CN116987034A - 5-((4-氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-1h-咪唑及其合成方法 - Google Patents
5-((4-氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-1h-咪唑及其合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116987034A CN116987034A CN202310740913.6A CN202310740913A CN116987034A CN 116987034 A CN116987034 A CN 116987034A CN 202310740913 A CN202310740913 A CN 202310740913A CN 116987034 A CN116987034 A CN 116987034A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- dihydro
- chloro
- methyl
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- -1 5- ((4-chloro-2, 3-dihydro-1H-inden-1-yl) methyl) -1H-imidazole Chemical compound 0.000 title claims abstract description 28
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 title claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- DNBIDYXUQOSGDT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1Cl DNBIDYXUQOSGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000006175 van Leusen reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 13
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 5
- HUNISAHOCCASGM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OC)OC HUNISAHOCCASGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 5
- CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N tosmic Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)C[N+]#[C-])C=C1 CFOAUYCPAUGDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QOQYBKQKBZOSAK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chlorophenyl)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCC1=CC=CC=C1Cl QOQYBKQKBZOSAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000000670 adrenergic alpha-2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了5‑((4‑氯‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)甲基)‑1H‑咪唑及其合成方法，本发明以邻氯基苯丙酸为起始原料，通过氯代反应、Friedel‑Crafts酰化反应、witting反应、催化氢化还原、四氢铝锂还原、Swern氧化和Van Leusen反应制备出目标产物5‑((4‑氯‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑1‑基)甲基)‑1H‑咪唑，将其作为新的α2受体亲合剂或其关键中间体，可为后期相关药物的发现提供一种新的可选择的路径。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑及其合成方法。
背景技术
现有技术中公开号为CN1335837的发明专利中说明了很多咪唑类化合物的药用价值，如可用于基于降血糖活性作用治疗的疾病,以及基于cGMP－PDE抑制作用、平滑肌松弛作用、支气管扩张作用、血管扩张作用、平滑肌细胞抑制作用、变态反应抑制作用治疗的疾病；
公开号为CN110613714A的发明专利提供了一种茚满类的组合物，组合体系能与现有技术中已知的特定茚满类化合物产生协同作用，具有很好的抑菌效果；公开号为WO9712874的国际专利描述了不同类型α2受体亲和活性的咪唑类化合物；长期以来，咪唑类化合物，尤其是咪唑基与茚满基结合物，绝大部分具有α2受体亲合性，如阿替美唑即是α2-肾上腺素受体拮抗剂。因此，咪唑类化合物和茚满类化合物在生物医药领域具有较为广泛的应用。
