JPH11501618A - ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固体の作用物質製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 以下の成分：成分Ａ）水溶性の熱可塑性ヒドロキシプロピルセルロース、成分Ｂ）１種以上の作用物質および成分Ｃ）必要により常用の製薬的助剤からなる混合物の溶融押し出しにより得られ、成分Ａ）の割合が全製剤に対して１０〜３０重量％である作用物質含有製剤。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒドロキシプロピルセルロースを含有する固体の作用物質製剤 本発明は、以下の成分： 成分Ａ）水溶性の熱可塑性ヒドロキシプロピルセルロース、 成分Ｂ）１種以上の作用物質および 成分Ｃ）所望により常用の製薬的助剤 からなる混合物の溶融押し出しにより得られ、その際成分Ａ）の含量が混合物の 全重量の１０〜３０％であるる固体の作用物質を含有する製剤に関する。 本発明は更に、この種の製剤の製造方法およびこれらの製剤からなる薬剤に関 する。溶融押し出しおよび製薬技術におけるその使用は周知である。 米国特許第４８０１４６０号明細書には、作用物質および熱可塑性のＮ−ビニ ルピロリドンポリマーからなる混合物の溶融押し出しによる固形薬剤の製造が記 載されている。 特開昭５８−７９９１５号公報および特開昭５８−１９２８１７号公報には、 例としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）のような水溶性ポリマーまた はＨＰＣとほかのポリマーの混合物の溶融押し出しにより棒状に成形した薬剤の 製造が記載されている。 欧州特許出願公開第５９６２０３号明細書には、作用物質を、粘度の異なる２ 種類のポリマーの水溶性溶融物、たとえばヒドロキシプロピルセルロースとヒド ロキシプロピルメチルセルロースのポリマー混合物と混合することにより得られ る作用物質を含有する製剤が記載されている。 現在開示されている作用物質製剤は一般にかなり高いポリマー含量を有する。 高いポリマー含量は良好な加工可能性を生じるが、それにより必然的に生じる低 い作用物質含量、すなわち錠剤の重量が多く、作用物質の用量が少ないことは全 製造工程を不経済にする。 たとえば錠剤中の作用物質含量が本来４０重量％である場合は、同じ用量にお いて作用物質含量を二倍にすれば錠剤重量を半分にすることができる。従って押 出機の溶融物押し出し量を一定にすれば押出機の製造能力を二倍にすることがで きる。 他方で低い用量が必要な作用物質の場合は、高い作用物質合量は全重量の少な い薬剤を生じ、このような小さな薬剤を処理することが困難になる。しかしなが らこれらの場合に、かなり高価なポリマーの含量を制限することは重要である。 薬剤の重量に関して必要な最低の量より低くならないために、より経費のかかる ポリマー成分の割合をより経費のかからない必ずしも溶融可能でない助剤と交換 することは重要である。 本発明の課題は、低いポリマー含量を有し、同時に 製剤の熱可塑的な加工を可能にし、従って製剤中の作用物質の含量または作用物 質と経費のかからない助剤の含量が可能な限り高い製剤を見出すことである。 前記課題は、冒頭に記載の製剤、その製造方法および使用により解決される。 本発明により使用される成分Ａ）は、有利にはモル置換度３.０〜４.４を有す る水溶性の熱可塑的に加工可能なヒドロキシプロピルセルロースである。“モル 置換度”とはセルロース中のグルコース単位当たりの反応したプロピレンオキシ ドのモルの平均的数値に関する。 ヒドロキシプロピルセルロースはＤＩＮ５３７３５号により測定した、０.０ ７５〜５４.８ｇ／１０分の範囲の溶融粘度を有することができる。 ヒドロキシプロピルセルロースの分子量は作用物質の緩慢な放出が好ましいか または急速な放出が好ましいかに依存して広い範囲内で変動することができる。 分子量２０００００〜１５０００００の範囲の高分子ヒドロキシプロピルセルロ ースは特に作用物質の緩慢な放出、たとえば遅延した形が好ましい薬剤を製造す るために適している、それというのも高分子のポリマーが水中で十分に溶解せず 、膨潤するからである。 しかしながら作用物質が急速に放出する薬剤を製造することが目的である場合 は、水中に容易に溶解する低分子ポリマーを使用することが好ましく、この場合 に分子量６００００〜２０００００、有利には６００００〜１０００００を有す るヒドロキシプロピルセルロースを使用することができる。 