CN1993115B - 2-氨基-1,3-丙二醇化合物的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了药物浓缩制剂，其包含在有机溶剂或半含水溶剂中的2-氨基-1，3-丙二醇化合物、其类似物及其盐，特别是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐，以及施用未稀释的和稀释的浓缩物的方法。

Description

2-氨基-1,3-丙二醇化合物的制剂
                         发明领域
本发明涉及2-氨基-1，3-丙二醇化合物，尤其是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐以及这些化合物的类似物的药物制剂。特别地，本发明涉及可胃肠外施用例如静脉内施用(i.v.)的药物制剂。
                         发明背景
2-氨基-1，3-丙二醇化合物，特别是如下所示的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇(有时称作FTY720)：
            2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇
及其可药用盐，已知可用作器官或骨髓移植排斥反应的抑制剂，或用于例如在EP 0627406B1中描述的各种自身免疫疾病的治疗剂。
尽管2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇，特别是其盐形式可溶于水，但在制备后不久或在储藏过程中，均曾观察到该化合物在水溶液中的晶形沉淀物。如在美国专利No.6,476,004中所述，发现向该化合物水溶液中添加环糊精可有效减少该化合物的晶形沉淀物，但是环糊精的使用受到成本和规章的限制。如在上述提及的美国专利No.6,476,004中所述，在含有十二烷基硫酸钠或聚乙烯吡咯烷酮K12 PF的水溶液中也曾观察到化合物的晶形沉淀物。
在前面提及的EP 0627406B1中描述了含有乙醇和聚乙二醇的化合物的半含水制剂。尽管没有提到在该半含水制剂中晶形沉淀物的出现，但由于制剂中存在高浓度的乙醇和聚乙二醇，当静脉注射时该制剂会显示出例如局部刺激性和溶血作用的问题。
因此，仍然需要开发该化合物和其它2-氨基-1，3-丙二醇化合物及其可药用盐的物理上稳定的药物制剂，其在储藏时不含晶体，这样的制剂是本发明的目的。
                         发明概述
本发明提供包含2-氨基-1，3-丙二醇化合物、其类似物和可药用盐，特别是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐的药物浓缩制剂，该制剂具有改进的稳定性，即，该制剂在储藏时不含晶体。本发明还提供这些化合物的药物溶液，所述药物溶液是通过在施用之前向浓缩制剂中添加稀释剂载体而形成的。
                         发明详述
本文引用的所有专利申请和专利以其全部内容引入作为参考。
本发明涉及在包含乙醇和/或丙二醇的有机溶剂中包含2-氨基-1，3-丙二醇化合物及其盐，特别是2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐以及这些化合物的类似物的药用有机浓缩制剂，和在包含乙醇和丙二醇的半含水溶剂中包含上述化合物的药用半含水浓缩制剂。当在环境温度或冷藏条件下长期储存例如超过六个月时，该浓缩制剂中不含晶体。本发明还涉及在施用之前通过向浓缩制剂中添加稀释剂载体形成的药物溶液。当胃肠外施用该药物溶液时，其是无溶血作用、无泡沫和无刺激性的。
用于本发明的药物浓缩制剂和药物溶液的前面提及的化合物的实例为在EP627406B1中公开的化合物，例如式I化合物：
Figure A20058002585200071
其中R1为直链或支链的(C12-22)链，其中
-在链中可以含有选自双键、三键、O、S、NR6和羰基的键或杂原子，其中R6为H、烷基、芳烷基、酰基或烷氧基羰基，和/或
-该链可以含有烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基亚氨基、羟基或羧基作为取代基；或
R1为
-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C6-20)碳链；或
-苯基烷基，其中烷基为直链或支链的(C1-30)碳链并且其中所述的苯基烷基被下列基团取代：
-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)碳链，
-任选被卤素取代的直链或支链(C6-20)烷氧基链，
-直链或支链的(C6-20)链烯基氧基，
-苯基烷氧基、卤代苯基烷氧基、苯基烷氧基烷基、苯氧基烷氧基或苯氧基烷基，
-被C6-20烷基取代的环烷基烷基，
-被C6-20烷基取代的杂芳基烷基，
-杂环C6-20烷基或
-被C2-20烷基取代的杂环烷基，
并且其中
烷基部分可以
-在碳链中含有选自双键、三键、O、S、亚磺酰基、磺酰基或NR6的键或杂原子，其中R6如上文所定义，和