发明内容
本发明提供了5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑及其合成方法与应用，本发明以邻氯基苯丙酸为起始原料，通过氯代反应、Friedel-Crafts酰化反应、witting反应、催化氢化还原、四氢铝锂还原、Swern氧化和Van Leusen反应制备出目标产物5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑。本发明旨在制备一种新的咪唑-茚满类化合物，作为新的α2受体亲合剂或其关键中间体，为后期相关药物的发现提供了新的可供选择的路径。
本申请首先提供了5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑，结构式为
优选的是，以邻氯基苯丙酸为起始原料，通过氯代反应、Friedel-Crafts酰化反应、witting反应、催化氢化还原、四氢铝锂还原、Swern氧化和Van Leusen反应中的一种或多种制备出目标产物5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑。
上述任一方案中优选的是，合成路线为：
上述任一方案中优选的是，化合物III合成时，首先使用氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷中的至少一种试剂进行邻氯苯丙酸的氯代反应得到邻氯苯丙酰氯，再在路易斯酸存在下发生Friedel-Crafts酰化关环得到化合物III，路易斯酸为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、四氯化锡中的至少一种。
上述任一方案中优选的是，化合物III合成时，首先在反应瓶中加入化合物II和SOCl2，升温回流反应，旋转蒸发，得亮黄色液体，用DCM溶解，备用；在反应瓶中快速加入AlCl3，加入DCM，搅拌分散，冷却到0℃，滴加上述备用溶液，加完后继续反应；将上述反映体系缓慢倒入冰水中，边倒边搅拌，分液收集DCM层，然后再用NaOH水溶液、饱和NaCl洗涤，所得有机层用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得到白色固体。
上述任一方案中优选的是，化合物IV制备时，首先将二甲基膦酰基乙酸乙酯先与强碱形成Ylide试剂，所述强碱为NaH、叔丁醇钾、甲醇钠中的至少一种；然后不经纯化直接与化合物III缩合得到化合物IV。
具体的，化合物IV制备时，首先将反应瓶氮气保护，然后加入NaH和干燥的THF，搅拌分散，冷却至0℃滴加二甲基膦酰基乙酸乙酯，加完后恢复室温，搅拌反应，滴加入化合物III，升温回流反应；向反映体系中加入水淬灭，分液保留THF层，洗涤，所得有机层干燥、过滤、浓缩。
上述任一方案中优选的是，化合物V制备时，以5％Pd-C、10％Pd-C、雷尼镍中的任意一种为催化剂，氢气、甲酸、甲酸铵、肼中的任意一种为氢源进行催化氢化反应，反应在常压至1.0MPa的条件下进行。
具体的，在氢化反应器中加入化合物IV，用EA溶解，加入5％Pd-C，氮气置换一次，氢气置换三次后保持20℃/0.1MPa氢气氛围反应，过滤，滤液浓缩后柱层析，得到橙黄色油状物。
上述任一方案中优选的是，化合物V制备时，优选以5％Pd-C为催化剂，氢气为氢源进行催化氢化反应，反应压力为0.1MPa。
上述任一方案中优选的是，化合物VI制备时，将化合物V使用LiAlH4、Red-Al、DIBAL中的任意一种还原而得。优选LiAlH4。
具体的，在反应瓶中加入LiAlH4，加入无水THF，搅拌分散，冷却到0℃，滴加化合物V，0℃反应，向反映体系中缓慢加入水和EA，继续搅拌后，无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得油状物。
上述任一方案中优选的是，化合物VII制备时，氮气气氛下，采用化合物V使用PCC、PDC、SeO2、DMSO、MnO2中的任意一种还原而得。
优选使用DMSO与草酰氯，即Swern氧化法，操作的注意事项为化学合成人员熟知，反应产物单一。
具体的，将反应瓶用氮气保护后，加入干燥的DCM和草酰氯，冷却到-80℃，滴加DMSO，保温反应5min，滴加化合物VI，继续-80℃搅拌反应30min，再滴加三乙胺，然后自然升温到室温反应30min；用DCM再萃取一次，所得有机层合并，用1％HCl、水、5％ NaHCO3、饱和NaCl分别洗涤，保留DCM层，干燥、过滤、浓缩得黄色油状物。
上述任一方案中优选的是，化合物I制备时，将化合物VII与TosMIC在氰化物的存在下缩合，在NH3的环境中加压反应而得。
具体的，在反应瓶中加入化合物VII，乙醇，搅拌下加入TosMIC和KCN，待溶液澄清后搅拌反应2h，将体系浓缩，浓缩液加入10％ NH3/EtOH转移到封管中，升温至100℃反应16h。降温，浓缩，浓缩液DCM溶解，再用10％碳酸钠、水、饱和氯化钠分别洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后柱层析得到纯品。
本发明还提供了上述合成方法合成的5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑作为新的α2受体亲合剂或其关键中间体在生物医药领域的应用。
有益效果
