RU2344136C2 - Новые производные 8-аза-бицикло[3.2.1]октана и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров - Google Patents

Новые производные 8-аза-бицикло[3.2.1]октана и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров Download PDF

Info

Publication number
RU2344136C2
RU2344136C2 RU2005138591/04A RU2005138591A RU2344136C2 RU 2344136 C2 RU2344136 C2 RU 2344136C2 RU 2005138591/04 A RU2005138591/04 A RU 2005138591/04A RU 2005138591 A RU2005138591 A RU 2005138591A RU 2344136 C2 RU2344136 C2 RU 2344136C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
octane
azabicyclo
exo
yloxy
methyl
Prior art date
Application number
RU2005138591/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005138591A (ru
Inventor
Дан ПЕТЕРС (DK)
Дан ПЕТЕРС
Биргитте Л. ЭРИКСЕН (DK)
Биргитте Л. ЭРИКСЕН
Эльсебет Эстергорд НИЛЬСЕН (DK)
Эльсебет Эстергорд Нильсен
Йёрген ШЕЛ-КРЮГЕР (DK)
Йёрген ШЕЛ-КРЮГЕР
Гуннар М. ОЛЬСЕН (DK)
Гуннар М. Ольсен
Original Assignee
НьюроСёрч А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by НьюроСёрч А/С filed Critical НьюроСёрч А/С
Publication of RU2005138591A publication Critical patent/RU2005138591A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2344136C2 publication Critical patent/RU2344136C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 8-аза-бицикло[3.2.1]октана формулы I
Figure 00000009
или любой из его изомеров либо любая смесь его изомеров или их фармацевтически приемлемая соль, где Ra представляет собой водород; Х представляет собой -O-; Rb представляет собой арильную или гетероарильную группу, выбранную из фенила, нафтила, пиридила, хинолинила, изохинолинила или хиназолинила, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси и алкокси, при условии, что соединение не является 3-(3-трифторметилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(4-три фторметилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(2-бромфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(4-хлорфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном или 3-(4-фторфенокси)-8-аза бицикло[3.2.1]октаном. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, а также к применению. Технический результат - получение новых биологически активных соединений, обладающих ингибиторной активностью в отношении обратного захвата моноаминов. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к новым производным 8-аза-бицикло[3.2.1]октана, полезным в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров.
В других аспектах изобретение относится к применению этих соединений в способе лечения и к фармацевтическим композициям, содержащим соединения по изобретению.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
WO 97/30997 (NeuroSearch A/S) описывает тропановые производные, активные в качестве ингибиторов обратного захвата нейротрансмиттеров.
Тем не менее имеется постоянная значительная потребность в обнаружении соединений с оптимизированным фармакологическим профилем активности в отношении обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров серотонина, допамина и норадреналина, как например степень обратного захвата серотонина в сравнении с норадреналиновой и допаминовой активностью.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому аспекту изобретения предложено соединение формулы I
Figure 00000001
или любой из его изомеров либо любая смесь его изомеров или их фармацевтически приемлемая соль,
где Ra, Rb и Х такие, как они определены ниже.
Согласно второму аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по изобретению или любого из его изомеров либо любой смеси его изомеров или их фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
Согласно следующему аспекту изобретения предложено применение соединения по изобретению или любого из его изомеров либо любой смеси его изомеров или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения, предупреждения или облегчения заболевания, расстройства или состояния млекопитающего, включая человека, которое чувствительно к ингибированию обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе.
В еще одном следующем аспекте изобретение относится к способу лечения, предупреждения или облегчения заболевания, расстройства или состояния организма животного, включая человека, которое чувствительно к ингибированию обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, включающему стадию введения в организм нуждающегося в этом животного терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или любого из его изомеров либо любой смеси его изомеров или их фармацевтически приемлемой соли.
Другие объекты изобретения станут понятны специалистам в данной области техники из следующего далее подробного описания и примеров.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Производные 8-аза-бицикло[3.2.1]октана
Согласно первому аспекту настоящего изобретения предложены соединения формулы I
Figure 00000001
или любой из их изомеров либо любая смесь их изомеров
или их фармацевтически приемлемая соль,
где
Ra представляет собой водород или алкил, который возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, нитро, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила;
Х представляет собой -О-, -S- или -NRc-;
где Rc представляет собой водород, алкил, -C(=O)Rd или -SO2Rd;
где Rd представляет собой водород или алкил;
Rb представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, нитро, оксо, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила.
В одном воплощении Ra представляет собой водород или алкил;
Х представляет собой -О-, -S- или -NRc-;
где Rc представляет собой водород, алкил, -C(=O)Rd или -SO2Rd;
где Rd представляет собой водород или алкил;
Rb представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из
галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси, амино, нитро, алкокси, циклоалкокси, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, алкенила и алкинила.
В следующем воплощении Ra представляет собой водород или алкил. В еще одном воплощении Ra представляет собой водород. В следующем воплощении Ra представляет собой алкил, такой как метил. В еще одном следующем воплощении Ra представляет собой алкил, замещенный гидрокси, циано, циклоалкилом или алкенилом. В конкретном воплощении Ra представляет собой гидроксиалкил, такой как гидроксиэтил. В следующем воплощении Ra представляет собой цианоалкил, такой как цианометил. В еще одном следующем воплощении Ra представляет собой циклоалкилалкил, такой как циклопропилметил. В следующем воплощении Ra представляет собой алкенилалкил, такой как аллил.
В следующем воплощении Х представляет собой -О-. В еще одном следующем воплощении Х представляет собой -S-. В следующем воплощении Х представляет собой -NRc-. В конкретном воплощении Rc представляет собой водород. В следующем воплощении Rc представляет собой -С(=O)Rd. В конкретном воплощении Rd представляет собой водород. В конкретном воплощении Х представляет собой -NH- или -N((C=O)H)-.
В следующем воплощении Rb представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, оксо и алкокси. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано и алкокси. В следующем воплощении Rb представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, оксо, алкила и алкокси. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, оксо и алкокси. В следующем воплощении Rb представляет собой арильную или гетероарильную группу, которая замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано и алкокси.
В следующем воплощении Rb представляет собой незамещенную, монозамещенную или дизамещенную арильную или гетероарильную группу.
В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную моноциклическую гетероарильную группу. В следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную бициклическую гетероарильную группу. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную полициклическую гетероарильную группу.
В конкретном воплощении Rb представляет собой возможно замещенную гетероарильную группу, и соединение формулы I находится в экзо-конфигурации. В следующем воплощении Ra представляет собой водород, и Rb представляет собой возможно замещенную гетероарильную группу. В еще одном следующем воплощении Ra представляет собой водород, Rb представляет собой возможно замещенную гетероарильную группу, и соединение формулы I находится в экзо-конфигурации.
В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную фенильную группу. В следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную нафтильную группу. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную флуоренильную группу.
В следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную тиенильную группу. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную бензизотиазолильную группу.
В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой фенильную группу, которая возможно замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано и алкокси.
В следующем воплощении Rb представляет собой фенильную группу, возможно замещенную одним или двумя галогено, таким как хлоро. В конкретном воплощении Rb представляет собой фенил. В следующем воплощении Rb представляет собой монозамещенный фенил. В конкретном воплощении Rb представляет собой хлорфенил, такой как 3-хлорфенил. В следующем воплощении Rb представляет собой дизамещенный фенил. В еще одном конкретном воплощении Rb представляет собой дихлорфенил, такой как 2,3-дихлорфенил или 3,4-дихлорфенил. В следующем воплощении Rb представляет собой фенил, замещенный хлоро и фторо, такой как 4-хлор-3-фторфенил или 4-фтор-3-хлорфенил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой фенил, замещенный хлоро и трифторметилом, такой как 2-хлор-3-трифторметилфенил или 4-хлор-3-трифторметилфенил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой фенил, замещенный фторо и трифторметилом, такой как 4-фтор-3-трифторметилфенил. В следующем воплощении Rb представляет собой фенил, замещенный хлоро и циано, такой как 3-хлор-4-цианофенил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой фенил, замещенный хлоро и метилом, такой как 4-хлор-3-метилфенил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой фенил, замещенный хлоро и бромо, такой как 4-бром-3-хлорфенил. В следующем воплощении Rb представляет собой монозамещенный фенил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой хлорфенил, такой как 3-хлорфенил или 4-хлорфенил. В следующем воплощении Rb представляет собой трифторметоксифенил, такой как 3-трифторметоксифенил или 4-трифторметоксифенил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой трифторметилфенил, такой как 4-трифторметилфенил. В следующем воплощении Rb представляет собой метилфенил, такой как 4-метилфенил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой метоксифенил, такой как 3-метоксифенил или 4-метоксифенил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой цианофенил, такой как 4-цианофенил.
В следующем воплощении Ra представляет собой водород, и Rb представляет собой фенильную группу, которая замещена дважды заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано и алкокси.
В следующем воплощении Rb представляет собой нафтильную группу, такую как 1-нафтил или 2-нафтил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой нафтильную группу, замещенную одним или двумя галогено, таким как хлоро или бромо. В конкретном воплощении Rb представляет собой хлорнафтил, такой как 4-хлорнафталин-1-ил. В следующем воплощении Rb представляет собой бромнафтил, такой как 6-бромнафталин-2-ил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой нафтильную группу, замещенную одним или двумя алкокси, таким как метокси. В конкретном воплощении Rb представляет собой метоксинафтил, такой как 4-метоксинафталин-1-ил, 6-метоксинафталин-2-ил или 7-метоксинафталин-2-ил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой нафтильную группу, замещенную одним или двумя циано. В конкретном воплощении Rb представляет собой цианонафтил, такой как 6-цианонафталин-2-ил.
В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой 1,2,3,4-тетрагидронафтильную группу, такую как 1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-ил.
В следующем воплощении Rb представляет собой инданильную группу, такую как 5-инданил.
В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой флуоренильную группу, замещенную оксо, такую как флуорен-9-он-2-ил.
В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой тиенильную группу, которая замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано и алкокси.
В следующем воплощении Rb представляет собой тиенильную группу, замещенную один или более раз галогено, таким как хлоро или бромо. В конкретном воплощении Rb представляет собой бромтиенил, такой как 4-бромтиофен-2-ил. В следующем воплощении Rb представляет собой дигалогенотиенил, такой как бром-хлор-тиенил, в частности 3-бром-5-хлор-тиофен-2-ил или 4-бром-5-хлор-тиофен-2-ил. В следующем воплощении Rb представляет собой дихлортиенил, такой как 3,4-дихлор-тиофен-2-ил. В следующем конкретном воплощении Rb представляет собой трихлортиенил, такой как 3,4,5-трихлор-тиофен-2-ил. В еще одном следующем конкретном воплощении Rb представляет собой трибромтиенил, такой как 3,4,5-трибром-тиофен-2-ил.
В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой бензизотиазолильную группу, такую как 1,2-бензизотиазол-3-ил.
В следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную бензотиазолильную группу. В конкретном воплощении Rb представляет собой бензотиазолил, такой как бензотиазол-2-ил. В следующем воплощении Rb представляет собой бензотиазолильную группу, замещенную одним или двумя галогено, таким как хлоро. В конкретном воплощении Rb представляет собой хлорбензотиазолил, такой как 6-хлорбензотиазол-2-ил.
В следующем воплощении Rb представляет собой тиазолильную группу, замещенную одним или двумя галогено, таким как бромо. В конкретном воплощении Rb представляет собой бромтиазолил, такой как 5-бромтиазол-2-ил.
В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой хиноксалинильную группу, такую как хиноксалин-2-ил.
В следующем воплощении Rb представляет собой хиназолинильную группу, такую как хиназолин-2-ил.
В следующем воплощении Rb представляет собой хинолинильную группу, такую как хинолин-2-ил, хинолин-6-ил или хинолин-8-ил.
В следующем воплощении Rb представляет собой изохинолинильную группу, такую как изохинолин-5-ил.
В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой бензоксазолильную группу, такую как бензоксазол-2-ил.
В следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную пиридазинильную группу. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой пиридазинильную группу, замещенную одним или двумя галогено, таким как хлоро. В конкретном воплощении Rb представляет собой хлор-пиридазинил, такой как 6-хлорпиридазин-3-ил.
В следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную пиридильную группу. В следующем воплощении Rb представляет собой пиридильную группу, которая замещена одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси и алкокси. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой пиридильную группу, замещенную одним или двумя галогено, таким как хлоро или бромо. В конкретном воплощении Rb представляет собой хлорпиридил, такой как 5-хлорпиридин-2-ил или 6-хлорпиридин-2-ил. В следующем воплощении Rb представляет собой бромпиридил, такой как 5-бромпиридин-2-ил или 6-бромпиридин-2-ил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой пиридильную группу, замещенную одним или двумя алкокси, таким как метокси или этокси. В конкретном воплощении Rb представляет собой метоксипиридил, такой как 6-метоксипиридин-2-ил. В следующем конкретном воплощении Rb представляет собой этоксипиридил, такой как 6-этоксипиридин-2-ил. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой группу пиридина, замещенную одним или двумя трифторметилом. В конкретном воплощении Rb представляет собой трифторметилпиридил, такой как 5-трифторметилпиридин-2-ил. В следующем воплощении Rb представляет собой группу пиридина, замещенную одним или двумя гидрокси. В конкретном воплощении Rb представляет собой гидроксипиридил, такой как 6-гидрокси-пиридин-2-ил.
В следующем воплощении Rb представляет собой изохинолинильную группу, такую как изохинолин-1-ил.
В следующем воплощении Rb представляет собой возможно замещенную группу пиримидина. В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой группу пиримидина, замещенную одним или двумя галогено, таким как бромо. В конкретном воплощении Rb представляет собой бромопиримидин, такой как 5-бромопиримидин-2-ил.
В следующем воплощении Rb представляет собой дибензофуранильную группу, такую как дибензофуран-2-ил.
В еще одном следующем воплощении Rb представляет собой индолильную группу, такую как 5-индолил.
В конкретном воплощении химическое соединение по изобретению представляет собой:
эндо-3-(3,4,5-трихлортиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
эндо-3-(3,4-дихлортиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4,5-трихлортиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(1,2-бензизотиазол-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-бромтиазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(бензотиазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-хлорбензотиазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(хиноксалин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(хинолин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(бензоксазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-хлор-пиридазин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-хлор-пиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(изохинолин-1-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-хлорпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-бромпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-бромпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-бромпиримидин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(хиназолин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4,5-трибромтиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-бромтиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
эндо-3-(3-бром-5-хлор-тиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
эндо-3-(4-бром-5-хлор-тиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
эндо-3-(3,4,5-трихлортиофен-2-илокси)-8-Н-8-азабицикпо[3.2.1]октан;
экзо-3-(2,3-дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4,5-трихлортиофен-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-хлор-4-фторфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлор-3-фторфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1 ]октан;
экзо-3-(4-хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1 ]октан;
экзо-3-(2-хлор-3-трифторметил-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(флуорен-9-он-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(1,2-бензизотиазол-3-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4-дихлорфенилтио)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
эндо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(2-дибензофуранилокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(1-нафтилокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(2-нафтилокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлор-3-метилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлорнафталин-1-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(хинолин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1 ]октан;
экзо-3-(4-метоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(изохинолин-5-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-бром-нафталин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-бром-3-хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(хинолин-6-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-трифторфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-цианофенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(хинолин-8-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-метилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-хлорпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-бромпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-бромпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(изохинолин-1-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-трифторметоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-трифторметоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-метоксипиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-этоксипиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(2,3-дихлорфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-хлор-4-фторфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлор-3-фторфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(2-хлор-3-трифторметил-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-хлор-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлор-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(флуорен-9-он-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4-дихлорфенилтио)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(1-нафтилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(2-нафтилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлор-3-трифторметил-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(2-дибензофуранилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлорнафталин-1-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлор-3-метилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-метоксифенокси)-8-метил-8-азабицикпо[3.2.1]октан;
экзо-3-(7-метоксинафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-метоксинафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-бром-3-хлор-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(изохинолин-5-ил)-8-метил-8-азабицикпо[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-бром-нафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-метоксифенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-цианофенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(хинолин-6-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-6-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-трифторметилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-метилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(8-хинолинил)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-инданилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-метоксинафталин-1-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(индол-5-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-трифторметоксифенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-трифторметоксифенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
эндо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(2-гидроксиэтил)-8-азабицикпо[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(цианометил)-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(циклопропилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(аллил)-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-(метоксиэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-метоксипиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-этоксипиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-гидрокси-пиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-циано-нафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-(3,4-дихлор-фенил)-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амин;
эндо-(3,4-дихлор-фенил)-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-формиламин;
экзо-(3,4-дихлор-фенил)-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-формиламин;
или любой из его изомеров либо любую смесь его изомеров или их фармацевтически приемлемую соль.
Предполагается, что любая комбинация двух или более воплощений, которые описаны выше, включена в объем настоящего изобретения.
Определение заместителей
В контексте этого изобретения галогено представляет собой фторо, хлоро, бромо или иодо.
В контексте этого изобретения алкильная группа означает одновалентную насыщенную прямую или разветвленную углеводородную цепь. Данная углеводородная цепь предпочтительно содержит от одного до шести атомов углерода (С1-6алкил), включая пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, гексил и изогексил. В предпочтительном воплощении алкил представляет собой С1-4алкильную группу, включая бутил, изобутил, вторичный бутил и третичный бутил. В другом предпочтительном воплощении этого изобретения алкил представляет собой С1-3алкильную группу, которая может, в частности, представлять собой метил, этил, пропил или изопропил.
В контексте этого изобретения алкенильная группа означает углеродную цепь, содержащую одну или более двойных связей, включая ди-ены, три-ены и поли-ены. В предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению содержит от двух до шести атомов углерода (С2-6алкенил), включая в себя по меньшей мере одну двойную связь. В наиболее предпочтительном воплощении алкенильная группа по изобретению представляет собой этенил; 1- или 2-пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил либо 1,3-бутдиенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил, либо 1,3-гексдиенил, либо 1,3,5-гекстриенил.
В контексте этого изобретения алкинильная группа означает углеродную цепь, содержащую одну или более тройных связей, включая ди-ины, три-ины и поли-ины. В предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению содержит от двух до шести атомов углерода (С2-6алкинил), включая в себя по меньшей мере одну тройную связь. В своем наиболее предпочтительном воплощении алкинильная группа по изобретению представляет собой этинил; 1- или 2-пропинил; 1-, 2- или 3-бутинил либо 1,3-бутдиинил; 1-, 2-, 3-, 4-пентинил или 1,3-пентдиинил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексинил, либо 1,3-гексдиенил, либо 1,3,5-гекстриинил.
В контексте этого изобретения циклоалкильная группа означает циклическую алкильную группу, предпочтительно содержащую от трех до семи атомов углерода (С3-7циклоалкил), включая циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Алкокси представляет собой O-алкил, где алкил такой, как он определен выше.
Циклоалкокси означает O-циклоалкил, где циклоалкил такой, как он определен выше.
Циклоалкилалкил означает циклоалкил, как он приведен выше, и алкил, как он приведен выше, означая, например, циклопропилметил.
Амино представляет собой NH2, или NH-алкил, или N-(алкил)2, где алкил такой, как он определен выше.
В контексте этого изобретения арильная группа означает карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, такую как фенил, нафтил (1-нафтил или 2-нафтил) или флуоренил. Также подразумевается, что термин «арил» включает частично гидрированную карбоциклическую ароматическую кольцевую систему, такую как инданил или 1,2,3,4-тетрагидронафтил.
В контексте этого изобретения гетероарильная группа означает ароматическую моно- или бициклическую гетероциклическую группу, которая содержит один или более гетероатомов в своей кольцевой структуре. Предпочтительные гетероатомы включают азот (N), кислород (О) и серу (S).
Предпочтительные моноциклические гетероарильные группы по изобретению включают ароматические 5- и 6-членные гетероциклические моноциклические группы, в том числе, например, оксазолил (оксазол-2-ил, -4-ил или -5-ил), изоксазолил (изоксазол-3-ил, -4-ил или -5-ил), тиазолил (тиазол-2-ил, -4-ил или -5-ил), изотиазолил (изотиазол-3-ил, -4-ил или -5-ил), 1,2,4-оксадиазолил (1,2,4-оксадиазол-3-ил или -5-ил), 1,2,4-тиадиазолил (1,2,4-тиадиазол-3-ил или -5-ил), 1,2,5-оксадиазолил (1,2,5-оксадиазол-3-ил или -4-ил), 1,2,5-тиадиазолил (1,2,5-тиадиазол-3-ил или -4-ил), имидазолил (2-, 4- или 5-имидазолил), пирролил (2- или 3-пирролил), фуранил (2- или 3-фуранил), тиенил (2- или 3-тиенил), пиридил (2-, 3- или 4-пиридил), пиримидил (2-, 4-, 5- или 6-пиримидил) или пиридазинил (3- или 4-пиридазинил), но этим не ограничиваются.
Предпочтительные бициклические гетероарильные группы по изобретению включают индолизинил, в частности 2-, 5- или 6-индолизинил; индолил, в частности 2-, 5- или 6-индолил; изоиндолил, в частности 2-, 5- или 6-изоиндолил; индазолил, в частности 1- или 3-индазолил; бензо[b]фуранил, в частности 2-, 5- или 6-бензофуранил; бензо[b]тиенил, в частности 2-, 5- или 6-бензотиенил; бензимидазолил, в частности 2-, 5- или 6-бензимидазолил; бензоксазолил, в частности 2-, 5- или 6-бензоксазолил; бензотиазолил, в частности 2-, 5- или 6-бензотиазолил; бензизотиазолил (1,2-бензизотиазолил или 2,1-бензизотиазолил), в частности 1,2-бензизотиазол-3-ил; пуринил, в частности 2- или 8-пуринил; хинолинил, в частности 2-, 3-, 6-, 7- или 8-хинолинил; изохинолинил, в частности 1-, 3-, 5-, 6- или 7-изохинолинил; циннолинил, в частности 6- или 7-циннолинил; фталазинил, в частности 6- или 7-фталазинил; хиназолинил, в частности 2-, 6- или 7-хиназолинил; хиноксалинил, в частности 2- или 6-хиноксалинил; 1,8-нафтиридинил, в частности 1,8-нафтиридин-2-, -3-, -6- или -7-ил; птеридинил, в частности 2-, 6- или 7-птеридинил; и инденил, в частности 1-, 2-, 3-, 5- или 5-инденил.
Предпочтительные полициклические гетероарильные группы по изобретению включают дибензофуранил, в частности 2-дибензофуранил.
Фармацевтически приемлемые соли
Химическое соединение по изобретению может быть предложено в любой форме, подходящей для предполагаемого введения. Подходящие формы включают фармацевтически (то есть физиологически) приемлемые соли и пред- или пролекарственные формы химического соединения по изобретению.
Примеры фармацевтически приемлемых солей присоединения включают соли присоединения нетоксичных неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, полученный с соляной кислотой, гидробромид, полученный с бромистоводородной кислотой, нитрат, полученный с азотной кислотой, перхлорат, полученный с перхлорной кислотой, фосфат, полученный с фосфорной кислотой, сульфат, полученный с серной кислотой, формиат, полученный с муравьиной кислотой, ацетат, полученный с уксусной кислотой, аконитат, полученный с аконитовой кислотой, аскорбат, полученный с аскорбиновой кислотой, бензолсульфонат, полученный с бензолсульфоновой кислотой, бензоат, полученный с бензойной кислотой, циннамат, полученный с коричной кислотой, цитрат, полученный с лимонной кислотой, эмбонат, полученный с эмбоновой кислотой, энантат, полученный с энантовой кислотой, фумарат, полученный с фумаровой кислотой, глутамат, полученный с глутаминовой кислотой, гликолят, полученный с гликолевой кислотой, лактат, полученный с молочной кислотой, малеат, полученный с малеиновой кислотой, малонат, полученный с малоновой кислотой, манделат, полученный с миндальной кислотой, метансульфонат, полученный с метансульфоновой кислотой, нафталин-2-сульфонат, полученный с нафталин-2-сульфоновой кислотой, фталат, полученный с фталевой кислотой, салицилат, полученный с салициловой кислотой, сорбат, полученный с сорбиновой кислотой, стеарат, полученный со стеариновой кислотой, сукцинат, полученный с янтарной кислотой, тартрат, полученный с винной кислотой, толуол-п-сульфонат, полученный с толуол-п-сульфоновой кислотой, и тому подобное, но этим не ограничиваются. Такие соли могут быть образованы с помощью методик, хорошо известных и описанных в данной области техники.
Другие кислоты, такие как щавелевая кислота, которые нельзя рассматривать как фармацевтически приемлемые, могут быть полезны в получении солей, пригодных в качестве промежуточных соединений в получении химического соединения по изобретению и его соли присоединения фармацевтически приемлемой кислоты.
Примеры фармацевтически приемлемых катионных солей химического соединения по изобретению включают натриевую, калиевую, кальциевую, магниевую, цинковую, алюминиевую, литиевую, холиновую, лизиновую и аммониевую соль и тому подобное, химического соединения по изобретению, содержащего анионную группу, но этим не ограничиваются. Такие катионные соли могут быть образованы посредством методик, хорошо известных и описанных в данной области техники.
В контексте этого изобретения «ониевые соли» N-содержащих соединений также рассматриваются как фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные «ониевые соли» включают алкил-ониевые соли, циклоалкил-ониевые соли и циклоалкилалкил-ониевые соли.
Примеры пре- или пролекарственных форм химического соединения по изобретению включают примеры подходящих пролекарств веществ по изобретению, которые включают соединения, модифицированные по одной или более реакционно-способным или способным в образованию производных группам исходного соединения. Особый интерес представляют собой соединения, модифицированные по карбоксильной группе, гидроксильной группе или аминогруппе. Примерами подходящих производных являются сложные эфиры или амиды.
Химическое соединение по изобретению может быть предложено в растворимой или нерастворимой формах вместе с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как вода, этанол и тому подобное. Растворимые формы могут также включать гидратированные формы, такие как моногидрат, дигидрат, полугидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное. В общем случае, растворимые формы считаются эквивалентами нерастворимым формам в рамках целей этого изобретения.
Пространственные изомеры
Специалистам в данной области будет очевидно, что соединения по настоящему изобретению могут содержать один или более хиральных центров и что такие соединения существуют в форме изомеров.
Более того, заместитель -X-Rb по 3-положению 8-аза-бицикло[3.2.1]октанового остова формулы I может, в частности, быть в экзо-или эндо-конфигурации. В одном воплощении изобретения данный заместитель по положению 3 находится в экзо-конфигурации. В другом воплощении изобретения данный заместитель по положению 3 находится в эндо-конфигурации.
Данное изобретение включает все такие изомеры и любые их смеси, в том числе рацемические смеси.
Рацемические формы могут быть разделены на оптические антиподы известными способами и методиками. Один способ разделения изомерных солей осуществляется путем использования оптически активной кислоты и высвобождения оптически активного аминосоединения в результате обработки основанием. Другой способ разделения рацематов на оптические антиподы основывается на применении хроматографии на оптически активной матрице. Так, рацемические соединения по настоящему изобретению могут быть разделены на свои оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией d- или I-солей (тартратов, манделатов или камфорсульфонатов).
Химические соединения по настоящему изобретению также могут быть разделены посредством образования диастереомерных амидов в результате взаимодействия химических соединений по настоящему изобретению с оптически активной активированной карбоновой кислотой, такой как кислота, происходящая от (+)- или (-)-фенилаланина, (+)- или (-)-фенилглицина, (+)- или (-)-камфановой кислоты, либо посредством образования диастереомерных карбаматов в результате взаимодействия химического соединения по настоящему изобретению с оптически активным хлорформиатом или тому подобным.
Другие способы разделения оптических изомеров известны в данной области. Такие способы включают способы, описанные Jaques J, Collet A & Wilen S в “Enantiomers, Racemates, and Resolutions”, John Wiley and Sons, New York (1981).
Кроме того, оптически активные соединения могут быть получены из оптически активных исходных материалов.
Меченые соединения
Соединения по изобретению можно использовать в их меченой или немеченой форме. В контексте этого изобретения «метка» означает связывание маркера с представляющим интерес соединением, что позволяет легко определять количественно указанное соединение.
Меченые соединения по изобретению могут быть полезны в качестве диагностических агентов, радиоактивных меток или агентов для мониторинга в различных диагностических способах и для визуализации рецепторов in vivo.
Меченый изомер по изобретению предпочтительно содержит по меньшей мере один радионуклид в качестве метки. Позитрон-испускающие радионуклиды все являются кандидатами для использования. В контексте этого изобретения радионуклид предпочтительно выбирают из 2H (дейтерий), 3H (тритий), 13С, 14C, 131I, 125I, 123I и 18F.
Физический способ обнаружения меченого изомера по настоящему изобретению можно выбрать из эмиссионной позитронной томографии (PET), однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT), спектроскопии магнитного резонанса (MRS), визуализации методом ядерно-магнитного резонанса (MRI) и компьютерной (трансаксиальной) томографии (CAT) с использованием рентгеновских лучей или их комбинаций.
Способы получения
Химические соединения по изобретению можно получать традиционными способами химического синтеза, например способами, описанными в рабочих примерах. Исходные материалы для способов, описанных в настоящей заявке, известны или могут быть получены традиционными способами из имеющихся в продаже химических реагентов.
Кроме того, одно соединение по изобретению можно превратить в другое соединение по изобретению, используя традиционные способы.
Конечные продукты реакций, изложенных в данном описании, можно выделить традиционными методиками, например экстракцией, кристаллизацией, перегонкой, хроматографией и так далее.
Биологическая активность
Соединения по изобретению могут быть протестированы на их способность ингибировать обратный захват моноаминов допамина, норадреналина и серотонина в синаптосомах, например, как описано в WO 97/30997. На основании сбалансированной активности, обнаруженной в этих тестах, соединения по изобретению считаются полезными для лечения, предупреждения или облегчения заболевания, расстройства, или состояния млекопитающего, включая человека, причем заболевание, расстройство или состояние чувствительно к ингибированию обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе.
В конкретном воплощении соединения по изобретению считаются полезными для лечения, предупреждения или облегчения следующего: расстройства настроения, депрессии, атипичной депрессии, тяжелого депрессивного расстройства, дистимического расстройства, биполярного расстройства, биполярного расстройства I типа, биполярного расстройства II типа, циклотимического расстройства, расстройства настроения вследствие общего медицинского состояния, индуцированного веществами расстройства настроения, псевдодеменции, синдрома Ганзера, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, панического расстройства без агорафобии, панического расстройства с агорафобией, агорафобии без панического расстройства в анамнезе, панического приступа, дефицитов памяти, потери памяти, гиперактивности с дефицитом внимания, ожирения, тревоги, генерализованного тревожного расстройства, расстройства приема пищи, болезни Паркинсона, паркинсонизма, деменции, деменции старения, сенильной деменции, болезни Альцгеймера, комплекса синдрома приобретенного иммунодефицита и деменции, нарушения памяти при старении, специфической фобии, социальной фобии, посттравматического стрессового расстройства, острого стрессового расстройства, привыкания к чрезмерному употреблению лекарств, злоупотребления лекарствами, злоупотребления кокаином, злоупотребления никотином, злоупотребления табаком, пристрастия к алкоголю, алкоголизма, боли, хронической боли, воспалительной боли, невропатической боли, мигрени, головной боли напряжения, хронической головной боли напряжения, ассоциированной с депрессией боли, фибромиалгии, артрита, остеоартрита, ревматоидного артрита, боли в спине, боли при раке, боли при раздражении кишечника, синдрома раздраженного кишечника, послеоперационной боли, боли после инсульта, индуцированной приемом лекарств невропатии, диабетической невропатии, симпатически поддерживаемой боли, невралгии тройничного нерва, зубной боли, мышечно-лицевой боли, фантомной боли, булимии, предменструального синдрома, синдрома поздней лютеиновой фазы, посттравматического синдрома, синдрома хронической усталости, недержания мочи, недержания при напряжении, недержания при позыве, ночного недержания, половой дисфункции, преждевременной эякуляции, эрректильного затруднения, эрректильной дисфункции, расстройств приема пищи, нервной анорексии, расстройств сна, аутизма, мутизма, трихотилломании, нарколепсии, депрессии после инсульта, вызванного инсультом церебрального нарушения, вызванного инсультом нейронного повреждения или болезни Жилль де ла Туретта. В предпочтительном воплощении соединения считаются полезными для лечения, предупреждения или облегчения депрессии.
В настоящее время предполагается, что подходящая дозировка активного фармацевтического ингредиента (API) лежит в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1000 мг API в сутки, более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 500 мг API в сутки, наиболее предпочтительно от приблизительно 30 до приблизительно 100 мг API в сутки, в зависимости, однако, от конкретного способа введения, формы, в которой его вводят, предполагаемого показания, субъекта и в особенности массы тела вовлекаемого субъекта, и далее предпочтения, и опыта ответственного врача или ветеринара.
Предпочтительные соединения по изобретению проявляют биологическую активность в субмикромолярном и микромолярном диапазоне, то есть от ниже 1 до приблизительно 100 мкМ.
Фармацевтические композиции
В другом аспекте согласно изобретению предложены новые фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество химического соединения по изобретению.
Несмотря на то что химическое соединение по изобретению для применения в терапии можно вводить в форме необработанного химического соединения, предпочтительно вводить активный ингредиент, возможно, в форме физиологически приемлемой соли, в фармацевтической композиции вместе с одним или более чем одним адъювантом, эксципиентом, носителем, буфером, разбавителем и/или другими имеющимися в продаже фармацевтическими вспомогательными веществами.
В предпочтительном воплощении согласно изобретению предложены фармацевтические композиции, содержащие химическое соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль либо производное, вместе с одним или более фармацевтически приемлемых носителей и возможно другими терапевтическими и/или профилактическими ингредиентами, известными и используемыми в данной области. Носитель(и) должен(ны) быть «приемлемым(и)» в смысле его(их) совместимости с другими ингредиентами препарата и безвредности для реципиента.
Фармацевтические композиции по изобретению могут представлять собой композиции, подходящие для перорального, ректального, бронхиального, назального, легочного, местного (включая трансбуккальное и сублингвальное), трансдермального, вагинального или парентерального (включая кожную, подкожную, внутримышечную, внутрибрюшинную, внутривенную, внутриартериальную, интрацеребральную, внутриглазную инъекцию или инфузию) введения, либо композиции в форме, подходящей для введения посредством ингаляции или инсуффляции, включая введение порошков или жидкого аэрозоля, или посредством систем непрерывного высвобождения. Подходящие примеры систем непрерывного высвобождения включают полупроницаемые матрицы твердых гидрофобных полимеров, содержащих соединение по изобретению, которые могут быть представлены в виде продуктов определенной формы, например пленок или микрокапсул.
Таким образом, химическому соединению по изобретению вместе с традиционным адъювантом, носителем или разбавителем может быть придана форма фармацевтических композиций и их стандартных лекарственных форм. Такие формы включают твердые формы, в частности таблетки, заполненные капсулы, порошковые и гранулированные формы, и жидкости, в частности водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или заполненные ими капсулы, предназначенные для перорального введения, суппозитории для ректального введения и стерильные инъекционные растворы для парентерального применения. Такие фармацевтические композиции и их стандартные лекарственные формы могут содержать традиционные ингредиенты в обычных пропорциях с дополнительными активными соединениями или началами либо без них, и такие стандартные лекарственные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предполагаемым для использования диапазоном суточной дозировки.
Химическое соединение по настоящему изобретению можно вводить в широком разнообразии пероральных и парентеральных лекарственных форм. Специалистам в данной области будет очевидно, что следующие далее лекарственные формы могут содержать в качестве активного компонента либо химическое соединение по изобретению, либо фармацевтически приемлемую соль химического соединения по изобретению.
Для приготовления фармацевтических композиций из химического соединения по настоящему изобретению фармацевтически приемлемые носители могут быть как твердыми, так и жидкими. Препараты в твердой форме включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки, суппозитории и диспергируемые гранулы. Твердый носитель может представлять собой одно или более веществ, которые могут также действовать как разбавители, корригенты, солюбилизаторы, смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие, консерванты, разрыхлители таблеток или инкапсулирующий материал.
В порошках носитель представляет собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным компонентом.
В таблетках активный компонент смешан в подходящих пропорциях с носителем, обладающим необходимой связывающей способностью, и скомпанован с получением желаемых формы и размера.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от пяти или десяти до приблизительно семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, легкоплавкий воск, масло какао и тому подобное. Термин “приготовление” включает приготовление препарата активного соединения вместе с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, обеспечивающее получение капсулы, в которой активный компонент, с носителями или без них, окружается носителем, который таким образом оказывается ассоциированным с ним. Аналогичным образом, включенными являются облатки и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, облатки и лепешки можно использовать в качестве твердых лекарственных форм, подходящих для перорального введения.
Для приготовления суппозиториев сначала расплавляют легкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, и в нем гомогенно диспергируют активный компонент, например, путем перемешивания. Расплавленную гомогенную смесь затем выливают в формы удобного размера, оставляют охлаждаться и, соответственно, отвердевать.
Композиции, подходящие для вагинального введения, могут быть представлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пенок или спреев, содержащих в дополнение к активному ингредиенту такие носители, которые являются целесообразными по мнению специалистов в данной области.
Жидкие препараты включают растворы, суспензии и эмульсии, например растворы в воде или в смеси вода-пропиленгликоль. Например, жидкие препараты для парентеральной инъекции могут быть изготовлены в виде растворов в водном растворе полиэтиленгликоля.
Таким образом, химическое соединение по настоящему изобретению может быть приготовлено для парентерального введения (например, путем инъекции, в частности болюсной инъекции или непрерывной инфузии) и может быть представлено в стандартной лекарственной форме в ампулах, предварительно заполненных шприцах, контейнерах для инфузии малого объема или мультидозовых контейнерах с добавленным консервантом. Данные композиции могут иметь такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных либо водных носителях, и могут содержать такие вспомогательные агенты, как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошковой форме, полученной выделением стерильного твердого вещества в асептических условиях или лиофилизацией его из раствора, для реконструирования перед применением с подходящим разбавителем, например стерильной апирогенной водой.
Водные растворы, подходящие для перорального применения, можно приготовить путем растворения активного компонента в воде и добавления, при желании, подходящих красителей, корригентов, стабилизирующих и загущающих агентов.
Водные суспензии, подходящие для перорального применения, можно приготовить путем диспергирования тонкоизмельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или другие хорошо известные суспендирующие агенты.
Также включены препараты в твердой форме, предназначенные для превращения их в препараты в жидкой форме непосредственно перед пероральным введением. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. В дополнение к активному компоненту такие препараты могут содержать красители, корригенты, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, диспергирующие агенты, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное.
Для местного введения в эпидермис химическое соединение по изобретению может быть приготовлено в виде мазей, кремов или лосьонов либо в виде трансдермального пластыря. Мази и кремы можно, например приготовить с использованием водной или масляной основы с добавлением подходящих загущающих и/или желирующих агентов. Лосьоны можно готовить с использованием водной или масляной основы, и в общем случае они также будут содержать один или более эмульгирующих агентов, стабилизирующих агентов, диспергирующих агентов, суспендирующих агентов, загущающих агентов или красителей.
Композиции, подходящие для местного введения в рот, включают лепешки, содержащие активный агент в корригированной основе, обычно в сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный ингредиент в инертной основе, такой как желатин, глицерин или сахароза и аравийская камедь; и жидкости для полоскания рта, содержащие активный ингредиент в подходящем жидком носителе.
Растворы или суспензии вводят непосредственно в носовую полость традиционными способами, например, с помощью капельницы, пипетки или распылителя. Данные композиции могут быть представлены в разовой форме или в мульдозовой форме.
Введение в дыхательные пути также можно осуществить посредством аэрозольного препарата, активный ингредиент в котором присутствует в находящейся под давлением упаковке с подходящим пропеллантом, таким как хлорфторуглерод (CFC), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, двуокись углерода или другой подходящий газ. Аэрозоль также может удобным образом содержать поверхностно-активное вещество, такое как лецитин. Дозу лекарства можно контролировать посредством обеспечения дозирующим клапаном.
Альтернативно, активные ингредиенты могут быть представлены в форме сухого порошка, например порошковой смеси соединения в подходящей порошковой основе, такой как лактоза, крахмал, производные крахмала, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон (PVP). Удобно, чтобы порошковый носитель образовывал гель в носовой полости. Порошковая композиция может быть представлена в стандартной лекарственной форме, например в капсулах или картриджах, в частности, из желатина, или в блистерных упаковках, из которых порошок можно вводить посредством ингалятора.
Частицы соединения в композициях, предназначенных для введения в дыхательные пути, в том числе в интраназальных композициях, в общем случае будут малого размера, например порядка 5 микрон или менее. Такой размер частиц можно достичь с помощью известных специалистам в данной области способов, например микронизацией.
При желании могут быть использованы композиции, адаптированные для непрерывного высвобождения активного ингредиента.
Фармацевтические препараты предпочтительно представлены в стандартных лекарственных формах. В такой форме препарат разделен на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит дискретные количества препарата, например упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Кроме того, стандартная лекарственная форма сама может быть капсулой, таблеткой, облаткой или лепешкой, либо она может представлять собой соответствующее количество любой из этих упакованных форм.
Таблетки или капсулы для перорального введения и жидкости для внутривенного введения и непрерывной инфузии представляют собой предпочтительные композиции.
Дополнительные детали методик приготовления препаратов и введения можно найти в самом последнем издании Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Терапевтически эффективная доза относится к такому количеству активного ингредиента, которое уменьшает интенсивность симптомов или состояния. Терапевтическую эффективность и токсичность, например ED50 и LD50, можно определить стандартными фармакологическими процедурами на клеточных культурах или экспериментальных животных. Дозовое соотношение между терапевтическим и токсическим эффектами есть терапевтический индекс, и его можно выразить соотношением LD50/ED50. Предпочтительными являются фармацевтические композиции, демонстрирующие высокие терапевтические индексы.
Вводимая доза должна быть, естественно, тщательно подобрана в зависимости от возраста, массы и состояния подвергаемого лечению индивидуума, равно как и пути введения лекарственной формы и схемы лечения и желаемого результата, и точная дозировка несомненно должна быть определена практикующим врачом.
Реальная дозировка зависит от природы и тяжести подлежащего лечению заболевания и находится на усмотрении врача, ее можно варьировать путем титрования дозировки для конкретных случаев по этому изобретению с целью получения желаемого терапевтического эффекта. Тем не менее в настоящее время предполагается, что фармацевтические композиции, содержащие от приблизительно 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента на индивидуальную дозу, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг, наиболее предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг, являются подходящими для терапевтического применения.
Активный ингредиент можно вводить в одной или нескольких дозах в сутки. В некоторых случаях удовлетворительный результат можно получить в дозировке ниже чем 0,1 мкг/кг внутривенно и 1 мкг/кг перорально. Верхняя граница диапазона дозирования в настоящее время считается равной приблизительно 10 мг/кг внутривенно и 100 мг/кг перорально. Предпочтительные диапазоны составляют от приблизительно 0,1 мкг/кг до приблизительно 10 мг/кг/сутки внутривенно и от приблизительно 1 мкг/кг до приблизительно 100 мг/кг/сутки перорально.
Способы лечения
В другом аспекте согласно изобретению предложен способ лечения, предупреждения или облегчения заболевания, расстройства или состояния организма животного, включая человека, которое чувствительно к ингибированию обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе, включающий введение в организм нуждающегося в этом животного, включая человека, эффективного количества химического соединения по изобретению.
В настоящее время предполагается, что подходящие диапазоны дозирования составляют от 0,1 до 1000 миллиграмм в сутки, 10-500 миллиграмм в сутки и особенно 30-100 миллиграмм в сутки в зависимости, как обычно, от конкретного способа введения, формы, в которой осуществляют введение, показания, на которое направлено данное введение, вовлекаемого субъекта, и массы тела вовлекаемого субъекта, и далее предпочтения, и опыта ответственного врача или ветеринара.
ПРИМЕРЫ
Изобретение дополнительно иллюстрируется со ссылкой на следующие далее примеры, которые не предназначены для ограничения каким-либо образом объема изобретения, как он представлен в формуле изобретения.
Общие положения: все реакции с участием чувствительных к воздуху реагентов или промежуточных соединений проводили в атмосфере азота и в безводных растворителях. В процедурах обработки в качестве высушивающего агента использовали сульфат магния и растворители выпаривали при пониженном давлении.
Способ А
эндо-3-(3,4,5-Трихлортиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Смесь тетрахлортиофена (5,48 г; 24,69 ммоль), тропина (эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола) (3,48 г; 24,69 ммоль), трет-бутилата калия (4,16 г; 37,04 ммоль), 18-краун-6-эфира (6,53 г; 24,69 ммоль) и DMF (N,N-диметилформамид) (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 15 ч. К смеси добавляли водную соляную кислоту (50 мл; 4 М). Смесь промывали диэтиловым эфиром (2×100 мл). Добавляли водный гидроксид натрия (100 мл; 4 М). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органическую фазу промывали водным хлоридом натрия (3×50 мл). Выход 2,65 г (33%). Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Т.пл. 200,4-206,4°С.
эндо-3-(3,4-Дихлортиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом А из 2,3,4-трихлортиофена и тропина (энбо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола), выделяли в виде свободного основания и масла.
эндо-3-(3,4,5-Трихлортиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Получали в соответствии со способом А из тетратрихлортиофена и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 249-250°С.
экзо-3-(1,2-Бензизотиазол-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Получали в соответствии со способом А из 3-хлор-1,2-бензизотиазола и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 259,4-261,2°С.
экзо-3-(5-Бромтиазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом А из 2,5-дибромтиазола и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Выделяли в виде свободного основания. Т.пл. 104-106°С.
экзо-3-(Бензотиазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 2-хлорбензотиазола и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 160-162°С.
экзо-3-(6-Хлорбензотиазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 2,6-дихлорбензотиазола и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 163-164,5°С.
экзо-3-(Хиноксалин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 2-хлорхиноксалина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 208-210°С.
экзо-3-(Хинолин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 2-хлорхинолина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 192,5-195°С.
экзо-3-(Бензоксазол-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 2-хлорбензоксазола и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 141-144°С.
экзо-3-(6-Хлор-пиридазин-3-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 3,6-дихлорпиридазина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 181-183°С.
экзо-3-(5-Хлор-пиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 2,5-дихлорпиридина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 214-216°С.
экзо-3-(Изохинолин-1-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 1-хлоризохинолина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 180-181,5°С.
экзо-3-(6-Хлорпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 2,6-дихлорпиридина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 202-204°С.
экзо-3-(5-Бромпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 2,5-дибромпиридина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 213-215°С.
экзо-3-(6-Бромпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 2,6-дибромпиридина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 198-200°С.
экзо-3-(5-Бромпиримидин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 5-бром-2-хлорпиримидина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 198-200°С.
экзо-3-(Хиназолин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 2-хлорхиназолина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 209-211°С.
экзо-3-(5-Трифторметилпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 2-хлор-5-трифторметилпиридина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 190-191,5°С.
экзо-3-(3,4,5-Трибромтиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Получали в соответствии со способом А из тетрабромтиофена и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 223,3-223,9°С.
экзо-3-(4-Бромтиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Получали из экзо-3-(3,4,5-трибромтиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана посредством перемешивания с 5 эквивалентами цинкового порошка в концентрированной уксусной кислоте при 75°С в течение 15 ч. Процедуру обработки проводили в соответствии со способом А. Т.пл. 222,1°С.
эндо-3-(3-Бром-5-хлор-тиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 3-бром-2,5-дихлортиофена и тропина (эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 171-173°С.
эндо-3-(4-Бром-5-хлор-тиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом А из 3-бром-2,5-дихлортиофена и тропина (эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 136-139°С.
Способ В
эндо-3-(3,4,5-Трихлортиофен-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан
Смесь эндо-3-(3,4,5-трихлортиофен-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана (0,50 г; 1,53 ммоль), 1-хлорэтилхлорформиата (1,27 мл; 11,5 ммоль) и толуола (20 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 3,5 ч. Смесь упаривали. Добавляли метилат натрия в метаноле (5 мл, 1 М) и силикагель 60 (2 г) и далее упаривали. Хроматография неочищенной смеси на силикагеле с дихлорметаном, метанолом и концентрированным аммиаком (89:10:1) дала указанное в заголовке соединение с количественным выходом в виде свободного основания и масла.
экзо-3-(2,3-Дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом В. Выделяли в виде свободного основания. Т.пл. 62,3-65,4°С.
экзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 160,1°С.
экзо-3-(3,4,5-Трихлортиофен-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 255-256°С.
экзо-3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 151-154°С.
экзо-3-(3-Хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 195-196°С.
экзо-3-(4-Хлор-3-фторфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом В. Выделяли в виде свободного основания и масла.
экзо-3-(4-Хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 188-188,5°С.
экзо-3-(2-Хлор-3-трифторметил-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 190-193°С.
экзо-3-(Флуорен-9-он-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом В. Выделяли в виде свободного основания. Т.пл. 242,8-256,3°С.
экзо-3-(1,2-Бензизотиазол-3-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Получали в соответствии со способом В из 3-хлор-1,2-бензизотиазола и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 252,5°С.
экзо-3-(3,4-Дихлорфенилтио)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 194-196°С.
эндо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 287°С;
экзо-3-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 215-217°С.
экзо-3-(2-Дибензофуранилокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 217-221°С.
экзо-3-(1-Нафтилокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 223-224°С.
экзо-3-(2-Нафтилокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 202-204°С.
экзо-3-(3-Хлор-4-цианофенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 176,3-178,9°С.
экзо-3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 192,5-194,5°С.
экзо-3-(4-Хлорнафталин-1-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 226-227°С.
экзо-3-(Хинолин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 211-213°С.
экзо-3-(5-Хлор-пиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 196-198°С.
экзо-3-(4-Метоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 137-147°С.
экзо-3-(Изохинолин-5-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 192-194°С.
экзо-3-(6-Бром-нафталин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Получали в соответствии со способом В. Выделяли в виде свободного основания. Т.пл. 270-274°С.
экзо-3-(4-Бром-3-хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 207-209°С.
экзо-3-(Хинолин-6-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 237-239°С.
экзо-3-(4-Трифторфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 178-180°С.
экзо-3-(4-Цианофенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 188,9-191,6°С.
экзо-3-(Хинолин-8-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 182-184,5°С.
экзо-3-(4-Метилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 174-177°С.
экзо-3-(6-Хлорпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В из 2,6-дихлорпиридина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 202-204°С.
экзо-3-(5-Бромпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 216-218°С.
экзо-3-(6-Бромпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 218-220°С.
экзо-3-(Изохинолин-1-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В из 1-хлоризохинолина и псевдо-тропина (экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола). Т.пл. 215-217°С.
экзо-3-(3-Трифторметоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом В. Выделяли в виде свободного основания. Т.пл. 185-187°С.
экзо-3-(4-Трифторметоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом В. Выделяли в виде свободного основания. Т.пл. 192,5-194°С.
экзо-3-(6-Метоксипиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 200-202°С.
экзо-3-(5-Трифторметилпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 196,5-198,5°С.
экзо-3-(6-Этоксипиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 192,5-194,5°С.
экзо-3-(4-Фтор-3-трифторметилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом В. Т.пл. 182-185°С.
Способ С
экзо-3-(2,3-Дихлорфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Диэтилазодикарбоксилат (8,36 мл; 53,1 ммоль) по каплям добавляли при комнатной температуре к смеси тропина (энбо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола) (5,0 г; 35,4 ммоль), 2,3-дихлорфенола (6,93 г; 42,5 ммоль), трифенилфосфина (13,9 г; 53,1 ммоль) и диоксана (55 мл). Смесь перемешивали в течение 40 ч при 100°С. К смеси добавляли водный гидроксид натрия (100 мл, 1 М). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×100 мл). Хроматография на силикагеле с метанолом, дихлорметаном и ацетоном (1:4:1) дала указанное в заголовке соединение. Выход 6,22 г (61%).
Соответствующую соль получали посредством добавления смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Т.пл. 171,3-194,7°С.
экзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 225,6°С.
экзо-3-(3-Хлор-4-фторфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом С. Выделяли в виде свободного основания и масла.
экзо-3-(4-Хлор-3-фторфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом С. Выделяли в виде свободного основания и масла.
экзо-3-(2-Хлор-3-трифторметилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом С. Выделяли в виде свободного основания и масла.
экзо-3-(3-Хлор-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль щавелевой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 208-209°С.
экзо-3-(4-Хлор-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль щавелевой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 150,5-154,0°С.
экзо-3-(Флуорен-9-он-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Получали в соответствии со способом С. Разложение при т.пл.
экзо-3-(3,4-Дихлорфенилтио)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С из 3,4-дихлортиофенола. Т.пл. 179-181°С.
экзо-3-(1-Нафтилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом С. Выделяли в виде свободного основания. Т.пл. 72-74°С.
экзо-3-(2-Нафтилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом С. Выделяли в виде свободного основания. Т.пл. 83-86°С.
экзо-3-(4-Хлор-3-трифторметилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 172,3-174,2°С.
экзо-3-(3-Хлор-4-цианофенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 191,7-194,3°С.
экзо-3-(2-Дибензофуранилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 199,9-202,0°С.
экзо-3-(4-Хлорнафталин-1-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 198-199°С.
экзо-3-(4-Хлор-3-метилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 230-232°С.
экзо-3-(4-Метоксифенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 164,5-166,5°С.
экзо-3-(7-Метоксинафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 143-145°С.
экзо-3-(6-Метоксинафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 78,5-81,5°С.
экзо-3-(4-Бром-3-хлор-фенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 218-220°С.
экзо-3-(Изохинолин-5-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 193-196°С.
экзо-3-(6-Бром-нафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 227-229°С.
экзо-3-(3-Метоксифенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 144-147°С.
экзо-3-(4-Цианофенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 177,9-181,9°С.
экзо-3-(Хинолин-6-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 221-223°С.
экзо-3-(1,2,3,4-Тетрагидронафталин-6-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 165,9-167,2°С.
экзо-3-(4-Трифторметилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 184,1-186,5°С.
экзо-3-(4-Метилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 178-181°С.
экзо-3-(Хинолин-8-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 158-160°С.
экзо-3-(5-Инданилокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 184,7-185,9°С.
экзо-3-(4-Метоксинафталин-1-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 185-188°С.
экзо-3-(Индол-5-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 176,3-178,3°С.
экзо-3-(3-Трифторметоксифенокси)-8-метил-8-азабицикпо[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом С. Выделяли в виде свободного основания. Масло.
экзо-3-(4-Трифторметоксифенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан
Получали в соответствии со способом С. Выделяли в виде свободного основания. Масло.
экзо-3-(4-Фтор-3-трифторметилфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом С. Т.пл. 167-169°С.
Способ D
эндо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Смесь эндо-3-хлор-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана (3,9 г; 24 ммоль) (полученного из экзо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ола и тионилхлорида кипячением с обратным холодильником в течение 3 ч), 3,4-дихлорфенола (5,9 г; 36 ммоль), гидрида натрия 60% (1,2 г; 36 ммоль) и этанола (30 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. К смеси добавляли водную соляную кислоту (50 мл, 4 М). Этанол выпаривали. Смесь промывали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Добавляли водный гидроксид натрия (50 мл, 4М). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×50 мл). Хроматография неочищенной смеси на силикагеле с дихлорметаном, метанолом и концентрированным аммиаком (89:10:1) дала указанное в заголовке соединение. Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Выход 0,90 г (9%). Т.пл. 198,0-207,7°С.
Способ Е
экзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(2-гидроксиэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан
Смесь экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октана (2,2 г; 8,1 ммоль), 2-бромэтанола (0,6 мл; 8,9 ммоль), карбоната калия (1,1 г; 8,1 ммоль) и этанола (20 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 15 ч. Добавляли водный гидроксид натрия (50 мл, 4 М). Смесь экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Хроматография неочищенной смеси на силикагеле с дихлорметаном, метанолом и концентрированным аммиаком (89:10:1) дала указанное в заголовке соединение в виде свободного основания и масла. Выход 0,40 г (16%).
экзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(цианометил)-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом Е. Т.пл. 79-82°С.
экзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(циклопропилметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом Е. Т.пл. 187-189,5°С.
экзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(аллил)-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом Е. Т.пл. 202-206°С.
экзо-3-(3,4-Дихлорфенокси)-8-(метоксиэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом Е. Т.пл. 177,8-179,5°С.
Способ F
экзо-3-(6-Метоксипиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Смесь экзо-3-(6-хлорпиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]-октана (6,5 г; 25,8 ммоль), метилата натрия (6,5 г; 0,12 моль) и NMP (N-метилпирролидон) (30 мл) перемешивали при 130°С в течение 15 ч. Добавляли воду (300 мл). Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (3×150 мл). Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Выход 3,0 г (32%). Т.пл. 176-177,5°С.
экзо-3-(6-Этоксипиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали в соответствии со способом F. Т.пл. 177-179°С.
экзо-3-(6-Гидрокси-пиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Получали из экзо-3-(6-(цис-метилвинилокси)-пиридин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана посредством его перемешивания с концентрированной соляной кислотой и кипячения с обратным холодильником в течение 0,5 ч. Обработку проводили в соответствии со способом F. Т.пл. 196,5-200°С.
Способ G
экзо-3-(6-Циано-нафталин-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Смесь экзо-3-(6-бром-нафт-2-илокси)-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]октана (2,6 г; 7,5 ммоль), Zn(CN)2 (2,2 г; 18 ммоль), палладацикла (50 мг) и диоксана (30 мл) перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 70 ч. К смеси добавляли водный гидроксид натрия (50 мл, 1 М). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Хроматография на силикагеле с метанолом, дихлорметаном и водным аммиаком (1:9:1%) дала указанное в заголовке соединение. Выход 2,06 г (94%). Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Т.пл. 230-232°С.
Способ Н
экзо-(3,4-Дихлор-фенил)-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амин, соль фумаровой кислоты
Смесь 3,4-дихлорформанилида (0,6 г; 3,17 ммоль), тропина метансульфоната, соли толуолсульфоновой кислоты (1,24 г; 3,17 ммоль) [S.Archer et. al., JACS 80, 4677-4691 (1958)], гидрида натрия (0,17 г; 6,97 ммоль) и DMF (5 мл) готовили при 0°С. Смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. К смеси добавляли водный гидроксид натрия (5 мл, 1 М). Смесь экстрагировали дихлорметаном (2×5 мл). Хроматография на силикагеле с метанолом, дихлорметаном и водным аммиаком (10:89:1) дала указанное в заголовке соединение. Соответствующую соль получали добавлением смеси диэтилового эфира и метанола (9:1), насыщенной фумаровой кислотой. Выход 23 мг (2%). Т.пл. 193,5-202,0°С.
эндо-(3,4-Дихлор-фенил)-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-формиламин, соль фумаровой кислоты
Выделяли из реакционной смеси (выше) в соответствии со способом I. Выход 32 мг (3%). Т.пл. 206,3°С.
экзо-(3,4-Дихлор-фенил)-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-формиламин, соль фумаровой кислоты
Получали посредством формилирования концентрированной муравьиной кислотой из экзо-(3,4-дихлор-фенил)-(8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-амина. Обработку проводили в соответствии со способом I. Т.пл. 150,5-153,0°С.
Ингибиторная активность in vitro
Соединения тестировали на их способность ингибировать обратный захват моноаминовых нейротрансмиттеров допамина (DA), норадреналина (NA) и серотонина (5-НТ) в синаптосомах, как описано в WO 97/30997.
Ингибирование in vitro захвата 3H-дофамина (3H-DA) в стриарных синаптосомах.
Препараты ткани: Препараты готовят при 0-4°С, если не указано иное. Corpi striate самцов крыс линии Вистар (150-200 г) гомогенизируют 5-10 сек в 100 объемах охлажденной во люду 0,32 М сахарозы, содержащей 1 мМ паргилина, в гомогенизаторе Ultra-Turrax. Активность моноаминоксидазы должна ингибироваться в присутствии паргилина. Гомогенат центрифугируют при 1000g в течение 10 мин. Полученную надосадочную жидкость затем центрифугируют при 1000g в течение 50 мин и надосадочную жидкость отбрасывают. Остаток (P2) снова суспендируют в оксигенированном (уравновешенном в атмосфере 96% О2: 4% СО2 в течение по меньшей мере 30 мин) инкубационном буфере Кребса-Рингера (8000 мл на г исходной ткани) с рН7,2, содержащем 122 мМ NaCl, 0,16 мМ ЭДТА, 4,8 мМ KCl, 12,7 мМ Na2HPO4, 3,0 мМ NaH2PO4, 1,2 мМ MgSO4, 1 мМ CaCl2, 10 мМ глюкозы и 1 мМ аскорбиновой кислоты.
Анализ: К. 100 мкл тестируемого раствора и 100 мкл 3H-DA (конечная концентрация 1 нМ) добавляют аликвоты по 4,0 мл тканевой суспензии, смешивают и инкубируют в течение 25 мин при 37°С. Неспецифический захват определяют с использованием бензтропина (конечная концентрация 10 мкМ). После инкубации образцы наливают прямо на фильтры из стекловолокна Whatman GF/C под отсосом. Затем фильтры промывают три раза 5 мл охлажденного во льду 0,9% (мас./об.) раствора NaCl. Количество радиоактивности на фильтрах определяют стандартным счетом жидкостной сцинтилляции. Специфический захват вычисляют как разницу между общим и неспецифическим захватом.
Перед вычислением IC50 должно быть получено 25-75% ингибирование специфического связывания.
Ингибирование in vitro захвата 3H-норадреналина (3H-NA) в синаптосомах гиппокампа.
Препараты ткани: Препараты готовят при 0-4°С, если не указано иное. Hippocampi самцов крыс линии Вистар (150-200 г) гомогенизируют 5-10 сек в 100 объемах охлажденной во льду 0,32 М сахарозы, содержащей 1 мМ паргилина, в гомогенизаторе Ultra-Turrax. Активность моноаминоксидазы должна ингибироваться в присутствии паргилина. Гомогенат центрифугируют при 1000 g в течение 10 мин. Полученную надосадочную жидкость затем центрифугируют при 27000 g в течение 50 мин и надосадочную жидкость отбрасывают. Остаток (P2) снова суспендируют в оксигенированном (уравновешенном в атмосфере 96% O2: 4% CO2 в течение по меньшей мере 30 мин) инкубационном буфере Кребса-Рингера (2000 мл на г исходной ткани) с рН 7,2, содержащем 122 мМ NaCl, 0,16 мМ ЭДТА, 4,8 мМ KCl, 12,7 мМ Na2HPO4, 3,0 мМ NaH2PO4, 1,2 мМ MgSO4, 1 мМ CaCl2, 10 мМ глюкозы и 1 мМ аскорбиновой кислоты.
Анализ: К. 100 мкл тестируемого раствора и 100 мкл 3H-NA (конечная концентрация 1 нМ) добавляют аликвоты по 4,0 мл тканевой суспензии, смешивают и инкубируют в течение 90 мин при 37°С. Неспецифический захват определяют с использованием дезипрамина (конечная концентрация 1 мкМ). После инкубации образцы наливают прямо на фильтры из стекловолокна Whatman GF/C под отсосом. Затем фильтры промывают три раза 5 мл охлажденного во льду 0,9% (мас./об.) раствора NaCl. Количество радиоактивности на фильтрах определяют стандартным счетом жидкостной сцинтилляции. Специфический захват вычисляют как разницу между общим и неспецифическим захватом.
Перед вычислением IC50 должно быть получено 25-75% ингибирование специфического связывания.
Ингибирование in vitro захвата 3H-гидрокситриптамина (3H-5-HT, серотонин) в кортикальных синаптосомах.
Препараты ткани: Препараты готовят при 0-4°С, если не указано иное. Кору головного мозга самцов крыс линии Вистар (150-200 г) гомогенизируют 5-10 сек в 100 объемах охлажденной во льду 0,32 М сахарозы, содержащей 1 мМ паргилина, в гомогенизаторе Ultra-Turrax. Активность моноаминоксидазы должна ингибироваться в присутствии паргилина. Гомогенат центрифугируют при 1000 g в течение 10 мин. Полученную надосадочную жидкость затем центрифугируют при 27000 g в течение 50 мин и надосадочную жидкость отбрасывают. Остаток (Р2) снова суспендируют в оксигенированном (уравновешенном в атмосфере 96% O2: 4% CO2 в течение по меньшей мере 30 мин) инкубационном буфере Кребса-Рингера (2000 мл на г исходной ткани) с рН 7,2, содержащем 122 мМ NaCl, 0,16 мМ ЭДТА, 4,8 мМ KCl, 12,7 мМ Na2HPO4, 3,0 мМ NaH2PO4, 1,2 мМ MgSO4, 1 мМ CaCl2, 10 мМ глюкозы и 1 мМ аскорбиновой кислоты.
Анализ: К. 100 мкл тестируемого раствора и 100 мкл 3H-5-НТ (конечная концентрация 1 нМ) добавляют аликвоты по 4,0 мл тканевой суспензии, смешивают и инкубируют в течение 30 мин при 37°С. Неспецифический захват определяют с использованием циталопрама (конечная концентрация 1 мкМ). После инкубации образцы наливают прямо на фильтры из стекловолокна Whatman GF/C под отсосом. Затем фильтры промывают три раза 5 мл охлажденного во льду 0,9% (мас./об.) раствора NaCl. Количество радиоактивности на фильтрах определяют стандартным счетом жидкостной сцинтилляции. Специфический захват вычисляют как разницу между общим и неспецифическим захватом.
Перед вычислением IC50 должно быть получено 25-75% ингибирование специфического связывания.
Полученные значения приведены в таблице ниже в виде IC50 (концентрация (мкМ) тестируемого вещества, которая ингибирует специфический захват 3H-DA, 3H-NA или 3H-5-НТ на 50%).
Соединение Структура Захват DA IC50 (мкМ) Захват NA IC50 (мкМ) Захват 5-НТ IC50 (мкМ)
экзо-3-(2,3-дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан
Figure 00000002
 0,056 0,0038 0,0052
экзо-3-(4-хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Figure 00000003
 1,8 0,057 0,0064
экзо-3-(4-хлор-3-трифторметил-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Figure 00000004
 13 0,018 0,0054
экзо-3-(3-Трифторметоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан
Figure 00000005
 1,9 0,10 0,014
экзо-3-(5-хлор-пиридин-2-ил)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль фумаровой кислоты
Figure 00000006
 2,1 0,072 0,031
экзо-3-(6-бром-нафталин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан, соль соляной кислоты
Figure 00000007
 0,76 0,12 0,016

Claims (6)

1. Производное 8-аза-бицикло[3.2.1]октана формулы I
Figure 00000008

или любой из его изомеров либо любая смесь его изомеров,
или их фармацевтически приемлемая соль,
где Ra представляет собой водород;
Х представляет собой -O-;
Rb представляет собой арильную или гетероарильную группу, выбранную из фенила, нафтила, пиридила, хинолинила, изохинолинила или хиназолинила, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси и алкокси, при условии, что соединение не является 3-(3-трифторметилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(4-трифторметилфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(2-бромфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном, 3-(4-хлорфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном или 3-(4-фторфенокси)-8-азабицикло[3.2.1]октаном.
2. Химическое соединение по п.1,
где Rb представляет собой фенильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано и алкокси.
3. Химическое соединение по п.1,
где Rb представляет собой пиридильную группу, которая замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, трифторметила, трифторметокси, циано, гидрокси и алкокси.
4. Химическое соединение по п.1, представляющее собой
экзо-3-(2,3-дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-хлор-4-фторфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлор-3-фторфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(2-хлор-3-трифторметил-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
эндо-3-(3,4-дихлорфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлор-3-трифторметилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-хлор-4-цианофенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлор-3-метилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-хлорнафталин-1-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-хлор-пиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-метоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-бром-нафталин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-бром-3-хлор-фенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-цианофенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-метилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-хлорпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-бромпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-бромпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(3-трифторметоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-трифторметоксифенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-метоксипиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(6-этоксипиридин-2-илокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
экзо-3-(4-фтор-3-трифторметилфенокси)-8-Н-8-азабицикло[3.2.1]октан;
или любой из его изомеров либо любую смесь его изомеров, или их фармацевтически приемлемую соль.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении обратного захвата моноаминов, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.1 или любого из его изомеров либо любой смеси его изомеров, или их фармацевтически приемлемой соли вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем, эксципиентом или разбавителем.
