KR19990063651A - 8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 유도체의 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구조식(I)의 화합물 또는 그 거울상 이성질체 혼합물 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염에 관한 것이다.
식중, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고;
R4는
할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 페닐;
3,4-메틸렌디옥시페닐;
할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 벤질;
할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸임.
본 발명의 화합물은 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 약학적 특성이 우수하다.

Description

8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 유도체의 제조방법 및 용도
모노아민 신경전달물질(즉, 세로토닌, 도파민 및 노르아드레날린)은 시냅스열내로 유리되어 시냅스후의 수용체 활성을 자극한다. 모노아민 신경전달물질의 제거(또는 비활성화)는 주로 시냅스전 말단으로의 재흡수 메커니즘에 의해 이루어진다. 이러한 재흡수를 억제함으로써 모노아민 신경전달물질의 생리학적 활성을 증대시킬 수 있다.
노르아드레날린 및 세로토닌 재흡수 억제제는 현재 항우울증 치료용 약제로 사용되고 있다(데시프라민, 노르트리프틸린 및 프로트리프틸린은 노르아드레날린-재흡수 억제제이고, 이미프라민 및 아미트리프틸린은 세로토닌-재흡수 및 노르아드레날린-재흡수 억제제이다).
대부분의 감정성 질환의 병태생리는 밝혀진 바가 거의 없으나, 우울증의 병태생리에는 몇가지 신경전달물질이 관련되어 있음이 밝혀진 바 있다. 그러나, 일부 임상전 실험 및 임상 실험에서, 세로토닌에 의한 신경전달의 강화작용은 플루옥세틴, 시탈로프람 및 파록세틴과 같이 최근 및 현재에 항우울증 치료에 사용되는 약제의 치료효과의 근원일 수 있음을 알 수 있다.
역행성 세로토닌 재흡수 억제제는 몇 분안에 세로토닌 수송체를 억제하지만, 이들의 완전한 항우울증 효과는 치료후 3 내지 4주가 경과하여야 나타나는데, 이것은 재흡수 억제 그 자체가 항우울 반응의 원인으로 작용하는 것이 아니라, 오히려 그 적응과정에서의 변화가 이러한 치료효과의 근원이 되거나 치료효과에 기여함을 보여준다. 항우울증 효과가 지연되어 나타나는 것은 현재 사용하는 모노아민 재흡수 억제제의 심각한 결점이라고 생각된다.
본 발명은 유효한 세로토닌(5-하이드록시-트리프타민, 5-HT) 재흡수 억제제를 제공한다. 본 발명의 화합물은 또한 노르아드레날린 및 도파민 재흡수 억제활성도 갖지만, 본 발명의 화합물이 갖는 세로토닌 재흡수 억제활성은 도파민 재흡수 억제활성보다 강하다.
또한, 도파민 재흡수 억제활성이 강하면 바람직하지 않은 중추신경 자극 효과라는 위험을 가져올 수 있는 것으로 현재 알려져 있다. 반면에, 메소림빅(mesolimbic) 도파민 시스템에 대한 활성효과는 현재 내인성 보상 시스템을 강화하는 메커니즘에 의해 항우울증 치료를 행하는 통상의 메커니즘의 기초가 되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 균형잡힌 도파민 재흡수 억제활성과 함께 강력한 세로티닌 재흡수 억제활성을 지닌 화합물은 항우울증 효과가 신속하게 나타나는 약제를 제공할 수 있다.
뇌의 세로토닌성 신경 시스템은 다양한 생리적 기능에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으며, 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 포유동물에 있어서 식욕부진, 우울증, 강박증, 공포증, 알콜중독, 통증, 기억력 감퇴 및 불안증과 같은 신경시스템 관련 질환을 치료하는 효능을 갖고 있다. 따라서, 본 발명은 포유류에 있어서 세로티닌의 신경전달 능력 저하와 관련된 몇 가지 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환으로는 우울증 및, 가성치매 또는 간저증후군, 편두통, 대식증, 비만증, 월경전 증후군 또는 늦은 황체단계 증후군, 알콜중독, 타바코 중독, 공포증, 불안증, 외상후 증후군, 기억상실증, 노인성 치매, 대인공포증, 주의력결핍 활동항진증, 만성피로 증후군, 조루증, 발기부전증, 신경성식욕부진, 불면증, 자폐증, 무언증 또는 발모광과 같은 관련 질환이 있다.
본 발명은 모노아민 신경전달물질(즉 도파민, 세로토닌 및 노르아드레날린) 재흡수 억제제인 신규의 8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 유도체에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 세로토닌 재흡수 억제 효능이 있어서, 우울증, 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력 감퇴, 과민증, 비만증, 불안증 및 식욕부진과 같은 장애 또 질환을 치료하는데 유용한 신규의 8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제인 신규의 8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 유도체를 제공한다. 특히, 유효한 세로토닌 재흡수 억제제를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 본 발명의 또 다른 목적은 신규의 8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 유도체를 함유하는 신규의 약학적 조성물을 제공하는 것인데, 이는 본 발명의 화합물의 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제활성, 보다 상세하게는 강력한 세로토닌 재흡수 억제활성과 관련된 질환 또는 증상의 치료에 유용하다. 이러한 질환에는 우울증 및 관련 질환이 포함된다.
본 발명의 또 다른 목적은 한가지 이상의 신규한 8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 유도체의 유효량을 인간을 포함하는 동물의 생체에 투여함으로써, 우울증 및 관련 질환과 같은 모노아민 재흡수 억제, 보다 상세하게는 세로토닌 재흡수 억제와 관련된 질환 또는 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 목적들은 후술하는 바에서 당업자들에게 명백하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 특히, 하기 구조식의 화합물 또는 그 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염을 제공한다.
식중, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고;
R4는
할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 페닐;
3,4-메틸렌디옥시페닐;
할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 벤질;
할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸임.
본 발명은 또한,
(±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔,
(±)-3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔, 또는
(±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔,
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염을 제공한다.