本发明提供了一种新的咪唑-茚满类化合物及其合成方法，将其作为新的α2受体亲合剂或其关键中间体，可为后期相关药物的发现提供一种新的可选择的路径。
具体实施方式
为了更好理解本发明的技术和优点，以下通过具体实施方式，对本发明做进一步说明。
实施例1
本发明以邻氯基苯丙酸为起始原料，通过氯代反应、Friedel-Crafts酰化反应、witting反应、催化氢化还原、四氢铝锂还原、Swern氧化和Van Leusen反应制备出目标产物5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑，具体的合成路线如下：
化合物III的合成如下：其中化合物III的合成分两步进行，先是邻氯苯丙酸的氯代反应，使用氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷等试剂，以化学合成人员熟知的方式得到邻氯苯丙酰氯，优选使用氯化亚砜；再在三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、四氯化锡等路易斯酸存在下发生Friedel-Crafts酰化关环得到化合物III，优选使用三氯化铝。
(1)首先在反应瓶中加入化合物II(9.3g，0.05mol)和SOCl2(25.4mL，0.35mol)，升温至回流反应1h，旋转蒸发除去未反应的氯化亚砜，得亮黄色液体，用DCM(60mL)溶解，备用。
(2)在反应瓶中快速加入AlCl3(13.4g，0.1mol)，加入DCM(75mL)，搅拌分散，冷却到0℃，滴加上述步骤(1)所制备的备用溶液，加完后继续0℃反应2.5h，TLC显示反应完全。将反映体系缓慢倒入200mL冰水中，搅拌淬灭，分液收集DCM层，然后再用0.1N NaOH水溶液、饱和NaCl洗涤，所得有机层用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得到白色固体8.39g，收率100％；1HNMR谱图(溶剂：CDCl3)数据为：2.5～2.6(2H)，3.0～3.1(2H)，7.3～7.4(1H)，7.7～7.8(2H)。
实施例2
实施例1中的化合物IV的合成如下：化合物IV的制备是将二甲基膦酰基乙酸乙酯先与NaH、叔丁醇钾、甲醇钠等强碱形成Ylide试剂，优选使用NaH和叔丁醇钾，更优选NaH；然后不经纯化直接与化合物III缩合得到化合物IV。
具体的，首先将反应瓶氮气保护，然后加入NaH(1.7g，39mmol)和干燥的THF(50mL)，搅拌分散，冷却至0℃滴加二甲基膦酰基乙酸乙酯(8.7g，39mmol)/THF(40mL)，加完后恢复室温，搅拌反应15min，滴加入化合物III(5g，30mmol)/THF(60mL)，升温到回流反应16小时，TLC反应完全。向反应体系中加入水(100mL)淬灭，分液保留THF层，水层用EA再提取一次，有机层合并后用水、饱和NaCl分别洗涤，所得有机层用无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩后直接进行下步反应。
实施例3
实施例1中的化合物V的合成如下：化合物V的制备是以5％Pd-C、10％Pd-C、雷尼镍等为催化剂，氢气、甲酸、甲酸铵、肼等为氢源的催化氢化反应，反应可在常压至1.0MPa的条件下进行，优选以5％Pd-C、氢气、0.1MPa的条件进行。
本实施例中，首先在氢化反应器中加入化合物IV(4.73g，20mmol)，用EA(100mL)溶解，加入5％Pd-C(0.58g，12％w/w)，氮气置换一次，氢气置换三次后保持20℃/0.1MPa氢气氛围反应4h，TLC反应完全。过滤，滤液浓缩后柱层析，得到橙黄色油状物3.45g，两步合计收率71％；1H NMR谱图(溶剂：CDCl3)数据为：1.0～1.1(3H)，1.9～2.1(2H)，2.4～2.6(2H)，3.1～3.3(2H)，3.5～3.6(1H)，4.0～4.1(2H)，7.0～7.3(3H)。
实施例4
化合物VI合成如下：化合物VI的制备是将化合物V使用LiAlH4、Red-Al、DIBAL等还原而得，优选LiAlH4。
具体的，本实施例中，首先在反应瓶中加入LiAlH4(0.91g，24mmol)，加入无水THF(60ml)，搅拌分散，冰水浴冷却到0℃，滴加的化合物V(3.9g，16mmol)/THF(50ml)，0℃反应1h，TLC反应完全。向反应体系缓慢加入水(0.5ml)和EA(100ml)，继续搅拌20min后，无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩得油状物2.9g，收率91％；1H NMR谱图(溶剂：CDCl3)数据为：1.7～1.8(2H)，1.9～2.1(2H)，2.8～2.9(1H)，3.1～3.2(2H)，3.8～3.9(2H)，4.3～4.5(1H)，7.0～7.2(3H)。
实施例5
化合物VII的合成如下：化合物VII的制备是氧化反应，可以使用PCC、PDC、SeO2、DMSO、MnO2等，本发明优选使用DMSO与草酰氯，即Swern氧化法，操作的注意事项为化学合成人员熟知，反应产物单一。