本発明により使用されるヒドロキシプロピルセルロースの製造は周知である。 製剤中のヒドロキシプロピルセルロース含量は製剤の全重量の１０〜３０％、 有利には２０〜３０％である。 製剤中の成分Ｂ）として、製造条件下で熱的に安定な作用物質または作用物質 の混合物が適している。 本発明により適当な作用物質の例は以下のものである。 アセブトロール、アセチルシステイン、アセチルサリチル酸、アシクロビール 、アルプラゾラム、アルブミン、アルファカルシドール、アラントイン、アロプ リノール、アンブロキソール、アミカシン、アミロリド、アミノ酢酸、アミオダ ロン、アミトリプチリン、アムロジピン、アモキシシリン、アンピシリン、アス コルビン酸、アスパルタム、アステミゾール、アテノロール、ベクロメタゾン、 ベンセルアジド、ベンズアルコニウムヒドロキシド、ベンゾカイン、安息香酸、 ベタメタソン、ベザフィブレート、ビオチン、ビペリジン、ビソプロロール、ブ ロムアゼパム、ブロムヘキシン、ブロモクリプチン、ブデソニド、ブヘキサマク 、ブフロメジル、ブスピロン、カフェイン、カンフェ ル、カプトプリル、カルバマゼピン、カルビドーパ、カルボプラチン、β−カロ チンおよびほかのカロチノイド、セファクロール、セファレキシン、セファドロ キシル、セファゾリン、セフィキシム、セフォタキシム、セフタジジン、セフト リアキソン、セフロキシムアキセチル、クロロアンフェニコール、クロロヘキシ ジン、クロロフェニルアミン、クロロタリドン、コリン、シクロスポリン、シラ スタチン、シメチジン、シプロフロキサシン、シサプリド、シスプラチン、クラ リトロマイシン、クラブラン酸、クロミブラミン、クロナゼパム、クロニジン、 クロトリマゾール、クロザピン、コデイン、コレスチルアミン、クロモグリシン 酸、シアノコバラミン、サイプロテロン、デソゲストレル、デキサメタゾン、デ キスパンテノール、デキストロメトルファン、デキストロプロポキシフェン、ジ アゼパム、ジクロフェナック、ジゴキシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロエルゴ タミン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジピリダモール、ジピロン、ジソ ピラミド、ドンペリドン、ドーパミン、エナラプリル、エフェドリン、エピネフ リン、エルゴカルシフェロール、エルゴタミン、エリトロマイシン、エストラジ オール、エチニルエストラジオール、エトポサイド、ユーカリ、ファモチジン、 フェロジピン、フェノフィブレート、フェノテロール、フェンタニル、フラビン モノヌクレオチド、フルコナゾール、フルナリジン、 フルオロウラシル、フルオキセチン、フルルビプロフェン、フロセミド、ゲムフ ィブロジル、ゲンタミシン、ギンナン、グリベンクラミド、グリピジド、カンゾ ウ、グアイフェネシン、ハロペリドール、ヘパリン、ヒアルロン酸、ヒドロクロ ロチアジド、ヒドロコドン、ヒドロコルチゾン、ヒドロモルフォン、イプラトロ ピウムヒドロキシド、イブプロフェン、イミペネム、インドメタシン、イオヘキ ソール、イオパミドール、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレ ート、イソトレチノイン、ケトチフェン、ケトコナゾール、ケトプロフェン、ケ トロラック、ラベタロール、ラクツロース、レシチン、レボカルニチン、レボド ーパ、レボグルタミド、レボノルゲストレル、レボチロキシン、リドカイン、リ パーゼ、リシノプリル、ロペルアミド、ロラゼパム、ロバスタチン、メドロキシ プロゲステロン、メントール、メソトレキセート、メチルドーパ、メチルプレド ニソロン、メトクロプラミド、メトプロロール、ミコナゾール、ミダゾラム、ミ ノシクリン、ミノキシジル、ミソプロストール、モルフィン、マルチビタミン、 ミネラル、ニスタチン、Ｎ−メチル−エフェドリン、ナフチドロフリル、ナプロ キセン、ネオマイシン、ニカルジピン、ニセルゴリン、ニコチンアミド、ニコチ ン、ニコチン酸、ニフェジピン、ニモジピン、ニトレンジピン、ニザチジン、ノ レチステロン、ノルフロキサシン、ノルゲストレル、 ノルトリプチリン、オフロキサシン、オメプラゾール、オンダンセトロン、パン クレアチン、パンテノール、パントテン酸、パラセタモール、ペニシリンＧ、ペ ニシリンＶ、フェノバルビタール、ペントキシフィリン、フェニルエフリン、フ ェニルプロパノールアミン、フェニトイン、ピロキシカム、ポリミキシンＢ、ポ ビドン−ヨージン、プラバスタチン、プラゾシン、プレドニソロン、プロパフェ ノン、プロパノロール、シュードエフェドリン、ピリドキシン、キニジン、ラミ プリル、ラニチジン、レセルピン、レチノール、リボフラビン、リファムピシン 、ルトサイド、サッカリン、サルブタモール、サルカトニン、サリチル酸、セレ ギリン、シンバスタチン、ソマトトロピン、ソタロール、スピロノラクトン、ス クラルフェート、サルバクタム、サルファメトキサゾール、サルピリド、タモキ シフェン、テガフール、テプレノン、テラゾシン、テルブタリン、テルフェナジ ン、テオフィリン、チアミン、チクロピジン、チモロール、トラネキサム酸、ト レチノイン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムテレン、トリメトプリム、 トロキセルチン、ウラシル、バルプロン酸、バンコマイシン、ベラパミル、ビタ ミンＥ、ボリン酸、ジドブジン。 植物保護剤も作用物質として適している。 全製剤中の作用物質Ｂ）の量は活性に依存して広い範囲で変動してもよい。従 って成分Ｂ）の含量は製剤 の全重量の０.１〜９０％であってもよい。 本発明による製剤は製造条件下で熱的に安定である限り、更に成分Ｃとして常 用の製薬的助剤、たとえば充填剤、エキステンダー、滑剤、可塑剤、安定剤、染 料、顔料、錠剤崩壊剤、保存剤、香味剤を含有してもよい。適当な充填剤の例は 、有機化合物、たとえばラクトース、マンニット、無機物、たとえばシリカ、シ リケート、マグネシウムの酸化物、アルミニウムの酸化物またはチタンの酸化物 である。水に良好に溶解する充填剤、たとえばラクトースまたはマンニットが作 用物質の高められた放出率を有する製剤を製造するために適している。 製剤中の充填剤の含量は作用物質の用量に依存する。低い用量を有する作用物 質の場合は、本発明により、高い充填剤含量により、熱可塑的加工に不利に作用 をせずに、高い錠剤重量を達成することが可能である。きわめて低い用量が必要 な作用物質の場合は、充填剤の量は約９０重量％までであってよい。 使用することができるほかの製薬的助剤は常用の量のＣ₁₂−、Ｃ₁₄−、Ｃ₁₆− およびＣ₁₈−脂肪酸のような長鎖脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよび トリグリセリドのような流動調節剤またはカルナバワックスのようなワックスで ある。 可塑剤の例は、低分子量ポリアルキレンオキシド、たとえばポリエチレングリ コール、ポリプロピレング リコールおよびポリエチレンプロピレングリコールのほかに多価アルコール、た とえばプロピレングリコール、グリセリン、ペンタエリトットおよびソルビット およびジエチルスルホコハク酸ナトリウム、グリセリンモノアセテート、グリセ リンジアセテートおよびグリセリントリアセテートおよびポリエチレングリコー ルステアレートである。これらの場合に可塑剤の量は約０.５〜１５重量％、有 利には０.５〜５重量％である。 滑剤の例は、アルミニウムまたはカルシウムのステアレート、タルクおよびシ リコーンであり、その量は約０.１〜５重量％、有利には０.１〜３重量％である 。 安定剤の例は光安定剤、酸化防止剤、ラジカル捕捉剤および微生物の攻撃に対 する安定剤であり、これらは常用の量で使用することができる。 本発明による製剤を製造するために、作用物質をポリマーＡ）との物理的混合 物の形で直接溶融するかまたはすでに存在するポリマー溶融物と混合することが できる。 そのほか、成分を押出機内で、有利には単軸または二軸スクリュー押出機内で 、５０〜２００℃の温度範囲内で、通常の方法で溶融物と混合する。作用物質含 有ポリマー溶融物を、たとえば欧州特許出願公開第２４０９０６号明細書に記載 された方法により押出物を カレンダリングし、ドイツ特許出願公開第３８３０３３５号明細書に記載された 方法により押出物を回転ナイフでなお成形可能な同じ容積の部分に微粉砕するこ とにより、本発明による製剤に成形することができる。 作用物質およびポリマーＡ）の溶融物に助剤を混合することが可能である。更 に作用物質と一緒に助剤をポリマー溶融物に混入することが可能である。更に助 剤、作用物質およびポリマーＡ）の混合物を直接溶融することが可能である。助 剤、作用物質およびポリマーの物理的混合物を一緒に溶融することは周知である 。 