본 발명은 또한, 치료 유효량의 상기 화합물과 약학적으로 허용가능한 최소한 한 가지의 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 인간을 포함하는 동물 생체의 중추신경 시스템에서 모노아민 신경전달물질의 재흡수 억제와 관련된 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 인간을 포함하는 동물 생체의 중추신경 시스템에서 세로토닌의 재흡수 억제와 관련된 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 제조에 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 우울증 및, 관련 질환으로서 가성치매 또는 간저증후군, 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력결핍 활동항진증, 비만증, 불안증 및 식욕부진과 같은 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하는데 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한,
(±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔,
(±)-3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔, 또는
(±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔,
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염을 상기 용도로 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 인간을 포함하는 동물 생체의 질환 또는 증상을 치료하는 방법에 있어서, 치료 유효량의 상기 화합물을 인간을 포함하는 동물의 생체에 투여하는 단계를 포함하는, 모노아민 신경전달물질의 재흡수 억제와 관련된 질환 또는 증상의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 인간을 포함하는 동물 생체의 질환 또는 증상을 치료하는 방법에 있어서, 치료 유효량의 상기 화합물을 인간을 포함하는 동물의 생체에 투여하는 단계를 포함하는, 세로토닌의 재흡수 억제와 관련된 질환 또는 증상의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 우울증 및, 관련 질환으로서 가성치매 또는 간저증후군, 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력결핍 활동항진증, 비만증, 불안증 및 식욕부진과 같은 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 하기 구조식의 화합물을 탈수시키는 단계 및 경우에 따라 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염을 형성하는 단계를 포함하는 상기 화합물의 제조방법을 제공한다.
식중, R 및 R4는 상술한 바와 같음.
약학적으로 허용가능한 부가염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 니트레이트, 퍼콜레이트, 설페이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말레이트, 퓨마레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 신나메이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 톨루엔-p-설포네이트, 포르메이트, 말로네이트, 나프텐-2-설포네이트, 살리실레이트 및 아세테이트와 같은 무기 및 유기산 부가염이 있다. 상기 염들은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다.
옥살산과 같은 기타 산은 그 자체로는 약학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염을 제조할 때 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
알킬이란 탄소원자를 1개 내지 6개 지닌 직쇄 또는 분지쇄를 의미하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 바람직한 그룹이다.
사이클로알킬이란 탄소원자를 3개 내지 7개 지닌 사이클릭 알킬을 의미하며,사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
알케닐이란 탄소원자를 2개 내지 6개 지니며 최소한 1개의 이중결합을 갖는 그룹을 의미하며, 에테닐, 1,2- 또는 2,3-프로페닐, 1,2-, 2,3-, 또는 3,4-부테닐을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
알키닐이란 탄소원자를 2개 내지 6개 지니며 최소한 1개의 삼중결합을 갖는 그룹을 의미하며, 에티닐, 2,3-프로피닐, 2,3- 또는 3,4-부티닐을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
사이클로알킬알킬이란 상기 사이클로알킬 및 상기 알킬, 예를들면 사이클로프로필메틸을 의미한다.
알콕시란 O-알킬을 의미하며, 여기에서 알킬은 상술한 바와 같다.
사이클로알콕시란 O-사이클로알킬을 의미하며, 여기에서 사이클로알킬은 상술한 바와 같다.
아미노란 NH2또는 NH-알킬 또는 N-(알킬)2를 의미하며, 여기에서 알킬은 상술한 바와 같다.
헤테로 아릴은 5- 또는 6-원의 복소환식 단환그룹이 적합하다. 이러한 헤테로아릴 그룹으로는, 예를 들어 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이소옥사졸-3-일, 이소옥사졸-4-일, 이소옥사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,2,5-옥사디아졸-4-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,2,5-티아디아졸-4-일, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퓨라닐, 3-퓨라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜이 포함된다.
아릴은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 탄화수소를 의미한다.
I.p.는 잘 알려진 투여경로 중 하나인 복강내 투여를 의미한다.
P.o.는 잘 알려진 투여경로 중 하나인 경구 투여를 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태이거나 용매화되지 않은 형태일 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적을 달성함에 있어서 용매화된 형태도 용매화되지 않은 형태와 동등한 효과를 갖는 것으로 보아진다.
당업자들도 숙지하듯이, 본 발명의 화합물의 일부는 키랄 중심을 함유할 수 있는데, 이러한 화합물은 이성질체(즉, 거울상 이성질체) 형태로 존재한다. 본 발명은 이러한 이성질체 및, 이들의 라세미 혼합물을 포함하는 임의의 혼합물을 모두 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 (+) 및 (-) 형태 뿐만 아니라 라세미 형태로 존재할 수도 있다. 라세미 형태는 공지된 방법, 예를 들면 이들의 부분입체이성질 염을 광학적 활성산으로 분리하는 방법 및 광학적 활성 아민화합물을 염기로 처리하여 유리시키는 방법에 의해 광학적 거울상체로 분리될 수 있다. 라세미체를 광학적 거울상체로 분리하는 또 다른 방법으로는 광학적 활성 매트릭스를 이용한 크로마토그래피를 실시하는 방법이 있다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물은 예를 들어, d- 또는 l- 염(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포설포네이트)의 분별결정에 의해 광학적 거울상체로 분리될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 (+) 또는 (-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도되는 광학적으로 활성화된 카르복실산과 반응시켜 부분입체이성질 아마이드를 형성함으로써, 또는 본 발명의 화합물을 광학적 활성 클로로포르메이트 등과 반응시켜 부분입체이성질 카르바메이트를 형성함으로써 분리할 수 있다.
광학적 이성질체의 또 다른 분리방법은 당업자들에게 공지되어 있으며, 이들이 명백하게 이해할 수 있는 방법으로서, J. Jaques, A. Collet와 S. Wilen의 "Enantiomers, Racemates, and Resolutions" (John Wiley and Sons, New York, 1981)에 기재되어 있는 방법들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체는 유사한 구조의 화합물을 제조하는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며, 대표적인 방법을 예로 들면 후술하는 바와 같다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는 한가지 방법을 예시하는 것이다.
반응식 중의 R 및 R4치환체는 상술한 바와 같으며, X는 Li, MgBr 또는 짝이온으로 카르보 음이온을 생성하기에 기능적으로 적합한 다른 유형의 화합물이다.
상기 반응식의 반응은 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 알콜의 탈수는 염산또는 황산과 같은 산, 또는 예를 들어 P2O5또는 SOCl2와 같은 통상의 탈수제를 사용하여 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 방법을 사용하여 본 발명의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하는 출발물질은 공지되어 있거나, 상업적으로 입수가능한 물질로부터 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응 생성물은 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상의 수단에 의해 분리할 수 있다.
생물학적 특성
본 발명의 화합물에 대한 시냅토솜에서의 도파민(DA), 노르아드레날린(NA) 및 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제 효능을 실험하였다.
신경말단에서 특정 신경전달물질의 수송체/흡수 부위는 시냅스열로부터 도파민, 노르아드레날린 및 세로토닌을 각각 제거함으로써 신경신호를 차단하는 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 완전한 단백질인 수송체의 활성은 생체외에서3H-도파민,3H-노르아드레날린 및3H-세로토닌에 대하여 각각 시냅토솜 흡수량을 측정함으로써 행하였다.
선조체 시냅토솜에서의 3 H-도파민( 3 H-DA)의 흡수억제에 대한 생체외 실험
조직의 제법: 별다른 언급이 없는 한 본 제법은 0-4℃에서 실시하였다. Wistar 랫트 수컷(150-200 g)으로부터 얻은 선조체(corpi striati)를 100배 용량의, 1mM 파르길린을 함유한 0.32M 설탕용액에 넣고 얼음냉각하에 Ultra-Turrax 균질화기를 사용하여 5-10 초간 균질화시켰다. 모노아민 산화효소의 활성은 파르길린이 존재하면 억제된다. 상기 균질화물을 10분간 1000×g의 속도로 원심분리하였다. 그 결과 얻은 상층액을 50분간 27,000×g의 속도로 원심분리한 다음 상층액은 버렸다. 펠렛(P2)을 122 mM NaCl, 0.16 mM EDTA, 4.8 mM KCl, 12.7 mM Na2HPO4, 3.0 mM NaH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 1mM CaCl2, 10 mM 글루코오스 및 1 mM 아스코르빈산을 함유한 pH 7.2의 산소처리된(96% O2: 4% CO2의 분위기에서 최소한 30분간 평형시킨) Krebs-Ringer 완충액(원조직 1g 당 8000 ml)에 재현탁시켰다.
분석: 조직 현탁액 4.0 ml를 100 ㎕의 시험용액과 100 ㎕의3H-DA(1 nM, 최종농도)에 부가하여 혼합한 후 37℃에서 25분간 항온배양하였다. 비특이적(non-specific) 흡수량은 벤즈트로핀(10μM, 최종농도)을 사용하여 측정하였다. 항온배양이 끝난 후 상기 샘플들을 흡인기가 설치된 와트만 GF/C 유리섬유 필터상에 직접 부었다. 상기 필터를 얼음으로 냉각시킨 0.9%(w/v) NaCl용액 5 ml로 3회 세척하였다. 필터상의 방사능량은 통상의 액체 신틸레이션 계수법으로 측정하였다. 특이적(specific) 흡수량은 총흡수량과 비특이적 흡수량의 차이로써 계산된다.
IC50을 계산하기 전에 25-75%의 특이적 결합 억제율이 얻어짐을 알 수 있다.
테스트 결과는 IC50(3H-DA의 특이적 결합을 50% 억제하는 시험물질의 농도(μM))으로 주어진다.
해마의 시냅토솜에서의 3 H-노르아드레날린( 3 H-NA)흡수 억제에 대한 생체외 실험
조직의 제법: 별다른 언급이 없는 한 본 제법은 0-4℃에서 실시하였다. Wistar 랫트 수컷(150-200 g)으로부터 얻은 해마를 100배 용량의, 1 mM 파르길린을 함유한 0.32 M 설탕용액에 넣고 얼음냉각하에 Ultra-Turrax 균질화기를 사용하여 5-10 초간 균질화시켰다. 모노아민 산화효소의 활성은 파르길린이 존재하면 억제된다. 상기 균질화물을 10분간 1000×g의 속도로 원심분리하였다. 그 결과 얻은 상층액을 50분간 27,000×g의 속도로 원심분리한 다음 상층액은 버렸다. 펠렛(P2)을 122 mM NaCl, 0.16 mM EDTA, 4.8 mM KCl, 12.7 mM Na2HPO4, 3.0 mM NaH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 0.97 mM CaCl2, 10 mM 글루코오스 및 1 mM 아스코르빈산을 함유한 pH 7.2의 산소처리된(96% O2: 4% CO2의 분위기에서 최소한 30분간 평형시킨) Krebs-Ringer 완충액(원조직 1g 당 2000 ml)에 재현탁시켰다.
분석: 조직 현탁액 4.0 ml를 100 ㎕의 시험용액과 100 ㎕의3H-NA(1 nM, 최종농도)에 부가하여 혼합한 후 37℃에서 90분간 항온배양하였다. 비특이적 흡수량은 데시프라민(1μM, 최종농도)을 사용하여 측정하였다. 항온배양이 끝난 후 상기 샘플들을 흡인기가 설치된 와트만 GF/C 유리섬유 필터상에 직접 부었다. 상기 필터를 얼음으로 냉각시킨 0.9%(w/v) NaCl용액 5 ml로 3회 세척하였다. 필터상의 방사능량은 통상의 액체 신틸레이션 계수법으로 측정하였다. 특이적 흡수량은 총흡수량과 비특이적 흡수량의 차이로써 계산된다.
IC50을 계산하기 전에 25-75%의 특이적 결합 억제율이 얻어짐을 알 수 있다.
테스트 결과는 IC50(3H-NA의 특이적 결합을 50% 억제하는 시험물질의 농도(μM))으로 주어진다.