首先将反应瓶用氮气保护后，加入干燥的DCM(85mL)和草酰氯(2.74g，21.6mmol)，用EA/液氮冷却到-80℃，滴加DMSO(2.81g，36mmol)，保温反应5min，滴加化合物VI(2.34g，12mmol)/DCM(10mL)，继续-80℃搅拌反应30min，再滴加三乙胺(7.29g，72mmol)，然后自然升温到室温反应30min，TLC反应完全。向反应体系加入水(150mL)，萃取保留DCM层，用DCM再萃取一次，所得有机层合并，用1％HCl、水、5％NaHCO3、饱和NaCl分别洗涤，保留DCM层，干燥、过滤、浓缩得黄色油状物2.34g，收率100％；1H NMR谱图(溶剂：CDCl3)数据为：1.9～2.1(2H)，2.5～2.6(1H)，2.7～2.8(1H)，3.1～3.2(3H)，7.0～7.2(3H)，9.8～9.9(1H)。
实施例6
化合物I的合成如下：化合物I的制备是将化合物VII与TosMIC在氰化物的存在下缩合，在NH3的环境中加压反应而得。
在反应瓶中加入化合物VII(2.34g，12mmol)，乙醇(80mL)，搅拌下加入TosMIC(2.58g，13.2mmol)和KCN(78mg，1.2mmol)，待溶液澄清后搅拌反应2h，TLC化合物6反应完全，将体系浓缩，浓缩液加入10％ NH3/EtOH(120mL)转移到封管中，升温至100℃反应16h。降温，浓缩，浓缩液DCM溶解，再用10％碳酸钠、水、饱和氯化钠分别洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后柱层析得到1.6g纯品，收率56％。化合物I的1H NMR谱图(溶剂：CDCl3)数据为：1.6～1.8(1H)，2.1～2.3(1H)，2.7～2.8(8H)，2.8～2.9(1H)，2.9～3.1(1H)，3.4～3.6(1H)，6.9～7.1(2H)，7.1～7.3(2H)，8.4～8.5(1H)。
需要说明的是，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑，其特征在于：结构式为
2.根据权利要求1所述的5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑的合成方法，其特征在于：以邻氯基苯丙酸为起始原料，通过氯代反应、Friedel-Crafts酰化反应、witting反应、催化氢化还原、四氢铝锂还原、Swern氧化和Van Leusen反应中的一种或多种制备出目标产物5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑。
3.如权利要求2所述的5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑的合成方法，其特征在于：合成路线为：
4.如权利要求3所述的5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑的合成方法，其特征在于：化合物III合成时，首先使用氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷中的至少一种试剂进行邻氯苯丙酸的氯代反应得到邻氯苯丙酰氯，再在路易斯酸存在下发生Friedel-Crafts酰化关环得到化合物III，路易斯酸为三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、四氯化锡中的至少一种。
5.如权利要求3所述的5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑的合成方法，其特征在于：化合物IV制备时，首先将二甲基膦酰基乙酸乙酯先与强碱形成Ylide试剂，所述强碱为NaH、叔丁醇钾、甲醇钠中的至少一种；然后不经纯化直接与化合物III缩合得到化合物IV。
6.如权利要求3所述的5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑的合成方法，其特征在于：化合物V制备时，以5％Pd-C、10％Pd-C、雷尼镍中的任意一种为催化剂，氢气、甲酸、甲酸铵、肼中的任意一种为氢源进行催化氢化反应，反应在常压至1.0MPa的条件下进行。
7.如权利要求3所述的5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑的合成方法，其特征在于：化合物VI制备时，将化合物V使用LiAlH4、Red-Al、DIBAL中的任意一种还原而得。优选LiAlH4。
8.如权利要求3所述的5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑的合成方法，其特征在于：化合物VII制备时，氮气气氛下，采用化合物V使用PCC、PDC、SeO2、DMSO、MnO2中的任意一种还原而得。
9.如权利要求3所述的5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑的合成方法，其特征在于：化合物I制备时，将化合物VII与TosMIC在氰化物的存在下缩合，在NH3的环境中加压反应而得。