-含有作为取代基的烷氧基、链烯基氧基、炔基氧基、芳烷基氧基、酰基、烷基氨基、烷硫基、酰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、酰基氧基、烷基氨基甲酰基、硝基、卤素、氨基、羟基或羧基，且
R2、R3、R4和R5彼此独立地为H、C1-4烷基或酰基，
或其可药用盐；
-在EP 1002792A1中公开的化合物，例如式II化合物
Figure A20058002585200091
其中m为1至9且R’2、R’3、R’4和R’5各自独立地为H、烷基或酰基，
或其可药用盐；
-在EP0778263 A1中公开的化合物，例如式III化合物
其中W为H；C1-6烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基；未取代的或被OH取代的苯基；R”4O(CH2)n；或被1至3个选自卤素、C3-8环烷基、苯基和被OH取代的苯基的取代基取代的C1-6烷基；
X为H或含有p个碳原子的未取代或取代的直链烷基或含有(p-1)个碳原子的未取代或取代的直链烷氧基，例如被1至3个选自下列的取代基取代：
C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、氧代、卤代C1-6烷基、卤素、未取代苯基和被1至3个选自下列的取代基取代的苯基：C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基和卤素；Y为H、C1-6烷基、OH、C1-6烷氧基、酰基、酰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、酰基氨基、卤代C1-6烷基或卤素，Z2为单键或含有q个碳原子的直链亚烷基，
p和q各自独立地为1至20的整数，条件是6≤p+q≤23，m’为1、2或3，n为2或3，
R”1、R”2、R”3和R”4各自独立地为H、C1-4烷基或酰基，
或其可药用盐，
-在WO02/18395中公开的化合物例如式IVa或IVb的化合物，
Figure A20058002585200101
其中Xa为O、S、NR1s或基团-(CH2)na-，所述基团是未取代的或被1至4个卤素取代的；na为1或2，R1s为H或(C1-4)烷基，其中的烷基为未取代的或被卤素取代的；R1a为H、OH、(C1-4)烷基或O(C1-4)烷基，其中烷基为未取代的或被1至3个卤素取代的；R1b为H、OH或(C1-4)烷基，其中烷基为未取代的或被卤素取代的；每个R2a独立地选自H或(C1-4)烷基，其中烷基为未取代的或被卤素取代的；R3a为H、OH、卤素或O(C1-4)烷基，其中烷基为未取代的或被卤素取代的；且R3b为H、OH、卤素、(C1-4)烷基(其中烷基为未取代的或被羟基取代的)或O(C1-4)烷基(其中烷基为未取代的或被卤素取代的)；Ya为-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(＝NOH)-、O或S，并且R4a为(C4-14)烷基或(C4-14)链烯基；
或其可药用盐或水合物；
-在WO 02/076995中公开的化合物，例如式V的化合物
Figure A20058002585200102
其中
mc为1、2或3；
Xc为O或直接的键；
R1c为H；任选被OH、酰基、卤素、C3-10环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选被OH取代的苯基；
R2c为
Figure A20058002585200111
其中R5c为H或任选被1、2或3个卤素原子取代的C1-4烷基，且R6c为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；
R3c和R4c彼此独立地为H、任选被卤素取代的C1-4烷基或酰基，并且Rc为C13-20烷基，其可以任选地在链中含有氧原子并且可以任选地被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代；或为式(a)的基团
其中R7c为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且R8c为取代的C1-20烷酰基、苯基C1-14烷基(其中C1-14烷基任选地被卤素或OH取代)、环烷基C1-14烷氧基或苯基C1-14烷氧基(其中环烷基或苯基环任选被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代)、苯基C1-14烷氧基-C1-14烷基、苯氧基C1-14烷氧基或苯氧基C1-14烷基，
Rc还可为式(a)的基团，其中当R1c为C1-4烷基、C2-6链烯基或C2-6炔基时，R8c为C1-14烷氧基，
或式VI的化合物
其中
nx为2、3或4
R1x为H；任选被OH、酰基、卤素、环烷基、苯基或羟基-亚苯基取代的C1-6烷基；C2-6链烯基；C2-6炔基；或任选被OH取代的苯基；
R2x为H、C1-4烷基或酰基，
R3x和R4x彼此独立地为H、任选被卤素或酰基取代的C1-4烷基，R5x为H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，且