피질 시냅토솜에서의 3 H-5-하이드록시트리프타민( 3 H-5-HT, 세로토닌) 흡수억제에 대한 생체외 실험
조직의 제법: 별다른 언급이 없는 한 본 제법은 0-4℃에서 실시하였다. Wistar 랫트 수컷(150-200 g)으로부터 얻은 대뇌피질을 100배 용량의, 1 mM 파르길린을 함유한 0.32 M 설탕용액에 넣고 얼음냉각하에 Ultra-Turrax 균질화기를 사용하여 5-10 초간 균질화시켰다. 모노아민 산화효소의 활성은 파르길린이 존재하면 억제된다. 상기 균질화물을 10분간 1000×g의 속도로 원심분리하였다. 그 결과 얻은 상층액을 50분간 27,000×g의 속도로 원심분리한 다음 상층액은 버렸다. 펠렛(P2)을 122 mM NaCl, 0.16 mM EDTA, 4.8 mM KCl, 12.7 mM Na2HPO4, 3.0 mM NaH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 1 mM CaCl2, 10 mM 글루코오스 및 1 mM 아스코르빈산을 함유한 pH 7.2의 산소처리된(96% O2: 4% CO2의 분위기에서 최소한 30분간 평형시킨) Krebs-Ringer 완충액(원조직 1g 당 1000 ml)에 재현탁시켰다.
분석: 조직 현탁액 4.0 ml를 100 ㎕의 시험용액과 100 ㎕의3H-5-HT(1 nM, 최종농도)에 부가하여 혼합한 후 37℃에서 30분간 항온배양하였다. 비특이적 흡수량은 시탈로프람(1μM, 최종농도)을 사용하여 측정하였다. 항온배양이 끝난 후 상기 샘플들을 흡인기가 설치된 유리섬유 필터상에 직접 부었다. 상기 필터를 얼음으로 냉각시킨 0.9%(w/v) NaCl용액 5 ml로 3회 세척하였다. 필터상의 방사능량은 통상의 액체 신틸레이션 계수법으로 측정하였다. 특이적 흡수량은 총흡수량과 비특이적 흡수량의 차이로써 계산된다.
IC50을 계산하기 전에 25-75%의 특이적 결합 억제율이 얻어짐을 알 수 있다.
테스트 결과는 IC50(3H-5-HT의 특이적 결합을 50% 억제하는 시험물질의 농도(μM))으로 주어진다.
본 발명의 일부 화합물에 대한 테스트 결과는 하기 표에 나타난 바와 같다.
표
테스트 화합물 DA-흡수량IC50(μM) NA-흡수량IC50(μM) 5-HT-흡수량IC50(μM)
(±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 0.079 0.026 0.0047
상기 결과에 의하면, 상기 화합물이 모노아민 신경전달물질 재흡수, 특히 세로토닌 재흡수의 생체외 억제제임을 알 수 있다.
본 발명의 화합물의 항우울증 치료효과는 하기 방법에 의해 테스트하였다.
테일 서스펜션 테스트
배 경
중추신경 자극제 및 항우울증 치료제의 체계적인 투여 후 꼬리가 막대에 매달려 있는 상태에서 쥐의 부동시간이 줄어드는 것을 관찰한다(Steru, L., Chermat, R., Thierry, B 및 Simon , P. (1985) The tail suspension test: A new method for screening antidepressants in mice. Psychopharmacology85: 367-370)
방 법:
케이지당 25마리를 수용하고 실내(12시간씩 낮/밤 교체)에서 최소한 16시간 동안 길들인 NMRI 마우스 암컷(20-25 g)을 사용하였다. 부형약 또는 약제를 경구투여하고 30분이 지난 다음, 접착 테이프를 이용하여 쥐의 꼬리를 실험실 벤치보다 30cm위에 있는 막대에 매달았다. 그 후 6분간 몸체 또는 사지(머리의 움직임은 움직임으로 보지 않는다)의 움직임이 전혀 없이 계속된 부동지속시간을 측정한다. 한 가지 투약량에 대하여 6마리를 실험하였다.
식염수 또는 부형약으로 처리한 쥐들의 부동시간은 평균 160-180초 이었다. ED50은 부동시간을 100초로 감소시키는 최소한 3가지 투약량으로부터 그래프 보간법을 이용하여 계산하였다.
(±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 화합물에 대한 ED50은 0.96 mg/kg이었다.
상기한 바와 같은 결과에 의하여 본 발명의 화합물의 유효한 항우울 활성을 예측할 수 있다.
약학적 조성물
본 발명의 화합물을 치료용도로 사용함에 있어서, 화합물 자체를 직접 투여할 수 도 있지만, 약학적 조성물의 활성성분 형태로 투여하는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 유도체 외에도 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및, 치료 및/또는 예방약 성분을 임의로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 상기 담체는 조성물 중의 다른 성분과의 적합성을 가지며, 이들의 수용체에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
약학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 혀밑을 포함하는), 질 또는 비경구(근육내, 피하 및 정맥내를 포함하는) 투여, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물은 통상의 보조약, 담체 또는 희석제와 함께 일회 투약분의 약학적 조성물 형태로 만들어질 수 있는데, 이러한 형태로는 정제 또는 충전 캡슐과 같은 고체 형태, 또는 용액, 현탁액, 유탁액, 일릭서 또는 이들로 충전된 캡슐과 같은 액체 형태의 경구투여용 형태; 직장 투여용 좌약 형태; 또는 비경구(피하를 포함하여)투여용 멸균 주사액 형태가 있을 수 있다. 상술한 바와 같은 일회 투약분 형태의 약학적 조성물은 부가적인 활성 화합물 또는 유효 성분을 포함하거나 포함하지 않으면서 통상의 성분을 통상의 비율로 포함할 수 있다. 또한, 상기 일회 투약분 형태는 소정의 일일 투약량의 범위내에서 적합한 활성성분의 유효량을 임의로 포함할 수 있다. 따라서, 정제 한개당 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 10 mg의 활성성분을 포함하는 조성을 갖는 것이 적합한 일회 투약분의 형태이다.