10.根据权利要求2-9所述的合成方法合成的5-((4-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-1H-咪唑作为新的α2受体亲合剂或其关键中间体在生物医药领域的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310740913.6A CN116987034A (zh) | 2023-06-21 | 2023-06-21 | 5-((4-氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-1h-咪唑及其合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310740913.6A CN116987034A (zh) | 2023-06-21 | 2023-06-21 | 5-((4-氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-1h-咪唑及其合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116987034A true CN116987034A (zh) | 2023-11-03 |
Family
ID=88525555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310740913.6A Pending CN116987034A (zh) | 2023-06-21 | 2023-06-21 | 5-((4-氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-1h-咪唑及其合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116987034A (zh) |
-
2023
- 2023-06-21 CN CN202310740913.6A patent/CN116987034A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0712387A1 (en) | 2-aminoindans as selective dopamine d3 ligands | |
| CN112028755B (zh) | 一种制备1,3环己二酮的方法 | |
| CN111978236B (zh) | 一种n-取代-3-吗啉基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| JPH0261458B2 (zh) | ||
| EP2428511A1 (en) | Synthesis of dronedarone and salts thereof | |
| CN112028809B (zh) | 一种3-胺基-4-苯硒基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| US7915425B2 (en) | Process for the preparation of losartan | |
| CN111978237B (zh) | 一种3-吗啉基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物的制备方法 | |
| CN116987034A (zh) | 5-((4-氯-2,3-二氢-1h-茚-1-基)甲基)-1h-咪唑及其合成方法 | |
| CN111574444A (zh) | 一种贝达喹啉的制备方法 | |
| JPH0627098B2 (ja) | セルトラリン中間体の製造方法 | |
| EP1844019B1 (de) | Verfahren zur herstellung von losartan | |
| CN111018807B (zh) | 一种合成1,2,4-噻二唑衍生物的方法 | |
| CN110590601B (zh) | 一种丙二腈的合成方法 | |
| Pedrosa et al. | Synthesis of enantiopure mono-and disubstituted tetrahydroisoquinolines by 6-exo radical cyclizations | |
| CN110256451A (zh) | 一种苯并呋喃并[2,3-b]喹啉衍生物的合成方法 | |
| Liu et al. | Metal-Free Synthesis of Trifluoromethyl Carbinol-Containing Imidazo [1, 2-a] pyridines via Dehydrative Coupling of Imidazo [1, 2-a] pyridines with Trifluoroacetaldehyde | |
| Dickman et al. | Synthesis of A-79175: a second generation 5-lipoxygenase inhibitor | |
| CN111302997B (zh) | “一锅法”制备拉罗替尼中间体的方法 | |
| CN111087357A (zh) | 一种普赛莫德的制备方法 | |
| WO2010127575A1 (zh) | 2，9-二甲基-4，7-二苯基-1，10-菲络啉的一步合成方法 | |
| CN110452139B (zh) | 一种2-甲基-3-溴-6-甲砜基苯腈的制备方法 | |
| CN115806521A (zh) | 一种单氟甲基依托昔布及其制备方法 | |
| CN117143005A (zh) | 一种氟代甲基双咔唑基甲烷化合物及其合成方法 | |
| CN116239577A (zh) | 一种制备Cudetaxestat的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |