲 生 產 第 製 劑 9 例 如 可 參 昭 曰 本 藥 典 轚 藥 製劑 中 槪括 先 閱 背 面 之 注 意 事 項 再 填 1 1 備 註 之 要 項 0 1 1 本 發 明 之 翳 蕖 製 m 中 » 化 合 物 (I ) 及 (1 a)或其塩含 1 | ft 雖 然 釀 製 劑 形 式 而 異 » 但 通 常 相 對 於 製 劑 總 重為 由 0.01 1 至 100%重悬比左右， 較佳0 .1至 50¾ 重 量 比 左 右， 更 佳 寫 本 頁 I 0 . 5至20%重董比左右c 1 I 若 本 發 明 化 合 物 (1 :)及 (] _ a )或其塩用作蕖物， 例如 1 1 I 前 述 藥 物 » 則 可 直 接 使 用 或混合癰當 翳 藥 可 接 受載 m 後使 1 1 用 9 醫 蕖 可 接 受 性 載 劑 例 如 賦 形 蘭 (例如《粉， 轧耱， 蔗 訂 1 糖 t 碳 酸 钙 » 磷 酸 鈣 等 ), 黏结劑（例 如 m 粉 阿拉 伯 膠， 1 1 幾 甲 基 m 維 素 9 羥 丙 基 m 維 素 • 结 晶 纖 維 素 % 藻酸 • 明膝 1 1 9 聚 乙 烯 基 吡 咯 啶 m 等 ), 瀾滑繭（例 如 硬 脂 酸 ,硬 脂 酸鎂 線 1 1 9 硬 脂 酸 鈣 » 滑 石 等 ), 崩散劑（例 如 羧 甲 基 m 維素 鈣 ,m 石 等 ), 稀釋劑（例 如 注 射 用 水 * 生 理 塩 水 等 )及選擇性混 1 1 I 合 添 加 劑 (例如安定劑， 保藏劑， 著色請， 番料，溶解肋 1 1 爾 » 乳 化 劑 贅 級 衡 劑 参 等 張 m 等 )等· 利用尋常方法調S 1 1 成 固 體 製 劑 如 敗 劑 细 粒 m » 粒 劑 ， 錠 劑 t 膠 囊劑 等 ,或 I 1 調 配 成 液 體 製 麵 如 注 射 劑 等 » 供 經 P 或 經 腸 外 投藥 用 。本 1 1 發 明 翳 蕖 製 m 劑 量 依 據 化 合 物 (I ) 及 ( [a )或其翳蕖可接 1 I 受 扈 種 類 > 投 藥 途 徑 » m 人 情 況 » 年 龄 等 改 變 〇 舉 例 言之 1 I 9 排 尿 病 症 成 成 年 病 人 之 翳 藥 製 两 口 腋 投 藥 1 通常 化 合物 1 1 本纸浪尺度遑用中國國家摞準（CNS ) Μ规格（210X297公釐} 80 經濟部中央樣率局貝工消費合作杜印装 A7 _B7 五、發明説明（81 ) (I)及（la)或其塩計，約由0.005至50ns/ks/日，較佳 約0.05至l〇Bg/kg/日，更佳約0.2至4ng/kg/日，可每 曰投蕖一次或平分兩次或三次投藥。 本發明化合物（I )及（I a)或其塩可選擇性與需要量 之任何其它活性成分摻混而調配成B蕖製劑。此等活性成 分包含例如中悝神經系統用藥[例如咪普胺（inipramine) 等]，抗臞《[激性藥[例如氧丁寧（oxybutynin)等],αΐ-受體遮斷藥（例如天蘇羅辛（tansuUsin)等]，肌肉鬆弛劑 [例如氛苯胺丁酸（baclofen)等],鉀通路開放藥[例如尼 可藍戴（hicorandil)等],鉀通路遮斷藥[例如硝苯吡啶 (nifedipine)等]等。 本發明化合物（I )及（I a)或其塩具有高度快速激肽 受體拮抗效果，特別是高度P物質受髖拮抗效果，同時毒 性低，因此可安全地作蕖物使用。因此，前述化合物（I) 及（la)或其埴可用於B藥組成物，如快速激肽受髖拮抗 劑及排尿困難改菩劑。 本發明將參照實例及參考例詳细說明如後。但本發明 非僅囿限於此等實例，對未偏離本發明之範國内可作成多 種變化及修改。 下列參考例及實例之管柱《析溶離除非另行特別指示 ，否則係於iSTLC(薄曆層析）觀察下進行。TLC觀察中，使 用Merck公司生產的60F254作為TLC平板，而管柱）析使用 之溶朗作為展開溶離01。使用UV檢測器•供檢测用。至於 管柱靥析之氧化矽«ΒΤ,偽使用Herck公司生豪的氣化矽 本纸張尺度適用十國國家標準（〇呢）八4规格（210><297公釐) " 81 --------------1T------0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央棣準局貝工消费合作社印装 B7 五、發明説明（82 ) 凝® 60(70〜230篩目）。後文所指室溫一般儀指落入约 101C至約351C之溫度。欲將萃取溶液脫水時，使用硫酸納 或疏酸鎂。 下列實例及參考例使用之縮寫定義如下： NMR :核磁共振光譜 E I-MS : ®子撞擊霣譜 S Ι-MS :二次離子化霣譜 DMF :二甲基甲醣胺 THF :四氫呋喃 DMS0 :二甲亞®

Hz :赫茲 J :偶合常數 m :多峰 q :四峰 t :三峰 d :雙峰 S :單峰 b ：寬 1 ί k e :約 奮例1 7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基-6,7,8,9-四氫-5(4-甲基 苯基）-6,11-二氧代基-11H-吡畊駢[2, 1-g] [1,7]蔡啶 參考例1所得化合物（ 200 ig),三乙胺（0·20·1),甲 烷《鼸氯（0.10·1)及二氯甲烷（1〇·1)之混合物於攪拌 本纸浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) I I裝_ 訂 82 五、發明説明（83) 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印氧 2 小 時 。乙 酸乙酿加 至反應混 合物， 然 後 Μ 水 洗滌 及脫 水 0 蒸 發 除溶 劑獲得N- [3,5- 贰（ (三 氟甲基）苄 基 ]-7 , 8-二 氫 7 - (2 -甲·烷磺醢氧乙基）-5- (4- 甲基苯 基 )- 8 * 氧 代基 -6 -吡 啶 [3 ,4 -b ] Dlt 唯 81 胺。 此化 合物溶 解於DMF (5 ml ),及加入 氫 化 納 (6 0 %油性）（3 0 n g )及於 室溫攪 拌 1 . 5小時。反應混 合 物 Μ 乙酸 乙酯稀釋 ，依次Μ 水， 稀 塩 酸 及 水 洗滌 ,及 脫 水 〇 蒸 皤去 除溶劑後 ,獲得標 S化合 物 呈 無 色 结晶 (109 n g )0 m . P · 2 70〜 271 r (由 乙酸乙酯 -乙 醚再结晶） NMR ( 2 0 0 MHz , CDC la) P P m 2 . 46 (3H • s ),3 .67 (2H， 仿 t , J = 5.4Hz), 4.51 (2H ，仿 t , J =5 .4Hz ), 4.81 (2H , s ) ,7. 13 (2H , d ,J = 8 . 1 Hz ). 7.33 (2H , d , J = 8 . 1Hz) » 7 . 52 (lH.dd,J=8.4, 4 . 4H 2 ), 7 . 64 (1 Η , dd > J = 8 . 4 , 1 . 6H z) , 7.70 (2H . S ), 7 . 84 (1 Η , s ) » 8.97 (1H 9 dd ,J =4 .4.1 .6Hz) 元 素 分 析 C 2 7 Η 1 9 Η 3 0 2 F 6 ： 計 算值 {% ) ζ ,6 1 . 0 2; Η , 3 . 60 = N , 7 .91 霣 澜值 (% ) : c ,6 1. 07 ； Η , 3 . 50 N , 7 .85 V 例 2 7 - [3,5 -贰（三氟 甲基） 苄基-6 .7 , 8 , 9 , 10 ,1 2-六 氫-5 ( 4- 甲 基 苯基 )-6 , 1 2 -二氧代 基[1,4 ]二 氮 鑲 革 駢 [2.1 -g ] [1 ,7 ]茶啶 ' N- [3,5 -Λ (三氟 甲基） 苄基]- 7-( 3 - Κ 丙 基 )-7, 8-二 m -5 -(4 - 甲基 苯基）-8- 氧代基-6 -吡 啶駢[3, 4- b] 吡啶 釀胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度遢用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83 A7 B7 五、發明説明（84 ) 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印*. (6 6 οι g ) • 氫 化 納 (60%油性） (84η g ) 及 THF (3m 1 ) 之 混 合 物 於 室 溫 攪 拌 1 4小 時 ° 2N -H c 1加 至 反 應 混 合 物， 然 後 碳 酸 鉀 水 液 調 整 為 m 性 及隨 後 K乙 酸 乙 酯 萃 取 〇 萃 取 物 Η 水 洗 滌 及 脫 水 » 蒸 皤 去 除溶 m 。如 此 獲 得 標 題 化合 物 9 呈 無 色 结 晶 (35m g ) 〇 η . P · 1 94 195 t :(由 乙 酸乙 酷 -異丙醚再结晶） NMR (200MH z , C D C 1 3 ) Ρ Ρ α 二 2 . 16 (2H ,m ), 2 .42 (3Η， S ) 9 3 . 25 -3 .70 (3H.η) t 4 . 12 ( 1 Η ,d , J =1 5Hz) » 5 . 34 (1 Η , d , J = 15Hz ), 5.52 (1H , m ) t 6 . 93 ( 1 H . d ,J =8 .2Hz ), 7 . 20 (1H ,d ,J =8 .2Hz ), 7.30- 7 . 45 (2H ，B ) · 7 .5 1 (1 Η , dd ,J =8 .4 ,4 .4Hz ), 7.62 (2H , s ) t 7 . 70 ( 1 Η ,dd , J = 8 . 4 , 1 . 6H z ) « 7.84 (1Η , s ), 8 .93 (1Η , dd • J = 4 . 4 , 1 . 6Hz) 元 素 分 析 C 2 8 H2 1 N 3 0 2? 6 · 計 算 值 {% ) ：C $ 61.65； Η 9 3 . 88 ；N , 7 .70 實 測 值 {% ) ：C t 61.29； Η $ 4 . 60 ；N , 7 .6 1 窨 例 3 7 - [3 • 5 -贰（ 三氟 甲 基苄 基 ]- 6 , 7 , 8 , 9,10 9 11 -六显- 5 - (4 -甲基苯基）-6 ,13- 二 氧代 基 -1 3H -[1 , 4]二 偶 氮 芳 辛 駢 (d i a Z 0 c 1 no )[ 2 . 1 - g ] [1 • 7]萘啶 參 考 例 5 所 得化 合 物Μ 實 例 1 之 相 同方 式 反 應 及 處 理 獲 得 禰 m 化 合 物 呈無 色 结晶 〇 . P · 192 193t：(由 乙 酸乙 _ -異丙醚再结晶） NHR (200MH z , C D C 1 3 ) P P ： 1 . 7- 2 . 5 (4H , ) ， 2 . 37 ---------¾------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（€泌>八4規|格（210父297公釐） 84 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印策 A7 _ B7 五、發明説明（85 ) (3H,s), 3.25 3.40-3.72 (2Η,β), 4.01 (lH,d, J=15Hz), 5.13 (1H,dd,J=14,5.4Hz), 5.46 (lH,d, J = 15Hz), 6.85 (1H , d, J=7. 9Hz) , 7.05 (1H , d , J = 7 . 9Hz ), 7.26 (1H,d,J = 7.8Hz) , 7.34 (1H,d , J = 7 . 8Hz ) , 7.42- 7.60 7.47 (2H,s), 7.81 (lH.s), 8.92 (1H , m) 窨例4 6,7,8,9, 10,12-六氫-7-(2-甲氧苄基）-5-(4 -甲基苯 基）-6,12 -二氧代基[1,4]二氮雑箪駢[2, l-g][l,7]萘啶 參考例6所得化合物Μ實例1之相同方式反應及處理 獲得棵薄化合物，呈無色结晶。 m.p. 264〜266t：(由乙酸乙酯-乙醚再结晶） HHR (200MHz, CDCU) p p a ： 1.7-2.1 (2 Η , ) , 2.43 (3H,s), 3.25-3.52 (3Η,πι), 3.84 (3H,s), 4.67 (2H,s) ,5.39 (1H , dd , J = 14 , 5.8Hz) . 6.85 -7.00 ( 3H,a), 7.10- 7.22 (2K,n), 7.22 -7.44 ( 3 H,n) , 7.48 (lH.dd, J = 8.4,4.4Hz) , 7.72 (1H,dd,J=8.4, 1 .4Hz) , 8.90 (1H, dd,J=4.4,1.4Hz) 奮俐5 6,7,8,9,10,1卜六氫-7-(2-甲氧苄基）-5-(4-甲基苯 基）-6,13-二氧代基-13H-[1,4]二偁氮芳辛駢[2,1-g] [1,7]祭啶 參考例7所得化合物以貢例1之相同方式反應及處理 獲得禰鼴化合物，呈無色结晶。 · P. 235〜135t!(由乙酸乙麇再结晶）_ 本紙張尺度適用t國國家禕率（CNS ) A4洗格（210 X297公釐） -裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 85 A7 A7 經濟部中央標隼局負工消费合作杜印装 _B7 五、發明説明（8S ) NMR ( 20 0 MHz, CDCla) ρρ· ： 1.6-2.3 (4 Η , m) , 2.46 (3H,s), 3.15-3.30 (ΙΗ,β), 3.38-3.65 (2H,m), 3.80 (3H,s), 4.24 (1Η , d,J = 15Hz) , 5.04 (1 Η , d , J = 1 5 Ηz), 5.13 ( 1H , dd , J = 15 , 6 . 4Hz ) , 6.25 (lH,dd,J=7.6,1.4Hz) ,6.63 (1H , dt , Jd = 0 . 5Hz , Jt = 7 . 6Hz) , 6.82 (lH,d. J = 7.4Hz), 6.96 (lH.dd, J = 7‘6,2.0Hz), 7.11-7.34 (3H,b), 7.3 8 -7.47 ( 1 Η,n) . 7.47 (1 Η , dd . J = 8 . 3 , 4.3Hz) ,7.62 (1 Η , dd , J = 8 . 3 , 1 .7Hz) , 8.90 ( 1 Η , dd , J=7. 3 ,1.7Hz) 奩锎fi 7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基卜6,7,8,9,10,11,12,14- 八氫- 5- U-甲基苯基）-6, 14 -二氧代基[1,4]二偁氪芳壬駢 (diazonino) [2,1-g] [1,7]策陡 參考例8所得化合物以實例1之相同方式反應及處理 獲得禰薄化合物，圼無色结晶。 .P. 177〜179T (由乙酸乙_ -異丙醚再结晶） NMR (200MHz, CDCls) ppm ： 1.45-1.95 (4H,n), 2.10 (2H,m), 2.33 (3H,s), 3.06-3.24 (1H,·), 3.32- 3.56 (2H,«), 3.86 (1 Η , d . J = 1 5Hz) , 4.95 (lH.dt.