R6x为被环烷基取代的C1-20烷酰基；环烷基C1-14烷氧基，其中环烷基环任选被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代；苯基C1-14烷氧基，其中苯基环任选被卤素、C1-4烷基和/或C1-4烷氧基取代，
当R1x为被OH取代的C2-4烷基时，R6x还可以为C4-14烷氧基，或者当R1x为C1-4烷基时，R6x还可以为戊基氧基或己基氧基，
条件是当R5x为H或R1x为甲基时，R6x不是苯基-丁烯氧基，
或其可药用盐；
-在WO02/06268A1中公开的化合物，例如式VII的化合物，
Figure A20058002585200121
其中R1d和R2d彼此独立地为H或氨基-保护基；
R3d为氢、羟基-保护基或下式的基团
Figure A20058002585200122
R4d为低级烷基；
nd为1至6的整数；
Xd为亚乙基、亚乙烯基、亚乙炔基、具有式-D-CH2-的基团(其中D为羰基、-CH(OH)-、O、S或N)、芳基或被至多三个选自下文定义的基团的取代基取代的芳基；
Yd为单键、C1-10亚烷基、被至多三个选自组a和b的取代基取代的C1-10亚烷基、在碳链的中间或末端含有O或S的C1-10亚烷基，或在碳链的中间或末端含有O或S的被至多三个选自组a和b的取代基取代的C1-10亚烷基；
R5d为氢、环烷基、芳基、杂环、被至多三个选自组a和b的取代基取代的环烷基，或被至多三个选自组a和b的取代基取代的杂环；
R6d和R7d各自独立地为H或选自组a的取代基；
R8d和R9d各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；
<组a>为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷氧基羰基、羟基、低级脂肪族酰基、氨基、单-低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、低级脂肪族酰基氨基、氰基或硝基；和
<组b>为环烷基、芳基、杂环，它们均任选地被至多三个选自组a的取代基取代；
条件是当R5d为氢时，Yd为单键或直链C1-10亚烷基，
或其药理学上可接受的盐或酯；
-在JP-14316985(JP2002316985)中公开的化合物，例如式VIII的化合物
Figure A20058002585200131
其中R1e、R2e、R3e、R4e、R5e、R6e、R7e、ne、Xe和Ye如在JP-14316985中公开的；或其药理学可接受的盐或酯；
-在WO 03/29184和WO 03/29205中公开的化合物，例如式IX的化合物
其中Xf为O或S，并且R1f、R2f、R3f和nf如在WO 03/29184和WO 03/29205中公开的，R4f和R5f各自独立地为H或下式的基团
其中R8f和R9f各自独立地为H或任选被卤素取代的C1-4烷基；例如2-氨基-2-[4-(3-苄氧基苯氧基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇或2-氨基-2-[4-(苄氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-1，3-丙二醇，或其药理学的盐；
-在WO03/062252A1中公开的化合物，例如式X的化合物
其中
Ar为苯基或萘基；mg和ng各自独立地为0或1；A选自COOH、PO3H2、PO2H、SO3H、PO(C1-3烷基)OH和1H-四唑-5-基；R1g和R2g各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-4烷基；R3g为H或任选被卤素或OH取代的C1-4烷基；R4g独立地为卤素，或任选被卤素取代的C1-4烷基或C1-3烷氧基；且Rg和M各自具有在WO03/062252A1中对B和C分别指定的含义之一；
-在WO 03/062248A2中公开的化合物，例如式XI化合物
其中Ar为苯基或萘基；n为2、3或4；A为COOH、1H-四唑-5-基、PO3H2、PO2H2、-SO3H或PO(R5h)OH，其中R5h选自C1-4烷基、羟基C1-4烷基、苯基、-CO-C1-3烷氧基和-CH(OH)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分为任选取代的；R1h和R2h各自独立地为H、卤素、OH、COOH或任选被卤素取代的C1-6烷基或苯基；R3h为H或任选被卤素和/或OH取代的C1-4烷基；R4h独立地为卤素、OH、COOH、C1-4烷基、S(O)0、1或2C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基或芳基烷氧基，其中烷基部分可以任选被1-3个卤素取代；并且Rg和M各自具有在WO03/062248A2中对B和C分别指定的含义之一。
当式I至XI的化合物在分子中存在一个或多个不对称中心时，本发明应被理解为包含各种光学异构体以及外消旋体、非对映异构体和其混合物。在式III或IVb的化合物中，当带有氨基的碳原子为不对称的碳原子时，该碳原子优选具有R-构型。
式I至XI的化合物可以以游离形式或盐形式存在。式I至XI化合物的可药用盐的实例包括与无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐，与有机酸的盐，例如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐，或者当适当时，与金属例如钠、钾、钙和铝的盐，与胺例如三乙基胺的盐，以及与二碱基氨基酸例如赖氨酸的盐。本发明的组合的化合物和盐包括水合物和溶剂合物形式。
上面指定的酰基可以为基团Ry-CO-，其中Ry为C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基或苯基-C1-4烷基。除非另外说明，否则烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以为直链或支链的。
当式I化合物中作为R1的碳链被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、羟基或羧基取代。当碳链被任选取代的亚苯基间隔时，碳链优选是未取代的。当亚苯基部分被取代时，其优选被卤素、硝基、氨基、甲氧基、羟基或羧基取代。
优选的式I化合物为其中R1为任选被硝基、卤素、氨基、羟基或羧基取代的C13-20烷基的化合物，更优选其中的R1为被任选被卤素取代的C6-14-烷基链取代的苯基烷基并且烷基部分为任选被羟基取代的C1-6烷基的化合物。更优选地，R1为在苯基上被直链或支链、优选直链C6-14烷基链取代的苯基-C1-6烷基。C6-14烷基链可以在邻位、间位或对位，优选在对位。
优选R2至R5为H。
优选的式I化合物为2-氨基-2-十四烷基-1，3-丙二醇。特别优选的式I化合物为FTY720，即游离形式或可药用盐例如盐酸盐形式的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]丙烷-1，3-二醇，如下所示：
Figure A20058002585200161
优选的式II化合物为其中R’2至R’5均为H且m为4的化合物，即2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基)苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇，其游离形式或可药用盐形式(下文称作化合物A)，例如盐酸盐。
优选的式III化合物为其中W为CH3，R”1至R”3为H，Z2为亚乙基，X为庚基氧基且Y为H的化合物，即2-氨基-4-(4-庚基氧基苯基)-2-甲基-丁醇，其游离形式或可药用盐形式(下文称作化合物B)，例如盐酸盐。R-对映异构体是特别优选的。
优选的式IVa化合物为FTY720-磷酸酯(R2a为H，R3a为OH，Xa为O，R1a和R1b为OH)。优选的式IVb化合物为化合物B-磷酸酯(R2a为H，R3b为OH，Xa为O，R1a和R1b为OH，Ya为O且R4a为庚基)。优选的式V化合物为化合物A-磷酸酯。
优选的式V化合物为磷酸单-[(R)-2-氨基-2-甲基-4-(4-戊基氧基-苯基)-丁基]酯。
优选的式VIII化合物为(2R)-2-氨基-4-[3-(4-环己基氧基丁基)-苯并[b]噻吩-6-基]-2-甲基丁-1-醇。
一方面，本发明提供了药用有机浓缩制剂(下文称作有机浓缩物)，其包含位于有机溶剂中的前面提及的化合物之一，优选2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐，所述有机溶剂包含0-78.9％(w/v)的乙醇(使用的乙醇密度值为0.789g/cm3)的丙二醇溶液。在优选的实施方案中，有机溶剂包含0-30％(w/v)的乙醇的丙二醇溶液。例如，有机溶剂可以包含20％(w/v)的乙醇的丙二醇溶液。在另一个实例中，有机溶剂可以包含以体积计100份的丙二醇。
优选的化合物2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐可以按照例如在EP 0627406B1和美国专利No.6,605,744中的描述制备。2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇优选的可药用盐为盐酸盐。其它可药用盐的实例包括但不限于氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐等。
前面提及的化合物，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐，典型地以0.01-10mg/mL，优选0.1-5mg/mL的浓度存在于有机溶剂中。
有机浓缩物可以制备如下：例如，将前面提及的化合物或其可药用盐之一单独溶解在乙醇或丙二醇中，或当应用这些溶剂的组合时，首先将化合物或其可药用盐溶解在乙醇中，随后添加丙二醇。作为另一个实例，当应用乙醇和丙二醇组合时，可以将化合物或其可药用盐首先溶解在丙二醇中，随后添加乙醇。作为另一个实例，当应用乙醇和丙二醇组合时，可以将这两种溶剂混合，随后添加化合物或其可药用盐。所述有机浓缩物还可以包含较少量的抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、防腐剂、增溶剂、配位剂、稳定剂、螯合剂等。
正如在用于观察溶液中的晶体的标准试验中所显示的(参见试验实施例)，所述有机浓缩物是稳定的，即在5℃或25℃的温度下在长时间例如至少六个月内没有晶体。
所述有机浓缩物可以直接用于各种局部或口服应用或其它途径的应用，或可以在施用之前稀释。因此，在另一方面，提供了包含如上文所述的有机浓缩物和稀释剂载体的药物溶液。
与所述有机浓缩物混合的稀释剂载体类型的选择取决于施用途径，特别取决于化合物例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇在所述有机浓缩物中是以碱还是盐的形式存在。当化合物以盐形式存在时，稀释剂载体典型地包括水或等渗溶液例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液。当化合物以游离碱存在时，稀释剂载体包括酸化试剂，即无机或有机酸。向含有碱性形式化合物的有机浓缩物中添加酸化试剂，可通过将碱转化为可药用盐来防止在用水基稀释介质稀释有机浓缩物时形成碱的沉淀。无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、硫酸等。有机酸的实例为乙酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸等。用于与含有碱性形式化合物的有机浓缩物混合的稀释剂载体可进一步包含水、等渗溶液、一种或多种增溶剂例如表面活性剂、环糊精和其衍生物、结晶抑制剂或其组合。
所述有机浓缩物和稀释剂载体可以以例如药盒的形式单独地制备和储存。在施用之前可以将所述有机浓缩物与稀释剂载体混合形成药物溶液。如此形成的药物溶液优选立即使用，或在短时间例如24小时之内使用。或者，所述有机浓缩物和预定量的稀释剂可以分别放置在双腔室小瓶系统的不同腔室内，并在临用之前、例如通过静脉注射对患者给药之前进行混合。
可以对用于与所述有机浓缩物混合形成药物溶液的稀释剂的量进行选择以获得前面提及的化合物之一，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐在药物溶液中的所需浓度。所选择的稀释剂的量还应该可以使溶液稳定足够长的时间以便施用。例如，从所述有机浓缩物制备的药物溶液浓度典型地为0.006至0.06mg/mL。发现这样的药物溶液可稳定长达24小时。
包含化合物的可药用盐的药物溶液可以制备如下：例如，通过将所述有机浓缩物与稀释剂例如水或等渗溶液，例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，在合适的容器中混合。包含碱性形式的化合物的药物溶液可以制备如下：例如，首先用酸例如盐酸酸化所述有机浓缩物以将碱转化为盐，随后添加增溶剂、水、等渗溶液、结晶抑制剂或其组合。药物溶液可以进一步包含少量抗氧化剂、表面活性剂、增溶剂、配位剂、稳定剂、螯合剂、缓冲剂、防腐剂、增湿剂、pH调节剂、等渗剂或其组合。
优选的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐形式的药物溶液包含将1mL 1mg/mL的有机浓缩物用99mL 5％葡萄糖稀释得到的含有0.01mg/mL的溶液。
在另一方面，本发明提供了药物半含水浓缩制剂(下文称作半含水浓缩物)，其在半含水溶剂中包含前面提及的化合物之一，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇的可药用盐，所述半含水溶剂为包含40-83％(w/v)有机成分(对于重量比1∶9的丙二醇和乙醇而言，使用的密度为0.8301g/cm3)的水溶液，所述有机成分中含有以重量计10-90份的乙醇和以重量计10-90份的丙二醇，二者的总和为100。在优选的实施方案中，半含水溶剂为包含50-70％(w/v)有机成分的水溶液，其中有机成分含有以重量计10-30份的乙醇和以重量计70-90份的丙二醇。例如，半含水溶剂为包含50％(w/v)有机成分的水溶液，其中有机成分含有以重量计20份的乙醇和以重量计80份的丙二醇。
前面提及的化合物，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇的可药用盐，在半含水溶剂中可以以0.01-5mg/mL的浓度，优选0.1-0.5mg/mL的浓度存在。
半含水浓缩物可以制备如下：例如，将乙醇与丙二醇混合，在乙醇/丙二醇混合物中溶解2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇的可药用盐，随后添加去离子水。
半含水浓缩物可以直接用于某些应用，例如口服或局部或其它途径，或可以在施用之前稀释。因此，在另一方面，本发明提供了药物溶液，其包含前面提及的半含水浓缩物和稀释剂载体。稀释剂载体典型地包括水，等渗溶液例如葡萄糖溶液或甘露醇溶液，一种或多种增溶剂，例如表面活性剂、环糊精或其衍生物、结晶抑制剂或其组合。