본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구의 다양한 투약 형태로 투여될 수 있다. 활성성분으로서 본 발명의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함시킨 후술한 바와 같은 투약 형태가 있을 수 있다는 것은 당업자들도 명백히 이해할 수 있다.
본 발명의 화합물로부터 약학적 조성물을 제조하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체 형태일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 필, 캡슐, 카세제, 좌약 및 분산성 그래뉼을 포함한다. 고체 담체는희석제, 향미료, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕괴제 또는 피포 재료로서 작용하는 한개 이상의 물질을 포함한다.
분말 형태에 있어서, 담체는 미세하게 분쇄된 고체로서 미세하게 분쇄된 활성성분과의 혼합물 형태로 존재한다.
정제 형태에 있어서, 활성 성분은 요구되는 결합능력을 지닌 담체와 적당한 비율로 혼합되어 소정의 형상 및 크기로 압축되어 있다.
분말 및 정제 형태는 5 또는 7 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 담체로는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 적합하다. "제제"란 용어는 담체를 포함하거나 포함하지 않는 활성 성분이 담체로 둘러싸여 결합되어 있는 캡슐을 제공하는 피포재료를 담체로 지닌 활성 화합물의 조성물을 포함한다. 이와 유사하게, 카세제 및 로젠지도 포함한다. 정제, 분말, 캡슐, 필, 카세제 및 로젠지는 경구투여에 적합한 고체형태로 사용될 수 있다.
좌약의 제조를 위해서는, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 일단 녹인 후, 여기에 활성 성분을 교반하에 균일하게 분산시킨다. 용융상태의 균질 혼합물을 통상의 크기를 지닌 몰드에 부어 냉각시키면 고화하게 된다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분외에 당업계에 적합하다고 알려진 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이를 포함한다.
액체 형태의 제제는 예를 들어, 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액과 같은 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 비경구 주사액 제제는 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 수용액과 같은 용액으로 제조할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 비경구 투여(즉, 주사, 예를 들어 농축괴 주사 또는 연속 주입)용으로 제조될 수 있으며, 앰풀, 예비충전 주사기, 소량 주입의 일회 투약 용기 또는 방부제를 부가한 다수회 투약 용기에 들어 있을 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 부형제를 이용한 현탁액, 용액 또는 유탁액의 형태를 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제제를 함유할 수 있다. 다른 방법으로는, 용액으로부터 멸균 고체의 무균성 분리법 또는 동결건조법에 의해 얻은 분말 형태일 수 있으며, 사용하기 전에 적합한 부형제, 즉 발열물질을 제거한 멸균수와 함께 조제된다.
경구 투여용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시켜 제조할 수 있고, 필요하다면 적합한 착색제, 향미료, 안정제, 증점제를 부가할 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 수성 현탁액은 미세하게 분쇄된 활성 성분을 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸렌셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 점성 재료, 또는 공지된 기타 현탁제와 함께 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
또한, 사용하기 직전에 경구투여용의 액체 제제로 쉽게 전환가능한 고체형태의 제제도 포함한다. 이러한 액체 형태에는 용액, 현탁액 및 유탁액이 포함된다. 이들 조성물은 활성 성분 외에도, 착색제, 향미료, 안정제, 완충액, 인공 및 천연 감미료, 분산제, 증점제, 용해제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 표피에 국소투여하기 위해서는 연고, 크림 또는 로션으로 제조되거나 경피성 패치로 제조될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적합한 증점제나 겔화제를 부가한 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제조할 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제조할 수 있으며, 일반적으로 한가지 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
구강을 통한 국소투여에 적합한 제제는, 일반적으로 설탕 및 아카시아와 같은 향미료 또는 트라가칸트가 부가된 기제와 활성성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린과 같은 불활성 기제 또는 설탕 및 아카시아와 활성성분을 포함하는 정제; 및 적합한 액체 담체와 활성 성분을 포함하는 양치액을 포함한다.
용액 또는 현탁액을 통상의 수단, 예를 들어 점적기, 피펫 또는 스프레이에 의해 비강에 직접 투여할 수 있다. 상기 조성물은 일회 또는 다수회 투약 형태로 제공될 수 있다. 후자에 있어서, 점적기 또는 피펫을 이용하는 경우에는 용액 또는 현탁액을 적당한 소정량으로 환자에게 투여할 수 있고, 스프레이를 이용하는 경우에는 예를 들어, 분무되는 스프레이 양을 계량하는 수단을 사용할 수 있다.
호흡기를 통한 투여는, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로메탄과 같은 클로로플루오로카본(CFC), 이산화 탄소 또는 기타 적합한 기체와 같은 적합한 분사제로 가압된 팩으로 활성성분이 제공되는 에어로졸 조성물에 의할 수 있다. 편리하게는 상기 에어로졸이 레시틴과 같은 계면활성제를 함유할 수 있다. 일회 투약량은 계량 밸브에 의해 조절할 수 있다.
다른 방법으로는, 활성 성분이 건조 분말, 예를 들어 락토오스, 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 전분 유도체와 같은 적당한 분말 기제 및 활성 화합물의 분말 혼합물 형태로 제공될 수 있다.
편리하게는, 분말 담체가 구강에서 겔을 형성하도록 할 수 있다. 분말 조성물은, 예를 들어 젤라틴 캡슐 또는 카트리지의 일회 투약 형태, 또는 분말을 흡입 수단에 의해 투여할 수 있는 투명포장 형태로 제조될 수 있다.
호흡기를 통애 투여하기 위한 조성물에는 비강내 조성물을 포함하는데, 상기 화합물은 일반적으로 작은 입자크기, 예를 들어 5 미크론 이하의 크기를 갖는다. 이러한 크기의 입자는 당업계에 공지된 수단, 예를 들어 미분화에 의해 얻을 수 있다.
필요하다면, 활성 성분이 지효성을 갖도록 조제된 제제를 사용할 수 있다.