Jd=15Hz.Jt=4.8Hz), 5.38 (lH,d,J=15Hz), 6.86 (lH.dd ,J = 8 . 0 . 1 . 5Hz) , 7.00 (1 H . d , J = 8 . 0Hz) , 7.17 (lH,d, J = 8.2Hz). 7.29 (1H , dd . J = 8 . 2 , 1 . 5Hz) , 7.40-7.54 (2H,·), 7.44 (2H,s). 7.79 (lH.s), 8.89 (lH.dd, J=3.8 . 2.0Hz)___ 本纸張尺度遴用中國國家橾丰（CNS > ( 2丨0X297公釐） — --------------ir-----▲ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 86 經*部中央棣準局貝工消費合作杜印装 A7 B7五、發明説明（87 ) 奮俐7 7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8,9, 10, 12-六氫-6. 12 -二氧代基-5-苯基[1,4]二氮雑箪駢[2, 7]萘啶 參考例9所得化合物Μ實例1之相同方式反應及處理 獲得檷題化合物，圼無色结晶。 β . Ρ . 2 4 4〜2 4 5 TC (由乙酸乙酯-T H F -乙醚再结晶） NMR ( 20 0 MHz, COCla) ρρπ ： 2.00 - 2.2 5 ( 2 Η . m), 3.25 -3.7 0 ( 3 H.a), 4.15 (1 Η , d , J = 1 5 Ηz ) , 5.30 (lH,d, J = 15Hz), 5.52 (ΙΗ,πι), 7.05 (1 H , d , J = 7 . 4 Η ε ) , 7.3-7.7 (6H,i), 7.62 (2H,s), 7.84 (lH.s), 8.93 (lH.dd, J=4.2,1.6Hz) 啻例8 7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8,9,10,11-六氫-6, 13-二氧代基-5 -苯基-13H-[1,4]二偁氮芳辛駢[2,1-s] [1,7]菜啶 參考例10所得化合物Μ實例1之相同方式反應及處理 獲得標趄化合物，呈無色结晶。 B . ρ . 2 0 5〜2 0 6 υ (由乙酸乙_ -乙醚再结晶） NMR ( 20 0 MHz, CDCI3) pp ： 1.70 - 2.3 5 ( 4 H,n), 3.18-3.36 (lH,a). 3.4-3.7 (2H.a), 3.98 (lH,d, J = 15Hz), 5.14 ( 1 H,dd,J = 1 4 , 5 . 8Hz ) , 5.43 (lH,d, J = 15Hz). 6.94 (1H.d,J=7 . 3Hz) , 7.19 (1H,t . J = 7 . 3Hz), 7.3-7.6 (5H,·), 7.44 (2H.s), 7.79 (lH.s), 8.91 (1H,dd,J = 4.0 , 1 .8Hz)_ 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（2lOX297公釐） ---------1¾------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本I ) 87 經濟部中央揉率局貞工消费合作杜印蓑 A7 __B7_五、發明説明（88 ) g例9 7-[3,5 -贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8,9, 10,1卜六氫- 5-(4 -甲基苯基）-6,13 -二氧代基-13H-[1,4]二偶氮芳辛駢 [1 , 2-b] [2 , 7]萘啶 參考例11所得化合物K實例1之相同方式反應及處理 獲得標題化合物，圼無色结晶。 ii.p. 231〜233t：(由THF -異丙醚再结晶） NMR (200MHz, CDCla) ppm ： 1.7-2.3 (4H,m), 2.37 (3H,s), 3.2-3.7 (3Η,β), 4.00 (1H , d , J = 1 5Hz) , 5.05 (lH,dd,J = 15, 6.2Hz), 5.44 (1 H , d , J = 1 5Hz) , 6.83 (1H, dd , J = 7 . 8 , 1 . 6Hz) , 6.98 (1 H . d . J = 5 . 4Hz ) , 7.04 (1 H , d , J = 7.8Hz), 7.25 (1 H , d , J = 7 . 8Hz) , 7.33 (lH.dd, J=7.8,1.6Hz), 7.46 (2H,s), 7.81 (lH,s). 8.64 (lH,d ,J = 5 . 4Hz) , 9.68 (1H , s) 管俐1 0 7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-1,2,3,4,6,7.8,9,10，11 -十氫-2-甲基- 5- (4-甲基苯基-δ-13-二氧代基-13H-[1，4] 二偁氮芳辛駢[l,2-b][2,7]萘啶 參考例9所得化合物（250ng),碘甲烷（3·1)及乙酸乙 酯（δΒ1)之混合物回流加热1.5小時。蒸鮞去除溶劑後，殘 餘物溶解於甲酵（15»1)。β氪化納（50«g)於otm拌下加 至所得溶液，混合物又於0它攪拌1小時釀後灞嫌。乙酸 乙醮加至所得Λ»物，然後Μ水洗滌及脫水。然後，蒸钃 去除溶_。殘艙物溶解於甲_ (15·1),加人10¾耙-磺（50 本纸張尺度適用中國國家檬率（CNS ) A4规格（210；« 297公釐）" --------1^------1T----- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 88 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印«. A7 _ B7五、發明説明（39 ) %無水）（100»s)及於室溫於氫氣氛下攪拌3小時。通漶去 除觸媒，藉蒸隳由濾液去除溶劑。殘餘物使用氧化矽凝膠 進行管柱層析（乙酸乙_4乙酸乙酯：甲醇=4 : 1 ),獲 得摞題化合物，圼淡黃色结晶（1 5 0 n g )。 m.P. 233〜235C (由THF -乙酸乙酯-異丙醚再结晶） NMR ( 20 0 MHz, CDCI3) ppm ： 1.7-2.6 (8 Η , η) , 2.31 (3H,s), 2.47 (3H,s), 3.1-3.8 (5H,m), 3.95 (lH,d, J = 15Hz), 4.93 (1H , dd , J = 14 , 6 . 2Hz) , 5.41 (lH,d, J = 15Hz), 6.72 (1 H . d , J = 7 . 8Hz ) , 6.98 (1 H , d , J = 7 . 8Hz), 7.19 (2H,s), 7.42 (2H,s), 7.78 (lH,s) 奮例1 Ί 4-[3,5 -贰（三氟甲基）苄基]-2,3,4,5-四氫-5-氧代基 -6-苯基吡啶駢[3,2-f][l,4]垮氮雜革 氫化納（60%油性）（60ais)加至H-[3,5-i：(三氟甲基） 苄基]-2 -氩- H- (2 -羥乙基）-4 -苯基-3-吡啶醢胺（參考例12 )(348mg)之THF(15ai)溶液及混合物回流加热攪拌2小時 。乙酸乙_加至反應混合物，然後Μ水洗滌及脫水。蒸_ 去除溶劑後，獾得檷题化合物，圼無色结晶（2 7 8 ms )。 ·ρ· 200〜201ΤΜ由乙酵-己烷再结晶） NMR ( 20 0 MHz, CDCI3) p p 11 ： 3.70 ( 2 Η . t . J = 5 . 8 Η Z ). 4.47 (2H,t.J=5.8Hz), 4.88 (2H,s), 7.24 (lH,d, J = 5.2 Hz), 7.25-7.55 (5H,·), 7,80 (2H,s), 7.86 (1H,s), 8.44 (1H,d,J=5.2Hz) _EI-MS ι/z · 466 (H*) [(C23H1βH202Fe) * ]_ 本纸浪尺度適用中國國家榡準（CNS > A4規格（210X297公釐） --------1^------1T------麥 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 89 經濟部t央樣準局員工消费合作社印裝 A7 _____ B7_ 五、發明説明（90) 宭fflM 2 (91〇-7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8,9,10,12-六 氬-9 -甲基-5-(4 -甲基苯基）-6,12 -二氧代基[1,4]二氰雜 革駢[2,1-g] [1,7]箓啶 參考例13所得化合物（700«g),三乙胺（0.41ml),甲 烷磺醢霣（〇.224ml)及THF(15«1)之混合物於室溫攪拌30分 鑪，加入礙酸氫納飽和水溶液（15·1)於室溫再度攪拌30分 鐘。反應混合物以乙酸乙醮萃取，萃取物以稀塩酸及飽和 霣化納水溶液洗滌及脫水，蒸《去除溶劑。殘餘物溶解於 THF(15«1),然後加入氫化納（60%油性）（76·8)及於室溫 攪拌1.5小時。反懕混合物Μ乙酸乙酷稀釋，Μ稀«酸. 碳酸納水溶液及飽和氯化納水溶液洗滌然後脫水，及蒸鑲 去除溶劑。殘餘物使用氣化矽II應進行管柱層析（乙酸乙 酯：甲酵=9 : 1 ),獲得禰»化合物•呈無色结晶 (4 0 8 g )。 b.p. 179〜180t：(由乙酸乙酯-異丙豳再结晶） HMR (200MHz, CDCla) ρρι ： 1.05 (2Hx2/3,d, J=7.0Hz), 1.22 (3Hxl/3 , J=7 . 0Hz) . 2.39 (3Hxl/3,s), 2.42 (3Hx2/3,s), 2.52 ( 1 H , m) , 3.0-3.3 ( 2H , ) , 3.48 (lHx2/3,dd, J = 14,4.6Hz) , 3.71 (lHxl/3,dd, J = 16,5.2Hz), 4.06 (1 Hx 1 / 3 . d,J = 1 5Hz ) , 4.12 (1Hx2/3, d.J=15Hz). 5.28-5.65 (2H,·), 6.83 (lHxl/3,d, J=7.4Hz), 6.96 (lHx2/3,d, J=7.6Hz) , 7.09 (lHxl/3,d, J = 7 . 4 H z ) · 7.2 0 (1 H jc 2 / 3 , d · J = 7 · 6 H z ) · 7 . 3 5 (2 H ♦ ) · 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > M洗格（210X297公釐） — 90 -1¾------ir-----▲ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 B7 經濟部中央橾隼局負工消费合作杜印氧 五、發明説明（91) 7.42-7.75 (4H,a), 7.83 (lH.s), 8.92 (lH,d,J=3.6Hz) 元素分析 C29H23N3O2F6 : 計 算 值 {% ) ：C, 62.25； Η , 4.14； Ν , 7.51 η 測 值 {% ) ：C, 62.00； Η , 4.08； Ν, 7.24 [ a ] d :-60.2° ( c = 0 .3 48 , NeOH) 奮例1 3 (95)-7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8,9，10，12-六 氫-9 -甲基-6,12 -二氧代基-5-苯基[1,4]二氮雜罩駢 [2, 1 -g ] [1,7]箓啶 參考例14所得化合物以實例12之相同方式反應及處理 獾得禰題化合物，呈無色结晶。 m.P. 150〜150Ό (由乙酸乙__異丙_再结晶） NHR (200MHz, CDCla) ppm ： 1.06 (3Hx2/3,d, J = 7.0Hz), 1.21 (3Hxl/3,J = 7 . 0Hz) . 2.50 (1 H . n ), 3.05 - 3.30 ( 2H,«), 3.49 (1Hx2/3,dd,J = 1 4 , 4 . 6Hz). 3.72 (1 Hx 1/3 , dd,J = 16 , 5 . 4Hz) , 4.07 (lHxl/3,d, J = 15Hz), 4.14 (1Hx2/3 , d , J = 15Hz) , 5.25 - 5.6 2 ( 2 H , a ), 6.94 (lHxl/3 , dJ = 7 . 6Hz) . 7.08 (1Hx2 / 3 , d,J = 7 . 4Hz), 7.2-7.7 (8H,n), 7.83 (lH,s), 8.93 (lH.dd, J=4.3,1.7Hz) 元素分析 C28H21H3O2F6 : 計算值（％) : C, 61.65; Η. 3.88; N, 7.70 實测值（96) : C, 61.33; Η, 3·89; ii, 7.51 [α ]d : .69 · 8。 (c = 0.353 , ΜβΟΗ) 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（21 OX297公釐} --------—^------1T-----.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 91 經濟部中央橾率局貝工消费合作杜印蓑 A7 B7 五、發明説明（92 ) 奮锎1 4 (95)-7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8,9.10，12-氫-9 -甲基- 5- (4 -甲基苯基）-6,12 -二氧代基-5-苯基[1,4] 二氮雜箪駢[2,1-s] [1,7]萘啶 參考例15所得化合物Μ實例12之相同方式反應及處理 獲得橘霆化合物，圼無色结晶。 m.p. 179〜180C (由乙酸乙酯-異丙醚再结晶） HMR (200MHz, CDC13) ppm :同霣例12化合物之光譜 元 素 分析C 2 9 Η 2 3 N 3 0 2 F 6 ： 計算值 {% ) : C , 6 2.25； Η t 4 . 14 ； Ν , 7 .51 實测值 (96 ) : C, 61.94； Η > 4 . 16 ; Ν , 7 .24 [ a ] ο +58.2。 ( c = 0 . 3 5 3 , Η eOH) 苜 例 15 (>/-)- 7- [3 ,5- 贰（三氟甲 基 )苄基]-6 ,7,8 ,9,10,11- -JL. 氫 -9 -甲基-6， 13- 二氧代基- 5 _ 苯 基 -1 3Η -[1 . 4]二偁氮芳 辛 駢 [2 , 1 - g ][1 . 7]桀啶 甲烷磺 豳氯 (0 . 29· 1 )加至 參 考 例 16所 得化 合物 (830»g)及三乙胺（〇.56·1)之THF(15nl)溶液，伴以攪拌並 K冰冷却。所得混合物攪拌50分鐮.同時仍然以冰冷却， 然後加入飽和碳酸氲納水溶液（15nl)並於室溫再度搅拌 40分鐘。反應混合物K乙酸乙_萃取。萃取物以稀1酸及 鉋和氯化納水溶液洗澜及脫水.然後蒸麵去除溶劑。殘餘 物溶解於THF(25«l),及加入氫化納（60%油性）（9(Ug)及 回流加熱攪拌1小時。反應灞合物以乙酸乙醣稀鞸，以稀 本纸張又度遢用中國國家檬準（CNS ) Α4Λ格（210X297公釐） ~ 92 --------—裝------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣率局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（93 ) 塩酸，碳酸納水溶液及飽和氯化納溶液洗滌然後脫水。蒸 «去除溶劑後，獲得播薄化合物，呈無色结晶（460mg)。 b.p. 257〜258=(由乙酸乙酯-乙»再结晶） NMR ( 2 0 0 MHz, CDC13) ppb ： 0.92 ( 3 Η , d . J = 6 . 6 Ηz), 1.73 (ΙΗ,ιπ), 1.95-2.40 (2Η,π), 2.98 (lH,d,J = 15Hz) ,3.3 0 -3.6 5 ( 2 H,m), 3.97 (1H,d,J = 1 5H2 ) , 5.11 (1H, dd,J = 14,5.9Hz) , 5.43 (1H,d,J = 15Hz) , 6.93 (lH,d, J = 7.6HZ), 7.19 (1H,dd,J = 7.6,7 . 0Hz) , 7.3-7.6 ( 7H , m) .7.81 (lH,s), 8.91 (1H,dd,J=4.0,2.0H2) 元素分析 C29H23N3O2F6 計算值（％) : C, 62.25; Η, 4.14; N, 7.51 實測值（％) : C, 61.93: Η, 4.05; N, 7.57 g例1 6 (+ /-)-7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7.8,9,10,11-六氫-9-甲基- 5- (4-甲基苯基）-6, 13-二氧代基-13H-[1,4] 二偁氮芳辛駢[2,1-s] [1,7]菜啶 參考例17所得化合以霣例15之相同方式反應及處理獲 得禰S化合物，呈無色结晶。 .P. 280〜28110 (由乙酸乙_-THF-異丙醚再结晶） NHR (200MHz, CDCla) ppm ·* 0.91 (3H,d,J = 6.8Hz), 1.73 (1H,·), 1.95-2.40 (2H,·), 2.37 (3H,s), 2.97 (1H. d. J = 15Hz) . 3.35 - 3.6 2 ( 2 H,·). 3.99 (lH.d. J = 15Hz), 5.10 (1 H , dd,J = 1 4 . 5 . 3Hz) , 5.46 (lH.d, J = 15Hz), 6.83 (1H , dd . J = 7 . 8 . 1 . 6Hz) , 7.05 (lH.d. 本纸張尺度適用中國國家樣率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------装------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 93 五、發明説明（94) J = 7 . 8Hz) • 7.25 ( 1H , d ,J =7 . 8H Ζ ) · 7 .34 (1 Η, dd , J = 7 . 8,1. 6Η 2 ), 7 . 46 (1 Η ,dd , J =8 . 4 , 4 . 2Hz) 9 7.47 (2H , S ), 7 . 55 (1H ,dd , J = 8.4,1 .8Η 2 ) > 7 . 8 1 ( 1 Η,s), 8 . 9 1 (1Η ,dd , J =4 . 2,1. 8H Z ) 元 素 分析 C 3〇H 2 5 N 3 0 2 F 6 計算 值 {% ): c, 62 .83 ; Η . 4 . 39 Η , 7 .33 書 (ΒΛ 實測 1 7 值 {% )： c, 62 .61； Η , 4 . 2 1 ； Η , 7 .12 sL J2L 丄i (9R) -7 -[3 .5 - IC (三氟甲基 )苄 基 ]-6, 7, 8， 9,10,1 1 - 氫 -9 _甲基- 6,13-二氧代基-5 -苯基 -13Η -[ 1 , 4] -二偶氮芳 辛 駢 [2,1 * g ][1 ,7]萘啶 參考 例 18所得 化合 物 Μ實例15 之 栢 同 方 式 反應及 處 理 獲 得 標題 化 合物， 呈無 色 结晶。 η . Ρ · 245 2 47X：( 由乙 酸 乙醮- 異丙β再结晶） NHR ( 200 MHz , CDC 1 3 )Ρ Ρ通 *· 同 實 例 15化 合物之 光 譜 [ α ] D · >133 . 8° ( c = 0 .5 1 · Η eOH ) 元 素 分析 C 2 9 Η 2 3 Η 3 0 2 F 6 計算 值 (% )： c, 62 .25 ; Η . 4 . 14 Η , 7 .51 實澜 值 (% )： c, 62 .13； Η , 4 . 13 Ν , 7 .40 9L 例 1 δ (9R) -7 -[3 ,5- «(三氟甲基 )苄 基 ]- 6 , 7 , 8 , 9,10,1 1 - » - 氫 -9 丨-甲基β 5-(4-甲基苯基）-6, 13- 二 氧 代 基 -1 3Η- [1 . 4] 二 儒 氪 芳辛 駢 [2, 1 -g ][1. 7]菜啶 參考 例 19所得 化合 物 Μ實例15之 相 同 方 式 反應及 處 理 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度遑用中因國家操率（CMS > A4规格（210X297公錄） 經濟部中央櫟準局貝工消费合作社印裝 “ A7 _B7_ 五、發明説明（95 ) 獲得橘題化合物，圼無色结晶。 b.p. 226〜228t：(由乙酸乙酗-異丙醚再结晶） NMR (200MHz, CDC13) ρρ·:同賓例16化合物光譜 [a ]d ： +109.4° (c = 0 . 541 , MeOH) 元素分析 C30H25N3O2F6 : 計 算 值 (% ) :C , 62.8 3; Η , 4.39； Ν, 7.33 實 測 值 (% ) :C , 6 2.55; Η , 4.56； Κ, 7.10 (95)-7-[3,5-贰（三氰甲基）苄基]-6.7,8,9，10,1卜六 氫-9-甲基-6,13-二氧代基-5-苯基-13H-[1,4]二偁氮芳辛 駢[2,1-g] [1,7]萘啶 參考例20所得化合物以實例15之相同方式反應及處理 獲得標題化合物，呈無色结晶。 b.p. 242〜244XM由乙酸乙異丙鰱再结晶） NMR (200HHz, CDCI3) ppb :同例 15 化合物光譜 [a ]d ： -130.4° (c = 0 . 496 , HeOH) 裝 訂 旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾率局員工消費合作杜印装 元素分析 C29H23N3O2F6 : 計算值 (%) ：C , 62 . 2 5; Η . 4 . 14 ; N , 7.51 實测值 κ%) :C , 62 . 07 ; Η , 4 . 15 Μ , 7.36 *_ m 20 (9S) -7 -[3 * 5 - 1C ( 三氧 甲基）苄 基 ]- 6 . 7 . 8,9,10,1 1 - 六 氫 -9 -甲基- 5 - ( 4 -甲基 苯基 )-6.13- .二 氧 代 基 -13Η- [1 , 4] 二 偶 氮芳辛駢 [2,1- g] [1 • 7]祭啶 參考例 21所得化合杨W實例15之 相 同 方 式反應及 處 理 本纸ft尺度逋用中國國家操準（CNS > Μ规格（210X297公釐） 95 五、發明説明（96 ) A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印装 獲 得 禰 題 化 合物， 呈 無 色结 晶 ο η . Ρ · 227 2 2 8 t： (由 乙 酸乙 酯 -異丙_再 结晶 ) NMR (200MHz ,CDC 1 3 ) Ρ Ρ η 同實例16化 合物 光 譜 [ α ] d • — 107.1° (c = 0 .521, MeOH ) 元 素 分 析 C 3 〇 Η 2 5 N3〇 2? 6 : 計 算 值 {% ) ：C > 62.83； Η , 4.39； N , 7 .33 霣 測 值 {% ) ：C * 62.55； Η , 4.40； Η , 7 .13 苜 例 21 4- C3 ,5 -贰（三氟 甲 基）苄基]-2 ,3,4, 5 -四 Μ _ 5 - 氧 代 基 -6 _苯基- 1 Η -吡啶 駢[2, 3 - e ] [1 4 ]二氮雜 革 由 參 考 例22所得 化 合物 (3 7 0 道 g ),無 水碳 酸鉀（200m g ) 及 二 甲 苯 (1 0 η 1 )之混 合 物回 流 加热 搅拌9 小時 。反 應 混 合 物 冷 却 後 » 加水。 然 後 混合 物 以乙 酸乙酯萃取 〇 萃 取 物 Μ 水 洗 滌 及 脫 水，蒸皤 去 除溶 劑 。如 此獲得標趙 化合 物 » 圼 無 色 结 晶 〇 Β . Ρ . 242 2 43 Ό (由 乙 酸乙 m -異丙醚再 结晶 ) NMR (200MHz ,CDC 1 3 ) P P 醒 3.60- 3.80 (4H , η ) 9 4 . 81 (2Η ,s ),4. 86 (1 H , s) t 6.87 (1 Η . d , J = 5 .2Ηε )， 7 . 30 -7 .50 (6H.il ), 7 . 79 (2Η .s ), 7.85 (1H « S ), 8 . 21 (1 Η , d . J = 5 . 2Hz) 元 素 分 析 C 2 3 Η 1 7 HaOFe 計 算 值 (96 ) ：C t 59.36； Η , 3.68； Η , 9 • 03 寅 测 值 (96 ) ：C » 59.24； Η , 3.66； Ν , 9 .06 E I -MS ι/ζ ： 465 (Μ *) [(C 2 3 Η 1 7 HsOF 6 )*3 --------:袭------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家橾隼（CNS > A4規格（2丨0X297公釐） 96 A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印«. 五、發明説明（g7 ) a_@L22 5 - [3 ,5 -贰 (三氟 甲 基 )苄基] -2,3 ,4 , 5-四氫 -6 - 氧 代 基 -7 _苯基- 6H -吡 啶 駢[ 2 . 3- b] [1 ,5 ]Β等偁氮 雜芳辛 參 考 例 2 3所得化 合 物 Μ 實 例 1 1之 相同方式反應 及 處 理 獲 得 m 題 化 合物， 呈 無 色 结 晶 0 η . Ρ · 1 18 189 X： (由 乙 酸 乙 鹿 -異丙醚再 结晶） N HR (200MHz .CDC 1 3 ) Ρ Ρ D ：1 . 6 5 - 1.8 8 ( 1 Η. ffl ) 9 2 . 18 -2 .45 (1H ,D ), 3 . 36 ( 1Η ,dd , J = 15 . 2Hz), 3.73 (1 Η , η ) * 4 . 17 (.1 H . d ，J =1 5 . 2Hz) .4 . 32 (1H,dt t J = 12 .6 ,3 .6Hz) 9 4.67 (1H , d d d 9 J = 12 .6 f 5.6,2. 4Hz ), 5 . 50 (1H .d ,J = 15 .2H Z ) * 7 . 16 ( 1 H . d • J = 5.2Hz) ,7 .20- 7 . 45 (5H > m ), 7 . 71 (2H , S ) * 7 . 83 ( 1H , s ) , 8 . 4 1 (1 Η . d , J = 5 . 2H Z ) 元 素 分 析 c 24H 1 8 H2O 2F 6 = 計 算 值 (% ) ：C f 60 .00 ； Η ,3 . 78 ； N , 5 . 83 實 測 值 {% ) :c ， 59 .92 ； Η ,3 . 76 ； N , 5 . 89 V m 2 3 - 4- [3 .5 -贰 (三氟 甲 基 >苄基] -2,3 .4 , 5 -四氫 -7- 甲 基 -5 -氧代基- 6 - 苯基吡啶 駢 [3 ,2 -f ][ 1,4] 垮氮雜革 參 考 例 24所得化 合 物 Μ 實 例 1 1之 相同方式反應 及 處 理 獲 得 擷 趄 化 合物， 呈 無 色 结 晶 ο P · 1 79 181 (由 乙 酸 乙 醣 -異丙81再 结晶） NMR (200MHz, CDCla) ppi ： 2.13 (3H,s), 3.57 (2H , t , J = 5 . 8Hz) , 4.42 ( 2H , t . J = 5 . 8Hz ) , 4.80 (2H,s), 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ·~ 97 --------丨裝------.訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印裝 A7 __._B7_ 五、發明説明（g8) 7.16 (2H,«), 7.47 (3 Η , η) , 7.65 (2H,s), 7.81 (lH,s) ,8.32 (1 H , s) 奮例24 5-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2 ,3,4,5-四氫-8-甲基-6 -氧代基-7-苯基- 6H -吡啶駢[2,3-b][l,5]fl|偶氮雜芳辛 參考例25所得化合物以實例11之相同方式反應及處理 獲得禰鼷化合物，呈無色结晶。 .P. 180〜182t (由乙酸乙酯-異丙醚再结晶） HHR ( 20 0 MHz, CDCla) ppm ： 1.71 (1 H , m) , 2.07 (3H.n), 2.28 3.24 (1 H , dd , J = 1 5 . 2 , 3 . 8Hz), 3.64 (1 H , dd , J = 1 5 . 2,12.0Hz) , 4.05 (1 H , d , J = 1 5 . 6Hz), 4.27 (1 H , dt , J = 1 2.6,3.8Hz) , 4.63 (lH.ddd, J = 1 2 . 6 , 5 . 4 , 2 . 0 Hz) . 5.45 (1 H , d , J = 1 5 . 6Hz) , 7.38 (5H,n), 7.54 (2H,s), 7.78 (lH，s), 8.29 (lH,s) 奮例25 (+ /-)-7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8,9,10，12-六氫-9-羥-5-(4-甲基苯基）-6,12-二氧代基[l,4]二氮雜 革駢[2,1-g] [1,7]萘啶 參考例26所得化合物Μ實例2之相同方式反應及處理 獲得檷》化合物，呈無色结晶。 .P. 282〜283tM由丙酮-乙醚再结晶） NMR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 2.43 (3H,s), 3.35- 3.63 (3H.«), 4.02 (1 Hx3/8 , d , J = 3 . 5Hz, - 0H) , 4.21 (lHx3/8,d,J = 15Hz), 4.30 (1 Hx5 / 8 , d , J = 3.5Hz, -QH>v 本紙張尺度適用中國國家橾丰（CNS > A4规格（210X297公釐） ： 98 --------/.裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 附件 五、發明説明（9 9 ) ' ‘ 4.38 (1Ηχ5/8 , d , J = 15Hz) , 4.60 ( 1 Η , m) , 5.24 ( 1 Η x 3/8 d,J = 15Hz), 5.61 (lHx5/8,d,J = 15Hz) , 5.68 ( 1 H , in), (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6.92 (1 H , t - 1 ike , J = 3 . 8 Hz ) , 7.19-7.86 ( 8H , m ) , 8.95 (1H,d,J=4Hz) 元素分 析 C 2 8 Η 2 1 Ν 3 0 3 Fe · 1/4H20 • 計 算 值 (% ) :C , 59.42； Η , 3.83； Ν , 7.42 實 測 值 {% ) :C , 59.45； Η , 3.74； Η , 7.39 EI-MS m/z : 561 (M + ) [(C28H21M3O3F6)·*·] 窨例2ft 7-苄基-6,7,δ,9,10,12 -六氫-6,12-二氧代基-5-苯基 [1,4]二氮雜箪駢[2,l-g][l,7]萘啶 H -苄基-7,8 -二氫- 7- (3-羥丙基）-8-氧代基-5-笨基-6 -B比啶駢[3 , 4 - b ]吡啶醯胺（係經由參考例2 7所得化合物與 3 -胺基-：1 -丙醇反應及Μ參考例1 3之相同方式處理而得）以 實例12之相同方式反應及處理獲得標題化合物，圼無色结 晶0 m.P. 210〜212ΤΜ由乙酸乙酯-乙醚再结晶） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 NMR ( 2 0 0 MHz, CDCla) ppe ： 1.7-2.2 (2 Η , m) , 3.2- 3.6 (3Η,πι), 4.30 (1*H , d , J = 1 4 Η z ) , 4.89 (1 H , d , J = 1 4 H z ) ,5.43 (1H,dd,J = 14,5 . 7Hz) , 7.0-7.7 ( 1 1 H , m) , 7.70 (1H , dd , J=8 , 4 , 1 . 6Hz ) , 8.92 (1H,dd,J = 4 . 4 , 1 . 6Hz) 啻例27 7 -苄基-6,7,8,9, 10, 11-六氫-6,13-二氧代基-5-苯基 -1 3 Η - [ 1 , 4 ]二偶氮雜芳辛[2 , 1 - g ] [ 1 , 7 ]禁啶 9 9 (修正頁） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 P年切含77 五、發明説明V0 ) N -苄基-7,8-二氫-7-(5-羥丁基）-8-氧代基-5-苯基-6 -吡啶駢[3, 4-b]吡啶醯胺（偽經由參考例27所得化合物與

4 -胺基-1-丁酵反應及Μ參考例16之相同方式處理而得）M 實例15之相同方式反應及處理獲得標題化合物，呈無色结 晶0 hi.p. 243〜244t；(由丙画-乙魅再结晶） NMR ( 20 0 MHz, CDCls) ppm ： 1.6-2.3 (4 Η , m) , 3.15 (ΙΗ,πι), 3.3 5 - 3.6 5 ( 2 Η , m ) , 3.76 (1 Η , d , J = 1 5 Η ζ ), 5.15 (1 Η , dd , J = 1 4,5,7Ηζ) , 5.42 (1 Η , d , J = 1 5 Ηζ) , 6.64 (2Η , d , J = 6 . 2Ηζ) , 7.0-7.3 ( 4 Η , m) , 7.3-7.7 ( 6 Η , π), 8.91 (lH,dd,J=4.2,1.8Hz) 當例28 7 -苄基-6,7,8,9,10, 11,12,14 -八氫-6,14-二氧代基-5-苯基-[1,4]二偶氮芳壬駢[2,l-g][l,7]萘啶 N-苄基-7,8-二氫- 7- (5-羥戊基）-8-氧代基-5 -苯基-6 -吡啶駢[3 , 4 - b ]吡啶醢胺（係經由參考例2 7所得化合物與 所得化合物與5 -胺基-1-戊醇反應及K參考例16之相同方 式處理而得）Μ實例15之相同方式反應及處理獲得標題化 合物，呈無色结晶。 ' m.ρ. 224〜226tM由乙酸乙酯-乙醚再结晶獲得） NMR ( 2 0 0 MHz, CDCls) ppm ： 1.3-1.9 (4 Η , m) , 2.09 (2H,in), 2.8 5 -3.0 5 ( 1 Η , m ) , 3.15-3.40 ( 1 Η , m ) , 3.50 (1H , dt , Jd = 15Hz , Jt = 6 . 4Hz) , 3.64 (1 Η , d , J = 1 5Hz) , 4.97 (lH,dt,Jd=15Hz,Jt=4.8Hz), 5.48 (lH,d,J=15Hz), 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 0 0 (修正頁） ---------批衣-------IT------m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r/ η* i多丄ΰ 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 / i » 3- 五、發明説明（1(Μ 1 I 6 . 43 (2Η,d , J = 7.2Hz ) > 7 . 05 -7.25 (4H， ΙΠ) ,7.3- 7 . 7 1 1 (6Η， in) , 8.9 1 (1 Η , dd ,J = 4 .2 ,1.8Hz) 1 1 例 29 1 7-(3,4- 二氯苄 基 )-6 , 7 , 8,9, 1 0 ,1 2 - 氫-6 , 1 2- 二 氧 請 先 閲 讀 背 1 1 1 代 基 -5-苯基 [1 , 4 ]二氮雑革駢[2 ,1 - g] [1 ,7]萘啶 1 1 N- (3 , 4- 二氛苄 基 )-7 , 8- 二氫 -7 - ( 3 - 羥 丙基）-8- 氧 代 之 注 意 事 項 再： 1 1 基 -5 -苯基-6 -吡啶駢[ 3 4 - b ]吡啶 釀 胺 (係經由參考例2 8所 1 1 J 得 化 合物與3 _胺基- 1 - 丙 醇 反 應且 Μ 參 考 例 13之相 同 方 式 填 寫 本 頁 '—^ I 裝 I 處 理 而得）Μ實例1 2之 相 同 方 式反 應 及 處 理 獲得標 題 化 合 1 1 物 9 呈無色结晶。 1 1 m . P · 2 2 4〜2 2 6 t：(由乙酸乙酯-乙 醚 再 结 晶 ) 1 I NMR ( 2 00 MHz , CDC 1 3 ) P p m * 1 .9 -2 .3 (2H , m ), 3 .2 - 訂 I 3 . 6 (3H , in), 4.01 (1 Η , d , J = 15Hz), 5 .05 (1H , d , J = 1 5Hz) 1 1 | ， 5 . 4 9 (1 Η , dd , J = 1 3 , 5 . 0Hz) ,6 . 9- 7 . 1 (2H,m), 7 . 25 1 1 | (1 Η， m) , 7.38 (1 Η , d , J = 8 . 6H z )， 7 . 3 - 7 . 8 (6 Η , ra ), 8.93 1 1 (1 Η , d , J = 4 . 0Hz) 線 1 實 例 30 1 1 7-(3,4- 二氛苄 基 )-6 , 7 , 8,9, 10 ,1 1 - 1 - 氫-6 , 1 3- 二 氧 1 | .代 基 -5-苯基 -13H-[ 1 , 4]二 偶 氮芳 辛 駢 [2 ,1 -g] [1 , 7]萘啶 1 N- (3 , 4- 二氯苄 基 )-7 , 8 二氫 -7 -( 5 - 羥 丁基）-8- 氧 代 1 1 I 基 -5 -苯基-6 啶駢[ 3 , 4- b ]吡啶 醒 胺 (係經由參考例2 8所 1 1 得 化 合物與4 _胺基- 1 - 丁 醇 反 應且 以 參 考 例 16之相 同 方 式 1 1 處 理 而得）以 實例15之 相 同 方 式反 應 及 處 理 獲得標 題 化 合 1 1 物 9 圼無色结晶。 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1 0 1 (修正頁） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（1 〇 2) .Ρ. 236〜238Ό (由丙乙継再结晶） NMR (200MHz, CDCls) ppn ： 1.7-2.3 (4H,a), 3.14 (1H,b), 3.3 9 -3.6 0 ( 2 H , n) , 3.70 ( 1 H , d , J = 1 5Hz) , 5.14 (1H , dd , J = 15 , 5 . 9Hz) , 5.35 (1H,d . J = 1 5H2) , 6.35 (1H, dd , J = 8.4.2.OHz) , 7.02 ( 2 Η , n) , 7.18 (1 H , d,J = 8.4Hz) ,7.3-7.6 (6H,a), 8.91 (1 H , dd , J = 4 . 0 1 , 1 . 8Hz) 啻俐 (S)-5-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2,3,4,5-四氫-3,8-二甲基-6-氧代基-^7-苯基-6H-吡啶駢[2,3-b][l,5]n等偶氮 芳辛 參考例29所得化合物Μ寊例11之相同方式反應及處理 獲得檷題化合物，呈無色结晶。 m.P. 147〜1481C (由乙酸乙酯-己烷再结晶） NMR ( 2 00MHz. CDCI3) ppm ： 0.83 ( 3 Η , d , J = 7 . 4 Ηz), 2.07 (3H,s). 2.39 (lH.e), 2.97 (1H,d.J=15.4Hz), 3.48 (1H,·), 3.87 (1 H,dd,J = 1 0 . 4 , 1 2 . 4Hz ) , 4.06 (1H, d,J = 15.6Hz). 4.59 (lH.dd,J = 5.2, 12.4Hz), 5.44 (lH.d ,J=15.4Hz). 7.37 (2H,s), 7.53 (2H,s), 7.78 (lH,s), 8.2 9 (1H, s) 元素分析 C26H22N2O2F6 : 計算值（％) : C. 61.42; Η, 4.36; N. 5.51 實测值（％) : C, 61.30; Η· 4.52; N, 5.70 [a]D20 : -106.8。 (c = 0.25 7 . CHC Is) 奮例32_ 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐) II-------ί.裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 102 五、發明説明（1Q3) A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 (R)- 5 - [3, 5-贰（三 氟甲 基 )苄基]-2 , 3 ,4 ,5 •四氫- 3 , 8 - 二 甲 基-6 -氧代基- -7 - 苯 基-6H- 吡啶駢[2 , 3 -b ][1 , 5 ] Β 琴 偶 氮 η 辛 參考 例 30所得 化 合 物以 實 例1 1之相同 方 式 反應 及 處 理 獲 得 檷趙 化 合物， 圼 無 色结 晶 〇 Β . Ρ · 147 149¾ 丨 (由 乙 酸乙 酯 -己烷再结晶） HMR (200MHz, ,CDC 1 3 ) P P » :同實例 3 1 化 合物 之 光 譜 元 素 分析 C 26H22N2O 2F 6 ♦ 計算 值 {% ) :C t 61.42； Η , 4.36； Ν , 5 .51 實澜 值 (% ) ：C « 61.26； Η , 4.33； Η , 5 .69 C α ]D20 ： + 102.5。 (C = 0 . 5 73 , CHC 1 3 ) 霣 例 3 3 4- [3 .5 -贰（三 氟 甲 基）苄基]-2,3 ,4,5 -四氣_ 8 _ 甲 基 -5 -氧代基- 6 - 苯基他 唯 駢 [3,2 -f ][1 , 4 ] 氮 雜 箪 參考 例 31所得 化 合 物以 實 例11之相同 方 式 反應 及 處 理 獲 得 摞匯 化 合物， 呈 無 色结 晶 〇 α . Ρ . 15 1 1531： (由 乙 酸乙 酯 -異丙醚再结晶） NHR (200MHz ,CDC 1 3 ) P P b : 2.58 (3H • S ).3 .69 (2Η， t , J = 5 . 4Hz). 4 . 47 (2H .d ,J = 5 . 4Hz), 4 .87 (2Η, S ) 9 7 . 1 1 (1H ,s ).7 . 17- 7 . 56 (5H ,通），7.80 (2Η , S ), 7 . 86 (1 Η , S ) 元 素 分析 c 24Hl8N2〇2F 6 * 1 /4 Η20 ： 計算 值 {% ) ：C 參 59.44； Η , 3.85； Η , 5 ,78 實澜 值 (96 ) ：C f 59.42； Η . 3.82； Κ . 5 • 84 --------ά------ir------•線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210 X297公釐） 103 A7

A7 五、發明説明（1〇 管例：U ! B7 7r] 5- [3 ,5 -贰（ 三 氟甲 基 )苄基]-2 ,3,4 ，5 -四氨- 9 - 甲 基-( -氧代基- 7 - 苯基 -6 Η - 〇tt 啶 駢 C2 ,3 - b ][1 , 5] n等偶氮 芳 辛 參考 例 32所 得 化合 物 Μ 實 例11 之相 同 方式反 應 及 處理 獲 得 標題 化 合物 t 圼無 色 结 晶 〇 ID . P . 164 165Ό ( 由乙 酸 乙 酷 -異丙醚再结晶） NMR (200MH z , CDC 1 3 ) Ρ Ρ ΏΙ ： 1.79 (1H,m), 2 .30 (1 Η , m ) > 2 . 56 (3H ，s )， 3 .35 (1H , m ), 3 . 7 7 (1 Η > m )， 4 . 14 (1H ，d ,J = 1 5 . 2Hz) 9 4 · 3 1 (1H ,πι), 4 .65(1 Η , m ) $ 5 . 49 (1H ,d ,J = 1 5 . 2Hz) » 7 . 02 (1H ，s )， 7 ,20 -7 . 50 (5H , m ), 7 . 72 (2H ,s ), 7 .83 (1 Η , S ) 元 素 分析 C 2 5 Η 2 〇N 2 0 2 F 6 ： 計 算 值 (% ) ：C , 60.73； Η , 4.08； Η , 5.68 實 測 值 {% ) :C , 60.43； Η , 4.04； Η , 5.74 g例：^ 4-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2,3,4,5-四氫-8-甲基-5 -氧代基-6 -苯基吡啶駢[3 , 2 - f ][ 1 , 4 ]垮氮雜罩9 -氧化物 間氯過苯甲酸（870mg)^II至實例33所得化合物 (1.20g)之氯仿（30ml)溶液及於室溫攪拌20小時。蒸餾去 除溶劑，碳酸鉀水溶液加至殘餘物，然後Μ乙酸乙酯萃取 。萃取物Μ碳酸鉀水溶液洗滌及脫水，蒸餾去除溶劑。如 此獲得標題化合物，呈無色结晶（1 . 1 0 g )。 ID.P. 181〜183Ό (由THF -異丙醚再结晶） N HR ( 2 00 MHz , CPC 1 3) p p m ： 2.62 (3H,s), 3.72 各紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 0 4 (修正頁） I---------^------1T------^ (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (2H , m ) , 4 . 65 (2Η , π.), 4 .89 (2Η » S ), 7.18 ( 1 Η , s ), 7 . 20 -7.50 (5H ,ΙΒ ) , 7 . 79 (2Η ,s ) » 7.87 ( 1 Η, S ) 元 素 分析 C 24H 1 8 Ν 2 0 2 F 6 · '1/2 Η2 0 ♦ 計算值 {% )·· C, 57 .03 ; Η , 3 .79 ；Ν , 5 .54 實測值 {% ):c, 57 .15； Η , 3 .77 ；Ν , 5 .16 例 3 6 5- [3 , 5 -贰 (三氟甲 基 )苄基]-2, 3,4 ，5 -四氫-9 - 甲 基-6 -氧代基-7 - 苯基- 6H-吡 啶 駢[2 ,3 - b] [1, 5]氧氮 雜芳 辛 10- 氧 化 物 實例3 4所得化合物 Μ 實例 35之相同 方式反 應及 處 理 獲 得 標題化 合物，呈無 色 结晶 ( 7 27 m g )。 m * P . 1 1 6〜 118 它（由乙 醇 -乙醚再 结 晶） NHR (200MHz, CDC 1 3 )Ρ Ρ ID ϊ 1 .60 -1.82 (1Η , IB ) 9 2 . 42 (1 H , m ), 2.61 (3Η , S ), 3.43 (1H ，d d , J = 6 . 0,17.0Hz) ,3.81 (1 Η , m ) ,4 .1 8 ( 1 Η , d , J = 15. 4H Ζ )， 4 . 25 (1 Η , m ), 4.78(1 Η , dd , J =5 . 2 , 12. 6Ηζ), 5.52 (1H，d ,J =15·4Hz) ,7 .16 (1Η ,S ),7 .18 -7 .50 (5Η , m ),7 .72 (2H , s) , 7 . 84 (1Η,s) 元 素 分析 c 2 5 Η 2 〇 Ν 2 0 3 · 1 /2 Η 2 0 ： 計算值 {% ):c, 58 .31； Η , 4 .01 ；Ν , 5 .44 實測值 {% ):C , 58 .17 ； Η , 4 .38 ;Ν , 5 • 31 例 37 > 8-乙醢 氧甲 丨基-4- [3 , 5 - IC (三 氟 甲基）苄基 ]-2， 3 , 4,5- I---------抑衣------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 四氫-5-氧代基-6-苯基吡啶駢[3,2-f] [1,4] β|氮雜箪 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 0 5 (修正頁）

五、發明説明（1Q fp A7 '厂 ~yc, 實例35所得化合物（939β^)及乙酸酐（25ml)之混合 物回流加熱20分鐘。蒸餾去除溶劑，將碳酸鉀水溶液加至 殘餘物，然後Μ乙酸乙酯萃取。萃取物Μ水洗滌及脫水， 蒸餾去除溶劑。如此獲得標題化合物，圼無色结晶 (7 4 0 m g ) 0 m.p. 112〜124¾ (由乙酸乙酯-異丙_再_晶） NMR (200MHz, CDC13) ppm : 2.18 (3H,s), 3.71 (2H , t , J = 5 . 6Hz) , 4.50 (2H,t,J = 5 . 6Hz ) , 4.88 (2H,s), 5.21 (2H,s), 7.18-7.50 (6H,a), 7.79 (2H,s), 7.87 (1H，s) 元素分析 C26H20N2〇4F6 : 計算值（％) : C, 58,00; H， 3.74; N， 5.20 實測值（％) ·· C，57.60; H, 4.02; N, 5.09 g例3 8 9-乙醢氧甲基-5-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2,3,4,5-四氫-6-氧代基-7-苯基- 啶駢[2,3-b] [1,5]枵偶氮芳 辛 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 簧例36所得化合物以實例37之相同方式反應及處理 獲得標題化合物，圼無色结晶（4 7 9 m g )。 m.p. 156〜157t：(由乙酸乙酯-異丙醚再结晶） HMR ( 2 00 MHz, CDCls) ppm ： 1.6 0 - 1.9 5 ( 1 Η , id ), 2.0 0 - 2.20 (lH,m), 2.17 (3H,s), 3 3 6 ( 1 H , m) , 3.75 (lH,m), 4.14 (1H , d,J = 15 . 2Hz) , 4.31 (lH.m), 4.61 (lH,m), 5.20 (2H,s), 5.48 (1H , d , J = 1 5 . 2Hz ) . 7.18 1 06 (修正頁） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 . .g. 农+17月丨入 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 10^ ^ ： τη (1 Η， S )， 7 . 20-7.50 (5H , m) , 7 .70 ( 2H ,s )，7.83 (1 Η , S ) 元 素 分析 C 2 7 Η 2 2 H 2 0 4F 6 計算 值 (96 ): c t 58 .70 ； Η , 4 . 0 1 N , 5.07 實測 值 (96 )： c t 58 .81； Η , 4 . 11 N , 5.17 常 例 3 9 4- [3 ,5 -貳（三 氟 甲 基 )苄基 ]-8 -氛甲 基-2,3， 4 , 5 - 四 氫 -5 -氧代基- 6-苯基 吡 啶 駢 [3,2- f ][ 1 , 4 ] 11¾氮雜革 磷醢 氛 (1.24m 1) 及 三 乙胺（ 1 . 8 5 a 1 )於洞溫加 至 實 例 35所 得化 合 物（4 · 4 0 g )之二氛甲 烷（100m 1 )溶液， 同 時 於 室 溫 攪 拌。 所 得混合 物 回 流 加熱1 小 時 ，然後蒸餾 去 除 溶 劑 〇 碳 酸鉀 水 溶液加 至 殘 餘 物，然後 以 乙酸乙酯-THF萃 取 0 萃 取 物以 水 洗滌及 脫 水 ) 及蒸餾去 除 溶劑。如此 » 獲 得 標 題 化 合物 » 圼無色 结 晶 (1 .4 4 g ) 0 m . Ρ . 183 184V ( 由 乙 酸 乙酯- 異丙醚再 •结晶） NMR ( 200 MHz , CDC 1 3 )ppm • 3 . 73 (2H，t , J =5 .4Hz), 4. 51 (2Η ，t ,J = 5 . 4Hz ), 4 • 66 (2H , s ) ,4.89 (2H ，S )， 7. 27 (1Η » s ),7.30- 7 . 55 (5H , m ), 7 .8 1 (2H,s) 7 . 88 (1 Η， S ) 元 素 分析 c 2 4 Η 1 7 N 2 0 2F 6 C 1 ： . 計算 值 (96 ): C t 55 .99 ； Η , 3 . 33 N , 5.44 實測 值 (96 )： C $ 55 .75 ； Η , 3 . 5 3 Η , 5.27 首 例 40 4- [3 ，5 -1C (三 氟 甲 基 )苄基 ]-2 ,3 ,4 5 -四 Μ - 8 ~ 甲 氧 甲 基 -5 -氧代基-6 -苯 基 吡 啶 駢[3, 2-f ][1 , 4 ]垮氮雜 罩 I---------i------------< ^ /°· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1 0 7 (修正頁） r年 1Li r —— ---------—^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 10^ ; r- 實 例 3 9所得 化 合 物 ( 15 1 mg )，THF (2bi 1 )， 甲醇（Ira 1 ) 及 28¾ 甲 氧 化納 -甲醇溶 液（lm 1 )之 混 合物 於 室 溫 m 拌 2小 時 0 蒸 豳 去 除溶 劑 9 及 加水 至 殘餘 物 ,然 後 Μ 乙 酸 乙 酯萃 取 0 萃 取 物 以水 洗 滌 及 脫水 < 蒸餾 去 除溶 劑 〇 如 此 獲得 標 題 化 合 物 .圼 無 色 结 晶（1 18 m g ) c m . P · 1 39 140 t ( 由 乙 酸乙 酯 -異丙醚再结晶） NMR (200MH Ζ , CDC 1 3 ) P P nt · 3 . 5 1 (3H .S ), 3 .71 (2H， t , J = 5 . 6Hz) 9 4 . 49 (2H ，t ,J = 5 .6 Η ζ )， 4 .58 (2H， S )， 4 · 89 ( 2H .S ),7 .27 (1 Η * S ) » 7.30 -7 .52 (5H， m ) t 7 . 8 1 (2H , S ) 9 7 . 87 ( 1Η ,S ) 元 素 分 析 C 2 5 Η 2 〇Ν 2 0 3 F 6 計 算 值 (96 ) ： C 1 58.83； Η , 3 . 95 ； N， 5 • 49 實 測 值 (% ) C 9 58.73； Η， 3 . 95 ； N， 5 .57 實 例 41 4- [3 ,5 -贰（ 二 氟 甲 基）苄基]-2 ，3 ,4,5 -四氮- 8 ~ (2 -甲 基 乙 氧 甲 基 )* 5 ~ 氧 代 基 - 6 -苯基吡啶駢[3 , 2 - f ] [1 ，4 ] u咢氮 雜 革 實 例 39所得 化 合 物 ( 150 mg ),THF (1 m 1 )， 異丙醇（ 10 m 1 )及氫化納（6 0 % 油 性 ) (120m g )之 混 合物 於 室 溫 攢 拌 3小 時 0 蒸 餾 去 除溶 劑 9 加 水至 殘 餘物 9 然後 Μ 乙 酸 乙 酯 萃取 0 萃 取 物 以 洗滌 及 脫 水 蒸 餾 去除 溶 劑。 殘 餘 物 使 用 氧化 矽 凝 膠 藉 管 柱層 析 純 化 ( 己烷 ：乙 酸 乙酯 = 1 * 1 ) 獲得 標 題 化 合 物 ,呈 無 色 结 晶（7 4 m s ) ° ID . P · 1 34 136^ ( 由 乙 酸乙 酿 -己烷再结晶） H MR (200MH Ζ , CDC 1 3 ) P P 扭·* 1 . 26 (6H ,d ，J =6 .0Hz), --¾衣------IT------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 0 8 (修正頁） A 7 A；ir rz 4n\}t\ iy 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 109 ._ - ^ / 3 · 60-3.90 (3H ,m ) , 4 . 48 (2H ,t , J = 5. 4Ηζ) , 4 . 63 (2H , s ) 9 4 . 89 (2Η ,s ) ,7.27 (1 Η ,S ) ,7 .30-7.55 (5Η ,m ) t 7 . 81 (2Η , S ), 7 . 87 (1Η,s) 元 素 分析 C 2 7 Η 2 4 Η 2 0 3 F 6 ： 計算 值 (96 ):c, 60.22; Η , 4.49; Η , 5 . 20 實測 值 (96 ):c, 60.00； Η , 4.61; Ν , 5 . 07 實 例 42 4- [3 ，5 _戴 (三氟甲 基）苄基]-2,3,4,5 -四氫 ~ 8 ** 甲 硫 甲 基 甲 -5 -氧 f ί基 -6-苯基 吡啶 駢 [3, 2-f] [1 , 4 ] 氮雜 罩 實例 3 9所得化合物 (1 2 5 m g ), 甲醇（5ιη 1 )及 15% 甲 硫 醇 納 溶液 (1 m 1 )之混合物於室溫攪 拌10分鐘。蒸 餾去除溶 劑 9 及加 水 至殘餘物， 然後 乙酸乙酯萃 取。萃取 物 kk 水 洗 滌 及脫 水 ，蒸餾去除 溶劑 * 如此，獲得 化合物， 圼 j® 色 结 晶 (103 mg )0 Π1 . Ρ . 165 166 ΐ：(由乙 酸乙 酯 -異 丙醚再结晶） NMR ( 2 0 0 MHz , CDC 1 3) P P m · 2.14 (3Η , s) ,3 .72 (2Η , t , J = 5 . 4Hz ),3.79 (2H , s ), 4.49 (2H , t , J =5 . 4Hz ) > 4 . 89 (2H ，s ), 7.30-7. 50 (5H ,m ) ,7.34 (1H , s ), 7 . 8 1 (2Η , S )， 7 . 87 (1H，s) 元 素 分析 C 2 5 Η 2〇N2〇2SF6 * 1/6 Η 2〇 ： 計算 值 (96 ):C， 56.71； Η , 3.87； Ν , 5 . 29 實測 值 (96 ):C , 56.67； Η , 3.87； Ν , 5 . 23 實 例 4 3 8-胺 基 甲基-4- [3 , 5-貳 (三 -氟 甲基）苄 基]-2 ，3 , 4， 5 - 四 批衣------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 1 0 9 (修正頁）

五、發明説明（11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 氫 -5 -氧代基- 6 - 苯 基 吡 啶 駢 [3 ,2 -f ][ 1 , 4] D等 氮 雜罩 實例 39所 得 化 合 物 (500 mg ), THF (1 0 π 1 ) 及 25¾ 0 氨 水 (10ml) 之 混 合 物 於 密 封 管 内 K 120C加熱1 小時 3冷却 後 > 蒸餾 去 除 溶 劑 及 加 水 至 殘 餘 物 t 然後 以 乙酸 乙 酯 萃 取 ο 萃取 物 Μ 水 洗 滌 及 脫 水 t 蒸 餾 去 除 溶劑 0 如此 t 獲 得 標 題 化合 物 > 呈 無 色 结 晶 (443 mg )C m . Ρ · 188 191^( 由 THF- 乙 醚 再 结 晶 ) NMR (200MH Z , CDC 1 3 ) P P m 3 . 7 1 (2H f t ,J = 5 .6Hz), 4 • 00 (2Η , S ) 4 . 50 (2H ,t ,j =5 .6Hz ), 4.89 (2H , s ) t 7 . 20 -7.60 (6H , m) 9 7 . 8 1 (2H ,S ), 7 .87(1 Η , S ) 元 素 分析 C 2 4 Hi 9N 3 0 2F 6 = 計算 值 {% ) C 9 58 .1 9 ； Η » 3 . 87 ；N , 8 .48 實測 值 (96 ) ： C t 58 .36 ; Η » 3 . 81 ；N , 8 .00 實 例 44 4- [3 ,5 IC ( 二 氟 甲 基 )苄基]-2 ,3 ,4 ，5 -四氫-8 - 甲 基 胺 基 甲 基-5 -氧代基- 6 - 苯 基 吡 啶 駢 [3 ,2 -f ][1 , 4 ] a等氮 雜 箪 實例 39所 得 化 合 物 (150 坩g )及40%甲胺- 甲 醇溶 液 之 混 合 物於 室 溫 攪 拌 30分 鐘 〇 蒸 餾 去 除 溶 劑， 及 加水 至 殘 餘 物 f 然後 Μ 乙 酸 乙 酿 萃 取 0 萃 取 物 水 洗滌 及 脫水 ) 蒸 餾 去 除 溶劑 9 如 此 f 獲 得 標 題 化 合 物 呈 無色 结 晶（1 15 m g ) m . P . 152 1 5代（ 由 乙 酸 乙 酯 -異丙醚再结晶） HMR (200MH Z , CDC 1 3 ) P P m 2 . 50 (3H ,S ),3 .70 (2H , t , J = 5 . 6 Η Z ) 1 3 . 89 (2H ,S ), 4 .48 (2H , t , J = 5 . 6H z ) 9 —装-------訂------0 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 私纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 10 (修正頁）

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 元 素 分 析 C 2 5 Η 2 1 Η 3 0 2 F 6 計 算 值 (% ) :C , 58 .94； Η ,4.1 5 ； N , 8 . 25 實 测 值 (% ) ：c, 58 .71 ； Η ,4.25； N , 8 . 35 實 例 45 4- [3 ,5 -贰（ 三氟甲 基 )苄基] -8 -二 甲 胺基 甲 基- 2 , 3 , 4, 5 - 四 氫 -5 -氧代基-6 -苯 基 吡啶 駢 [3,2- f ] [1,4 ]垮氮 雜 箪 二 甲 胺 (lml)加至實例39所得化合 物 (150 mg )之 THF (3 m 1 )溶液， 然後於室溫攪拌3 0分鐘。. 蒸 豳去 除 溶劑， 及 加 水 至 殘 餘 物， 然後Μ 乙 酸乙 酯 萃取。 萃取物Μ水 洗 滌 及 脫 水 9 蒸 餾 去除 溶劑， 如 此， 獲 得標題化合物， 呈 無 色 结 晶 (1 28 m g )0 m . P . 186 188Ό (由乙 酸 乙酯 -異丙魅 再 结晶 ) HHR (200MH z , CDC 1 3 )Ρ Ρ m ：2.33 (6H , s ) ,3 .60 (2H , S ) » 3 . 71 (2H , t , J =5 .6Hz ), 4.49 (2Η , t ,j =5 . 6Hz) 4 . 89 (2H ,s) , 7 .26(1 Η , S )， 7 . 30 -7 . 50 (5H * m )， 7 . 8 1 (2H , S ) 1 7 . 86 ( 1Η , s) 元 素 分 析 C 2 6 Η 2 3 Ν 3 0 2 F 6 計 算 值 {% ) ：c, 59 .66； Η ,4.43; Η , 8 . 03 實 測 值 {% ) :C , 59 .43 ； Η ,4.49； Ν , 7 . 84 管 例 40 4- [3 ,5 -贰（ 三氟甲 基 )苄基] -8 -環 丙 胺基 甲 基- 2 , 3 , 4 , 5 -四氫-5-氧代基-6-苯基吡啶駢[3,2-f] [1,4]垮氮雜罩 ,—餐------ΐτ------.m ----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1 1 1 (修正頁） B? 五、發明説明（1 Μ 環丙胺（0.5ml)加至實例39所得化合物（155mg)之 THF(l〇nl)溶液，然後回流加熱15小時。蒸皤去除溶劑， 及加水至殘餘物，然後K乙酸乙酯萃取。萃取物Μ水洗滌 及脫水，蒸餾去除溶劑。殘餘物使用氧化矽凝膠進行管柱 層析（乙酸乙酯：甲酵 =9 : 1 )因而分離及純化產物。 如此，獲得標題化合物，呈無色结晶 （127iBg)。 n . P . 1 2 9〜1 3 1 t：(由乙酸乙酯-己烷再结晶） NMR (200MHz, CDCla) ppm ： 0.44 (4H,m), 2.19

(ΙΗ,μ), 3.69 (2H,t,J=5.6Hz), 3.97 (2H,s), 4.48 (2H ,t,J=5.6Hz), 4.87 (2H,s), 7.25 (lH,s), 7.26-7.55 (5H,m) , 7.79 (2H,s) , 7.86 (1H , s) 元素分析 C27H23N3O2F6· 1/6 H2O : (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 計 算 值 {% ) : C > 60 .22 ； Η , 4 ,37; N, 7 . 80 實 測 值 {% ) : C f 59 .98 ； Η , 4 .40 ； Μ , 7 . 85 實 例 47 4- [3 ,5 -贰（ 三 氟 甲 基 )苄基]-2,: 3 , 4 , 5-四氫 -8 - U-甲 基 氫 吡 畊 基甲 基 )- 5- 氧 代基 -6-苯 ' 基吡啶駢[3 ，2 - f ] [1 ,4 ] Β等氮雜箪 Ν- 甲 基 六氫 吡 畊 (1 ml)加至實例： 39所得化合 物 (150 mg )之 THF (1 ml )溶液， 然後於室i 溫攪伴1 5小 時< >蒸餾 去 除 溶 劑 1 及加 水 至 殘 餘 物， 然後以 乙酸乙酯萃取 。萃取 物 水 洗 滌 及脫 水 9 蒸 餾 去除 溶劑。 如此，獲得標 題化合 物 • 里 無 色 结晶 (105 mg )° η . Ρ · 181 1821 ( 由 乙 酸 乙酯 -異丙i 驗再结晶） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 12 (修正頁） 五、發明説明（n3) A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裂 NMR (200MHz ,CDC 1 3 )P P 0 2.30 (3Η , s) , 2 .48 (4H , b r ), 2 .59 ( 4Η , br ), 3.68 (2H , s), 3.7 1 (2Η ,t t J = 5 . 6Hz ) t 4.48 (2Η , t , J =5.6Hz), 4.89 (2Η ，S )， 7 · 27 (1 Η , s ), 7 . 30 -7 . 50 (5Η, η ), 7.81 (2Η , 0 ), 7.87 (1Η,s) 元 素 分析 C 2 6 Η 2 8 N4〇2F6 ： 計算 值 (% ) ：C , 60 .20 ； Η , 4.88； Ν , 9.68 霣测 值 {% ) ：C , 5 9 .96 ； Η , 5.00； Ν , 9.51 莆 例 48 8-乙 醣 胺基甲基-4-[ 3.5- 贰（三氟甲 基）苄基]-2, 3,4, 5 - 四 氫-5 -氧代基 -6-苯基 吡啶 駢[3 ,2-f ] [1 , 4 ] Β等氮 雜 革 乙酐 (1 B 1 )加 至參考例43所得化合物 (150 Β g )之 吡 啶 (3 Β 1 )溶液， 然後 於室溫攪拌20分鐘。蒸 皤去 除溶劑， 及 加 乙 酸乙 酿 至殘餘物，所 得混 合物 Μ 1Η塩酸及水洗 滌 及脫 水 • 蒸覦 去 除溶劑。如此 ,獲 得禰 題化合物， 呈無 色 结晶 (1 13 g ) 0 1 η . Ρ · 223 2 24 t： (由 THF- 乙醚 再结 晶） NMR (200MHz ,CDC 1 3 )Ρ Ρ 1 ： 2.07 (3Η . s ) , 3 .72 (2Η . t » J = 5 . 4 Η z ), 4.49 ( 2Η , t ,J = 5 .4Hz ) ,4 . 56 (2H, d . J = 5 . 4 Η z ) » 4.88 (2Η . s), 6.62 (1 Η ,br) , 7 . 2 1 (1 Η , S ), 7 . 22 -7.55 (5Η . β ),7.80 (2Η ,s ), 7.87 (1Η ,s ) 元 素 分析 C 2 6 Η 2 1 N 3 0 3 F 6 計算 值 {% ) ：C , 58 .10 ； Η . 3.94； Ν . 7.82 實测 值 {% ) ：C , 58 .06 ； Η , 3.97; Η , 7.99 奮镧49_ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4规格（210X297公釐） --------&------ΐτ------ /a· \ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 113 經濟部中央橾準局工消费合作社印氧 A7 __B7_ 五、發明説明（114) 4-[3,5-贰（三氰甲基）苄基]-2,3,4,5-四氫-8-甲烷磺 醢胺基甲基-5-氧代基-6 -苯基吡啶駢[3,2-f][l,4]垮氮雜 罩 三乙胺（0.085ml)及甲烷磺醚氛（0.050ml)加至參考例 4 3所得化合物（1 5 0 m s )之T H F ( 5 m 1 )溶液，然後於室溫攪拌 1小時。蒸皤去除溶劑，及加乙酸乙酯至殘餘物。所得混 --------------1T-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 合 物 Μ碳 酸 鉀水 溶液 及水 洗 滌 及 脫 水 » 蒸 皤 去除 溶 m 0 此 9 獲得 標 題化 合物 ,呈 無 色 结 晶 (1 08 n g )° m . P * 194 19510 (由 THF- 異 丙 醚 再 结 晶 ) NMR (200MH z , C D C 1 3 ) P P 通 2 . 99 (3H ，S )， 3 .72 (2H , t , J = 5 . 4Hz) ,4 . 44 (2H ,d .j =6 .0Hz ), 4 .48 (2H . t, J = 5 . 4Hz), 4.88 (2H • S ) * 5 .55 (1 Η . t , J = 6 . 0Hz ) 1 7 . 26 (1 Η , s ) · 7 . 27-7 .50 (5H , a ) 1 7 . 80 (2H • s ), 7.87 (1H , 元 素 分析 C 2 5 Η 2 1 N3〇 4SF6 • 1/ 2 Η2 0 計算 值 (% ) ：C ,5 1 .55 ； Η » 3 . 80 N . 7.2 1 實测 值 {% ) ：C ,51 .43 ； Η 9 3 . 78 N , 7.0 7 a_ 例 5 0 6- [3 ,5 -贰（三氟 甲基 )苄基] -5 ,6 ,7 ,8 ,9 ,10- 氫 -3 -二甲基- 5 , 1 〇 -二氧代基- 4- 基 吡 啶 駢 [2 ,3 -f ] C 1 , 4]二 氮 芳 辛 三乙 胺 (0 . 42b 1 ) 及甲 烷 磺 醢 氛 (0 .24a 1 ) 加至 參 考 例 所 得 化合 物 (370*g)之 THF (1 5 · 1) 溶 液 » 然 後 於室 灌 攪 伴 1 小 時。 m 和礦 酸氫 納水 溶 液 (1 5· 1 ) 加 至 反 應混 合 物 及 於 室 通攢 拌 40分 鏞。 然後 9 混 合 物 乙 酸 乙 酯萃 取 〇 萃 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4现格（210X297公釐） 114

經濟部中夬橾隼局貝工消费合作社印I A7 B7五、發明説明（115) 物κ稀塩酸及飽和塩水溶液洗滌及脫水，然後蒸餾去除溶 劑、殘餘物溶解於THP(30oil),及加人氫化钠（60%油性） (84mg)並回流加熱40分簸。所得反應混合物Μ乙酸乙酯稀 釋，然後Μ稀塩酸，碳酸納水溶液及飽和塩水溶液洗滌， 随後蒸餾去除溶_。如此，獲得榡題化合物，呈無色结晶 (2 1 3 m g ) ° m.P. 203〜205¾ (由乙酸乙酷-異丙醚再结晶） NHR (200MHz, CDCla) pp® ： 1.72 (lH.dd, J=15,7.2Hz), 2.18 (3H,s), 2.75 (1H,b), 3.04 (3H,s) * 3 . 54 ( 3H ,m ) ,4 .09 (1 H , dd * J = 14 ,7 .2Hz)， 7.2- 7 . 6 (5Η . η ) t 7 . 48 (2H ,s ), 7 .74 (1Η ,S ), 8 .69 ( 1H，s) 元 素 分 析 C 2 6 Η 2 1 Η 3 0 2 F 6 · 0.2 Η2 0 ： 計 算 值 (% ): c ， 59 .48 ； Η , 4 .1 1 ； Η , 8 .00 實 測 值 {% ): c t 59 .39 ； Η , 4 .1 3 ； Ν , 7 .83 E I -MS η / ζ = 521 (M + ) [(C 2 6H 2 t N3〇2F 6) +] s_ 例 51 6 - [3 ,5 -Λ (三 m 甲 基 )苄基]- 5 . 6， 7， 8,9,1 0 -六 截-9 - 甲 基 -5 ,10- 二氧代 基 -4 -苯基吡啶 駢 [2 ,3 -f ] [1 ,4 1 - :偁 氮 芳 辛 參 考 例 34所得 化 合 物 Μ * 例50之相同方式 反應 反處理 獲 得 m 趙 ib 合物， 圼 無 色 结晶 〇 A . P · 167 169t：( 由 乙 酸 乙酯 -異 丙 醚 再 结晶） NHR ( 2 0 0 MHz， CDC 1 3 )Ρ Ρ 飄 2 .05 (1Η，》 ),2 .87 (1H， ) » 3 . 10 (3Η ,S ). 3 .36 (1H ,d .J =1 4Hz), 3.48 (1H, 本紙張尺度適用中國國家揲率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ί .裝- 訂 旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 115 五、發明説明（U6) A7 B7 d , J = 14Hz), 3 . 97 (1 Η , m ) ,4 . 26 (1 H , dd ,J =1 5 , 7.1Hz), 7 . 35 (3H, a), 7 . 53 (5Η, IB ) | 7 . 7 1 (1H , S ) » 8 . 8 1丨 (lH.d, J = 5 . OH 2 ) 元 素 分 析 c 2 5 Η 19 Ν 3 0 2 F 6 計 算值 (96 ) ·· c, 59 .18； Η ,3 .77 ; N ♦ 8 . 28 實 测值 (% ) ： C , 58 .90 ； Η ,3 .81； Η t 8 . 05 奮 例 5 2 6- 苄基 -5 , 6 . 7 ,8,9 ,1 0 -六 氫 ' 3 , 9-二 甲 基 -5 ,10- -二氧 代 基 -4 -苯基吡 啶 駢[2. 3 - f ] [1 ,4]二 偁氮 芳 辛 N - 苄基 —Ν - (2 - 羥乙 基 ) 5 - 甲 基- 2-甲 胺 基 羰 基」 1-苯基 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印装 -3 -吡啶醢胺（係經由參考例35所得化合物與甲胺反應及Μ 參考例33步驟4之相同方式處理製備例50之相同方 式反應及處理，獲得摞題化合，呈無色结晶。 m.p. 183〜184tM由乙酸乙_ -異丙醚再结晶） NMR ( 200 MHz, CDC13) ρρλ ： 1.46 (1 Η , dd , J=15,8.1Hz), 2.17 (3H,s), 2.69 (1H,n), 3.02 (3H,s)

,3.27 (1H,d , J = 13Hz) , 3.44 (1H,d,J = 1 3Hz) , 3.56 (1H ,n), 4.00 (lH.n), 7.01 (2H,n), 7.2-7.6 (8H , n), 8.68 (1 H . s) --------------ΐτ----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-9-乙基-5,6,7,8,9,10- 元素分 析 C 2 4 Η 2 3 Ν3〇2 : 計 算 值 (96 ) :C , 74.78； Η , 6.01; Ν , 10.09 實 澜 值 (96 ) ：C . 74.52； Η , 6.13； Ν , 10.82