可以对用于与半含水浓缩物混合形成药物溶液的稀释剂的量进行选择以获得可药用盐在药物溶液中的所需浓度。所选择的稀释剂的量还应该可以使溶液稳定足够长的时间以便施用。例如，从半含水浓缩物制备的药物溶液的浓度典型地为0.006至0.06mg/mL。发现这样的药物溶液可稳定长达24小时。
由含有前面提及的化合物之一的可药用盐，例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐的半含水浓缩物制成的药物溶液可以制备如下：例如，将半含水浓缩物与稀释剂，例如水或等渗溶液在合适的容器中混合。该半含水药物制剂还可以包含少量抗氧化剂、表面活性剂、增溶剂、配位剂、稳定剂、螯合剂、缓冲剂、防腐剂、增湿剂、pH调节剂和等渗剂。
2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐形式的优选的药物溶液包含将3mL 0.3mg/mL半含水浓缩物用97mL 5％葡萄糖稀释得到的含有0.01mg/mL的溶液。
所述半含水浓缩物和稀释剂载体可以以例如药盒的形式单独地制备和储存。在施用之前可以将所述半含水浓缩物与稀释剂载体混合形成药物溶液。如此形成的药物溶液优选立即使用，或在短时间例如24小时之内使用。或者，所述半含水浓缩物和预定量的稀释剂可以分别放置在双腔室小瓶系统的不同腔室内，并在临用之前、例如通过静脉注射对患者给药之前进行混合。
上文所述的有机和半含水浓缩物以及它们各自的药物溶液可以通过常规的途径施用，例如口服、局部和胃肠外，例如通过输注或注射施用。在优选的实施方案中，从有机浓缩物或半含水浓缩物制备的药物溶液以输注溶液的形式被胃肠外施用。
因此，在一个实施方案中，提供了施用前面提及的化合物之一例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐以在需要这样治疗的患者中治疗对所述化合物或其可药用盐敏感的疾病的方法，该方法包括施用所述有机浓缩物或半含水浓缩物给患者。
在另一个实施方案中，提供了施用前面提及的化合物之一例如2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐以在需要这样治疗的患者中治疗对所述化合物或其可药用盐敏感的疾病的方法，该方法包括：
(a)用稀释剂载体稀释所述有机浓缩物或半含水浓缩物形成药物溶液；以及
(b)对患者施用药物溶液。
本发明的有机和半含水浓缩物和药物溶液可以用于抑制在器官或骨髓移植后的排斥，免疫抑制维持治疗，治疗眼病例如Behcet疾病和眼色素层炎、治疗包括牛皮癣、特异性皮炎、接触性皮炎和过敏性皮炎的皮炎。特别地，所述浓缩物和药物溶液可以用于预防和治疗各种可应用的疾病(例如器官或骨髓移植的免疫抑制，各种自身免疫疾病、各种的过敏疾病等)。
本发明的有机和半含水浓缩物和药物溶液可以用于治疗和预防在器官或组织移植(例如心脏、肾、肝、肺、骨髓、角膜、胰腺、小肠、四肢、肌肉、神经、黄骨髓、十二指肠、皮肤和胰岛细胞和异种移植)中的抵抗或排斥，由于骨髓或小肠移植引起的移植物对抗宿主(GvH)疾病，自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、肾病综合征狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化症、重症肌无力、I型糖尿病、II型成人发作糖尿病、眼色素层炎、肾病综合征、类固醇-依赖和类固醇-耐受肾病、掌跖脓疱病、过敏性脑脊髓炎、肾小球肾炎等，以及由致病微生物引起的感染性疾病。
本发明的有机和半含水浓缩物和药物溶液还用于治疗炎症、增生和过度增生皮肤疾病和免疫介导的疾病的皮肤表象例如牛皮癣、牛皮癣关节炎、特异性湿疹(特异性皮炎)、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞过多症、痤疮、斑秃、嗜酸性细胞增多性肌膜炎和动脉粥样硬化。更具体地讲，本发明的浓缩物和药物溶液可以通过防止头发脱落、使毛发萌生和/或促进毛发产生和毛发生长用于使毛发新生，例如用于治疗女性或男性的秃头症或老年秃头症。
本发明的有机和半含水浓缩物和药物溶液还可用于呼吸疾病的治疗，例如结节病、纤维肺、先天性间质性肺炎和可逆的梗阻性导气管疾病，包括病症例如哮喘，包括支气管哮喘、婴儿哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和粉尘性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和导气管过度反应性)、支气管炎等。本发明的有机和半含水浓缩物和药物溶液还可以用于治疗与局部缺血相关的肝脏损伤。本发明的浓缩物和药物溶液还可应用于某些眼部疾病例如结膜炎、角膜结膜炎、角膜炎、春季结膜炎、与Behcet疾病相关的眼色素层炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、发育不良的上皮状角膜、角膜白斑、眼睛天疱疮、Mooren溃疡、巩膜炎、Graves眼病、严重的眼内炎症等。