약학적 조성물은 일회 투약 형태를 갖는 것이 바람직하다. 이러한 형태에서는 제제가 적당량의 활성 성분을 함유한 일회 투약량으로 나누어진다. 일회 투약 형태는 정제, 캡슐 및, 병 또는 앰풀에 들어있는 분말 포장과 같이 분리된 양의 제제를 함유한 포장형태일 수 있다. 또한, 일회 투약형태는 캡슐, 정제, 카세제 또는 로젠지일 수 있으며, 이들을 적당한 수량으로 포장한 형태일 수 있다.
경구 투여용 정제 또는 캡슐 및, 정맥내 투여용 액체가 바람직한 조성물이다.
치료 방법
본 발명의 화합물은 바람직하지 못한 부작용이 적으면서도 세로토닌 및 도파민 흡수-억제 활성을 갖기 때문에 우울증 및 관련 질병을 치료하는데 매우 유용하다. 이러한 특성은 본 발명의 화합물을 우울증 및, 관련 질병으로서 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력 결핍 활동항진증, 비만증, 불안증 및 식욕부진 뿐만 아니라, 본 발명의 화합물이 갖는 세로토닌 및 도파민 흡수억제 활성의 영향을 받는 기타 질병을 치료하는데 매우 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 인간을 포함하는 동물의 생체에 투여하여 도파민 및 세로토닌 흡수-억제 활성과 관련된 증상을 치료, 완화 또는 제거할 수 있다. 특히, 상기 증상에는 파킨슨증, 우울증, 강박증, 수면발작증 및 약물남용이 포함된다.
적합한 투약량은 0.1 - 500 mg/day, 바람직하게는 10 - 70 mg/day이며, 하루에 1회 또는 2회 투여하는데, 일반적으로 정확한 투여 경로, 투여 형태, 투여 증상, 투여 대상 및 투여 대상의 체중, 나아가서는 담당 내과의사 또는 수의사의 경험 및 선호방식에 따라 달라진다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하는 것이지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올:
1-브로모-3,4-디클로로벤젠(178.6 g, 0.8 mol)를 무수 디에틸에테르(1430 ml)에 용해시킨 교반 용액을 아르곤 분위기하에 -70℃로 냉각시켰다. 온도를 -65℃ 이하로 유지하면서 n-부틸리튬의 헥산 용액(310 ml 2.5 M; 0.78 mol)을 서서히 부가하였다(부가시간 = 1시간). 그 결과 얻은 용액을 -70℃에서 30분간 더 교반한 다음 8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-온(50 g, 0.36 mol)의 무수 테트라하이드로퓨란(360 ml) 용액을 부가하였다. 이 때 온도는 -50℃ 이하로 유지하고, 부가 시간은 대략 1시간이 걸렸다. 그 결과 얻은 용액을 -50℃에서 2시간 동안 교반한 다음 15분에 걸쳐 물(215 ml)을 부가하고, 25분에 걸쳐 4M HCl(360 ml)을 부가하였다. 상기 부가작업이 종료될 때 온도는 -20℃에 도달하였다. 유기상은 폐기하고, 수성상은 디에틸에테르(500 ml)로 한번 세척하였다. 농축 NH4OH(약 200 ml)를 pH 10이 되도록 수성상에 부가하여 표제 화합물을 침전시켰다. 물에 두번(2×300 ml) 현탁시킨 조생성물을 여과하여 분리한 다음 램프로 건조시켜 표제 화합물을 백색의 고체 형태로 얻었다(88 g, 86 %), m.p. 179.3 - 180.5 ℃.
하기 화합물들도 유사한 방법으로 제조하였다.
3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3올:
4-브로모클로로벤젠(15.4 g, 81 mmol), n-부틸리튬의 헥산 용액(31 ml, 2.5 M, 78 mmol) 및 8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]-옥탄-3-온(5 g, 36 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색의 고체 형태로 5.7 g(수율 63 %) 얻었다, m.p. 186.3 - 187 ℃.
8-메틸-3-페닐-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올
브로모벤젠(42.1 ml, 0.4 mol), n-부틸리튬의 헥산용액(156 ml, 2.5 M, 0.39 mol) 및 8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]-옥탄-3-온(25 g, 0.18 mol)으로부터 표제 화합물을 14 g(수율 63 %) 얻었다, m.p. 157 - 159 ℃.
8-메틸-3-(4-메틸페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올
브로모톨루엔(13.9 g, 81.4 mmol), n-부틸리튬의 헥산용액(31.2 ml, 2.5 M, 78 mmol) 및 8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]-옥탄-3-온(5 g, 35.9 mmol)의 무수테트라하이드로퓨란(40 ml)으로부터 표제 화합물을 3.5 g(수율 42 %)의 백색 고체형태로 얻었다, m.p. 247 - 249 ℃.
3-(4-메톡시페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올
브로모아니솔(15.1 g, 80.5 mmol), n-부틸리튬의 헥산용액(31.2 ml, 2.5 M, 77.9 mmol) 및 8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]-옥탄-3-온(5 g, 36 mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 용액(40 ml)으로부터 표제 화합물을 2.1 g(수율 24 %) 얻었다, m.p. 161.8 - 162.3 ℃.
8-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올
4-브로모벤조트리플루오라이드, n-부틸리튬의 헥산용액(31.2 ml, 2.5 M, 77.9 mmol) 및 8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]-옥탄-3-온(5 g, 36 mmol)으로부터 표제 화합물을 6.2 g(수율 60 %)의 황색 고체 형태로 얻었다, m.p. 189.2 - 190.5 ℃.
3-(4-플루오로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올
4-브로모플루오로벤젠(26.3 g, 0.15 mol), n-부틸리튬의 헥산용액(60 ml, 2.5 M, 0.15 mol) 및 8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]-옥탄-3-온(10 g, 71.7 mmol)으로부터 표제 화합물을 9.9 g(수율 59 %) 얻었다, m.p. 168.5 - 170 ℃.