奮保I 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS ) Α4洗格（210X297公釐） 116 A7 明 説 明 發、五 基 甲- 3- 氫 六 駢 啶 Dtt 基 苯- 4- 基 代 氧 辛 芳 氮 H 價二 氟 三 /1\ 贰 基 苄 基 得 所 - 乙 T與 基物 甲 合 .>-b 基 苯 胺 醢 啶 基吡 甲 3 - 例 基考 羰參 胺由 乙經 2-係 乙 羥 3 琢 步 處 式 方 同 相 之 4 揉 步 3 3 例 考 參H 及 應 反 胺 合 化 題 標 得 獲 1·· EM 處 及 應 反 式 方 同 相 之 ο 5 例 實 M VI/ 備 製 I 理 晶 结 色 無 呈 物 ·ρ. 228〜229T (由乙酸乙酯-異丙K再结晶） NMR (200MH Z , CDC 1 3 ) p P a : 1 .33 (3H , t ,J = 7 . OH z ) 1 . 5 1 (1 Η , dd , J = 15 ,7 . 6H Z ), 2 . 18 ( 3H , s ) , 2 . 72 (1H , n ) > 3 . 39 (1H > ) > 3 .42 ( 1H , d , J =1 4H z ), 3.57 (1 H .d , J = 14Hz) ,3 .57 (1 H, «), 3 . 77 (1 H . a ), 4.03 (1H ,dd , J = 15 ,7 · 6Hz ),7 .2 -7 . 6 (5H ,a ) • 7 . 48 (2H , s) , 7 .74 (1 Η , s ) · 8 . 6 9 ( 1H ,s ) 元 素 分析c 2 7 H 2 3H 3 0 2 F 6 計 算 值 (96 ) ：C , 6 0.56； Η, 4.33； Ν, 7.85 實 測 值 (96 ) ：C , 60.28; Η, 4.51；· Ν , 7.65 ί~裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣率局貝工消费合作杜印製 g例54 6-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8,9，10-U-六氫-3, 10-二甲基-5.11-二氧代基-4-苯基-511-吡啶駢[2,3-名] [1 , 5]二偁氮芳壬 .參考例36所得化合物以實例50之相同方式反應及處理 ，獲得禰想化合物，圼無色结晶。 ·. P . 2 4 7〜2 4 9 t (由T H F -乙酸乙醣-異丙醚再结晶） 本紙張尺度遑用中國國家梂準（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐〉 117 A7 B7 五、發明説明（118) NMR (200ΗΗ Z , CDC 1 3 ) P P η ： 1-2.1. 4 (1H , m ) » 1 . 8 - 2 . 3 (1 Η， η ) ,2 . 15 (3H ,S ), 3 .0-3.6 (4Η 9 m ) , 3 .04 (3H , S ) > 3 . 9 1 ( 1 H , d .J =1 5H Z ), 5 . 32 (1 H , d , J = 15Hz) > 7 . 0- 7 . 5 (7H, m ) .7 . 75 (1H ,S ), 8 .59 ( 1 Η , s ) 元 素 分 析 c 2 7 Η 2 3H 3 0 2 F 6 ： 計 算 值 {% ) ： c, 60.56； Η , 4.33； N ,7.85 實 測 值 (% ) c, 60.41； Η , 4.46； N ,7.87 E I -HS η / τ' 535 (M + ) [ (C27H 2 3 N3〇2F6 ) + ] s_ 例 55 4- [3 .5 -贰（ 三 氟甲 基）苄基]-8-羥甲基 -2,3. 4 , 5 - 四 氫 -5 -氧代基- 6-苯 基 吡啶 駢[3 ,2 -f ] [ 1 , 4 ] 氮雜箪 8- 乙 醢 氧甲 基 -4- [3,5- 贰 (三氟甲基） 苄基]- 2 , 3 , 4 , 5 - 四 氫 -5 -氧代基- 6 - 苯基 吡啶 駢 [3 , 2-f] [1 , 4 ]»等氮 雜 革 (實例37) (4 .5 1 g ), 乙酵（50 η 1 )及 4H-NaOH (50ml) 之 混 合 物 $ 於 室 溫 攪 拌1 . 5小時。 蒸發去除溶_後， 加水至殘餘物 〇 混 合 物 ρΗΜ稀 埴 酸調 整至 約 8及Μ乙酸 乙鹿萃 取 0 萃 取 物 >λ 水 洗 滌 ,脫 水 及蒸 豳發 9 獲得榡S化 合物， 呈 無 色 结 --------i-裝------訂-------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消费合作社印*. 晶（4 · 1 0 s )。 n.p. 199〜201C (由乙酸乙S -異丙醚再结晶） NMR (200MHz, CDCls) ppb ： 3.10 (lH,b), 3.71 (2H . t . J = 5 . 6Hz) , 4.50 ( 2H,t , J = 5 . 6Hz ) . 4.78 (2H,s). 4.88 (2H,s), 7.20-7.50 (6H,·). 7.80 (2H,a), 7.87 (1H,s) 奮锎5fi 本紙張尺度遢用中困國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 118 經濟部中央樣準局負工消费合作社印装 A7 __B7_ 五、發明説明（119) 4-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2.3,4,5-四氫-5-氧代基 -6 -苯基吡啶駢[3 , 2 - f ] [ 1 , 4 ] a?氮雜箪-8 -羧酸 4-[3,5 -贰（三氟甲基）苄基）-8-羥甲基-2,3,4,5-四氫 -5-氧代基-6 -苯基吡啶駢[3,2-f][l,4]垮氮雜罩（實例56) (3.49g), 2H-Na0H(100n[)及近錳酸鉀（2.22g)之混合物於 室溫攪拌45小時。反應混合物内加入飽和硫代硫酸納水液 (10ml)。混合物pH使用塩酸調整至約3 。混合物K乙酸乙 酷-THF(1 ·· 2 )萃取。萃取物以氛化納水溶液洗滌，脫水 及蒸發獾得棵S化合物，呈無色结晶（2.74g)。 . P . 11 9〜1 2 3 t (由甲酵-乙醚再结晶） NMR (200MHz, DMSO-de) ppm ： 3.94 (2H,b), 4.46 (2H,b), 4.91 (2H,s), 7.25-7.55 (5H,b), 7.90 (lH,s) ,8.06 (2H,s) , 8.12 (1H , s) 窨例57 4-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2,3,4,5 -四氫-5-氧代基 -6 -苯基吡啶駢[3,2-f][l,4]n|氮雜箪-6 -醢胺 4-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2,3,4 ,5 -四蠶-5-氧代基 -6 -苯基吡啶駢[3,2-f][l,4]B|氮雜罩-8 -羧酸（實例56) (2 2 0 β g ) , T H F (1 5 Β I ) , D M F (觸媒用量）及亞疏醢氯 (0.087id1)之混合物回流加热攪拌2.5小時。蒸發去除溶劑 ,殘餘物溶解於THF(lOnl)。溶液内加人氰水（2nl)。於室 溫攪拌1小時後，濃嫌混合物，濃縮物内加水，混合物W 乙酸乙酯萃取。萃取物以水洗滌，脫水及蒸發，獲得檷邂 化合物，圼無色结晶（163«g)。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 11 9 --------:·装------ΪΤ--------Φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾率局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（120) m.p. 221〜2 2 2它（由乙酸乙酯-異丙醚再结晶） NHR ( 2 0 0 MHz, CDCla) ppm ： 3.74 ( 2H , t , J = 5 . 6Hz), 4.50 (2H,t,J=5.6Hz), 4.92 (2H,s), 5.80 (lH,b), 7.30-7.55 (6H,m), 7.83 (2H,s), 7.89 (lH,s), 8.20 (1H , s) 實例58至63之化合物係經由使用4-[3, 5 -贰（三氟甲基 )苄基]-2,3,4,5-四氫-5-氧代基-6-苯基吡啶駢[3,2-g] [1,4]垮氮雜革-8 -羧酸（實例56)(經由醣基氯）及經取代胺 類（甲胺，二甲胺.正丁胺，六氫吡啶，嗎啉及1-甲基六 氩吡畊）以實例57所述之反應及後續處理之類似方式製備 。物理化學資料說明如下。 謇例58 4-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]1-甲基-2,3,4,5-四氫-5 -氧代基-6-苯基吡啶駢[3,2-f][l,4]B§氮雜箪-8-醢胺 a. p. 145t：(分解）（由THF-乙_再结晶） NMR ( 2 00 MHz, CDCla) ppb ： 3.04 ( 3 Η , d , J = 5 . 2 Ηz), 3.73 (2H,t , J = 5 . 4Hz) , 4.48 (2H,t,J = 5 . 4H2 ) . 4.90 (2H.s), 7.2 5 -7.6 0 ( 5 H , ni) , 7.6 5 - 7.9 5 (lH,b), 7.81 (2H,s) . 7.87 (lH.s) , 8. 17 (lH,s) ' 奮例59 4-[3.5-贰（三氟甲基）苄基]-^-二甲基-2,3,4,5-四 氫-5-氧代基-6-苯基吡啶駢[3,2-f][l,4] l? ft雜革-8-醢 胺 .P. 235〜236 Ό (由乙酸乙釀-異丙醚再结晶）_ 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------▲------.訂------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 120 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（121) HMR ( 20 0 MHz, CDCU) p P n ： 3.11 (3H,s), 3.15 (3H,s), 3.72 (2H , t . J = 5 . 6Hz) , 4.47 ( 2H , t , J = 5 . 6Hz), 4.90 (2H,s), 7.25-7.50 (5H,m). 7.60 (lH,s), 7.82 (2H,s), 7.88 (lH,s) 奮例R0 4-[3,5-贰（三氰甲基）苄基]-«-正丁基-2,3,4,5-四氫 -5-氧代基-6-苯基吡啶駢[3,2-f][l,4]B?氮雜革-8-醢胺 n.p. 194〜196C (由乙酸乙鹿_異丙継再结晶） NHR ( 2 0 0 MHz, CDCla) ppa ： 0.96 ( 3H , t , J = 7 . 2Hz), 1.20 - 1.8 0 ( 6 H,m), 4.78 ( 2H , n) , 3.73 ( 2H . t , J = 5.6Hz) ,4.49 (2H , t , J = 5 . 6Hz) , 4.91 (2H,s), 7.30 -7.5 8 ( 5 H, b), 7.82 (2H,s), 7.88 (lH.s), 8.18 (lH,s) g俐6 1 4-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2,3,4,5-四氫-5-氧代基 -6 -苯基-8-六氫吡啶基羰基吡啶駢[3, 2-Π[1,4]哼氮雜箪 β.ρ. 218〜220亡（由THF -異丙SI再结晶） NHR (200MHz, CDCla) ppm ： 1.60 (2H,b), 1.69 (4 Η , b ) , 3 . 4 4 ( 2 Η . t , J = 5 . 6 Η z ) , 3 . 7 2 ( 4 Η , in) , 4 . 4 6 ( 2 Η ,t,J = 5.6Hz), 4.89 (2H,s), 7.20 -7.6 0 ( 6 H , m) , 7.81 (2H.s), 7.87 (lH.s) 富洌 4-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2,3.4.5-四氫-8-嗎啉基 轚基-5-氧代基-6-苯基吡啶駢[3,2-f][l,4]偶氮》革 .P. 265〜266 U (由乙酸乙醮-異丙醚再结晶）_ 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------.装------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 121 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（122) NMR ( 2 0 0 MHz, CDCla) ppm ： 3.5 5 - 3.90 ( 1 0 Η , m), 4.46 (2H,t,J=5.6Hz), 4.89 (2H,s), 7.25-7.52 (5Η,η) ,7.59 (1H,s) , 7.81 (2H,s) , 7.88 (1H, s) 奮俐 4-[3,5-贰（三歎甲基）苄基]-2,3,4,5-四氫-8-[1-(4-甲基六氫吡畊基）羰基]-5-氧代基-6 -苯基吡啶駢[3,2-f] [1,4]垮氮雜革-8-醢胺 n.p. 196〜198Ϊ!(由THF-異丙鞋再结晶） NMR (200MHz. CDC13) ppn : 2.35 (3H,s), 2.45 (2H,«), 2.54 (2Η,ι), 3.61 (2 Η , m) , 3.72 (2H,t, J = 5.6Hz), 3.84 (2H,n), 4.46 ( 2H , t , J = 5 . 6Hz) , 4.89 (2H.s), 7.25-7.50 (5H,m), 7.54 (lH,s), 7.81 (2H.s) ,7.88 (1H,s) 實例64〜72所述化合物係大體經由得自參考例37〜45 之化合物，以實例11之相同反應及後鑛處理（亦即經由在 含氫化納之T H F存在下環化），而分別獲得之無色结晶。物 理化學資料說明如下。 奮俐R4 2,3,4,5 -四氫-5-氧代基-6 -苯基-4-(3,4,5-三甲氧苄 基）吡啶駢[3 · 2 - f ] [ 1 , 4 ]垮氮雜箪 . p , 1 7 7〜1 7 9 C (由丙嗣-乙醚再结晶） NMR ( 20 0 MHz, CDCla) ρρ· ： 3.70 ( 2 Η , t , J = 5 . 6 Ηζ). 3.85 (6H,s). 3.87 (3H,s), 4.34 ( 2 Η . t . J = 5.6 Ηε). 4.72 (2H,s), 6.60 (2H,s), 7.24 (1 Η , d , J = 5.2 Ηζ ), 本纸張尺度適用中國國家榉率（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） " 122 --------—装------tr-----ά. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消费合作社印¾ A7 B7 五、發明説明（123) 7.30 -7.5 5 ( 5 H.ni), 8 . 4 2 ( 1 H , d , J = 5 . 2 Η z ) 奩例 4-(3,4-二氛苄基）-2,3-4,5 -四氫-5-氧代基-6-苯基 吡啶駢[3,2-f][l,4]B|氮雜罩 n.P. 189〜1921C (由THF -乙醚再结晶） NMR ( 200 MHz, CDCla) ρρ« ： 3.67 ( 2 Η , t , J = 5 . 4 Ηζ), 4.42 (2Η,t,J = 5 . 4Ηζ) , 4.71 (2H,s), 7.10-7.70 (9H,m) ,8.43 (1Η,d , J=5. 2Ηζ) 實俐 4-(3,4-二甲氧苄基）-2,3-4,5-四氫-5-氧代基-6-苯基 吡啶駢[3 , 2 - f ] [ 1 , 4 ]垮氮雜罩 b.p. 175〜176T (由THF -乙ϋ再结晶） HMR (200MHz, CDCI3) ρρ· ： 3.67 (2H,t,J=5.4Hz), 3.85 (3H,s), 3.91 (3H,s), 4.29 ( 2 Η , t , J = 5 . 4 Ηζ), 4.72 (2H,s), 6.80 -7.00 ( 3 Η,ι), 7.22 (1 Η , d , J = 5.2 Ηζ) ,7.30 -7.50 ( 5 Η.β). 8.40 (1 Η , d , J = 5 . 2 Ηζ) 奮俐R7 4-苄基-2,3-4,5-四氫-5-氧代基-6-苯基吡啶駢 [3 , 2 - f ] [ 1 , 4 ] 氮雜革 β.ρ. 209〜211t(由甲酵-乙_再结晶） NMR ( 20 0 MHz, CDCI3) ρ ρ οι ： 3.64 ( 2 Η , t . J = 5 . 6 Η ζ ), 4.33 (2Η,t , J = 5 . 6Ηζ) . 4.77 (2H.s), 7.22 (lH,d, J = 5. 2 Hz ), 7.30 -7.55 ( 5 H,·). 8.3 9 (1 Η , d , J = 5 . 2 Ηζ) 奮例 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210><297公釐） 123 --------1^.------tr------威 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局負工消费合作杜印装 A7 B7 五、發明説明（124) 2,3,4 ,5-四氫-6-氧代基-7-苯基-5-(3,4,5-三甲氧苄 基）-6H -吡啶駢[2,3-b][l,5]n|偁氮芳辛 m.p. 155〜156t：(由乙酸乙酯-乙醚再结晶） N MR ( 2 0 0 MHz, CDC 1 3) ppm : 1.6 5 - 1.8 5 ( 1 Η , m), 2.29 (lH,m), 3.40 - 3.7 5 (2 H , m) , 3.77 (6H.s), 3.87 (3H,s), 4.07 (1H , d , J = 14. 2Hz) , 4.27 (1 Η , n) , 4.66 (lH.m), 5.22 (1H,d,J = 14.2 Ηε) , 6.53 (2H,s), 7.15 (1H,d,J = 5.2Hz) , 7.35 (5H,n), 8.40 (1 H,d , J = 5 . 2Hz) 奮例 (S)-5 -苄基-2,3,4,5-四氫-3-甲基-6-氧代基-7-苯基 -6H-吡啶駢[2,3-b][l,5]呜偁氮芳辛 m.P. 139〜141t (由乙酸乙醅-異丙醚再结晶） NMR ( 200 MHz, CDCI3) ppm ： 0.84 (3 Η ,d , J = 7 . 0 Ηz), 2.43 3.12 (1H,d,J = 1 4.8Hz ) , 3.39 (lH.dd, J=15.4&10.2Hz), 3.72-4.00 (2H,m), 4.60 (lH,dd, J = 12 . 48,5 . 2Hz) , 5.51 (1 H , d , J = 1 4 . 8 H z ) , 7.16 (1 H , d , J = 5.0Hz), 7.20 - 7.5 0 ( 1 0 H,m), 8.39 (1 H,d , J = 5 . 0Hz) 奮例70 U)-5-苄基-2,3,4,5-四簋-3-甲基-6-氧代基-7 -笨基 -6 Η -吡啶駢[2 , 3 - b ] [ 1 , 5 ]垮偁氮芳辛 .P. 139〜140Ό (由乙酸乙_ -異丙醚再结晶） NMR (200MHz, CDC13) ρρ·:同實例69化合物之光譜 富拥71 (5>-5-[3,5-贰（三氰甲基）苄基]-2,3,4,5-四氬-3-甲 本紙張尺度適用中困國家楳率（CNS ) A4规格（210X297公釐） ~Γ7Ϊ --------f 1^------iT----- (.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印*. A7 B7 五、發明説明Q 25) 基-6-氧代基-7-苯基-6H-aft啶駢[2,3-b][l,5]i^偁氮芳辛 β·ρ. 142〜143t (由乙酸乙酯-異丙醚再结晶） NHR ( 20 0 MHz, CDCla) ppm ： 0.87 ( 3 Η , d , J=7 . 0 Ηz). 2.46 (lH,m), 3.10 (1 H , d , J = 1 5.4Hz) , 3.59 (lH.dd, J = 15 . 0U0 · 6Hz)，3.92 (1 H , d d , J = 1 2 . 6 & 1 0 . 4 H z ) , 4.20 (1H,d,J = 15.4Hz) , 4.63 (1H，dd,J = 12.6 & 5 . 2Hz ) , 5.50 (1H,d,J = 15.4Hz) , 7.18 (1H,d , J = 5 . 0Hz ) . 7.20-7.50 (5H,m), 7.72 (2H,s), 7.84 (lH,s), 8.43 (lH,d, J=5.OHz) 9 m 72 (1〇-5-[3,5-*：(三氟甲基）苄基]-2,3,4,5-四氫-3-甲 基-6-氧代基-7-苯基-6H -吡啶駢[2,3-b][l,5]45偶氮芳辛 b.p. 142〜143C (由乙酸乙酯-異丙醚再结晶） NMR (200MHz, CDC13) ρρ· 同實例71化合物之光譜 奮例73 7-苄基-6,7,8,9,1Ό,11-六氫- 5-(4-甲基苯基）-6,13-二氧代基-13H -二偁氮芳辛駢[2,l-g][l,7]萘啶 參考例46所得化合物Μ實例15之相同方式反應及處理 0 η.Ρ. 239〜241tM由乙酸乙醮-異丙_再结晶） NMR (200MHz, CDCla) pph ： 1.6-2.1 (4H,·), 2.50 (3H,s). 3.14 (1 Η . dd , J = 1 58.3 . 8Hz ) , 3.3-3.7 (2H,i), 3.77 (1H,d,J = 15Hz) , 5.14 (1H,dd,J = 14&5.9Hz) , 5.42 (lH.d. J = 15Hz) , 6.67 ( 2H , d , J=7 . 0Hz) . 6.92 (lH.dd, 本纸張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 125 --------------iT------ 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印裝 A7 B7 五、發明説明（126) J = 7.6&1.8Hz) , 7.1-7.5 (6H.η ) , 7 . 46 (lH,dd,J=8.4& 4.4Hz), 7.60 (1H,dd,J = 8.4&1 .8Hz) , 8.90 (lH.dd, J=4.4&1.8Hz) 富例74 (9R)-7-苄基-6,7,8,9,10-六氫-9-甲基- 5-(4-甲基苯 基）-6,13-二氧代基-1311-[1,4]二偶氮芳辛駢[2,卜8] [1,7]萘啶 參考例47所得化合物K實例15之相同方式反應及處理 Ο B.P. 218〜220C (由乙酸乙醮-異丙醚再结晶） NHR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 0.85 (3H,d,J=7.0Hz), 1 . 50 -1 . 75 (1H , n ),1.90 -2.35 (2Η,ι«), 2.50 (3H ，S )， 2 . 89 (1Η , d ,J = 1 5 H z ) , 3 . 26 (1Η, dd, J = 14&10Hz ), 3.59 (1 Η , dd , J = 1 4&11 H z) , 3.7 5 (1 Η , d ,J = 1 5 Η ζ ),5 . 10 (1H,dd ，J =1 4&6 .1H z ) , 5 .42 (1 Η ,d , J = 1 5 Η 2 ) , 6. 69 (2H,d • J = 6 . 8Hz ), 6.91 (1Η , dd , J =7 . 8&1 .8Ηζ), 7.1-7 .5 (6H,m) 事 7 . 46 (1H ,dd , J =8 . 48,4 . 2Ηζ) , 7 .60 (1 Η ,dd , J =8 . 4& 1 . 8Η z ), 8 . 90 (1 Η , d d , J = 4 . 2&1 .8Ηζ ) 富 例 7 5 (9S) -7 -苄基 -6,7,8, 9,10,11 -六 fi - 9 -甲基 -5- (4-甲 基 苯 基） -6 , 13-二 氧代基- 13Η- [1 , 4]二偁氮芳辛 駢[2,卜8] [1 .7 ]萘 啶 參考例 48所得化合物 以實例1 5之相同 方式反應 及處理 Ο 本纸張尺度遴用中國國家梯準（CNS ) A4規《格（210X297公釐） 126 --------i 1^1------ir-----ά. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬樣準局貝工消费合作杜印褽 A7 B7 五、發明説明（127) b.p. 218〜220"Ό (由乙酸乙__異丙_再结晶） NMR (200MHz， CDC13) ρρη :同實例74化合物之光譜 奮例76 (9R)-6,7,8,9, 10, 11-六氫-9-甲基- 5-(4-甲基苯基）-6,13 -二氧代基-7-(3,4,5 -三甲氧苄基）-13Η-[1,4]二偁氮 芳辛駢[2,1-s] [1,7]萘啶 參考例49所得化合物Μ實例15之相同方式反應及處理 〇 白色粉末 NHR ( 200 MHz, CDCla) pp* ： 0.90 ( 3 Η ,d , J = 6 . 6 Ηz), 1.5-1.8 (ΙΗ,β), 1.9-2.5 (2H,a), 2.41 (3H,s), 3.11 (1H,d,J = 15Hz) , 3.35 (1 H , dd , J = 1 5 & 1 1 Hz ) , 3.56 (lH.dd ,J = 1 48.1 1 Hz ) , 3.7-3.9 (1 H . m ) , 3.75 (6H,s), 3.87 (3H,s), 5.07 (1H . dd . J = 148,5 . 9Hz) , 5.19 (1 H . d , J = 15Hz), 6.30 (2H,s), 6.77 ( 1 H , d , J=8 . 0Hz ) , - 6 . 97 (1H , d . J = 8 . 0Hz) , 7.29 (1 H , d , J = 8 . 2Hz) , 7.37 (lH,d, J = 8.2Hz), 7.45 (1 H , dd , J = 8 . 4&4 . 0Hz) , 7.58 (lH.dd, J = 8 . 4&1 . 4Hz) , 8 . 89 (lH.dd,J = 4.0&1.4Hz) 竇俐77 (9S)-6,7,8,9,10,U-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基）-6, 13 -二氧代基- 7- (3,4,5 -三甲氧苄基）-13Η-[1,4]二偁氮 芳辛駢[2,1-s] [1.7]菜啶 參考例50所得化合物以資例15之相同方式反應及《理 Ο 本纸張尺度適用中國國家糅準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） 127 --------—裝------1T-----'0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印装 A 7 _B7五、發明説明（128) 白色粉末 NMR (200MHz, CDC13) ppa :同實例76化合物之光譜 奮例78 (91〇-7-(3,5-二甲氧苄基）-6,7,8,9,10,1卜六氫-9-甲基- 5- (4 -甲基苯基）-6,13 -二氧代基-13Η-Π,4]二偁氮 芳辛駢[2, 1-s] [1,7]萘啶 參考例51所得化合物以實例15之相同方式反應及處理 0 Β.ρ· 206〜208C (由乙酵-異丙醚再结晶） MMR (2 00 MHz, CDCla) ppa ： 0.87 ( 3H , d , J = 7 . 0Hz), 1.67 (lH.m). 1.9-2.4 (2H , m) , 2.42 (3H,s), 3.05 (1H , d , J = 15Hz) , 3.24 - 3.40 (lH.a), 3 . 45 -3.8 5 ( 2H , a ), 3.74 (6H,s), 5.08 (1 H , dd , J = 1 4&5.8Hz) , 5.26 (lH,d, J = 14Hz), 6.12 (2H , d , J=2 . 0Hz) , 6.38 (1 H , t , J = 2 . 0Hz), 6.84 (1H . d . J = 7 . 0Hz) , 7.09 (1 H , d , J=7 . 0Hz) , 7.29 (1H,d,J = 9.2Hz) , 7.38 (1H,d,J=9.2Hz) . 7.46 (lH.dd, J=8.2&4.2Hz), 7.62 (lH,dd,J=8.2&1.6Hz), 8.89 (1H, dd,J=4.2&1.6Hz) 參考例37〜45所述化合物係經由大體如同參考例12- 步》2之相同反應及後鑛處理.使用2 -氰-4 -苯基-3-吡啶 嫌酸及N -取代-N-(取代）苄胺亦即N-(2-羥乙基）-N-(3,4,5 -三甲氧苄基）胺，H-(3,4 -二氯苄基）-N-(2 -羥乙.基）胺. H-(3,4-二甲氧苄基）-N-(2-羥乙基）胺，N-苄基- N-(2-羥 乙基）胺，H-(3-羥笨基）-Ν-(3.4·5-二甲氣节基）孩’卜卞 --------，-^------1Τ-----^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中國國家梂率（ CNS ) Α4規格（210X297公釐） 128 經濟部中央樣牟局W工消费合作杜印轚 A7 B7 五、發明説明（129) 基- N- [(S)-3 -羥-2-甲基丙基]胺，N -苄基- N- [(R)-3 -羥- 2 -甲基丙基]胺，N-[3,5-g：(三氟甲基）苄基]-N-[(S)-3 -羥 -2 -甲基丙基]胺，及N-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-N-[(R)- 3 -羥-2 -甲基丙基]胺而得之淡黃色油狀物質。物理化學資 料說明如下。 賁例79〜82所述化合物偽經由大體如同實例11之相同 反懕及後讀處理（亦即經由於氫化納存在下之T H F中環化） 該分別得自參考例52〜55化合物，而得之無色结晶。物理 化學資料說明如下。 ** g俐79 4-苄基-2,3,4,5 -四氩-5-氧代基- 6- (4-甲基苯基）吡 啶駢[3,2-f][l,4]垮氮雜箪 b.p, 203〜2041C (由甲酵-乙醚再结晶） NMR (200MHz, CDCla) ppb ： 2.41 (3H,s), 3.64 (2H,t , J = 5 . 4Hz) , 4.32 ( 2H,t,J = 5.4Hz ) , 4.78 (2H,s), 7.21 (1H , d . J = 5 . 2Hz) , 7.25 (4H,s), 7.38 (5H.s), 8.37 (lH,d,J=5.2Hz) 奮例80 4-[3,5-«：(三氟甲基）苄基]-2,3,4,5-四氫-5-氧代基 -6-(4 -甲基苯基）吡啶駢[3,2-f][l,4] 等氮雜革 . P . 2 1 2〜2 1 3 t：(由丙酮-異丙»再结晶） HMR (200ΜΗε. CDCla) ρρ· ： 2.40 (3H,s), 3.70 (2H , t , J = 5 . 6Hz) . 4.47 ( 2H , t,J = 5 . 6Hz ) . 4.89 (2H,s), 7.24 (鑲計 5H··)，7.81 (2H,s)· 7.87 (lH,s), 8.41 本紙張尺度適用中國B家揉率（CNS } A4规格（210X297公釐） 129 --1---I 11 .裝 ----I-i 訂 I J---線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) B7 經濟部中央橾率局員工消費合作杜印製 五、 發明説明 (13 0 ) 1 | (1 H , d , J =5 . 2Hz) 1 I a_ 例81 1 1 (S) -5 - 苄基-2 , 3 . 4 ,5 -四氫-3-甲基 -7-(4- 甲基苯基）- 請 1 1 先 1 6 - 氧代基- 6H -吡啶駢[2 ,3 -b][ 1 , 5 ] B等氮 偶芳 辛 閱 讀 1 背 1 η . p . 1 4 8 〜 149t (由丙 萌 -乙醚再结 晶） ιέ 之 1 I KMR (200MHz, CDC 1 3 ) p p ia * 0 .83 (3Η ,d ，J = 7 . 4Hz), 意 審 I 項 1 2 . 30 -2 . 60 (1H,b) , 2 . 42 (3H ,s ), 3.1 1 (1 Η , d , 再 ώ \ J = 1 5 . 4H Z ). 3.40 (1H , dd ,J = 1 5.4,1 0.4Η ζ ), 3 .75 -4 .00 寫 本 頁 % 1 (2H.η), 4 . 5 9 (1H,dd , J = 12.4 ,4 . 8Hz), 5.50 (1H ,d 9 —^ 1 I J = 15 · 0H Z ), 7.15 (1H , d , J = 4 . 8Ηζ), 7 . 20-7 • 40 1 | (缌計9Η .η ) .8.37(1H . d , J.= 4 . 8Ηζ) 1 1 訂 窨 例82 1 (S) -5- [3，5-IC (三 氟 甲基 )苄基 ]-2 ,3,4 ,5 -四 氫 -3-甲 1 1 碁 -7-(4 -甲 基苯基）-6- 氧 代基 -6 Η-吡啶 駢[2 ,3 -b] [1 ,5]Bf 1 1 偁 氮芳辛 1 線 1 . P . 1 5 9 〜 1 6 0 Ό (由丙 酮 -異丙醚再 结晶） 1 I NHR (200MHz, CDC 1 3 )P P ο · 0 .86 (3Η ，d ,J = 7 . OHz), 1 I 2 . 20 -2 . 60 (IH.b) , 2. 37 (3H ，S ), 3.09(1 Η , d , 1 1 1 J = 1 5 . 4H 2 ), 3.58 ( 1 H , dd ,J = 1 5.4.1 0 . 4Η ζ)， 3 .89 ( 1H , t , 1 1 1 J = 1 1 . 6H Z ) · 4.18 (1H , d , J = 15 .4Ηζ) , 4 .62 (1 Η , dd , 1 1 J = 12.2, 5.2Hz), 5.53 (1 Η . d , J = 15 . 4Ηζ ),7 .1 7 1 1 (鐮計 5Η , ),7.72 (2H . s ), 7.84 (1Η ，s )， 8 .40 (1Η.d , 1 1 J = 5.2Hz ) 1 | 參 者價1 1 1 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1 3 0 A7 A7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 B7 五、發明説明（131 ) N-[3,5 -贰（三氟甲基）苄基]-7,8 -二氫-7-(2-羥乙基） -5-(4 -甲基苯基）-8-氧代基-6 -nth啶駢[3,4-b]吡啶醢胺 (步驟1 ) 碘（觸媒用量）於室溫於氮氣氛下Μ攪拌加至鎂（2 . 4g) 之THF(30oil)懋浮液，然後逐滴加人4-溴甲苯（17.1g)之 1^(20〇11)溶液及攪拌1小時。所得溶液於0〜5=加至2,3 -吡啶二羧酸酐（12.7g)之THF(50b1)溶液同時攪拌，就此 又攪拌30分鐘然後於室溫攪拌1小時。藉蒸餾由反懕混合 物去除溶劑，加水（30^1)至殘餘物，然後以塩酸調整pH至 1.0。混合物以二氣甲烷萃取，Μ水洗滌及脫水。然後蒸 «去除溶9(。添加二氛甲烷（約10ml)至殘餘物，然後異丙 醚（約70ml)加至其中。於室溫攪拌16小時，獲得3-(4 -甲 基苯甲醮基）-2 -吡啶羧酸，呈無色结晶（5.0g)。 H.P. 168〜1701C (由二氯甲烷-乙酸乙酯再结晶） NHR ( 20 0 MHz, CDCU) ppb ： 2.41 (3H,s), 7.24 (2H,d,J = 8.4Hz) , 7.62 (2H,d,J = 8.4Hz ) , 7.70 (lH.dd, J=8.0,4.8Hz), 7.85 (lH,dd,J=8.0,1.5Hz), 8.77 (1H, dd,J = 4.8 , 1 . 5Hz) (步《 2 ) 步«1所得化合物（6.0g), DMF (觸媒用量），亞磺醣 氯（lOnl), THF(50il)及二氣乙烷（50b1)之混合物回流 3小時。蒸饑去除溶劑後，殘餘物溶解於二氦甲烷 (100·1)。亞胺基二乙猜（3.0g)及三乙胺（10·1)加至所得 溶液，及於室瀛攪拌16小時。然後.反應混合物Μ水，稀 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS )八4規格（210Χ297公釐） I — II 裝— II I 訂— I 旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 131 經濟部中央揉準局貝工消费合作杜印«. A7 B7五、發明説明（j 32 ) 塩酸，碳酸氫納水溶液及水依序洗滌，及脫水。蒸豳去除 溶劑後，獲得Ν,Ν-贰（氰基甲基）-3-(4 -甲基苯基甲醢基） -2-吡啶醮胺，呈淡裼色结晶（4. 3g)。 m.p. 166〜168T (由乙酸乙酯-乙醚再结晶） N MR (2 0 0 MHz, CDC I 3) pp η ： 2.44 (3H,s), 4.55 (2H,s), 4.69 (2H,s), 7.31 (2H,d,J = 8 . 1 Hz) , 7.56 (1H ,dd,J = 7.9,4.9Hz) , 7.69 (2H,d.J = 8. 1 Hz ) , 7.94 (lH.dd ,J=7.9,1.6Hz), 8.78 (lH,dd,J=4.9,1.6Hz)，元素分析 C18H14N4O2 : 計算值（％) : C, 67.92; Η, 4.43; Η, 17.60 實測值（％) : C, 67.76, Η, 4.54; Ν, 17.62 (步驟3 ) 步驟2所得化合物（0.86g), 1,8-二吖雙瓖[5,4,0]-7-十一烯（DBU)(l«l)及甲苯（40·1)之混合物回流加热1小 時。反應混合物Κ乙酸乙酯稀釋然後以水，稀塩酸.碳酸 氫納水溶液及水依次洗滌，及脫水。蒸皤去除溶劑後，獲 得7-氰基甲基-7,8-二氫- 5-(4 -甲基苯基）-8-氧代基-6-吡 啶駢[3,4-b]吡啶甲腈，圼淡裼色结晶（ 7 6 5 ng)。 b.p. 229〜231C (由乙酸乙醣再结晶） HMR (200MHz, CDCla) ppi ： 2.48(3H,s), 5.28 (2H,s), 7.31 (2H , d ( J = 8 . 2Hz) , 7.40 ( 2H , d . J = 8 . 2Hz),7.64 (lH.dd. J=8.2,4.4Hz) , 7.80 (1H.dd . J = 8 . 2 , 1 .4Hz),9.06 (lH,dd,J = 4.4,1.4Hz)元索分析 Cl8Hl2N4〇*0.2H2〇: --------f Ί------IT------φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 132 B7 五、發明説明（133) 經_部中央揉季局負工消费合作杜印製 計 算 值 {% ) : C , 71 .14 ； Η， 4 . 11 : Ν , 18 . 43 實 潮 值 (96 ) C , 7 1 .20 , Η , 4 . 26 = Ν , 1 8 . 20 (步驟4 ) 步 驟 3 所得 化 合物 (2 .3 5 g ),塩酸（25 η 1 )及乙酸（ 2 5ml )之混合物回流加热1 . 5小 時。 蒸豳 去 除 溶 劑 後 y 加水 至殘 餘 物 f 所 得 混合 物 Μ乙 酸 乙酯 萃取 〇 所 得 萃 取 物 以飽 和塩 水 溶 液 洗 m 然後 脫 水。 蒸 箱去 除溶 劑 後 • 獲 得 7 - 羧甲 基-7 ,8 -S · 5 - (4-甲基苯基） -3 -氧代基- 6 - 啶 駢 [3 ,4-b ]吡 甲 腈 0 呈 無色 结 晶（1 -6 2 g ) 0 〇 . P . 253 2 5 4 X： (由乙酸乙01再结晶） NHR (200MH Z , CDC 1 3 )P P m · 2 . 46 (3H .S ), 5.22 (2H , S ) 9 6 . 64 ( 1 Η ,b s , C0 2H), 7.32 (2H , d , J = 8 . 2Hz) 7 . 37 (2H ,d .J = 8 • 2Hz), 7 .62 (1H , dd ,J =8 .4 ,4 .4Ηζ), 7 . 82 ( 1 Η ,d ,J = 8 .4Hz), 9 .09 (1H, d , J = 4 . 4H z ) 元 素 分 析 C 1 8 Η 1 3 Ν 3 0 3 * 0 .1 K2 0 ： 計 算 值 (% ) = C , 67 .33 ； Η , 4 . 14 N， 1 3 . 09 實 測 值 {% ) : C , 67 .28 , Η , 4 . 19 ·. K , 1 3 . 00 (步驟5 ) 羥 苯 駢 三唑 (770ng )及 1，3 -二瑁己基二醢亞胺（1. 23g) 加 至 步 嫌 4 所得 ib 合物 (1 .54g )之 THF (50m 1 ) 溶 液 ,及 於室 溫 攪 伴 3 小 時。 其 次. m 氫化 納（550 ID g )加至反應混合物 及 於 室 溫 攪 伴20分 鐮。 所 得反 應混 合 物 >λ 乙 酸 乙 _稀 釋， 然 後 以 水 洗 滌及 脫 水. 蒸 饑去 除溶 m o 二 氛 甲 烷 加至 殘餘 物 » 遘 瀘 去 除不 溶 物及 蒸 餾去 除溶 m 0 塩 酸 (50· i )加 至殘 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 133 ---------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作杜印装 A7 B7 五、發明説明（134 ) 餘物及回流加热16小時。蒸皤去除溶劑，並將水與冰加至 殘餘物。然後K碳酸鉀水溶液調整為鍮性，随後以乙酸乙 酯萃取。萃取物以水洗滌及脫水，及蒸豳去除溶劑。如此 獲得6,8,9,1卜四氫-5-(4 -甲基苯基）-6,11-二氧代基 [1,4]垮畊駢[3,4-9][1,7]箓啶，呈無色结晶（0.86g)。 η . Ρ . 227 2 49 TC (由乙酸乙 酯再 结 晶） NMR (200MHz, CDC 1 3) ρ pm * 2 .45 (3H ,s ),4 .48- 4 . 72 (4H ),7.1 2 (2Η , d , J =6 . 0Hz ),7 .32 (2H , d I J = 8 . 0Hz) * 7.55 ( 1 Η ,dd,J = 8 .4,4 .4Hz), 7 . 68 (1H ,dd , J = 8 . 4,1. 6Hz) , 9 . 0 1 (1Η,dd ,J=4 .4 ,1.6Hz) 元 素 分析 C 1 8Η 1 4Ν 2〇 3 · 0.2Η 2〇 ： 計算 值 (% )： C ,69.76 ;Η , 4 .68 ; N , 9 .04 實测 值 {% ): C .69.64 ,Η , 4 .86 ; N , 8 .95 (步驟6 ) 步驟 5 所得化 合 物（41 On s)及 3 , 5-iC (三 氟 甲基 )苄胺 (1 .2 g )之 混 合物於 氤 氣氛下於1 5 0 X： 加熱 2.5 小 \ 時。 冷却至 室 溫 後加 入 異丙醚 * 獲得檷題化合物，呈無 色 结晶 (441 mg) 0 1 η . P . 123 1 25 r (由乙酸乙 酷再 结 晶） NMR ( 20 0 MHz . C DC 1 3 ) Ρ pm ： 2 .28 (3H .s ),3 .71 (2Η . 丨）. 3 . 97 (2H ,a ) , 4.46 (2H .d ,J = 5 • 2Hz ) ,7 . 00- 7 . 20 (4H , ) .7.37 ( 1 Η,dd , J = 8.4 ,4 .2Hz ), 7 . 52 ( 1 Η , dd, J = 8 . 4.1. 6H z ) , 7 . 66 (2H,s) ,7 . 76 (1H * s ) • 8.51 (lH.bs), 8.61 (1 Η .dd.J = 4.2,1.6Hz) 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS > A4洗格（210X297公釐） 134 ---------:-裝------訂------嘁 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（135) A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印*. 元 素 分 析 C 2 7 Η 2 1 H 3 0 3 F 6 : 計 算 值 {% ) ： c, 59 .02 ； Η , 3 .85 ; N , 7.65 實 測 值 {% ) ： C , 58 .95 , Η , 3 .95 ； N , 7.52 參 例 2 N - [3 ,5 -贰（ 三 氟甲 基 )苄基]-7- (3-氣 丙基）- 7 , 8- 二 氫 -5-(4- 甲 基 笨基 )-8-氧 代 基 -6 -吡 啶 駢[3, 4 ~ b ] 8lt 啶 醯 胺 (步驟1 ) 3 - (4 -甲基苯甲醢基） -2 -吡啶 羧 酸（13 .9 g ), 溴 丙 二 酸 二 乙 m (1 5 . 4 g ), 三乙胺（ 9 . In 1 )及 THF (1 2 0m 1 )之 混 合 物 回 流 加 熱 6 小 時。 蒸 應去 除 溶 劑 ，及乙酸乙 酯加至 殘 餘 物 « Μ 水 稀 塩 酸 及飽 和 塩水 溶 液 依 序洗滌然後 脫水。 蒸 餾 去 除 溶 劑 後 • 油 狀殘 餘 物（20 · 5g )溶解 於 THF (1 20ml)。 DBU (4 .2 m 1 )於- 78 t： 加至 溶 液。 混 合 物 於0 攪拌1 5分鐘, 然後濃 缩 去 除 溶 劑 。所 得 濃縮 物 倒 入 2M - HC 1内然 後以碳 酸 氫 納 將 pH 調 整 至 約 10 ° 然 後Μ 乙 酸 乙 酯萃取。萃 取物Μ 水 洗 滌 及 脫 水 9 然 後 蒸緬 去 除溶 m 〇 如 此. 獲得5 , 6-二氫 -5 -羥- 5- (4 -甲基苯基）-8 -氧代基- 8H -哌喃 駢 [3,4- b ]啦喃 -6 ,6 羧 酸 二 乙 酷 .圼 無 色结 晶 (14 · 1 g ) 0 丨· P · 1 48 149 r (由乙酸乙酯-異丙«再 结晶） NMR (200HH Z , CDC 1 3 ) P P η 1 .06 (3H , t , J =7 .1 Hz )· 1 . 2 1 (3H ,t ,J = 7 .1 Hz), 2 .3 1 (3Η ,S ),.3. 95-4.30 (4Η , α ) 1 4 . 65 ( 1H .s ), 7 .1 5 (2H . d . J = 8 .3Hz), 7.55 ( 1 Η .d d , J = 8 . 0 , 4 . 8H Z ), 7 . 65 (2H .d ,J =8 . 3H z ) , 8 .47 (1-H, dd * J = 8 . 0， 1 . 4H z ), 8 . 86 ( 1 Η ,dd . J = 4 .8 ,1 . 4H Z ) --------.裝------訂------嘁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺成遑用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐y 13 5 經濟部中央橾準局負工消费合作社印家 A7 B7 五、發明説明436) 元素分析 C21H21NO7: 計算值（％) : C. 63.15; H. 5.30; 3.51 實测值（％) : C, 63.09, H, 5.16; N, 3.47 該化合物另外可藉下述方法獲得。 3-(4 -甲基苯甲醢基）-2 -吡啶羧酸（3.0g), DMF(1滴） ，亞硫醢氛（4.5nl)及THF(30nl)之混合物回流加熱2小時 。蒸發去除溶劑，结晶殘餘物溶解於THF(50ml)。溶液内 加入羥丙二酸二乙酷（4.1s),然後於攪伴下，分成数次加 入氫化納（60%油性）（646mg)及於冷却。於- l〇t：攪 拌30分鐘，反應混合物加至乙酸乙® (lOOal)-水（IOObI) 之溶液。分離有櫬層，及水層以乙酸乙_萃取。有櫬層與 萃取物合併，Μ水及氛化钠水溶液洗滌，脫水及蒸發獲得 前述化合物，呈無色结晶（4 . 0 s )。 (步《 2 ) 步驟1所得化合物（14.1s),乙酸（100ml)及塩酸 (1 0 0 η 1 )之混合物回流加热3小時。蒸皤去除溶劑，加水 至殘餘物。如此，獲得5-(4 -甲基笨基）-8-氧代基-8Η -哌 喃駢[3,4-b]吡啶-6-羧酸.里無色结晶（8.45g)。 η.Ρ· 274〜277C (於約240C褐化）（由THF -異丙醚再结 晶） KHR ( 20 0 MHz, C D C 1 3 - D H S 0 - d 6 ) p p in ： 2.43 (3H,s), 6.10 (1H,bs,-CO2H) , 7.16 (2H,d,J = 8.0Hz ) , 7.29 (2H. d,J=8.0Hz), 7.50-7.70 (2H.«). 8.94 (1H,«) 元素分析 CieHi iN〇4 · 0. IH2O : 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210X297公釐} 136 --------,'ά------、1Τ------φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（137) 經濟部令央樣隼局I工消费合作杜印策 計 算 值 {% ) Z ,67 .89 ; Η » 3 . 99 ; Ν , 4 .95 寊 澜 值 (96 ) ·· C .6 7 .70 , Η t 4 . 06 = Ν , 4 .83 (步驟3 ) 5 - (4 -甲基苯基）-8-氧代基- 8H -哌哺駢[3, 4- b]吡 啶 -6 -羧酸（ 150m g)之 THF ( 5n I ) 溶液 逐 滴 加 至 3 - 漠丙 胺 氫 溴 酸 塩 (1 .5 g ) » 三 乙胺（2 . 0 m 1 )及甲酵（ 5 m 1 ) 之 混 合物 9 及 於 室 溫 攪 拌 2 小 時 。然後蒸 觴去 除溶 液 〇 塩 酸 (1 0 η 1 ) 加 至 殘 餘 物 9 於 室 溫 攪 拌14小時 然後 濃縮 0 所 得 濃 縮 物Μ 1 Η -N aOH調 整 至 pH 1 〇 如此沈澱 出之 结晶 η 過 濾 取 出 及以 水 洗 滌 t 獲 得 7 - (3 -溴丙基）-7 , 8 -二氣-5 ~ (4 -甲基苯基）-8 -氧代基- 6 - 吡 啶 駢 [3 ,4 -b ]吡啶羧酸， 圼無色结晶（ 13 1 m g ) 0 n . P . 1 94 1 96 t：(由 THF -異丙醚再结晶） NMR (200ΜΗε, CDC13 -DMS0- d 6 ) P P m ：2 . 30 -2 .60 (2H , m ) * 2 . 42 (3H，s ),3 .54 (2Η , t , J = 6 . 8Hz ) t 4 . 29 (2H ,t ,J :7 .2Hz ),5.42 (1H . b s，- CO 2H ), 7 .20 -7 . 40 (4H ,n ), 7 . 50 (1H > m ),7.64 (1H , d t J = 8 . OH z ) 8 . 88 ( 1 Η ,η ) (步驟4 ) 步 « 3 所得化合 物（1 1 0 n g ), DMF (觸媒用量） » 亞 硫 醢 氯 (0 .3 η 1 ), 1 , 2-二氰乙烷（3b 1 ) 及 THF ( 3 a 1 )之 混 合 物 回 流 加 热 40 分 鐘 ,然後蒸 鎇去 除溶 m o ΤΗ F ( 5 η 1 ). 3 , 5- 贰 (Ξ 氟 甲 基 )苄胺（82ng), 三乙胺（0. 12 β1)及 THF (2 η 1 )之混合 物 加 至 殘 餘 物，及於 室溫 攪拌 2 小 時 0 乙 酸乙 醮 加 至 反 應 混 合 物 t 以 水，稀塩 酸. 碳酸 氫 納 水 溶 液 及水 依 序 洗 滌 然 後脫水。蒸鐳去除溶两後獲得禰鼴化合物•呈無色结晶（ 本紙張尺度逍用中國國家橾芈'(CNS ) A4规格（210X297公釐） --------.裝------訂------瘃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 137 經濟部中央橾準局負工消费合作杜印*. A7 B7 五、發明説明（138) 7 9 a g ) ° η . P · 227 2 2 9 ^ (由乙酸 乙酷-異 丙 m 再 结 晶 ) NHR (200 MHz . CDC 13) P P 田 ： 2 . 10 -2 .40 (2H , η ) > 2 . 27 ( 3H • S ), 3 . 4 -3.7 (4H , b ),4 • 49 (2H , d , J = 5 · 8Η Z ), 7 . 07 ( 2H .d ,J =7 . 6Hz), 7 . 24 (2H . d , j = 7 . 6H 2 ) » 7 . 40 (1H ,d d , J = 8 . 4 , 4 . 2Hz ) ,7 . 54 (1H ,dd , J = 8 . 4 , 1 . 4H Z ) » 7 . 67 (2H , S ) « 7 . 78 (1H • S )， 8 . 06 (1H · b t ), 8 .70 (1 Η , dd % J = 4 . 2 , 1 . 4H 2 ) 元 素 分 析 C 2 Θ H22N 3〇2C 1 Fe • 0 .2H2 〇 ： 計 算 值 (96 )： C , 57 . 43 ； Η , 3. 86 N . 7 .1 8 實 测 值 (96 ): C . 57 . 29 , Η , 3. 98 ·· Η , 7 .07 # 考 例 3 N - [3 ,5 -贰（三 氟甲 基） 苄基]-5 -(4- 甲 基 苯 基 )-8- 氧 代 基 -8H - 哌 喃 駢 [3 , 4 -b ]吡啶 -6 - 醢胺 參 考 例 2 步驟 2所 得化合 物與 3 , 5 - (贰三氟甲基） 苄 胺 反 應 及 以 參 考 例2 步驟 4之相 同方 式 處 理 » 獲 得 檷 題 化 合 物 f 呈 無 色 结 晶° 通· P · 1 82 1 83TC (由乙酸 乙_ -醚 再 结 晶 ) NMR (200MHz, CDCI3) ρρη ： 2.44 (3H,s), 4.63 (2H,d,J=6.4Hz), 7.17 (2H,d,J=8.1Hz), 7.34 (2H,d, J=8.1Hz), 7.50-7.65 (3H,m). 7.73 (2H,s), 7.80 (lH,s). 8.96 (1H,.) 元素分析 C25H16H2O3F6 : 計算值（％) : C, 59.30; Η, 3.18; Η· 5.53 本纸法尺度適用中國國家梯準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） Ϊ 3 8 ----------裝------訂------裱 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印袈 A7 _B7 五、發明説明（139) 實测值（％) : C， 59.42, H, 3.30; H， 5.45 藜者例4 N-(2 -甲氧苄基）-5-(4 -甲基苯基）-8-氧代基- 8H -哌喃 駢[3,4-b]吡啶-6 -醯胺 參考洌2步骤2所得化合物與2 -甲氧苄胺反應及以參 考例2步驟4之相同方式處理，獲得標題化合物，呈無色 结晶。 η.Ρ· 189〜190C (由乙酸乙酯再结晶） NMR (200MHz, CDCla) ppm ： 2.44 (3H,s), 3.90 (3H,s), 4.48 (2H,d,J = 5.8Hz), 6.8 5.-6.95 (2H,m)， 7.10-7.35 (6H,通），7.43 (lH，bt), 7.5 0 -7.6 3 ( 2H，m), 8 . 93 (1H,m) 參者例5 N-[3,5-fC (三氰甲基）苄基]-7,8-二氫-7-(4-羥丁基） -5-(4 -甲基苯基）-8-氧代基-6 -吡啶駢[3,4-b]吡啶醯胺 4 -胺基-卜丁酵（0.5ral)於加至參考例3所得化合 物（200ng)之THF(5nl) -甲酵（ΙΟπιΙ)溶液，及於室溫搅拌 1小時。箱蒸«由反應混合物中去除溶蘭，及塩酸（15b1) 加至殘餘物及於室溫攢拌14小時。反應混合物倒人含冰之 碳酸鉀水溶液，然後Μ乙酸乙豔萃取。萃取物以水洗滌及 脫水，蒸钃去除溶劑。如此，獲得禰題化合物，呈無色结 晶（1 4 4 g ) 0 ».P. 187〜188C (由乙酸乙ft-異丙醚再结晶） NMR (200 MHz, CDC13) ρρ· : 1.3-1.5 (2H,疆），1.6- 本紙張尺度遘用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 139 (,i------ΐτ------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) 經濟部中夬標率局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（HO) 1.9 (2H,m), 2.29 (3H,s), 2.82 (lH.bs), 3.55 (2H,t, J = 5.7HZ), 3.69 (2H,b), 4.48 ( 2H , d , J = 5.8Hz) , 7.08 (2H . d , J = 8 . 1Hz) , 7.21 ( 2H,d , J=8 . 1 Hz ) , 7.29 (lH.dd, J = 8. 4, 4. 2Hz) , 7.52 (1H,dd , J = 8 . 4 , 1 . 4Hz) , 7.68 (2H,s), 7.78 (lH.s), 8.39 (lH.bt), 8.61 (lH.dd, J=4.2,1.4Hz) 象者例fi 7.8- 二氫-7-(3-羥丙基）-N-(2-甲氧节基）-5-(4-甲基 苯基）-8-氧代基-6 -吡啶駢[3,4-b]吡啶醢胺 參考例4所得化合物與3 -胺基-1-丙酵反懕* Μ參考 例5之相同方式處理，獲得摞題化合物。此化合物未經純 化即用於實例4 。 彔老例7 7.8- 二氫-7-(4-羥丁基）-Ν-(2-甲氧苄基）-5-(甲基苯 基）-8-氧代基-6 -吡啶駢[3,4-b]吡啶酿胺 參考例4所得化合物與3 -胺基-1-丁酵反應，K參考 例5之相同方式處理，獲得禰題化合物，呈無色結晶。 H.P. 205〜206P (由甲酵-乙醚再结晶） NMR ( 2 0 0 MHz, CDCls) p p ib ： 1.57 (2 H , a) , 1.95 (2H,ai), 2.33 (3H,s), 2.71 (lH.bs), 3.66 (2H.t, J=6.0Hz), 3.75 (3H,s), 4.00-4.15 (2H,a). 4.29 (2H, d,J=6.2Hz), 6.59 (lH.bt), 6.71-6.92 (3H.in), 7.04- 7.30 (5H,i), 7.41 (1H,dd,J = 8.4.4.4Hz) , 7.62 (lH,dd .J=8.4,1.4Hz), 8.82 (1H.dd.J=4.4,1.4Hz) ---------,¾------IT------.^- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中國國家梯率（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 140 經濟部中央梯隼局負工消费合作社印¾ A7 B7 五、發明説明（141) 金考例8 N-[3,5 -贰（三氟甲基）苄基]-7,8 -二氫-7-(5 -羥戊基） -5-(4 -甲基笨基）-8-氧代基-6-吡啶駢[3,4-b]吡啶甲醢胺 參考例3所得化合物與5 -胺基-1-戊酵反應· Μ參考 例5之相同方式處理，獲得標題化合物，圼無色结晶。 in.Ρ. 136〜137C (由乙酸乙酯-乙醚再结晶） · NMR ( 20 0 MHz, CDCU) p p m ： 1.10-1.35 (2 H , n), 1.3 5 - 1.5 5 (2 H,ib), 1.6-1.9 (2 H , n) , 2.28 (3H,s), 3.5-3.70 (4H.b), 4.47 ( 2H,d , J = 5 . 8Hz ) , 7.06 (2H,d, J = 8 . 0Hz) , 7.19 (2H , d , J = 8 . 0Hz) , 7.35 (lH,dd,J = 8.3, 4.4Hz), 7.50 (1H,d , J = 8.3 , 1 . 4Hz) . 7.69 (2H.s), 7.78 (lH,s), 8.29 (lH.bt), 8.64 (1 H,dd,J = 4 . 4 , 1 .4Hz) 彔老例9 N-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-7,8-二氫- 7-(3-羥丙基） -8-氧代基-5-苯基-6 -吡啶駢[3,4-b]吡啶醢胺 (步驟1 ) 3 -苯甲釀基-2 -吡啶羧酸用以替代參考例2步软1之3 -(4 -甲基苯甲醢基）-2 -吡啶羧酸，以參考例2步骤1之相 同方式反應及處理.獲得5,6-二氫-5-羥-8-氧代基-5-苯 基-8 Η -哌哺駢[3,4-b]吡啶-6,6 -二羧酸乙_，圼無色结晶 Ο .P. 146〜147TC (由乙酸乙酯-異丙醚再结晶） NMR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 1.07 (3H,t,J=7.2Hz), 1.18 (3H , t , J = 7.2Hz) . 4.0 0 -4.25 (4H,«). 4.70 (lH,s) 本紙張尺度適用中國國家檬率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 141 ,-裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 A7 __B7 五、發明説明（ΐ42) ,7.30-7.40 (3Η,β), 7.56 (lH,dd,J = 8.0,4.8Hz), 7.74 -7.85 (2H,m), 8.48 (1 H,dd,J = 8 . 0 , 1 . 5Hz ) , 8.87 (1H, dd,J=4.8,1.5Hz) (步驟2 ) 步驟1所得ib合物與乙酸及塩酸反應及以參考例2步 嫌2之相同方式處理，獲得8-氧代基-5-苯基-8H -哌喃駢 [3 , 4 - b ]吡啶-6 -羧酸，圼無色结晶。 a.P. 288〜290t：(由THF -甲酵-醚再结晶） NMR ( 20 0 MHz. DMSO-de) ppm ： 7.2 8 -7.6 0 (6 Η , π), 7.81 (1 Η , dd , J=8 . 2 , 4.4Ηζ) , 8.95 (1 Η,dd,J = 4 . 4, 1 . 6 Ηζ) (步驟3 ) 步《2所得化合物與3,5 -贰（三氟甲基）苄胺反應及Κ 參考例3之相同方式處理，獲得Ν-[3,5 -贰（三氟甲基）苄 基]-8-氧代基-5-苯基-8Η-哌喃駢[3,4-b]吡啶-6-醣胺， 呈無色结晶。 m.p. 182〜183=(由乙酸乙酯-異丙醚再结晶） NMR ( 2 00 MHz, CDCla) ppm ： 4.61 ( 2 Η . t , J=6 . 2 Ηε), 7.24-7.34 (2H,m), 7.49-7.67 (6H,a), 7.72 (2H,s), 7.79 (lH,s), 8.96 (1 Η , dd , J = 4 . 2 , 1 . 6Hz) (步《 4 ) 步驟3所得化合物與3-胺基-1-丙酵反*及M參考例5 之相同方式處理.獲得禰颶化合物·里無色结晶。 . p . 1 2 9〜1 3 0 t：(由乙酸乙酯-乙_再结晶） NMR (200MHz, CDCI3) ρρ· ： 1.91 (2Η,·). 3.45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 142 ί -裝------>1τ------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央櫺準局貝工消费合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（143) (2H,t,J=5.4Hz). 3.70 (2H,a), 4.46 (2H,d,J=6.0Hz),

7.2-7.4 (5H,m), 7.44 (1 Η ,dd,J=8.4 , 4 · 4 Ηz) , 7.59 (1H ,dd,J = 8.4, 1 . 6Hz) , 7.61 (2H,s), 7.78 (lH,s), 8.25 (lH.bt) , 8.70 (1H,dd,J = 4.4, 1.6Hz) 參者例1 0 N-[3,5-fC (三氟甲基）苄基]-7,8-二氫-7-(4-羥丁基） -8-氧代基-5-苯基-6-吡啶駢[3,4-b]吡啶醢胺 參考例9步驟3所得化合物與4 -胺基-卜丁酵反應及 Μ實例5之相同方式處理，獲得檷題化合物.呈無色结晶 0 •Ρ. 155〜157t (由乙酸乙酯-異丙_再结晶） NHR ( 2 0 0 MHz, CDCla) ppm ： 1.45 (2 Η , in) , 1.83 (2Η,η), 3.58 (2H,t，J = 5.8Hz), 3.73 (2H,m), 4.44 (2H , d , J = 5 . 8Hz) , 7.2-7.4 ( 6H , m) . 7.54 (lH.dd, J=8.1,l.liU), 7.60 (2H,s), 7.77 (lH,s), 8.05 (lH.bt), 8.66 (1H , dd, J = 4. 1 , 1 . 1Hz) 金者例1 1 N-[3,5-fC (三氣甲基）苄基]-1,2-二氬- 2-(4-羥丁基-4-(4 -甲基苯基）·卜氧代基-3-吡啶駢[3,4-c]吡啶醢胺 (步驟1 ) 4-(4 -甲基苯甲醣基）-3 -吡啶羧酸用以替代參考例2 步驟1之3-(4 -甲基笨甲釀基）-2 -吡啶菝酸.以參考例2 步驟1之相間方式反應及處理，獲得3,4-二氰-4-羥-4-(4 -甲基苯基）-1_氧代基_1H_眯喃駢[3，u吡啶_3,3-二羧 本纸張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 143 ---------裝------訂------Φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消费合作社印氧 A 7 B7 五、發明説明（144) 酸二乙酯，圼黃色油。 NMR (200MHz, CDCI3) PPa ： 1.08 (3H,t,J=7.1Hz), 1.21 (3H,t,J=7.2Hz), 2.31 (3H,s), 4.00-4.40 (4H,m) ,4.72 (lH.bs), 7.14 ( 2H.d , J = 8 . 4Hz) , 7.64 (2H,d, J = 8.4Hz), 8.05 (1H , d,J = 5.3Hz) . 8.85 (1 H , d , J = 5.3H2) ,9.12 ( 1 H , s) (步驟2 ) 步驟1所得化合物與乙酸及塩酸反應，M參考例2步 驟2之相同方式處理，獲得4-(4 -甲基苯基）-卜氧代基-1H -哌喃駢[3,4-c]吡啶-3 -羧酸，呈無色结晶。 n.p. 254〜256t (由THP -異丙»再结晶） 參 NMR (20 0 MHz, CDC I 3 + d6-DMS0 ) ppm ： 2.43 (3H,s), 5.31 (1Η , bs , C00H) , 7.04 (lH,d,J = 5.5Hz) , 7.16 (2H,d ,J=7.8Hz), 7.29 (2H , d,J=7.8Hz) , 8.81 (lH.d, J = 5 . 5Hz) , 9.54 (1H,s) (步驟3 ) 步驟2所得化合物與3,5 -贰（三氟甲基）苄基胺反應， 及Μ參考例3之相同方式處理，獲得N-[3,5 -贰（三氟甲基 )苄基]-4-(4 -甲基苯基）-卜氧代基-1H -瞅喃駢[3,4-c]吡 啶-3 -醢胺.呈無色结晶。 n.p. 188〜189t：(由乙酸乙酯-異丙継再结晶） NHR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 2.44 (3H,s), 4.61 (2H,d,J = 6.2Hz) , 7.05 (1 Η ,d,J = 5 . 3 Ηz) , 7.15 (2H,d, J = 8.1Hz). 7.32 (2H,d,J=8.1Hz) . 7.43 (lH.bt), 7.70 ---------裝------訂------瘃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家橾隼（CNS ) Μ規格（210X297公;ft > 144 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（U5) (2H,s). 7.80 (lH,s), 8.85 (lH,d,J=5.3Hz), 9.56 (1 H , s ) (步驟4 ) 步驟3所得化合物與4-胺基-1-丁醇反應，K參考例5 之相同方式處理，獲得摞題化合物，呈無色结晶。 m . p . 1 2 8〜31C (由乙酸乙酯-異丙醚再结晶） NHR (20 0 MHz, CDCla) ppm ： 1.45 - 1.70 ( 2 Η . π). 1.7 5 - 2.0 5 ( 2 H,m), 2.31 (3H,s), 3.65 ( 2 Η , t , J = 5.9 Η 2) ,3.98 (2H,m), 4.36 (2H,d,J=6.0Hz),7.00 (lH,d, J = 5.7Hz), 7.12 (2H . d,J=8. 1Hz) , 7 . 1 8 ( 2 Η , d , J = 8.1Hz) ,7.56 (2H,s), 7.80 (lH,s), 8.47 (lH,d,J=5.7Hz), 9.41 (1H , s) 兹老俐1 2 · N - [ 3 , 5 - it (三氟甲基)苄基]-2-氛- N-(2-羥乙基）-4-笨基-3-吡啶醢胺 (步驟1 ) 3,5 -贰（三氟甲基）苄基澳（1.1m丨）加至2 -胺基乙酵 (3 . 6 m 1 )之T H F ( 3 0 b 1 )溶液同時W冰冷却。所得混合物於室 溫攪拌1小時，加入乙酸乙酯（3 0 β 1 ),及以水，及胞和氣 化納水溶液洗滌。有懺層經脫水及蒸齷去除溶謂。如此， 獲得Ν-[3,5 -贰（三氟甲基）苄基]-Ν-(2 -羥乙基）胺，呈無 * 色结晶（1.38g)。 · p . 1 0 7〜1 0 5 t：(由乙酵-乙醚再结晶） HMR (200MHz. CDCla) ρρ· ： 2.83 ( 2 Η , t,J = 5 . 4 Ηζ), 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS > Α4規格（210X297公釐） 1 4 5 ' ----------裝—-----IX------A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經济部中央橾率扃貝工消费合作社印*. A 7 B7 五、發明説明（14β) 3.72 (2Η,t,J = 5 . 4Hz) , 3.96 (2H,s), 7.78 (lH,s), 7.82 (2H,s) (步驟2 ) 亞碴醜*[(0.7·1)及DHF(觸媒用量）加至2-H-4-苯基-3 -吡啶羧酸（318·β)之THF(10*1)溶液及回流加热4小時。 蒸籣去除溶鑲，殘餘物溶解於THF(5il)°所得溶液加至步 骤1所得N-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-H-(2-羥乙基）胺 (391·8),三乙胺（〇.57·1)及THF(10通1)之混合物，同時以 冰冷却，然後於室瀛攪拌2小時。蒸_去除溶_，及加水 至殘餘物，然後Μ乙酸乙幽萃取。萃取物以水洙滌及脫水 ，然後蒸鏞去除溶鑲°殘餘物使用飆化矽凝膠輔管柱暦析 分雛及鲔化（己烷：乙酸乙_ = 1 : 1 )·獲得檷題化合 物，圼油狀（551·β)(釀-反異構物相對於釀胲鏽之比：2:1) NHR (200MHz, CDCI3) ρρ· ： 2.82-3.92 (4Η,ι), 4.16 (lHxl/3,d, J = 16.0Hz), 4.41 (1 Ηx 1 / 3 . d , J = 16.0 Ηz) ,4.73 (1Hx2/3 , d,J = 15. OHz), 4.87 (1Hx2/3,d,J = 15.0Hz ,7.20-8 . 85 (9H , ). 8.43 (1H, ) A老拥1 3 (S)-N-[3,5-K (三氣甲基）苄基·7,8-二氲-7-(3-»-2 -甲基丙基）-5-(4-甲基苯基）-8-氧代基唯期[3,4-b] 吡啶(胺 (S)-3-胺基-2-甲基-1-丙酵（307ig)加至含參考例3 所得化合物（1·〇8)之THF(lOil)-甲酵（7·5·1>»Τ液•及於 室軀播拌14小時*稀«酸撤至反應灞合鬌•然後Μ乙酸乙 冬纸張ΛΑ逋用t··家樣率（CNS ) Α4Λ«· ( 210X297公釐） 145 (請先《讀背面之注f項再填寫本頁) --------------ί.裝------订------^------- 經濟部中央橾窣扃Λ工消费合作社印氧 A7 B7五、發明説明（147) 酗萃取。萃取物以曲和塩水溶液洗滌然後脫水.蒸讎去除 溶劑。乙猜（3·1),甲苯（21·1)及DBU(0.42*1)加至殘餘物 及回流加热1小時。冷却後，反應混合物以乙酸乙釀稀釋 ，然後以水，稀竈酸及鲍和埴水溶液依序洙嫌。有循曆纆 脫水，蒸鑼去除痦麵。如此，獲得禰颼化合物，里無色结 晶。 . p . 1 2 3〜1 2 5 (—旦熔化後，再度固化> ,21 5〜2 16 t： (再度熔化）（由乙酸乙醮-異丙鲢再结晶） [a ]d :寺11.1· (C:0· 350 ,CHC 13) HHR (200MHz, CDC13) ρρ· : 0.79 (3H,d,J=7.0Hz), 2.13 (ΙΗ,ι), 2.28 (3H,s). 3.10-3.70 (4H.·), 4.48 (2H,d,J=6,2Hz), 7.00-7.25 (4H,·), 7.43 (lH.dd, J = 8.4,4.2Hz) , 7.59 (1H,dd.J=8.4, 1 .6Hz), 7.69 (2H,s), 7.79 (lH,s), 8.38 (lH.bt), 8.70 (lH.dd, J*4.2.1.6Hz) 元索分析 〇2911251<3〇3卩6_ 0.5112〇 : 計算值（％) : C, 59.39; Η· 4.47: Η, 7.16 資测值（％> :C· 59.64, Η· 4.31; Ν· 7·01 羹老镧1 4 (R>-H-[3,5-|C (三飆甲基）苄基·7·8-二鱷-7·(3-»-2 (請先BQ讀背面之注意事項再4寫本霣>