本发明的有机和半含水浓缩物和药物溶液还可用于预防或治疗粘膜或血管炎症(例如白三烯B4-介导的疾病、胃溃疡、局部缺血性疾病和血栓症导致的血管损伤、局部缺血性肠病、炎性肠病(例如局限性肠炎和溃疡性结肠炎)、坏死性小肠结肠炎)或与热灼伤有关的肠内损伤。本发明的有机和半含水浓缩物和药物溶液还可用于治疗或预防肾病，包括间质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒症综合征和糖尿病肾病；选自多发性肌炎、Guillain-Barre综合征、Meniere疾病和神经根病的神经疾病；包括甲状腺机能亢进和Basedow疾病的内分泌疾病；包括纯红细胞发育不良、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、先天性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏和红细胞形成缺乏的血液疾病；包括骨质疏松症的骨疾病；包括结节病、纤维肺和先天性间质性肺炎的呼吸疾病；包括皮肌炎、寻常性白癫风、寻常性鱼鳞癣、光敏症和皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤疾病；包括动脉粥样硬化症、主动脉炎、多动脉炎结节和amyocardosis的循环系统疾病；包括全身性硬皮症、Wegener肉芽肿和Sjogren综合征的胶原病；肥胖病；嗜酸性细胞增多性肌膜炎；牙周疾病；肾病综合征；溶血性尿毒症综合征和肌营养不良。
此外，本发明的浓缩物和药物溶液适用于预防和治疗的疾病还包括肠炎或变应性疾病例如Coeliac疾病、直肠炎、嗜酸性细胞肠胃炎、肥大细胞增多症、局限性回肠炎或溃疡性结肠炎；以及其症状表象远离胃肠道的食物相关性变应性疾病，例如偏头痛、鼻炎和湿疹。
一般说来，有机浓缩物、半含水浓缩物以及由它们制备的药物溶液可以以对疾病或病症治疗有效的量被施用，其中所述疾病或病症是通过施用2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐或其他公开的化合物之一可以治疗的疾病或病症。2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇或其可药用盐或其他公开的化合物被施用的准确的量可以有很大的变化。但是被施用给动物特别是人的剂量应当足以产生治疗响应。剂量可以取决于特定的化合物、施用途径、施用速率、采用的特定浓缩物或药物溶液的强度、被治疗疾病或病症的性质以及患者的性别、年龄和体重。剂量的大小还取决于可能伴随浓缩物或药物制剂的施用的任何不利副作用的存在、性质和程度。
有机和半含水浓缩物以及它们相应的药物溶液可以被用于与其它一种或多种免疫抑制剂、类固醇(例如泼尼松龙、甲基泼尼松龙、地塞米松、氢化可的松等)或非甾体抗炎药联合。联合活性药剂的施用可以同时或连续进行，活性成分任何之一均可被首先施用。联合治疗活性药剂的剂量可以取决于效果和各活性药剂的作用位点，以及用于联合治疗的药物间的协同作用。
通过参考实施例和比较实施例可更详细地描述本发明。在实施例中，本发明化合物是指2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐。
实施例1
1.0mg/mL本发明化合物在20/80(w/v)乙醇/丙二醇中的溶液
将100mg本发明化合物溶解在20g乙醇中，随后添加丙二醇至100mL。
实施例2
1.0mg/mL本发明化合物在100％丙二醇中的溶液。
将100mg本发明化合物溶解在100mL丙二醇中。
实施例3
0.3mg/mL本发明化合物在含10/40(w/w)乙醇/丙二醇的水中的溶液
将10g乙醇与40g丙二醇混合，随后在乙醇/丙二醇混合物中溶解0.3mg本发明化合物。随后，添加去离子水或注射用水(WFI)至100mL。
比较实施例1
0.1-10mg/mL本发明化合物的水溶液
将0.1-10mg本发明化合物溶解在100mL去离子水中。
比较实施例2
0.2mg/mL本发明化合物在含5％乙醇的水中的溶液
将0.2mg本发明化合物溶解在5g乙醇中，随后添加去离子水至100mL。
试验实施例
物理稳定性
通过手动检查罩和显微镜方法监测实施例1-3和比较实施例1和2的溶液澄明度。将制剂储存在25℃和5℃的小室中。在第2周、第1、3和6个月时间点取样。在预先确定的时间，取出样品并按照以下描述检查澄明度和晶体的存在情况。
首先通过手动微粒检查罩(M.W.Technologies Inc.)检查溶液样品的澄明度。将各样品(在清洁小瓶中)在Tyndal光下放置于黑色背景下。将小瓶轻轻地以圆形方式旋转。在显微镜下才能看到的晶体在它们移动和反射光时很容易被观察到。
完成显微镜方法以确证晶体的形状和大小。对溶液取样，滴在清洁的玻璃片上，在显微镜下观察晶体是否存在。
应用手动微粒检查罩和显微镜方法，取自实施例1-3中制备的溶液的所有样品都是澄清的，没有可见的晶体。取自比较实施例1和2中制备的的溶液的样品为混浊的，并发现含有晶体。

Claims (22)

1.用于胃肠外或口服施用的药用有机浓缩制剂，其在由20-30％(w/v)乙醇的丙二醇溶液组成的有机溶剂中包含浓度为0.1-5mg/mL的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐。
2.权利要求1的有机浓缩制剂，其中有机溶剂包含20％(w/v)乙醇的丙二醇溶液。
3.包含权利要求1或2的药用有机浓缩制剂和稀释剂载体的药物溶液。