실시예 2
(±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔:
3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올(50 g, 0.17 mol)이 빙초산(160 ml)에 용해되어 있는 실온의 교반 용액에 진한 염산(50 ml)을 부가하였다. 반응 혼합물을 환류시키면서 가열하였다. 20분이 지나자 출발물질이 다 소모되었고, 반응 혼합물을 약 1.5 L의 분쇄한 얼음에 부었다. 그 결과 얻은 수용액에 진한 NH4OH(약 325 ml)를 부가하여 pH=9-10이 되게하면 점성 고체의 침전이 생긴다. 상기 혼합물을 가만히 따라내어 잔류물을 물(1.5 L)에 넣어 분쇄함으로써 결정성의 조생성물을 얻었다. 조생성물을 물(300 ml)로 세척한 다음 퓸후드 에서 건조시켜 표제 화합물을 회색을 띤 백색의 고체 형태로 얻었다, m.p. 44 - 52 ℃.
하기 화합물들도 유사한 방법으로 제조하였다.
(±)-3-(3,4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 말로네이트:
3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올(4g, 16mmol), 빙초산(15 ml) 및 진한염산(15 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 유리 염기의 수득량 및 수율은 3.6 g 및 97 %이었다. 유리염기의 일부(1.44 g, 6 mmol)를 에탄올(96 %)에 용해시킨 후 말론산(0.62 g, 6mmol)의 에탄올(96 %) 용액을 부가하였다. 그 결과 얻은 고체를 오일에 농축시킨 다음, 상기 오일을 디에틸 에테르에서 분쇄하자 표제 화합물이 분말 형태로 침전되었으며, 이를 여과하여 분리하였다. 백색의 결정 형태로 1.4 g(수율 71 %)을 얻었다, 100.8 - 102.1℃.
(±)-8-메틸-3-페닐-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 말로네이트:
8-메틸-3-페닐-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올(8g, 37mmol), 빙초산(25 ml) 및 진한염산(8 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물(7.4 g, 37 mmol)의 유리염기를 무수에탄올(20 ml)에 용해한 후 말론산(3.9 g, 37.5 mmol)을 부가하였다. 상기 용액을 환류하에 몇분간 가열한 다음 아직 뜨거운 용액을 여과하여 불순물을 제거하였다. 상기 용액을 냉각시켜 잠시 5℃로 유지하면 결정이 생기기 시작하고, 5℃에서 2시간이 지나자 표제 화합물이 침전되기 시작하였다. 표제 화합물을 여과하여 분리한 후 얻은 결정을 차가운 무수 에탄올(10 ml)로 세척하였다. 수득량은 5.9 g(53 %) 이었다, m.p. 131 - 131.8 ℃.
(±)-8-메틸-3-(4-메틸페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 퓨마레이트:
8-메틸-3-(4-메틸페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올(3.4g, 14.7 mmol), 빙초산(11 ml) 및 진한염산(11 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물의 유리염기를 디에틸에테르에 용해한 후 퓨마르산(1.3 g, 11.2 mmol)의 메탄올 용액을 부가하였다. 그 결과 얻은 용액을 건조될 때 까지 농축시킨 다음 잔류물을 디에틸에테르내에서 분쇄하였다. 표제 화합물이 분말 상태로 침전되었으며 여과하여 분리하였다. 수득량은 2.46 g(51 %)이었다, m.p. 156.8 - 157.4℃.
(±)-3-(4-메톡시페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 퓨마레이트:
3-(4-메톡시페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올(2g, 8 mmol), 빙초산(6.4 ml) 및 진한염산(6.4 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물의 유리염기를 에탄올(96 %)에 용해한 후 퓨마르산(0.8 g, 6.9 mmol)을 부가하였으나, 침전은 생기지 않았다. 건조될 때까지 상기 용액을 농축시킨 다음 잔류물을 무수 에탄올을 이용하여 결정화시켰다. 수득량은 1.1g(40 %)이었다, m.p. 167.3 - 168.7℃.
(±)-8-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 말로네이트:
8-메틸-3-(4-트리플루오로메틸페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올(5 g, 17.5 mmol), 빙초산(16 ml) 및 진한염산(16 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물의 유리염기를 에탄올(96 %)에 용해한 후 말론산(1.17 g, 11.2 mmol)의 에탄올(96 %) 용액을 부가하였다. 그 결과 얻은 용액을 건조될 때 까지 농축시킨 다음 잔류물을 디에틸에테르에 넣어 분쇄하였다. 표제 화합물이 분말 상태로 침전되었으며 여과하여 분리하였다. 수득량은 3.9 g(60 %)이었다, m.p. 106.7 - 107.8℃.
(±)-3-(4-플루오로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 말로네이트:
3-(4-플루오로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥탄-3-올(4.7g, 20 mmol), 빙초산(20 ml) 및 진한염산(20 ml)으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물의 유리염기를 이소프로판올에 용해한 후 말론산(1.7 g, 16.3 mmol)의 에탄올(96 %) 용액을 부가하였다. 잠시 후 표제 화합물이 분말 상태로 침전되었으며여과하여 분리하였다. 수득량은 4.6 g(72 %)이었다, m.p. 122.2 - 123℃.
실시예 3
(±)-3-(4-클로로페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 말로네이트:
3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔(2g,8.5 mmol)의 무수 1,2-디클로로에탄(20 ml) 용액을 질소 분위기하에 교반하면서 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.25 ml, 11.6 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열한 다음 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1 ml, 9.3 mmol)를 부가하고나서 반응 혼합물을 다시 한번 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물이 오일 상태가 되도록 농축한 다음, 오일을 메탄올(25 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 환류하에 2시간 동안 가열한 다음 다시 오일 상태가 되도록 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시킨 다음 pH=10이 될 때 까지 진한 NH4OH를 가한 후 수성상을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기상은 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 다음 건조상태로 될 때까지 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다(디클로로메탄/아세톤/메탄올, 4/1/1(v/v)). 그 결과 얻은 분획이 오일 상태가 되도록 농축시킨 다음 오일을 에탄올(96 %)에 용해시키고 말론산(0.55 g, 5.3 mmol)의 에탄올(96 %) 용액을 부가하였다. 이 용액이 오일상태가 되도록 농축시킨 다음 오일을 디에틸에테르에 넣어 분쇄하였다. 표제 화합물이 분말 상태로 침전되었으며 여과하여 분리하였다. 수득량은 1.32 g(48 %)이었다, m.p. 136.1 - 138℃.