駢 7 啶R) Λ ( -«I興 -6* 基合 苯化 5-得 t 所 式 方 两 相 之 3 ix η 考#* Μ 0 i)«及 _ ^1考應色 U#反無 Γ 酵里 甲 . 丙 · 基 代3 0 氧 -*步 8 - 9 理 胺1-物 *£-合 ®>ΙΛ 甲 吡. _—- 2 R b I 柳 4-基得 3.R 獲 本紙浪ΛΑ逋Λ t__家標率（CNS } ( 210X297公釐 > 147 經濟部中央檫準局—工消费合作社印*. A7 B7 五、發明説明（148) H.P. 101〜103T (由乙醚-異丙醚再结晶） NMR (200MHz, CDC13) ρρ· : 0.77 (3H.d,J = 6.6 Hz), 2.14 (1H,·), 3.10-3.70 (4H,a), 4.47 ( 2 Η , d , J = 5.8 Ηz) ,7.1-7.4 (5H,n), 7.45 (1H,dd,J = 8.4 , 4 . 2Hz) , 7.60 (lH,d, J=8.4Hz) , 7.65 (2H.s), 7.78 (lH,s), 8.60 (1H , bt) , 8.69 (1H , d , J = 4.2Hz) [2]d: -5.40 (C = 0.512,CHCU) 鼇者例1 5 (R)-H-[3,5-贰（三氟甲基）苄基-7,8-二氫-7-(3-羥-2 -甲基丙基）-5-(4 -甲基苯基）-8-氧代基-6-吡啶駢[3,4-b] 吡啶釀胺 參考例3所得化合物與（R ) - 3 -胺基-2 -甲基-；1 -丙酵反 應及以參考例13之相同方式處理，獲得摞》化合物，呈無 色结晶。 •P. 123〜125t：(—旦熔化後，再度固化），215〜2161 (再度熔化）（由乙酸乙酷-異丙醚再结晶） NMR (200MHz, CDC13) ρρ·:同參考例13化合物之光 譜 [a ]d ： -9.0β (C = 0.346 , CHC 1 3) 曇者例1 (♦/-)-«-[3,5-|(：(三鎮甲基）苄基]-7,8-二氫-7-(4-« -3 -甲基丁基）-8 -氣代基-5 -苯基-6-吡啶駢[3,4-b]吡啶 醢胺 參考供9步驟3所得化合物輿4-媵基-2-甲基-1-丁醇 i纸張尺度適用中國•家鏢準（CNS ) A4规格（210X297公釐) ΓΤβ /1,裝------訂------線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夹椹準爲Λ工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（149) 反應及以參考例13之相同方式處理，獲得標a化合物，圼 無色结晶。 . p . 2 1 7〜2 1 9 t：(由乙酸乙_ -異丙醚再结晶） 金者俐1 7 (+ /-)-卜[3,5-«：(三氟甲基）苄基-7,8-二氫-7-(4-羥 -3 -甲基丁基）-5-(4 -甲基苯基）-8-氧代基-6-吡啶駢 [3 , 4 - b ]吡啶釀胺 參考例3所得化合物與4 -胺基-2 -甲基-1-丁酵反應及 K參考例13之相同方式處理，獲得化合物，呈無色结晶。 襯.p . 1 2 9〜1 3 0 C (—旦熔化後•再度固化），1 8 8〜1 9 0 t： (再度熔化）（由乙酸乙酶-異丙醚再结晶） NHR (200MHz. CDCla) ppb ： 0.79 ( 3 Η .d,J = 6 . 6 Ηz), 1.4-1.8 (3H,·), 2.28 (3H,s), 3.03 (lH,t, J = 6 . 6Hz .-OH) , 3.2-3.7 (4H,·). 4.49 (2H , d . J = 5 . 8Hz), 7.0-7.3 (4H,i), 7.30 (lH,dd,J=8.4,4.4Hz), 7.53 (lH,dd,J = 8.4,1.4Hz) , 7.68 (2H,s), 7.78 (lH.s), 8.48 (1H,t . J=6 . 0Hz) . 8.61 (1H,dd,J = 4 . 4, 1 .4Hz) 羹者例1 8 (!〇-^-[3,5-|(：(三氟甲基）苄基]-7,8-二氫-7-(4-羥-3 -甲基丁基）-8-氧代基-5-苯基-6 -吡啶駢[3,4-b]吡啶醮 胺 參考例9步驟4所得化合物輿（R)-4-胺基-2-甲基-1-丁酵四氳«_基（THP)«反應，及以參考例13之相间方式 處理，獲得钃覼化合物之THP醚，里淡檀色油。此化合物 本紙浪尺度適用中«國家橾率（CNS ) A4*t格（210X297公釐） Γ7Ι ' ---------i------tr------φ (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 附件三 經濟部中央標準扃員工消費合作社印製 A7 乐。ί二 Β7 " ' --- ν -----五、發明説明（150) 與對甲苯磺酸在甲醇中於室溫下反應，而去除ΤΗΡ基，獲 得標題化合物，呈無色結晶。 m.P. 213〜2 15D (由乙酸乙酯-乙醚再結晶） NMR (200MHz, CDC13) ppm :同參考例16化合物之光 辑 [23d：+1.0° (C=0.519,CHC13) 袞者例1 Q (R)-H-[3,5-貳（三氟甲基）苄基]-7,8-二氫- 7-(4-羥-3 -甲基丁基）-5-U -甲基苯基）-8-氣代基-6-吡啶駢 [3 , 4 - b ]吡啶_胺 參考例3所得化合物舆（R)-4 -胺基-2-甲基-卜丁醇 THP醚反應及以參考例13之相同方式處理，獲得標題化合 物之THP醚，呈淡橙色油。此化合物與對甲基磺酸於甲醇 Φ室溫下反應，而去除THP基，獲得標題化合物，呈無色 結晶。 b.p. 123〜1251 (—旦熔化後，再度固化），205〜206¾ (再度熔化）（由乙酸乙酯-異丙醚再結晶） NMR (200MHz, CDC13) ppm :同參考例17化合物之光 譜 [a ]d : +1.2。 （C = 0.471,CHC 13) 袞者例20 (5)-1<-[3,5-貳（三氟甲基）苄基]-7,8-二氫-7-(4-羥-3 -甲基丁基）-8-氣代基-5-苯基-6-吡啶駢[3,4-b]吡啶醯 胺 ----------餐-------訂------,1 (請先閱讀背面之注意事項再41寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 150 (修正頁） 380 9 5 經濟部中央標窣局貝工消费合作社印裝 A7 B7五、發明説明（151) (S)-4-胺基-2-甲基-卜丁酵THP謎用於替代參考例18 之（R)-4-胺基-2-甲基-1-丁酵THP醚，並Μ參考例18之相 同方式反應及處理，獲得禰《化合物，呈無色结晶。 b.p. 213〜214T (由乙酸乙乙醚再结晶） KMR (200KHZ, CDC13) ppb :同參考例16化合物之光 譜 [a ]d ： -1.5° (C = 0.492.CHC 13) 金老俐21 (S)-N-[3,5-贰三氟甲基）苄基]-7.8-二 fl-7-(4-羥 -3-甲基丁基）-5-(4-甲基苯基）-8-氧代基-6-吡啶駢[ 3,4-b]吡啶釀胺 (S)-4-胺基-2-甲基-1-丁醇THP醚用於替代參考例19 之（R)-4-胺基-2-甲基- ；l-_THP醚，並Μ參考例19之相同 方式反應及處理，獲得標》化合物，呈無色结晶。 疆.Ρ . 213〜215 t：(—旦熔化後，再度固化），207〜208 υ (再度熔化）（由乙酸乙蠢-異丙醚再结晶） NMR (200 MHz, CDC13) ρρ·:同參考例17化合物之光 譜 [a ]d ： -2.7° (C = 0.391,CHC 1 a) 鏊者例22 K-(2-胺基乙基）-Ν-[3,5-ϋ (三氟甲基）苄基]-2-R-4 -笨基-2-吡啶_胺 (步》1) 亞練_籯（〇.15·Π及DMP(觸媒用量）加至2-Κ-4·苯基 ---------------1T------^ (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家橾率（CMS ) Α4规格（210X297公釐） 151 Μ濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 A7 _B7 _五、發明説明（i 5 2) -3-吡啶羧酸（145«g)之THF(5*l)溶液及回流加熱2小時0 蒸鑼去除溶劑及殘餘物溶解於THF(5nl)。所得溶液加至Ν-[3,5 -贰（三氟甲基）苄基]-K’-第三丁氧羰基伸乙二胺 (240ng),三乙胺（0.26al)及THF(lOil)之混合物，同時以 冰冷却，及於室溫攪拌3小時。此處所用N-[3,5 -贰（三氟 甲基）苄基]-N· -第三丁氧薄基伸乙二胺係圼油性化合物装 備，其製法係經由伸乙二胺與3,5 -贰（三氟甲基）苄基甲烷 磺酸塩於THF反應獲得H-[3,5-¾ (三氟甲基）苄基]伸乙二 胺之油性化合物，接著化合物進一步與二«酸二第三丁醮 於三乙胺存在下於THF反應。 由反應混合物中去除溶劑.及加水至殘餘物，然後以 乙酸乙醮宰取。萃取物以水洗滌及脫水，蒸錮去除溶B!。 如此，獲得N-[3,5-«：(三氣甲基）苄基]-H-[2-〈第三丁氧 欲基胺基）乙基]-2-氣-4-苯基-3-吡啶醜胺，呈淡黄色油 Ο NMR (200MHz, CDCla) ppb ： 1.20-1.60 (總計 9H,·), 2.70-4.90 (鐮計 7H,·), 7.20-8.00 (鼸計 9H,), 8.46 (1H,d·J=5.2Hz) (步》2 ) 4N-HCI /乙酸乙酯溶液（10·1)加至步骤1所得化合物 及於室湛攢拌30分鏞。蒸《去除隳两，礞酸氫納水溶液加 至殘酴物，然後Κ乙酸乙ft萆取。萃取物Μ水洗滌然後脫 水，蒸_去除癢朗。如此，獲得標題化合物，里淡ft色油 (349·β) 〇 本纸張尺度逍用中Ββ家標率（CNS ) A4il格（210X297公羹） ----------•裝------订------漆 (请先閲讀背面之注意事項再填寫本寊) 152 經濟部中央揉率局負工消费合作杜印轚 A7 _B7_五、發明説明（i 5 3) NMR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 2.30-3.70 (4Η,·), 4.15 (1Ηχ2/5 , d , J = 16 . 2Hz) , 4.38 (1 Ηχ2/5,d,J = 1 6 . 2 Ηζ) ,4.65 (1Ηχ3/5 , d . J = 1 5.2Ηζ) , 4.84 (lHx3/5,d, J=15.2Hz), 7.20-7.60 (6Η,«), 7.65-7.80 (6H,a), 8.47 (1Η,») 金者俐23 Ν-[3,5-贰（三氟甲基）苄基-2-|[-Μ-(3-羥丙基）-4-苯 基-3 -吡啶鼸胺 (步驟1 ) 3-胺基-1-丙酵用Μ替代參考例12步骤1之2-胺基乙 酵，Μ參考例12步驟1之相同方式反應及處理，獲得 Η-[3·5-贰（三氟甲基）苄基]-Ν-(3-羥丙基）胺.呈無色结 晶0 •Ρ. 57〜281C (由乙»-己垸再结晶） NHR (200MHz, CDC 1 3 ) P P ·· 1 . Ί1 (2H ，五峰， J = 5 . 8Hz) » 2.89 (2H , t .J = 5.8Hz ). 3 .82 (2H , t , J = 5.8Hz) .3. 93 (2Η » S ) 1 7.89 (3H,s) 元索 分析 C 12H13H02F6 計算 值 {% ) :C. 47.85； Η « 4 . 35 ; Η . 4 .65 實测 值 {% ) :C, 47.76, Η • 4 . 32 ； Η . 4 .65 (步》2 > 步骤 1 所得胺用Μ 替代參考 例 12步驟 2 之 Η- [3 » 5 - 贰 (三氟甲基）苄基： 1-N- (2 -羥乙基） 胺 參 K參 考 例 12步 驟2 之 相两 方式 反 應及1 理獲 得攤鼸化 合 m .里 無 色 鑌纂 (顚 -反 本紙張尺度逋用中國圖家樣率（仁泌>八似1#>(210)<297公釐> ---------------1Τ------^ {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央標率局貝工消#合作杜印氧 154 A7 __B7 _ 五、發明説明Q 5 4) 異構物相對於鼸胺鍵之比為約3:1)。 . p . 1 2 1〜1 2 2 1C (由乙酸乙_ -異丙_再结晶） MMR (200MHz, CDCLa) ppb ： 1.00-1.70 (2H.·), 2.75-3.20 (2H.a), 3.35-3.55 (3H,«), 4.06 (lHxl/4, d,J = 16.2Hz), 4.31 (1Hx1/4,d.J = 16.2Hz) , 4.65 (1Hx3/4,d,J = 15.2Hz) , 4.76 (1Hx3/4,d,J = 15.2Hz), 7.20-7.55 (6H.n), 7.72 (2H,s). 7.80 (lH.s), 8.47 (1H , d, J = 5 . 2Hz) 元 素 分 析 C 2 4 Η 1 9 N 2 0 2 F 6C 1 ： 計 算 值 (% ): C , 55 . 77 ; Η , 3 . 7 1; Ν , 5 . 42 實 測 值 (% ): C. 55 . 65 , Η, 3 . 70 ; Ν , 5 . 57 考 例 24 H- [3 ,5 -贰（三 氟甲 基） 苄基 ]-2 -氯-Ν - (2 -理 乙基）-5 - 甲 基 -4 -苯基-3-吡 啶釀 胺 2- 氯 ~ 5 _甲基- 4-苯 基- 3 -啦 啶羧酸用水替代 參考例12 步 骤 2 之 2- 氣-4 -苯基- 3-他啶羧酸 > Μ參 考 例12步驟2之 相 同 方 式 反 應及處 理， 獲得欏鼸化 合 物， 呈 無色结晶。 α . Ρ · 1 46 148t (由乙酸 乙_ -異 丙 醚再 结 晶） NMR (200MHz, CDC 1 3 ) Ρ Ρ ·· 2 . 09 (3Η ,S ) ,3.02 (1 Η . d t .J =1 5*0,5. 6Ηε) ,3 .25 (1Η ,d t , J s 15 .0 , 5.6Hz). 3.60 (2H,·), 4.57 (lH,d,J=15.2Hz). 4.79 (lH.d, J=15.2Hz), 7.05-7.50 (5H,·), 7.62 (2H,s), 7.76 (1H . s) . 8.33 (1H,s) 金者供25 本紙法尺度適用中國國家標率（CNS > A4*t格（210X297公釐） ---------i------if------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) A7 經濟部中央橾率局貝工消*合作杜印製 _B7_ 五、發明説明（i 5 5) Ν-[3,5-Ε (三氟甲基）苄基]-2-«C-N-(3-羥丙基）-5-甲基-4-苯基-3-吡啶釀胺 2 -氣-5-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸用以替代參考例12 步驟2之2 -氯-4-苯基-3-吡啶羧酸，與參考例23步驟1所 得N-[3,5-iC (三氟甲基）苄基]-K-(3 -羥丙基）胺（替代N-[3 ,5-贰（三氟甲基）苄基]-H-(2-羥乙基胺之基）胺）反應，及 Μ參考例12步#2之相同方式處理，獲得擁S化合物，呈 淡黄色油。 HMR (200MHz, CDCla) ppa ： 1.10-1.80 (2H,a), 2.06 (3Hxl/2,s). 2.08 (3Hxl/2,s), 2.80-3.30 (3H,·) ,3.35 - 3.7 0 ( 1 H.·). 4.08 (1Hx1/2,d,J = 16 . 4Hz) , 4.39 (lHxl/2, d, J = 15.0Hz) , 4.47 (1Hx1/2,d , J = 1 6.4Hz), 4.70 (lHxl/2 , d.J = 15.0Hz) , 6.9 0 -7.62 (7H,«), 7.72 (lHxl/2,s), 7.77(lHxl/2,s) , 8.28 (1Hx 1 /2 , s ), 8.31 (lHxl/2 , s) 金老.俐2 fi (♦/-)-«-[3,5-贰（三氟甲基>苄基]-7,8-二氩-7-(2,3 -二羥丙基）-5-(4-甲基苯基）-8-氧代基-6-吡啶駢[3,4-b] 吡啶甲釀胺 參考例3所得化合物與（ + /-)-3-胺基-1,2-丙二酵反 應及K參考例13之相間方式處理•獲得標颶化合物，呈淡 黄色泡沬。 NMR (200MHz, CDCls) ρρ· ： 2.20 (3H,s). 3.50 (2H,*), 4.02-4.30 (5H,·). 4.75 (lH,b), 5.35 (lH,b) 本紙張尺度適用t國國家樣準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） ---------i------tr------^ (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 155 經濟部中夬橾率局貝工消费合作杜印製 A7 B7五、發明説明（158) ,6.92-7.46 (6H,·), 7.55 (2H,s), 7.70 (lH.s), 8.Θ3 (1H , , 8.83 (1H , b) 金者例27 H-苄基-8-氧代基-5-苯基- 8H-哌喃駢[3,4-b]吡啶-6- 醢胺 參考例9步》2所得化合物與苄胺反應，並以參考例 3之相同方式處理，獲得標»化合物，呈無色结晶。 a . p . 1 8 3〜1 8 9 t (由丙酮-乙醚再结晶） HMR ( 20 0 MHz, CDCla) ppb ： 4.48 ( 2 Η , d , J = 5 . 4 Ηz), 7.2-7.4 (8H.m), 7.49-7.65 (5H,«), 8.95 (lH.dd, J = 4. 4. 2. 0Hz) 金者例28 N-(3,4-二氯苄基）-8-氧代基-5-苯基-8H-掀喃駢 [3,4-b]吡啶-6 -鼸胺 參考例9步骤2所得化合物與3,4-二氮苄胺反應及Μ 參考例3之相闻方式處理，獲得禰題化合物，圼無色结晶 Ο •Ρ. 198〜20 0 TC (由丙_-2醚再结晶） HHR (200MHz, CDCI3) ρρ· ： 4.44 ( 2 Η , d,J = 6 . 0 Ηζ), 7.10 (lH,dd，J = 8.2,2.2Ηζ). 7.25 -7.70 ( 1 0Η,·), 8.96 (lH.dd, J = 4.3,1.7Hz) 鏊者俐29 Κ-[3·5-« (三氟甲 # )苄基]-2-氰- M-[(S)-3-S -2-甲 基丙基]-5-甲基-4-苯基-3-吡嚏釀胺 ---------------#------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用t國國家輮率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 156 經濟部中夬揉準局貝工消費合作社印装 A7 __B7_五、發明説明（157) 簠禊參考例12步驟2之相同方法，但2-氱-5-甲基- 4-苯基-3-吡啶羧酸與H-[3,5 -贰（三氟甲基）苄基]-N-[(S)-3 -羥-2-甲基丙基]胺[偽經由3,5-贰（三氟甲基）苄基甲烷磺 酸塩與（S)-3 -胺基-2 -甲基丙酵於THF反應製備之無色油狀 物質，並鑑別為 NHR (200MHz· CDCI3) ppm : 0.86 ( 3H,d,J = 6.8Hz) , 1.98 (1H,b) , 2.63 (1 H,dd , J=9.4, 11.8Hz) , 2.70 -2.90 (3H.n), 3.56 (1H,dd , J = 8 . 6 , 1 0 . 6Hz ),3.71 (lH.ddd,J = 1.4,4.0,10.6Hz) , 3.87 (lH,d,J = 13.8Hz),3.98 (lH，d,J=13.8Hz), 7.79 (3H,s)反應]替代 2-氣-4-苯基-3-吡啶羧酸與N-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-N -(2-羥乙基）胺之反應.獲得禰S化合物，呈無色油狀物 質。 NMR (200MHz, CDCla) ppb ： 0.60-0.82 (3H,a), 1.50-2.00 (1H,·), 2.00-2.15 (3H,·), 2.15-3.92 (4H,·), 4.05-4.92 (2H,t). 7.00-7.85 (8Hfa), 8.34 (1H,) 羹者锎30 Ν-[3,5-Λ (三氟甲基）苄基]-2-氛- K-[(R)-3-羥-2-甲 基丙基]-5-甲基-4-苯基-3-吡啶釀胺 MN-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-K-[(R)-3-羥-2-甲基 丙基]胺替代參考例29之H-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-N-[ (S)-3-羥-2-甲基丙基]胺，並Μ參考例29之相间方式反應 及處理，獲得標颶化合物，圼無色油狀物質。 此外所ft化合鬌之KMR光_ (200MHz, CDCl3> 1«參考拥29 本紙張尺度逋用中•國家標奉（CNS > A4«l格（210X297公釐) ^57 ---------ί ^------tr------^ (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部t央橾率局Λ工消费合作杜印製 A7 ____B7_五、發明説明（158) 所得化合物。 參老俐 N-[3,5-« (三氟甲基）苄基]-2-氣- H-(2-羥乙基）-6-甲基-4-苯基-3-吡啶》胺 (步驟1 ) 2-氣-6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸乙酷（15.43s),乙 _ (70«1)及4N-氫氣化納水溶液（70·1)之混合物回潦加热 2 .5小時。反應混合物經濺嫌，所得灞嫌物糴加入塩酸瘸 整為酸性（ΡΗ3 ),然後以乙酸乙酶萃取。萃取物以餹和氯 化納水液洗嫌及脫水，及蒸麵去除溶齲。如此.獲得2-氯 -6-甲基-4-苯基-3-吡啶羧酸，呈無色结晶（11.2g)。 ·ρ. 191〜194t (由乙酸乙醣-異丙_再结晶） HHR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 2.59 (3H,s), 7.16 (lH,s), 7.45 (5H,s), 9.53 (lH,b) (步骤2 ) 以2 -氣-6 -甲基-4 -苯基-3 -吡啶羧酸（如前一步驟1獲 得）替代參考例12步W2之2 -氯-4-苯基-3 -吡啶羧酸，Μ 參考例12步骤2之相同方式反應及處理，獲得欏覼化合物 ,圼淡黄色油狀物質。 NHR (200MHz, COCla) ρρ· ： 1.95-3.80 (4Η,·), 2.58 (3H,s), 4.15 (1 Ηx2/5,d,J = 16.2 Ηz) , 4.41 (1 H x 2 / 5 . d , J M 6 . 2 H z ) , 4.7 5 (1 H x 3 / 5 . d , J = 1 5.0 H z ), 4.85 (1Hx3/5 , d . J = 15.0Hz) , 7.15 (1Hx3/5,s), 7.17 (1Hx2/5,d.J=15.0Hz), 7.23-7.58 (5H,«), 7.74 (2H,s) 本紙張X度適用t國國家梯♦ ( CNS ) A4洗格（210X297公釐） (請先《讀背面之注意事項再填寫本I) -裝_ 訂 158 經濟部中央輾率局負工消费合作社印装 A7 __B7_五、發明説明（i 5 9) ,7.78 (1H,s) 金者例32 Ν-[3·5-贰（三氟甲基）苄基]-2-H-N-(3-羥丙基）-6-甲基-4-苯基-3-吡啶醢胺 簠複參考例12步驟2之相同方法，但M2-氯-6-甲基-4-笨基-3-吡啶羧酸輿N-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-N-(3-羥丙基）胺反應替代2-氰-4-苯基-3-吡啶羧酸與N-[3, 5-贰（三氟甲基）苄基]-H-(2-羥乙基）胺之反應，獲得標颶化 合物，呈淡黄色油狀物質。/ NHR (200MHz. CDCla) ρρ· ： 1.15-1.65 (2Η,ι), 2.59 (3H.s). 2.75-3.20 (2Η,ι), 4.06 (lHx2/5,d, J = 1 5.4 H z ) , 4 . 3 1 (1 H x 2 / 5 , d , J = 1 5 . 4 H z) , 4 . 6 5 (1 H x 3 / 5 , d,J = 15.2Hz), 4.74 (lHx3/5,d,J = 15.2Hz), 7-.16 (lH,s) .7.20-7.60 (5H,«). 7.72 (2H,s), 7.78 (lH,s) 曇者M 33 N-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-H-(2-羥乙基-5-甲基- 2-甲胺基羰基-4-苯基-3-吡啶鼸胺 (步驟1 ) 5-甲基-4-苯基-2,3-吡啶二羧酸二乙醣（13.〇s>[根據 日本特許公闋案第62 - 1 0608 1號所述方法製備，熔»73〜 74XM由乙醚-輿丙鼸再錶A後）]·軀《化ff(20g)及70% 乙酵（200·1)之合《回流加热3小時。蒸01去除痦爾， SM(鬌K水稀釋，然後以乙醚洗鸛》水）VpH藉加人2K瀣酸 調整為2-3·然後以乙酸乙_車取。窣取铷W饑和塩水瀋 ---------ί.裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本賣) 訂 本纸AU度逋用中fl興家標準（CNS ) A4规格（210岑297公瘦） 159

經济部十央橾隼局貝工消费合作社印装 A7 __B7_五、發明説明（16〇) 液洗滌及脫水，蒸《去除溶劑。如此獲得5-甲基-4-苯基-2,3-吡啶二羧酸，呈黄色结晶（3.06g)。 ·Ρ. 187〜1881C (由THF-乙醚再结晶） HMR (200MHz, DMSO-de) ppb ： 2.10 (3H,s), 7.20- 7.30 (2H,a), 7.40-7.55 (3H，·), 8.65 (lH,s) (步》2 ) 前一步朦1所得化合物（2.9d於乙酸酐（50·1)回流加 热2小時。蒸饍去除溶劑，及乙酵（50·1)加至殘餘物及於 室湛攪拌4小時。然後蒸龌去除溶劑，殘餘物溶解於乙酸 乙酯。所得溶液Μ鉋和塩水溶液洗濂及脫水，蒸齷去除溶 劑。如此，獲得5-甲基-4-苯基-2,3-吡啶二羧酸之2-乙酯 及3-乙醣混合物（約3 : 2 ),圼淡裼色油狀物霣（3.39g)。 (步鼸3 ) DMF (3滴）及草釀氯（2.0·1)加至步驟2所得油狀物 質（1.94g)之THF(30·!)溶液，及於室瀣攪拌30分鐘。蒸β 去除溶爾，殘餘物溶解於THFU0·〗）。Ν-[3,5-Λ (三氟甲 基）苄基]-Η-(2-羥乙基}胺（2.2g)及三乙胺（2.0·1)加至所 得溶液及於室湛攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯稀釋 ，然後以水，稀塲酸，碳酸押水溶液及飽和塩水溶液洗濂 及脫水。蒸麵去除溶01,殘酴物使用飙化矽期膠ϋ管柱曆 析肫化（己烷：乙酸乙酗 =1 : 2 )獲得Η-[3,5-贰（三氟 甲基）节基]-2-乙氧鑛基- Ν-(2-羥乙基）-5-甲基-4-苯基-3 -吡啶醢胺，圼無色鰌A(1.31g)。 ·Ρ. 138〜139Ϊ (由乙酸乙興丙醚再鰌ft) --------- 裝------訂------旅 (請先《讀背面之注意事項再填寫本I) 本纸浪尺度適用t國國家標率（CNS ) Α4ΛΙ格（210X297公釐） 160 經濟部十央棣率爲貝工消费合作社印氧 A7 B7 _五、發明説明（161) NHR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 1.45 (3Hxl/4,t, J = 7.1Hz), 1.46 (3Hx3/4,t , J = 7 . 1Hz) , 2.18 (3Hx3/4,s) ,2.19 (3Hxl/4,s), 2.82 (1H.·). 3.2-3.7 (3H,·), 4.15-4.62 (4H,e), 7.05-7.80 (8H,·). 8.65 (1Hx3/4, s) , 8.68 (lHxl/4, s) (步 R 4 ) 40%甲胺-甲酵溶液（15·1)加至步鼸3所得化合物 (377·β)之THP(5«l)溶液及於室湛攪拌16小時。蒸_去除 溶籣，所得欏SB化合物，里涣黄色油狀物質（370«g)。 HMR (200MHz, CDCI3) ρρ· ： 2.12 (3Hx2/3,s), 2.14 (3Hxl/3,s), 2.83 (1H.·), 3.03 (3Hxl/3,d, J = 5 . 2Hz) , 3 . 04 (3Hx2/3,d , J = 4. 8Hz) , 3.25-3.80 (3H,·), 4.30 (lHx2/3.d, J = 15Hz) , 4.36 (lHxl/3,d, J = 15Hz), 4.59 (lHxl/3,d , J = 15Hz) , 4.86 (lflx2/3,d, J = 15Hz), 7.0-7.9 (8H . ) . 8.02 (lH.d/3.bd), 8.17 (lHxl/3,bd), 8.46 (lH,s) 金老俐 H-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-N-(2·羥乙基）-2-甲胺基 獷基-4-苯基-3-吡啶鼸胺 (步鼸1 > 以4-苯基-2,3-吡啶二後酸二乙釀（參見日本特許公闋 案第6 2-10 6 0 81髗）替代參考例33步驟1之5-甲基-4-苯基- 2.3-吡啶二羧酸二乙釀，K參考㈣33步驟1之相冊方式反 應及處理· β得4 ·苯基-2 · 3 ·毗畹二蒙酸•里淡黃色繪黑 ‘裝------訂------竦 (請先閲讀背面之注f項再填寫本賈) 本紙張ΛΑ逋用家標率（CNS > Α4Λ#· ( 210X297公釐） 161 鳗濟部中央榣李扃貝工消费合作杜印tt A7 ___Β7五、發明説明（16 2) ο . ρ . 1 4 6〜1 4 8 t (由τ H F -異丙醚再结晶） N M R ( 2 0 0 Μ Η z . C D C 1 3 + D M S 0 - d 6 ) p p a : 7 . 3 - 7 . 6 (6H , , 8.69 (1H , d , J = 5 . 0Hz) (步驟2 > 步驟1所得化合物以參考例33步骤2之相同方式反應 及處理，獲得4-苯ϊ·2·3-吡啶二羧酸之2-乙S及3-乙酯 混合物（的3 ·· 2 >,里淡攉色油狀物質。 (步驟3 ) 步R2所得油狀物質Μ參考例33步骤3之相同方式反 應及處理•獲得Ν-[3·5-贰（三氟甲基）苄基]-2-乙氧獷基-Κ-(2 -羥乙基）-4 -苯基-3 -吡啶釀胺，圼淡黄色油狀物霣。 HMR (200MHz. CDCI3) ρρ· ： 1.48 (3H,t,J=7.1Hz), 2.71 (1H,·), 3.1-3.7 (3H,·), 4.1-4.9 (4Η,ι), 7.18- 7.52 (6H.·), 7.65-7.82 (3H,.), 8.78 (lHx3.4,d, J=4.8Hz). 8.80 (lHxl/4,d,J=4.8Hz)(步驟4 ) 步驟3所得化合物以參考例33步鼸4之相间方式反應 及ft理•獲得檷醣化合物•呈淡黄色油狀物質。 HMR (200MHz, CDCI3) ρρ· ： 2.73 (1Η,·), 3.05 (3Hxl/3,d, J = 5.0Hz) , 3.06 (3Hx2/3.d . J = 5 . 0Hz) , 3.1- 3.9 (3H,*). 4.29 (1 Hx 1 /3 . d . J« 16Hz) , 4.52 (lHx2/3,d ,J*15Hz), 4.54 (lHxl/3.d,J=16Hz). 4.93 (lHx2/3,d, J*15Hz), 7.0-7.9 (9H,·). 7.95 (lHx2/3,bd). 8.19 本纸張尺度適4中_爾家樣準（〇>«)八4规格（210父297公釐) fil ---------.參------ir------^ n'. (請先w讀背面之注意事項再4寫本1) 經濟部中央梂半扃貝工消费合作社印«. A7 _B7_五、發明説明（16 3) (lHxl/3,bd), 8.59 (1H,d,J = 5.2 Ηz) 金者例35 N -节基-2-乙氧敢基- N- (2-理乙基）-5 -甲基-4-苯基-3 -吡啶醢胺 參考例33步《2所得油狀物霣與N-苄基-N-(2-羥乙基 )胺反應，及Μ參考例33步《3之相同方式處理，獲得標 S化合物，里淡黄色油狀物»。 MMR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 1.44 (3Hxl/4,t, J = 7.2Hz), 1.46 (3Hx3/4, J = 7. 1Hz) , 2.15 (3Hx3/4,s), 2.19 (3Hxl/4,s), 2.6-3.7 (4H,i), 3.96 (lHx3/4,d, J=15Hz), 4.00 (lHxl/4,d,J=15Hz), 4.4-4.6 (2H*lHxl/4,) , 5.37 (1 Hx3/4,d,J = 15H2) . 6.48 (2Hx3/4,n), 6.82 (2Hxl/4,·), 7.0-7.6 (8H·, ), 8.65 (1Hx3.4.s) , 8.65 (lHxl/4, s) 羹者例 N-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-N-(3-羥丙基）-5-甲基-2 -甲胺基數基-4-苯基-3-吡啶釀胺 (步》1 ) 參考例33步鼸2所得油狀物霣輿N-[3.5-贰（三氟甲基 )苄基]-N-(3-羥丙基）胺K參考例33步R3之相同方式反 應及«理，獾得H-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-2-乙氣雄基-M-(3-理丙基）-5-甲基-4-苯基-3-吡啶醮R,里淡黄色油 狀物質。 NMR (200MHz, CDCU) ppi ： 1.44 (3Hxl/4.d. 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐) ΓΤ3 ---------f i------tr------♦ (請先Η讀背面之注$項再填寫本頁) 鐘濟部中央標率扃貝工消费合作杜t装 A7 B7 五、發明説明（i 6 4) J=7.1Hz), 1.45 (3Hx3/4,t,J = 7. 1Hz) , 1.60 (2H,·), 2.17 (3Hx3/d,s), 2.18 (3Hxl/4,s), 2.7-3.7 (4H,i), 3.96 (lHxl/4,d,J = 16Hz) , 4 . 35-4.60 ( 3H + 1 Hx3/4,), 7.10-7.80 (8H,·), 8.64 (1Hx3/4,s), 8.68 (lHxl/4,s) (步《 2 ) 步»1所得化合物M參考例23步»4之相同方式反應 及處理，獲得標覼化合物，呈涣黄色油狀物質。 KMR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 1.3-1.9 (2H.«), 2.11 (3Hx3/5,s), 2.14 (3Hx2/5,s), 2.7-3.8 (4H,«). 3.02 (3Hx3/5 . d , J = 5 . 2Hz) , 3.03 (3Hx2/5,d,J = 5 . 2Hz) . 4.04 (1Hx2/5 , d , J = 16Hz), 4.28 (1Hx3/5,d,J = 1 5Hz) . 4.46 (lHx2/5,d,.Js16Hz). 4.82 (lHx3/5,d,J = 15Hz). 7.0-7.6 (5H,·), 7.63 (2Hx3/5,g), 7.67 (2Hx2/5,g)·, 7.73 (lH,s), 7.96 (lHx3/5,bd), 8.06 (lHx2/5,bd), 8.45 (1Hx3/5,s), 8.48 (1Hx2/5,s) •老例37 2-氯- 理乙基）-4-苯基-H-(3,4,5-三甲氧节基）- 3-吡啶醢 NHR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 2.05-2.50 (2Η.·). 2.80-4.00 (12Η,·). 4.00-4.40 (1Ηχ3/2,·), 4.93 (lHxl/2.d. J = 14.2Hz), 6.22 (2Hxl/2,s), 6.55 (2Hxl/2,s). 7.25-7.70 (6Η,*), 8.42 (lHxl/2,d, J=6.2Hz). 8.48 (lHxl/2,d . J = 5.8Hz) (HI胺IK何興構«I之1 : 1潘合_ ) 本纸張尺度適用t__家樣奉（CNS ) A4规格（210X297公釐) Γβΐ " -----^-----,ΐi------it------# (請先Μ讀背面之注意事項再螓寫本頁) A7 B7 鐘濟部中央糅率局貝工消费合作杜s-氧 五、發明説明（165) 金者俐 2-氯-H-(3,4-二氯苄基）-N-(2-羥Z基）-4 -苯基-2 -吡 啶釀胺 HMR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 1.80-3.85 (5Η,·), 3.96 (1Ηχ4/8,d,J = 16.0Hz) , 4.24 (1 Ηχ4/9.d.J = 1 6.0 Ηζ) ,4.44 (1Ηχ5/9,d,J = 15.2Ηζ) , 4.92 (1 Ηχ5/9 , d , J = 1 5 . 2 Ηζ) .6.50-6.85 (2Η,β). 7.10-7.70 (7Η,β), 8.46 (ΙΗ.ι), (醜胺嫌何異構物之5 : 4琨合物） 爱老锎 2-氯- H-(3,4-二甲氧苄基羥乙基）-4-苯基-3-吡啶鼸胺 NMR (?00MHz, CDCla)…：2.70-4.30 (12H,·), 4.53 (lHxl/2,d,J=14.8Hz), 4.74 (lHxl/2,d,J=14.8Hz) ,6.30-7.00 (3Η.·), 7.20-7.65 (6Η.·). 8.39 (1Ηχ1/2,d , J = 5.ΟΗζ) , 8.46 (1Ηχ1/2,d,J = 5.2Ηζ) (醢胺嫌何異構物之1 : 1混合物） 鏖老俐40 K-苄基·2-«-Ν-(2-羥乙基-4-苯基- 3-¾¾麵胺 NMR (200MHz. CDCI3) PP· : 2.27 (lHxl/2.b), 2.60 (lHxl/2.b), 2.75-3.15 (1H.«). 3.25-3.65 (3H,·). 3.90 (lHxl/2,d. J = 15.4Hz) . 4.26 (lHxl/2,d, J = 15.4Hz), 4.49 (1H* 1/2.d . J* 15.0H2) . 4.95 (lHxl/2, d,Jsl5.0Hz), 6.74 (2Hxl/2,·), 6.92 (2Hxl/2,·), 7.10-7.65 (9H.i). 8.42 (1H,·) •裝------訂------竦 (請先《讀背面之注項再填寫本I) 本纸張尺度逍用争國_家標準（CNS ) A4洗格（2丨0X297公釐） 165 經濟部t央橾準局貝工消费合作杜印裂 A7 B7五、發明説明（166) (釀胺幾何異構物之1 : 1混合物） 鼇者例41 2-氯- N-(3-羥丙基>-4-苯基-H-(3,4.5-三甲氧苄基）-3-吡啶甲醸胺 NHR (200MHz, CDCla) ppb ： 1.10-2.30 (3H,a). 2.70 -4.30 ( 1 4Η + 1Ηχ3/7,) . 4.88 (1Ηχ4/7,d , J = 14 . 8Hz) ,6.18 (2Hx4/7,s). 6.52 (2Hx3/7,s), 7.20-7.60 (6Hf), 8.47 (1H,«) (鼸胺嫌何異構物之4 : 3混合物） 金老俐42 Η-苄基-2-IC-N-[(S)-3-羥-2-甲基丙基]-4-苯基- 3-吡啶鐮胺 HMR (200MHz, CDCla) ppb ： 0.50-0.85 <3H,·). 1.40-1.85 (ΙΗ,ι), 2.20-3.75 (5H,·). 3.80-5.15 (2H,i), 6.60-7.65 (11H,«), 8.42 (1H.«) (釀胺幾何異構物之2 : 1混合物） 羹老拥A3 Ν-苄基-2-H-N-[(R)-3-羥-2-甲基丙基]-4-苯基- 3-吡啶釀胺 HMR ( 200 MHz, CDC13) ρρ·:间參考例42化合嫌之光 譜 彗者例44 K-[3,5-lC (三氟甲基）苄基]-2-氛-«-[(3)-3-羥-2-甲 基丙基]-4-苯基-3-吡啶[漦 ---------/1Ί------tr------^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家操率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 166 Μ濟部中央樣準局貝工消费合作杜印*. A7 B7五、發明説明（16 7) HMR (200MHz, CDC13) ρρ· : 0.53 (3Hxl/4,d, J=7.0Hz), 0.63 (3Hxl/4 , d , J = 7 . 0Hz) , 0.75 ( 3Hx 1 / 4 , d, J = 6.8Hz), 0.81 (3Hxl/4 . d , J = 6 . 8Hz) , 1.50-1.90 (1H,b), 2.42 -3.8 0 (5 H,a), 4.00 - 4.9 5 ( 2 H , m) , 7.10- 7.90 (9H , «) , 8.42 (1H.) (醢胺嫌何異構物之1 : 1混合物） 金者俐45 N-[3,5-!C (三氟甲基）苄基卜 2-|[-N-[(R)-3-羥-2-甲 基丙基]-4-苯基-3-吡啶酿胺 Η M R ( 2 0 0 Μ H z , C D C 1 3 ) p p :同參考例4 4化合物之光 繒 金者俐 苄基- 7,8-二氫-7-(4-羥丁基）-5-(4-甲 S 苯基）-8-氧代基-6 -吡啶駢[3 , 4 - b ]吡啶釀胺 (步骤1 ) 使用參考例2步驟2所得化合物及苄胺，大β進行如 參考例2步«4之相同反應及後鑛處理，獲得Η -苄基-5-( 4-甲基苯基）-8-氣代基-8H-哌哺駢[3,4-b]吡啶-6-醢胺， 圼無色结晶。 •P. 208〜209 Ό (由丙讕-興丙»再鯓晶） NHR (200MHz, CDCla) ΡΡ· ： 2.45 (3H,s), 4.48 (2H.d . J = 5.6Hz) , 7.10-7.40 (10H,·), 7.58 (2H,·), 8.94 (1 H , dd , J = 3.6&2.2Hz) (步鼸2 > ---------{-裝------订------線 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度逋用中國國家揲準（CNS > Α4规格（210X297公釐） 167 經濟部中央樣率局貝工消费合作社印«. A7 ____B7_五、發明説明（168) 使用步驟1所得化合物及4-胺基-卜丁酵，大體進行 如參考例13之相同反應及後鑛處理獲得禰a化合物，呈無 色结晶。 . P . 2 0 5〜2 0 7 t (由丙酮-異丙醚再结晶） KMR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 1.48 (2H.a), 1.83 (2H,·). 2.45 (3H,s), 2.86 (lH，b), 3.57 (2H,t, J = 5.9Hz), 3.85 (2H,i), 4.34 (2H,d,J = 6 . 0Hz) , 6.8- 7.1 (2H,·), 7.10-7.35 (8H,·), 7.50 (1Η,·0, 7.55 (lH,dd,J=8.4&1.4Hz), 8.60(lH,dd,J=4.0&l,4Hz) 金者拥47 (R) -H-苄基-7,8-二氫-7-(4-羥-3-甲基丁基）-5-(4-甲基苯基）-8-氧代基-6-吡啶駢[3,4-b] %啶釀胺 由參考例46步驟1所得化合物及（R)-4-胺基-2-甲基-1-丁酵之THPS起始，大《I進行如參考例19之相同反應及 後續處理，獲得標鼴化合物，呈無色结晶。 · P . 2 2 6〜2 2 7 〇 (由丙醑-乙醚再结晶） HHR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 0.81 (3 Η ,d , J = 6 . 6 Ηζ). 1.5-2.0 (3Η·β), 2.44 (3H,s), 3.20-3.55 (3Η,·), 3.93 (2Η,ι), 4.31 ( 2 Η , d . J = 5.4 Ηζ ) , 6.7 5 -6 . 90 (2Η,ι) ,7.1-7.3 (8Η,·), 7.39 (lH,dd,J=8.28i4.2Hz), 7.61 (lH.d,J = 8.2Hz) . 8.68 (1 Η,d.J = 4.2 Ηζ)鼇者例48 (S) -N-苄基-7,8-二籯-7-(4-羥-3-甲基丁基）-5-(4-甲基苯基）-δ-氣代基[3,4-b]«tt唾鼸肢 ---------!-裝------訂------線 (請先《讀背面之注f項再填寫本頁) 本紙張尺度遢用中國國家輮率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 168 經濟部中央揉隼局貝工消费合作杜印*. A7 __B7五、發明説明（16 9) 由參考例46步驟1所得化合物及（S)-4-胺基-2-甲基-1-丁酵之THP醚開始，大驩進行如參考例19之相同反懕及 後鑛處理，獲得禰题化合物，呈無色结晶。 m . P . 2 2 6〜2 2 7 t (由丙酮-乙醚再结晶） HMR (200MHz, CDC13) PP·:同參考例47化合物之光 譜 羹老例49 (R)-7,8-二氫-7-(4-g -3-甲基丁基）-5-(4-甲基苯基 )-8-氧代基-N-(3,4,5-三甲氧苄基）-6-吡啶W [3,4-b]吡 啶醣胺 (步驟1 ) 使用參考例2步驟2所得化合物及3,4,5-三甲氧苄胺 ,進行大《如同參考例2步»4之反應及後鑛處理獲得δ-Η-甲 基笨基 ）-8-氣 代基 -Ν-(3·4,5-三甲 Λ 苄基 ）-8H-哌哺 駢[3,4-b]吡啶-6-甲醣胺，呈無色结晶。 . P . 1 9 5〜1 9 6 C (由丙鼷-異丙_再结晶） HMR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 2.45 (3H,s), 3.84 (3H.s), 3.85 (6H,s), 4.40 (2H,d,J=5.8Hz)· 6.50 (2H,s), 7.17 (2H , d , J = 8.0Hz) , 7.27 (lH.b), 7.32 (2H , d , J = 8 . 0Hz) , 7.58 (2H,·). 8.94 (1 H , dd , J = 4 . 0 & 2.2Hz) (步鼸2 ) 由步驟1所得化合物及（R卜4-胺基-2-甲基-卜丁醇之 THP醚起始，逭行大讎如閬參考例19之相115反應及後讀處 本纸伕尺度適用t國·家檬率（CNS ) A4规格（210X297公釐) 169 ----------裝------訂------線 (請先《讀背面之注$項再填窝本頁) 丨 經濟部中央樣率局負工消费合作杜印裂 A7 _B7五、發明説明（〗70) 理，獲得標鼸化合物，圼無色结晶。 B.P: 194〜195t：(由丙醑-乙_再结晶） NMR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 0.84 ( 3 Η , d , J = 6 . 8 Ηζ), 1.5-2.0 (3Η.«), 2.38 (3H,s), 3.2-3.6 (3Η,β), 3.65- 3.95 (2Η,β), 3.80 (6H,s), 3.82 (3H,s), 4.23 (2H,d, J=6.0Hz), 8.40 (2H,s), 7.05-7.40 (4H,·), 7.32 (1H, dd , J = 8 . 28.4 . 2H2) , 7.56 (1 H , d d , J = 8 . 2 & 1 . 6 Η ε ) , 7.80 (1H,·), 8.63 (lH.dd,J=4.2&1.6Hz) 鼇者例50 (S )-7,8-二蠹-7-(4-羥-3-甲基丁基）-5-(4-甲基苯基 )-8-(氣代基）-N-(3,4,5-三甲氣苄基）-6-吡啶駢[3,4-b] 吡啶鼸胺 由#考例49步》1所得化合物與（S)-4-胺基-2-甲基-1-丁酵之THP醚閭始，進行大β如同參考例19之相同反應 及後鱭«理，獲得標覼化合物，呈無色结晶。 . p . 1 9 4〜1 9 5 Ό (由丙酮-乙醚再结晶） NMR (200MHz:, CDC13) ρρ·:同參考例49化合物之光 譜 金者M S1 f.s. (!〇-1(-(3,5-二甲氧苄基）-7,8-二氫-7-(4-羥-3-甲基 丁基）-5-(4 -甲基苯基）-8-氧代基-6 -吡啶駢[3,47b]吡啶 甲_胺 (步驟1 ) 使用參考例2步朦2所得化合物及3,5-二甲氧苄胺， ---------▲------1T------0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用f國國家揲率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 170 經濟部中夬橾準局負工消费合作杜印氧 A7 __B7五、發明説明（171) 進行大《如同參考例2步驟4之反應及後鑛處理，獲得N-(3,5-二甲氧苄碁）-5-(4-甲基苯基）-8-氣代基-81哌喃联 [3,4-b]吡啶-6 -醢胺，呈無色结晶。 . P . 1 5 4〜1 5 5 t：(由乙酸乙酯-異丙醚再结晶） NMR (200MHz, CDCla) ppa ： 2.45 (3H,s), 3.78 (6H,s), 4.41 (2H , d , J = 5.4Hz) , 6.41 (3H,·), 7.17 (2H ,d,J = 8.0Hz). 7.23 (lH.b), 7.33 ( 2H , d , J = 8.0Hz), 7.58 (2H,·), 8.94 (1 H,dd,J = 4.0&2.2Hz) (步驟2 ) - 始於步驟1所得化合物及（R)-4-胺基-2-甲ί-l-丁酵 之ΤΗΡ醚，進行大«如同參考例19之相同反懕及後續遘理， 獲得標鼸化合物，圼無色结晶。 •Ρ. 169〜172它（由丙酮-異丙_再结晶） NMR (200 MHz. GDCU) ρρ· ： 0.85 ( 3 Η , d , J = 6 . 8 Η ζ ), 1.62 (1Η,·), 1.79 (2Η,·), 2.40 (3H,s), 3.11 (lH,b) ,3.25-3.60 (2Η,«), 3.76 (6H.s), 3.86 (2Η,·), 4.23 (2Η,d,J = 5.6Ηζ) , 6.25 (2 Η,d,J = 2.2 Ηζ ) , 6.35 (lH,t, J=2.2Hz), 7.15-7.35 (4Η.·), 7.30 (1 Η .dd.J = 8.4& 4.2Hz). 7.44 (1H,·). 7.56 (1 Η , d d , J = 8 . 4 8« 1 . 6 Η z ), 8.65 (1H,dd,J=4.2&1.6Hz) 參考例52〜55所述化合物偽呈淡黄色油狀物霣獲得者 ，其係_使用2-氰-4-(4-甲基苯基）-3-吡啶羧酸[由2-氰 *-3-甲基- 3-(4-甲基苯基）丙烯酸乙幽ft由與Η·Ν-二甲基 乙醮躞二甲賺鼸讅合，揍蕃使用竈酸瓖化及_水解瞻基製 各紙張尺度適用中國國家櫺率（CNS ) Α4規格（210X297公釐) Ϊ7Ϊ ---------—裝------订------線 (請先W讀背面之注f項再填寫本頁) 經濟部中夬橾隼局貝工消费合作杜印氧 A7 B7五、發明説明（172) 備者：H.P. 205〜208tM分解）]及K-取代-N-(取代）苄胺{ 亦即分別為H-苄基-HM2-羥乙基）胺，N-[3,5-贰（三氟甲 基）苄基]-N-(2-羥乙基）胺，N-苄基]-H-[(S)-3-羥-3-甲 基丙基]胺，及H-[3,5-贰（三氟甲基）苄基3-N-[(S)-2-羥-2-甲基丙基]胺},經由大《如同參考例12步驟2之相同反 應及後鑛處理製備。物理化學資料說明如下。 金者例52 N-苄基-2-氯-N-(2-羥乙基）-4-(4-甲基苯基）-3-吡啶鼸胺 MMR (200MHz, COCla) ρρ· ： 2.43 (3Hxl/2,s), 2.46 (3Hxl/2,s), 2.70-3.80 (總計 4H··), 3.90 (1Ηχ1/2,d,J = 15.4Hz) . 4.24 (1Hx1/2,d,J = 1 5 . 4Hz). 4.51 (lHxl/2,d,J=15.2Hz), 4.94 (lHxl/2,d,J=15.2Hz) ,6.74 (1H,«), 6.97(1Η,·),7.1〇-7.55 (8H,·), 8.40 (1H,·)(鼸胺幾何異構物之1 : 1混合物） 羹者俐S3 N-[3,5-|C (三氟甲碁）苄基]-2-氯- N-(2-羥乙基）-4-( 甲基苯基）-3 -吡啶醢胺 NHR (200MHz, CDCla) ρρ· ： 2.36 (3Hx7/U,s), 2.44 (3Hx4/ll,s), 2.8 0 -3.8 0 (總計 4.16 (lHx4/ll,d,J = 16.2Hz) , 4.41 (1Hx4/11.d,J = 1 6 . 2Hz), 4.77 (lHx7/ll,d. J = 15.0Hz) , 4.90 (lHx7/U,d, J=15.0Hz), 7.10-7.50 (6H,·). 7.76 (2H,·), 8.42 (1H,·) (IK胺幾何異構物之7 : 4灞合物） 鼇着供SA 本紙張尺度逋用中钃國家輮率（CNS ) A4规格（210X297公釐) ---------k------tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 鍾濟部中央標準局貞工消费合作杜印氧 A7 _B7_五、發明説明Q 7 3) Η-苄基-2-氯-H-[(S)-3-羥-2-甲基丙基]-4-(4-甲基 苯基）3 -吡啶酿胺 NMR (200MHz, CDCla) ppb ： 0.59 (3Hxl/4,d, J = 7.0Hz), 0.66 (3Hx 1/4 , d , J = 7 . 0Hz ) , 0.77 (3Hxl/4,d, J = 3.8Hz), 0.80 (3Hxl/4 , d , J = 3 . 8Hz) , 1.40-1.90 (1H,·), 2.30 - 2.5 0 (3H，n), 2.50 - 3.8 0 (總計 5H,通）， 3.80-4.42 (2Hx3/4,·), 5.05 (2Hxl/4,·), 6.60-7.50 (總計10H,·), 8.40 (1H,·),(醣胺幾何異構物之1 : 1 琨合物）金老俐 N-[3,5-贰（三氟甲基〉苄基]-2-H-H-[(S)-3-羥-2-甲 基丙基]-4-(4 -甲基苯基）3-吡啶鼸胺 HMR (200MHz, CDCla) ppi ： 0.54 (3Hxl/4.d. J = 7 . 0Hz) , 0.63 (3Hxl/4 , d , J = 7.0Hz) , 0.79 (3Hxl/4,d, J=7 . 0Hz) . 0.84 (3Hxl/4, d , J = 7.0Hz) , 1.50-1.90 (1H,·), 2.2 5 - 2.45 (3H,n), 2.45-3.90 (總計 5H··), 4.05-4.45 (1H,·), 4.50-4.95 (1H,·), 7.00-7.20 (1H,·), 7.20-7.50 (鐮計 5H,·), 7.70-7.85 (2H,·), 8.42 (1H,·),(豔胺幾何異構物之1 ·· 1漓合物） ---------------11------ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) . g方 (1)資例2化合物 1 0 . 0 gCZ)乳糖 60.⑶玉米赧粉 35 . 0·β «羥丙基甲基_織索 3·0·* 本紙張尺度逋用中國國家標奉（CNS > A4洗格（210X297公釐) ΓΠ 五、發明説明（ 174> 鎂 酸 胞 硬 A7 B7

物 合 化 得 所 2 例 霣 S 8 及 0糖 2.乳 米 玉

液 溶 水 素 維 0 基 甲 基 丙 羥% t V 水如 脫。 P 錠 40打 於及 後合 然混 fc«»c , 録 粒酸 造脂 起硬 -ng \ly 1 素 2 之維與 11纖粒 3 G 基顆 0.甲得 與基所 物丙此 合羥如 混BS。 之.0篩 粉 H1& 含 級 t 及 钛 化 氧 二 糖 蔗 括 包M 胚 錠 得 所 此 绽 之 妥 衣 包 此 如 〇 衣 糖 包 液 浮 騄 性 水包 之终 膠最 伯得 拉獲 阿光 及撖 石蟮 滑蜂 錠 衣 2 例 方 fi> (1)實例1化合物 1 0 . 0 «ί ⑵乳糖 70.0«g ⑶玉米.II粉 50.0ig (*)可溶性《粉 7.0ng ⑸躞脂酸鎂 3.0«g 經濟部中央棣準局貝工消费合作杜印装 lO.Oeg實例2所得化合物及3.0ig硬脂酸鎂興0.07·1 可溶性《粉水溶液（含7.0^可溶性«粉）一起造粒，然後 脫水及與70.0·β乳糖及50.0·8玉米灘粉琨合。混合物打錠 成錠。 [放射性配位基受tt结合抑制活性] 〜使用人類淋巴母细胞（IM-9)受«之结合抑制活性〜 M. A. Case ier丨等分子藥運學（Molecular Pharaacology)42，458頁，（1992)之方法經修改並採用之 。受靄像製自人類I»巴母ffl_(IH-9)。IM-9细胞（2X108 細接種及培胄3日（1升），然後於500Xg雛心 ---------------.訂------威 (請先H讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） 174 經濟部令夬揉準局負工消费合作杜印装 A7 _B7五、發明説明（i 7 5) 5分鑪獲得细胞丸粒。九粒以磷酸塩埋衝液（Fl〇V Laboratories,目錄纗《28-103-05)洗滌一次，然後使用 Ρ ο I y t r ο η 均霣器（K i n e » a t i k a ,德鼷·）於 3 0 b 1 之 5 0 Μ Tris-Hcl级衡液（ΡΗ7.4)軋碎（缓衝液含有120βΜ氰化納， 5·ΜΙΙ化鉀，2«g/nl抑糜蛋白酶素，40//g/oil枯草稈菌素， 5w g /醍 1W 酸阿米 S0 (phosphoranidon), 0.5·Μ苯基甲基確 醢氟，ΙβΜ伸乙二胺四乙酸），於400,000Xg雛心20分鏟。 殘餘物Μ 3 0 b 1前述級衡液洗鴉，然後冷凍保藏（-8 0 υ )作 為受tt檢品。 檢品懸浮於反應媛衝液（50·Μ TrU-Hxl嫒衢液 (PH7.4), 0.02%牛血濟白蛋白，1·Μ苯基甲基磺釀氰， 2μκ/·1抑麻蛋白SI素，40/zg/nl枯草稈菌素，3·Μ氯化艋 )及一汾100/i I懸浮液用於此反應。加人樣品及125I-BHSP (0.46KBq),任反應於0.2«1反應級銜液中，於25X；進行30 分鐘。«加入终濃度2X 10_6M之P物質拥定非特異性结合 量。反應後，使用细胞收穫嫌[290PHD,劍檐技術公司 (Cambridge Technology, Inc.)U.S.A.]，通過玻期逢濉 器（G卩/ B , W h a t n a n , U . S . A .)快速通濾中止反應。K 250ui 50·Μ Tris-Hclftff®(PH7.4)(含 0.02¾ 牛血濟白 蛋白）洙三次後，«濾器上的放射活性以伽瑁計數器摒定 。使用前，蝤濾器浸沒於0.1%聚伸乙基亞胺内24小時及 風乾。試檢藥物之拮抗活性（以於前述條件下，造成50% 抑«作用所爾钃度表示（IC5〇>)· MnM表示[表1 （放射 性配位基表示Κ12βΙ钃紀的P物質）。由試驗鰌果了解. 本纸張尺度遑用中國國家揉率（CNS } A4g < 210X297公釐} ΓΓ5 ----------裝------订------線 (請先《讀背面之注意事項*-填寫本頁) A7 B7五、發明説明（176) 本發明化合物（I)及（la)或其塩具有絕佳P物質受《括 抗效果。 表1 試驗化合物IC5〇(nM) (實例纗號） Μ濟部中央梂準局貝工消费合作杜印氧 2 0.28 3 0.76 8 1.2 10 0.66 13 0.17 1 4 0 .28 15 0.88 16 0.17 17 0.23 18 0,43 23 1.1 24 1.6 25 0.1 31 0.36 35 0.44 37 0.28 38 0.74 I--------ί_裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規《格（210 X 297公釐） ^76 A7 B7五、發明説明7 7) 39 0.42 40 0.17 45 0.12 47 0.2 經濟部中央揉準局工消费合作社印隶 〜對人類NK2受鱷之结合抑制活性〜 使用Superscript Rnase Η-反轉錄酶（GIBCO BRL生物 技術公司，美圔）及基因特異性3,-引子 (5’CTAACCCCTACCTCCCAACACTGCC-ACATTGGG-3，）{根據巳公 開之由 A.G「ahaa,B.Hopkins, S.J.Povell· P. Danks及 I. Briggs,生物化學及生物物理研究通訊[Biochemical and Biophysical 'Rasearch Couunication) 177,第 8〜16頁 (1991)]報告之人類HK2受«編碣核Ϊ酸序列設計}，由 2/u g 人 Sp〇lyA + RHA(Clontech 實驗室，美 _)於 反 縛籙作用經歷1小時合成第一股cDNA。聚合醣遽縯反應 (PCR)係經甲使用tag DNA聚合_(寶酒造，日本Shiga), 前述3’-引子及基因特異性S’-引子 (5.-GAGCCAGGTCCTTTGTTCCAGACCCAGAAGCAG-3，）（亦根據前 述已公閭的A. Graha·等轘告之人類MK2受鼸cDNA梭节酸序 列設計）遒行下述周期：於95C1分鐘，551C2分鐘· 72t：3分鐘共計50周期》所得PCR豪物，1.3K錶基對DHA片 段耀鐘.入 pBluescript ISKMStratagene·美)之 Hinc I位置。 所得Μ株身份_核笮酸序列分析_β » ---------------^------▲ (請先《讀背面之注$項再凑寫本霣) 本纸張ΛΑ逍用,·_家標率《CNS ) Α4Λ#· ( 210X297公釐） 177 Α7 Β7 經濟部中央棣窣局貝工消费合作杜印«. 五、發明説明（178) 使該人類NK2受《CDHA之1.3K_基對DNA片段安置於 S R ot起動基因下游以獲得表規載臞[Y . T a k e b e · M . S e ί k i .J, Fujisawa, P. Hoy, K. Yokota, K. Aral, M. Y 〇 s H d a及N . A r a〖Λ分子及细胞生物學〃（Μ ο 1 e c u 1 a r and Cellular BioIogy)8,第 466〜472頁（1998)]。 COS-7细胞於補充有10¾胎牛血清的DMEM培着基（ICN 生物醫藥公司，美顧）M3X106價獮胞175c·2燒瓶（Hunc， 丹麥）之密度培養1日。细胞前述表現載鐮及 150//g轉染素（transfecta·) (Βίο Set>ra 公司.美國）於 3 7 1C轉移想染5小時。3日後，畑胞Μ含0.1%伸乙二胺 四乙酸之《酸塩«銜液（ICN生物》藥公司，目錄钃虢 2810305,美國）洙灘，由埔瓶取出並JW17〇xS*^C>5分鐘 獲得细胞丸粒。细胞丸粒想浮於50«M Tris-Hcl嫌銜液 (pH7-4)(含120·Μ氯化納，5·ΜΙΚ化鉀，2//g/il抑糜蛋白 « »素，40wg/·!枯草稈Μ素，5/zs/nl磷酸眄米鬭， 0.5·Μ苯基甲基磺醮氟及1·Μ伸乙二胺四乙驗），然後鶼 Physicotron手動微畑均化器 HS-310E (Hichi-on-i Rikakiki Seisakusho,日本，千葉）破壞，於 40,00〇Xg 雛P 60分鐘。所得丸粒以舫述緩衡液洗滌二次，然後於 -801冷Λ保存作為受艚檐品。 檢品《浮於反應鑀銜液[5<^14 Tris-HCl«衡液（ΡΗ7.4 ),含有0.02%牛血濟白蠆白，1·Μ苯基甲基確_氟， 2/ig/al抑麇S白鹂，40tfg/il枯草样藿索及3·!(氯化皤] 獲得0·“*/〖之*白質谶度•以一份〇·1β丨轚浮用於反應 '1^-- (請先Η讀背面之注$項再填寫本3r) 订 線 本紙張尺度逋用中fl·家標隼（CNS ) A4«Uft· ( 210X297公釐） 178

五、發明説明（179) 。添加試驗化合物及（2-[1251]碘組胺醢基1)神經激肽A (A b e r s h a b ,英國）（7 4 T B q / a ο 1，1 4 8 K B q ,經濃度 0 . 1 η Μ ) 達终《積0.2ml後，混合物於室溫下於96孔平板培育60分 鐘。然後，混合物於Filter Mate细胞收穐櫬（Packard儀 器公司，美画）於減懕下由玻璃纖維通濾器（UniFilter-96 ，GF/B, Packard儀器公司，美國）過濾。過濾器J^〇.3ml 前述反應媛液洙三次後，於Top Co und顯微閃爍計数器 (Packard儀器公司，美國）測定遇濾器上殘留的放射性。 非特異性结合定義為於10X10_6M神經激肽A (肽研究所， 日本大坂）存在下之结合活性。過濾器事先浸泡於0.5%牛 血淸白蛋白隔夜。各試驗化合物之拮抗活性K於前述條件 下引起50%抑制作用（IC50)所需澴度表示UM)[表2 ]。 表2 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填巧本頁) -* 試驗化合物IC5〇(nM) (實例鑷號） 經濟部中央標準局只工消费合作社印裝 22 7.5 27 6.2 3 3 9.5 由表2顯然易知本發明化合物（I)成其塩對人頬NK2 受體具有絕佳抑制活性。 [由辣椒索誘生天竺»氣管漿液外滲之抑制作用] 天竺鼠（Hartley種白色雄天竺鼠），U : 6)比腹内注 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 179 (修正頁） t___^——阶.4· 14 手 月 今 五、發明説明（18G) 射（i.P.)35ng/kg：戊巴比妥麻醉，然後靜脈U.v.)投予試 驗化合物。5分鐘後，靜脈投予辣椒素（150/is/ks)及伊 凡氏藍染料（20w/kg)之混合溶液引發反應。1〇分鐘後，切 醑主動脈犧牲試驗動物，然後經肺動脈灌流50isl生理塩水 。切取氣管，稱濕重。氣管於lei丙酮- 0.3%硫酸納（7:3) 中，於室溫培育隔夜及由氣管萃取出伊凡氏藍染料。萃取 液於2800rpn離心5分雄。上淸液內之伊凡氏藍染料含1 利用於62〇1»1〇測量之吸光率定量。 漿液外滲係以相對於氣管重量（g)之伊凡S藍染料量 (ug)表示。藥物效果係經由根據下述求出％抑制評估， %抑制

A - B =(1--) X 100

C-B A :各試驗動物之伊凡S藍染料量（Wg/g) B :未接受辣椒素《理組之伊凡氏藍染料平均量 { U 8 / g ) 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印* C :對照組之伊凡氏藍染枓l(wg/g) 或表示為前述條件下，引起50%抑制作用所两劑量 (wg/g)(ID5〇)[表3 ]。 表3 試驗化合物 劑抑制 (實例编號） u g/kg 180 (修正頁） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 394773 f 了一^> 年月 矽正 年月fcj i t A7 .泣 1 ί 4 Β7 五、發明説明（18 1 」 (或 IDs。； 《 g/kg, i.v.)b> 2 (7.2) 3 (4.2) e (11 ) j r (2.6) ί (3.2) 12 (41 ) 13 (1.6) 14 (3.2) 15 10 68.4*** 16 10 60.5s** 17 (1.9) 18 (2.6) 22 100 41.2s 23 100 64.0s 24 100 53.1* 經濟部中央榡準局貝工消费合作社印农 a )丹尼特（D u η n e t f s )試醮：* P < Ο . Ο 5 , * P < Ο . Ο 1 . **:Ρ<0.001 b) ID30值示於括弧内。 由表3顯然易知本發明化合物（I)或其塩對由辣椒素 誘生之漿液外滲具有絕佳抑制作用。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1 8 1 (修正頁） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨 今 訂

Claims (1)

1. 394773

   公告泰 第85103427號專利申請案 I 申請專利範圍修正本 (87年10月21日 種如下列通式所示之化合物： 煩請委員明示 :、'-,r·-/··*-· j \'Γ'Ί-.' 5:容钇更原實質内容 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 B [其中環Μ為雑環系環，其中 -X K為-H=C〈或-C0-N<; ”及Rb為相同或相異且分別表示 Ο)氫原子， ⑵C 烷氧基-C 烷基， ⑶Cl-6烷硫基-Cl-6烷基， (4)胺基-C 1 - 6烷基， © 醢胺基-Cl -6烷基， 钧單-或二-C 烷胺基 烧基· (0 C3-8環烧胺基-Cl-6烧基， ⑻含有選擇性MC 基， 烷基取代之六氫吡畊基之 (9)(^-6烷基磺醢胺基-Ci-6烷基， («) C 1 - 6烷基羰氧基 (11)齒化Cl-6烷基 烷基， 焼 (12) 除胺基之氮原子外，尚含有1或2個選自氮及氧原 子之雑原子之6員環系胺基羰基，其可經。^烷基 取代， (13) 羧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公变) 394773

   公告泰 第85103427號專利申請案 I 申請專利範圍修正本 (87年10月21日 種如下列通式所示之化合物： 煩請委員明示 :、'-,r·-/··*-· j \'Γ'Ί-.' 5:容钇更原實質内容 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 B [其中環Μ為雑環系環，其中 -X K為-H=C〈或-C0-N<; ”及Rb為相同或相異且分別表示 Ο)氫原子， ⑵C 烷氧基-C 烷基， ⑶Cl-6烷硫基-Cl-6烷基， (4)胺基-C 1 - 6烷基， © 醢胺基-Cl -6烷基， 钧單-或二-C 烷胺基 烧基· (0 C3-8環烧胺基-Cl-6烧基， ⑻含有選擇性MC 基， 烷基取代之六氫吡畊基之 (9)(^-6烷基磺醢胺基-Ci-6烷基， («) C 1 - 6烷基羰氧基 (11)齒化Cl-6烷基 烷基， 焼 (12) 除胺基之氮原子外，尚含有1或2個選自氮及氧原 子之雑原子之6員環系胺基羰基，其可經。^烷基 取代， (13) 羧基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210X 297公变) 394773 H3 (14) 胺甲豳基， (15) 單-或二-C!-6烷基胺甲醣基； (16) Ci-6综基；或 (17) 羥基- ci-6烷基；或 R»及Rb彼此鐽结形成吡啶環，其選擇性Ml至3個Ci-4 烷基取代； 環B為選擇性含1至3涸Ci-4烷基之苯環； 環C為選擇性含有1至3個選自下列之取代基之苯環： 鹵原子，遵擇性鹵化Ci-4烷基及0-4烷氧基； 環Z為式：

   經濟部中央標準局員工福利委Μ會印製 其中，D為選擇性具有氧代基之（^-7伸烷基、h，氧 伸烷基或可經Ci-4烷基或羥基取代之Ci-7亞胺伸烷基 ,及 E為具有氧代基之Ci-3伸烷基）；及 η表示1至6之整數], 或其塩。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中η為1 。 3. 如申請專利範園第1項之化合物，其中R*及{^1?彼tt鍵 结形成吡啶環，及-X77^〈為-C0-N<。 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中該吡啶環為無取 代吡啶環。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中環Z為 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公#) 2 394773 H3

   經濟部中央標準局員工福利委員會印製 其中，m及p為相同或相異且分別表示1至5之整數， Ζί及Z2為相同或相異且分別表示氫原子，Ci-4烷基或 羥基及Y具有如申請專利範圍第1項之相同定義。 6. 如申請專利範圃第1項之化合物，其為C9S)-7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8 ,9, 10,12-六氫-9-甲基-6, 12 -二氧代基-5 -苯基[1,4]二氮—雜革駢[2, l-g][l,7] 萘啶。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（9S)-7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8,9,10, 12-六氫-9-甲基-5-(4'甲基苯基>-6,12-二氧代基[1,4]二氮雜革駢 [2, 1-g] [1 , 7]萘啶。 8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為（9R)-7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8,9 ,10,11-六氫-9-甲基-6, 13 -二氧代基-5 -苯基-13H-[1,4]二偁氮芳辛駢 (diazocino) [2,1-g] [1,7]察陡。 9. 如申譆專利範圔第1項之化合物，其為（9R)-7-[3,5-贰（三氟甲基）苄基]-6,7,8,9,10,U-六氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基）-6,13-二氧代基-13H-[1,4]二偁氮芳辛 駢[2, 1-g] [1,7]萘啶。 10. —種生產如申請專利範圍第1項之化合物之方法，其 特徵為在每莫耳化合物（II)用最為1至10萁耳之鐮存在 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董) 3 394773 H3 下在-50至20〇υ之溫度環化下式化合物（II)或其塩 、，V^E-NH-<CH2>〆^) Θ 經濟部中央標準局員工福利委員會印製 其中 利範 定義 11 . 一種 包括 12 .-種 範圃 1 3 .-種 專利 1 4 . 一種 専利 15 . — 種 疼痛 成物 可接 16 ·如申 D及Ε係表示經由毗鄰Ε之氮 圍第1項之環Ζ之基，L表示離 如申請專利範圍第1項。 捨抗快速激肽（tachykinin)受 如申請專利範圍第1項之化合 拮抗P物質受體之B藥組成物 第1項化合物。 拮抗神經激肽A受趙之轚藥組 範画第1項之化合物。 預防或治療排尿病症之B藥組 範圍第1項之化合物及其翳藥 預防或治療氣喘、類風湄性闞 、偏頭痛、咳嗽或剌激性腸症 ，包括如申請專利範圍第1項 原子形成如申請專 去基，及其它符號 體之轚藥組成物， 物。 ，包括如申請專利 成物，包括如申請 成物，包括如申請 可接受性載劑。 節炎、骨蘭節炎、 候群病症之翳藥組 之化合物及其翳藥 受性載劑。 請專利範圍第1項之化合物，係（R)-N-[3,5-贰（ 三氟甲基）苄基]-7,8-二氫-7-(4-羥-3-甲基丁基）-5-(4 -甲基笨基）-8-氧代基-6-吡啶駢[3,4- b]吡啶醢胺 ，或其塩。 17.—棰預防或治療喔吐病症之翳蕖組成物，包括如申請 專利範画第1項之化合物及其B藥可接受性載劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格（210 X 297公梦)