6. Применение химического соединения по п.1 или любого из его изомеров либо любой смеси его изомеров, или их фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции для лечения или облегчения симптомов заболевания, расстройства или состояния млекопитающего, включая человека, которое чувствительно к ингибированию обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров в центральной нервной системе.
RU2005138591/04A 2003-06-24 2004-06-18 Новые производные 8-аза-бицикло[3.2.1]октана и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров RU2344136C2 (ru)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200300939 2003-06-24
DKPA200300939 2003-06-24
DKPA200301487 2003-10-09
DKPA200301487 2003-10-09
DKPA200400228 2004-02-13
DKPA200400228 2004-02-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005138591A RU2005138591A (ru) 2006-07-27
RU2344136C2 true RU2344136C2 (ru) 2009-01-20

Family

ID=36754881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005138591/04A RU2344136C2 (ru) 2003-06-24 2004-06-18 Новые производные 8-аза-бицикло[3.2.1]октана и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров

Country Status (18)

Country Link
US (3) US7407970B2 (ru)
EP (1) EP1638965A1 (ru)
JP (1) JP2009513491A (ru)
KR (1) KR20060030482A (ru)
CN (1) CN100368409C (ru)
AR (1) AR044883A1 (ru)
AU (1) AU2004249441B2 (ru)
BR (1) BRPI0411608A (ru)
CA (1) CA2530023A1 (ru)
CO (1) CO5630004A2 (ru)
HK (1) HK1089157A1 (ru)
IL (1) IL171990A0 (ru)
IS (1) IS8212A (ru)
NO (1) NO20060360L (ru)
RU (1) RU2344136C2 (ru)
TW (1) TW200510404A (ru)
UA (1) UA82517C2 (ru)
WO (1) WO2004113334A1 (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA82517C2 (ru) * 2003-06-24 2008-04-25 Ньюросерч А/С Новые производные 8-аза-бицикло[3.2.1]октана и их применение как ингибиторов ресорбции моноаминовых медиаторов
US20050171079A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-04 Schrimpf Michael R. Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use
US7365193B2 (en) 2004-02-04 2008-04-29 Abbott Laboratories Amino-substituted tricyclic derivatives and methods of use
EP1761518A1 (en) * 2004-06-18 2007-03-14 Neurosearch A/S Novel alkyl substituted piperidine derivatives as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2006075004A2 (en) 2005-01-13 2006-07-20 Neurosearch A/S 3, 8 - substituted 8-aza-bicyclo[3.2.1] octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CA2620986A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Neurosearch A/S 3 -aryloxy- 8 -aza-bicyclo [3.2.1.] oct- 6- ene derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
TW200716627A (en) 2005-06-08 2007-05-01 Neurosearch As Novel compounds
TW200745101A (en) * 2005-09-30 2007-12-16 Organon Nv 9-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
US7868017B2 (en) 2005-09-30 2011-01-11 N.V. Organon 9-azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
EP1779851A1 (en) 2005-10-31 2007-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Treatment of diabetes
TW200804367A (en) * 2005-11-11 2008-01-16 Neurosearch As Novel compounds
TW200806662A (en) * 2005-12-01 2008-02-01 Organon Nv 8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
US7605170B2 (en) 2005-12-01 2009-10-20 N.V. Organon 8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
CN102516241B (zh) 2006-05-19 2015-07-29 艾伯维巴哈马有限公司 Cns活性的稠合的双环杂环取代的氮杂双环烷烃衍生物
TW200904815A (en) * 2007-05-09 2009-02-01 Neurosearch As Novel compounds
MX2010004493A (es) * 2007-10-25 2010-06-11 Exelixis Inc Compuestos de tropano.
US20110053984A1 (en) * 2008-03-05 2011-03-03 Neurosearch A/S Novel 4-benzhydryloxy-tetraalkyl-piperidine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
WO2014005274A1 (zh) * 2012-07-03 2014-01-09 海南卫康制药(潜山)有限公司 多取代的8-氮杂环【3.2.1】辛烷化合物
US10118927B2 (en) 2012-12-27 2018-11-06 Purdue Pharma L.P. Substituted piperidin-4-amino-type compounds and uses thereof

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2640829A (en) * 1950-11-10 1953-06-02 Smith Kline French Lab Isoquinolyl heterocyclic ethers
GB969518A (en) * 1961-04-27 1964-09-09 Koninklijke Pharma Fab Nv Tetrahydrodibenzocyclo-octene derivatives
GB1008645A (en) 1963-08-06 1965-11-03 Koninklijke Pharma Fab Nv Dibenzocycloheptane derivatives
GB1164555A (en) * 1966-09-20 1969-09-17 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New Tropine Derivatives
US3655675A (en) * 1968-09-09 1972-04-11 Sterling Drug Inc N-(n-heteryl)-acylanilides
US3657253A (en) * 1970-08-31 1972-04-18 Robins Co Inc A H 3-aryloxy-8-carbamoylnortropanes
FR2476088A2 (fr) 1979-01-16 1981-08-21 Delalande Sa Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
IL61642A0 (en) 1979-12-20 1981-01-30 Beecham Group Ltd Aniline derivatives,their preparation and pharmalceutical compositions containing them
EP0067615B1 (en) 1981-06-17 1986-01-08 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
JPS6070183A (ja) * 1983-09-28 1985-04-20 C Uyemura & Co Ltd 化学銅めっき方法
ZA848275B (en) * 1983-12-28 1985-08-28 Degussa New piridine-2-ethers or pyridine-2-thioethers having a nitrogen-containing cycloaliphatic ring
GB8718445D0 (en) * 1987-08-04 1987-09-09 Wyeth John & Brother Ltd Pyridyl-ethers
CA1307790C (en) * 1987-08-04 1992-09-22 Ian Anthony Cliffe Ethers
US4861889A (en) * 1988-03-14 1989-08-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)-8-azabicyclo[3.2.1]octanes
JP3087763B2 (ja) * 1990-11-30 2000-09-11 三井化学株式会社 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
US5710168A (en) * 1991-10-23 1998-01-20 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as neuroprotective agents
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
US6046213A (en) * 1994-08-18 2000-04-04 Pfizer Inc. Neuroprotective 3-(piperidinyl-1)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(piperidinyl-1)-alkanol derivatives
US5852037A (en) * 1995-11-13 1998-12-22 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
PT885220E (pt) 1996-02-22 2001-11-30 Neurosearch As Derivados de tropano a sua preparacao e utilizacao
DE19629652A1 (de) * 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6632823B1 (en) * 1997-12-22 2003-10-14 Merck & Co., Inc. Substituted pyridine compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US6248752B1 (en) 1998-02-27 2001-06-19 Charles Duane Smith Azabicyclooctane compositions and methods for enhancing chemotherapy
WO2000027790A1 (en) * 1998-11-11 2000-05-18 Smithkline Beecham P.L.C. Mutilin compounds
MXPA01011978A (es) * 1999-05-21 2002-05-06 Pfizer Prod Inc Nuevas combinaciones farmaceuticas para inhibidores de la nos.
AU2001249250A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-08 Research Triangle Institute Selective ligands for the delta opioid receptor
CA2364178C (en) * 2000-12-05 2006-01-10 Yasuhiro Katsu N-benzenesulfonyl l-proline compounds as bradykinin antagonists
EP1397358A1 (en) 2001-05-23 2004-03-17 Neurosearch A/S Tropane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EA200500033A1 (ru) * 2002-07-18 2005-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Бициклические производные пиперидина в качестве антагонистов хемокинового рецептора ccr1
UA82517C2 (ru) * 2003-06-24 2008-04-25 Ньюросерч А/С Новые производные 8-аза-бицикло[3.2.1]октана и их применение как ингибиторов ресорбции моноаминовых медиаторов

Also Published As

Publication number Publication date
CO5630004A2 (es) 2006-04-28
UA82517C2 (ru) 2008-04-25
IS8212A (is) 2005-12-30
RU2005138591A (ru) 2006-07-27
WO2004113334A1 (en) 2004-12-29
US20110112139A1 (en) 2011-05-12
US20080269229A1 (en) 2008-10-30
CN1798745A (zh) 2006-07-05
NO20060360L (no) 2006-03-24
BRPI0411608A (pt) 2006-08-08
CA2530023A1 (en) 2004-12-29
HK1089157A1 (en) 2006-11-24
AU2004249441A1 (en) 2004-12-29
JP2009513491A (ja) 2009-04-02
EP1638965A1 (en) 2006-03-29
US7407970B2 (en) 2008-08-05
TW200510404A (en) 2005-03-16
US7888358B2 (en) 2011-02-15
IL171990A0 (en) 2011-08-01
US20060142331A1 (en) 2006-06-29
AU2004249441B2 (en) 2009-11-12
AR044883A1 (es) 2005-10-05
KR20060030482A (ko) 2006-04-10
CN100368409C (zh) 2008-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7888358B2 (en) 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20070021404A1 (en) Novel aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US7781456B2 (en) Enantiomers of 3-heteroaryl-8H-8-azabicyclo(3.2.1)oct-2-ene and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US7989470B2 (en) 3,8-substituted 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1594868B1 (en) 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
EP1761527A1 (en) Novel 9-aza-bicyclo¬3.3.1|nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20100056567A1 (en) Novel alkyl substituted piperidine derivatives as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
MXPA05013444A (en) Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20040235906A1 (en) Substituted amine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-up-take inhibitors
US7524958B2 (en) Certain 9-aza-bicyclo[3.3.1] nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20080132489A1 (en) Novel Alkyl Substituted Homopiperazine Derivatives and Their Use as Monoamine Neurotransmitter Re-Uptake Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090619