本発明による製剤は薬剤として錠剤または顆粒の形でまたはペレットとしてカ プセルの形で使用される。 必要により、固体の製剤に、外観および／または味覚を改良するために（糖衣 錠）または作用物質の放出を遅延するために常用の被覆を施すことができる。 本発明は、溶融押し出しにより簡単な方法で固体の作用物質製剤の製造を可能 にし、特定のポリマー成分を使用することにより、製剤の熱可塑的加工に不利に 作用することなく、ポリマー含量を低く維持することを可能にする。このように して大部分の製剤を作用物質および安価な助剤から形成することが可能である。 これは固形薬剤を特に合理的な費用で製造することを可能にする。特に作用物質 の用量が少なくてよい場合 は、本発明により、製剤の溶融押し出しにより、簡単に処理される大きさの薬剤 を製造することが可能であり、多くの含量のかなり高価なポリマーを使用しなく てよい。 例１ アンバシリド（ambasilide ＩＮＮ）８.０ｋｇを、二軸スクリュー押出機（ ＺＳＫ−４０、Werner und Pfleiderer社、Stuttgart）内で、以下の条件下で、 置換度３.０〜４.４およびＤＩＮ５３７３５による溶融粘度０.０７６ｇ／１０ 分を有するヒドロキシプロピルセルロース２.０ｋｇとともに押し出した。 ショット１： ９０℃ ショット２：１２０℃ ショット３：１１０℃ ショット４：１１０℃ ヘッド：１２０℃ ダイ：１２０℃ 押し出し量は毎時２０ｋｇ（秤量供給）であった。 硬い均質溶融物を、直接押し出しヘッドの前方に置かれた成形カレンダー内で重 量５００ｍｇの錠剤に圧縮した。 例２ 例１で製造した錠剤からの作用物質の放出を以下の条件下でＵＳＰＸＸＩパド ル法により調べた。 撹拌機速度７５ｒｐｍ 胃液にシミュレートした放出媒体（ＵＳＰ）ｐＨ１.０ 温度３７℃ ＵＶ分光分析により放出媒体中の作用物質含量の決定 作用物質の放出を測定した。 時間（分） 作用物質の放出（％） ０ ０ １５ ９．０ ３０ １３．６ ４５ １７．５ ６０ ２１．１ ２７０ ６０．０

【手続補正書】 【提出日】１９９７年１１月７日 【補正内容】 請求の範囲 １．以下の成分： 成分Ａ）水溶性の熱可塑性ヒドロキシプロピルセルロース、 成分Ｂ）１種以上の作用物質および 成分Ｃ）必要により常用の製薬的助剤 からなる混合物の溶融押し出しにより得られ、成分Ａ）の割合が混合物の全重 量に対して１０〜３０重量％であることを特徴とする、作用物質含有製剤。 ２．モル置換度３.０〜４.４を有するヒドロキシプロピルセルロースを含有する 請求の範囲１記載の製剤。 ３．以下の成分： 成分Ａ）水溶性の熱可塑性ヒドロキシプロピルセルロース、 成分Ｂ）１種以上の作用物質および 成分Ｃ）必要により常用の製薬的助剤 からなり、成分Ａ）の割合が混合物の全重量に対して１０〜３０重量％である 混合物を、溶融物に更に処理し、成形して粒子に更に処理することを特徴とする 、請求の範囲１または２記載の作用物質含有製剤の製造方法。 ４．薬剤を製造するための請求の範囲１または２記載の製剤の使用。 ５．請求の範囲１または２記載の製剤からなる固形薬剤。 ６．食品に添加するための請求の範囲１または２記載の製剤の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＳＧ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の成分： 成分Ａ）水溶性の熱可塑性ヒドロキシプロピルセルロース、 成分Ｂ）１種以上の作用物質および 成分Ｃ）必要により常用の製薬的助剤 からなる混合物の溶融押し出しにより得られ、成分Ａ）の割合が混合物の全重 量に対して１０〜３０重量％であることを特徴とする、作用物質含有製剤。 ２．モル置換度３.０〜４.４を有するヒドロキシプロピルセルロースを含有する 請求の範囲１記載の製剤。 ３．以下の成分： 成分Ａ）水溶性の熱可塑性ヒドロキシプロピルセルロース、 成分Ｂ）１種以上の作用物質および 成分Ｃ）必要により常用の製薬的助剤 からなり、成分Ａ）の割合が混合物の全重量に対して１０〜３０重量％である 混合物を、溶融物に更に処理し、成形して粒子に更に処理することを特徴とする 、 請求の範囲１または２記載の作用物質含有製剤の製造方法。 ４．薬剤を製造するための請求の範囲１または２記載 の製剤。 ５．請求の範囲１または２記載の製剤からなる固形薬剤。 ６．食品に添加するための請求の範囲１または２記載の製剤の使用。