하기 화합물도 유사한 방법으로 제조하였다.
(±)-3-(4-플루오로페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 말로네이트:
(±)-3-(4-플루오로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔(1.6 g, 7.37 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트(1.2 ml, 1.6 g, 11 mol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물의 유리염기를 이소프로판올에 용해한 다음 말론산(0.43 g, 4.1 mmol)을 부가하였다. 이 용액으로부터 표제 화합물이 침전되었으며 여과하여 분리하였다. 수득량은 1.14 g(50 %)이었다, m.p. 132.2 - 132.6℃.
실시예 4
(±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔 말로네이트:
(±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔(10 g, 37 mmol)의 무수 1,2-디클로로에탄(100 ml) 용액을 질소 분위기하에 교반하면서 1-클로로에틸 클로로포르메이트(8 ml, 10.6 g, 74 mmol)를 부가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 환류하에 가열한 다음 1-클로로에틸 클로로포르메이트(4 ml, 5.3 g, 37 mmol)를 부가하고나서 4시간 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물이 건조 상태가 되도록 농축한 다음 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 다음 건조 상태가 되도록 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔 크로마토그래피를 실시하였다(용출액으로는 디클로로메탄/메탄올(9/1,v/v) 다음에 디클로로메탄/아세톤/메탄올(4/1/1,v/v) 다음에 마지막으로 메탄올을 이용). 그 결과 얻은 분획이 건조상태가 되도록 농축시킨 다음 잔류물(1.8 g, 나머지는 출발 화합물)을 빙초산(10 ml)에 용해시키고 물(5 ml)과 아연 분말(1 g, 15.2 mmol)을 부가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 다음 pH=10이 될 때까지 진한 NH4OH를 가한 후 수성상을 디에틸에테르로 추출하였다. 유기상은 물로 세척한 후 황산마그네슘을 이용하여 건조시킨 다음 오일상태로 될 때까지 증발시켰다. 오일을 실온에서 방치하여 결정화시켰다. 그 결과 얻은 고체를 에탄올(96 %)에 용해시키고 4 M의 수산화나트륨(5 ml)을 부가한 다음 환류하에 밤새 가열하였다. 그 후 4 M의 수산화나트륨을 더 부가하고 반응 혼합물을 다시 환류하에 밤새 가열하였다. 에탄올이 없어질 때까지 반응 혼합물을 농축시켰는데, 농축하는 동안 용액의 부피가 일정하게 유지되도록 물을 부가하였다. 그 결과 얻은 용액을 디에틸에테르로 추출하였다. 황산 마그네슘을 이용하여 유기상을 건조시키고 갈색 오일이 될 때까지 증발시켰다. 상기 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래프하였다(디클로로메탄/아세톤/메탄올, 4/1/1(v/v)). 그 결과 얻은 분획이 오일 상태가 되도록 농축시킨 다음 오일을 에탄올(96 %)에 용해시키고 말론산(0.3 g, 0.29 mmol)을 부가하였다. 이 용액으로부터 표제 화합물이 침전되었으며 여과하여 분리하였다. 수득량은 0.65 g(5.5 %)이었다, m.p. 110 - 112℃.

Claims (11)

  1. 하기 구조식의 화합물, 또는 그 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물, 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염.
    식중, R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 2-하이드록시에틸이고;
    R4는
    할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 페닐;
    3,4-메틸렌디옥시페닐;
    할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 벤질;
    할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 헤테로아릴; 또는
    할로겐, CF3, CN, 알콕시, 사이클로알콕시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아미노, 니트로, 헤테로아릴 및 아릴로 구성된 그룹에서 선택되는 치환체로 1회 이상 치환될 수 있는 나프틸임.
  2. 제1항에 있어서,
    (±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔,
    (±)-3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔, 또는
    (±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔,
    또는 이들의 약학적으로 허용가능한 산부가염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 치료 유효량의 제1항의 화합물과 함께 약학적으로 허용가능한 적어도 하나의 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
  4. 인간을 포함하는 동물 생체의 중추신경 시스템에서 모노아민 신경전달물질의 재흡수 억제와 관련되는 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 활성성분인 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물.
  5. 인간을 포함하는 동물 생체의 중추신경 시스템에서 세로토닌 재흡수 억제와 관련되는 질환 또는 증상의 치료를 위한 약제의 활성성분인 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물.
  6. 우울증 및, 관련 질환으로서 가성치매 또는 간저증후군, 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력결핍 활동항진증, 비만증, 불안증 및 식욕부진을 치료하기 위한 약제의 활성성분인 것을 특징으로 하는 제1항의 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이
    (±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔,
    (±)-3-(4-클로로페닐)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔, 또는
    (±)-3-(3,4-디클로로페닐)-8-아자바이사이클로[3,2,1]옥트-2-엔,
    또는 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 인간을 포함하는 동물 생체의 질환 또는 증상을 치료하는 방법에 있어서, 치료 유효량의 제1항의 화합물을 인간을 포함하는 동물의 생체에 투여하는 단계를 포함하는, 모노아민 신경전달물질의 재흡수 억제와 관련된 질환 또는 증상의 치료방법.
  9. 인간을 포함하는 동물 생체의 질환 또는 증상을 치료하는 방법에 있어서, 치료 유효량의 제1항의 화합물을 인간을 포함하는 동물의 생체에 투여하는 단계를 포함하는, 세로토닌의 재흡수 억제와 관련된 질환 또는 증상의 치료방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 질환이 우울증 및, 관련 질환으로서 가성치매 또는 간저증후군, 강박증, 공포증, 기억력 감퇴, 주의력결핍 활동항진증, 비만증, 불안증 및 식욕부진인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 하기 구조식의 화합물을 탈수시키는 단계 및 경우에 따라 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염을 형성하는 단계를 포함하는 제1항의 화합물의 제조방법.
    식중, R 및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같음.
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