4.权利要求3的药物溶液，其中稀释剂载体包含酸化试剂。
5.权利要求3或4的药物溶液，其中稀释剂载体进一步包含水、等渗溶液、增溶剂、结晶抑制剂或其组合。
6.权利要求3或4的药物溶液，其中浓缩制剂包含0.1-5mg/mL在含20-30％(w/v)乙醇的丙二醇中的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐，且其中稀释剂载体包含酸化试剂、水、增溶剂、结晶抑制剂或其组合。
7.权利要求3或4的药物溶液，其中浓缩制剂包含0.1-5mg/mL在20-30％(w/v)乙醇的丙二醇溶液中的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐；且其中稀释剂载体包含等渗溶液。
8.包含权利要求1或2的浓缩制剂和稀释剂载体的药盒。
9.权利要求8的药盒，其中浓缩制剂和稀释剂载体在分离的容器中。
10.制备用于胃肠外或口服施用的药物制剂的方法，包括：
(a)制备权利要求1中所定义的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐在由20-30％(w/v)乙醇的丙二醇溶液组成的有机溶剂中的溶液；以及
(b)用稀释剂载体稀释在(a)中制备的溶液。
11.在预防或治疗排斥抑制、自身免疫疾病或过敏疾病中防止2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐产生晶形沉淀的方法，该方法包括将2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐溶解在由20-30％(w/v)乙醇的丙二醇溶液组成的有机溶剂中，其中2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐的浓度为0.1-5mg/mL。
12.药物半含水浓缩制剂，其在半含水溶剂中包含2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐，所述半含水溶剂为包含40-83％(w/v)有机成分的水溶液，所述有机成分含有以重量计20-30份的乙醇和以重量计70-80份的丙二醇，二者的总和为100，其中2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐的浓度为0.01-5mg/mL。
13.权利要求12的半含水浓缩制剂，其中半含水溶剂为包含50-70％(w/v)有机成分的水溶液，所述有机成分含有以重量计20-30份的乙醇和以重量计70-80份的丙二醇。
14.权利要求13的半含水浓缩制剂，其中有机成分含有以重量计20份的乙醇和以重量计80份的丙二醇。
15.权利要求12或13的半含水浓缩制剂，其中2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐的浓度为0.1-0.5mg/mL。
16.包含权利要求12或13的半含水浓缩制剂和稀释剂载体的药物溶液。
17.权利要求16的药物溶液，其中半含水浓缩制剂包含在含50-70％(w/v)有机成分的半含水溶剂中的0.1-0.5mg/mL的2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐，其中有机成分含有以重量计20-30份的乙醇和以重量计70-80份的丙二醇。
18.包含权利要求12或13的浓缩制剂和稀释剂载体的药盒。
19.权利要求18的药盒，其中浓缩制剂和稀释剂载体在分离的容器中。
20.制备用于施用的药物制剂的方法，包括：
(a)制备2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐在半含水溶剂中的溶液，所述半含水溶剂为含40-83％(w/v)有机成分的水溶液，其中有机成分含有以重量计20-30份的乙醇和以重量计70-80份的丙二醇，二者的总和为100，其中2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐的浓度为0.01-5mg/mL；以及
(b)用稀释剂载体稀释步骤(a)中制备的溶液。
21.在预防或治疗排斥抑制、自身免疫疾病或过敏疾病中防止2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐产生晶形沉淀的方法，该方法包含将2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐溶解于半含水溶剂中，所述半含水溶剂为含40-83％(w/v)有机成分的水溶液，其中有机成分含有以重量计20-30份的乙醇和以重量计70-80份的丙二醇，二者的总和为100，其中2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐的浓度为0.01-5mg/mL。
22.权利要求3或权利要求16的药物溶液，其中2-氨基-2-[2-(4-辛基苯基)乙基]-丙烷-1，3-二醇盐酸盐的浓度为0.006-0.06mg/mL。
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