MXPA01008224A

MXPA01008224A - Procedimiento de moldeo por inyeccion para copolimeros de (met) acrilato neutrales y que contienen grupos acidos.

Info

Publication number: MXPA01008224A
Application number: MXPA01008224A
Authority: MX
Inventors: Petereit Hans-Ulrich
Original assignee: Roehm Gmbh
Priority date: 1999-12-17
Filing date: 2000-12-09
Publication date: 2002-04-24
Also published as: DE19961334A1; IL144833A; BR0008258A; BG105799A; TR200400862T4; US20020160042A1; US20080260814A1; CN1378499A; PL196144B1; ES2214341T3; DE50005789D1; PL349961A1; EP1150820A1; KR20010102218A; SK11752001A3; AU2364001A; ATE262401T1; WO2001043935A3; CA2363071C; WO2001043935A2

Abstract

La invencion e refiere a un procedimiento para la produccion de cuerpos moldeados por inyeccion, con las etapas de procedimiento: A) fusion de una mezcla que consta de a) un copo limero de (met)acrilato, el cual se compone de 40 a 100% en peso de esteres de alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, polimerizados radicalmente, del acido acrilico o metacrilico, y 0 a 60% en peso de monomeros de (met) acrilato con un grupo anionico en el radical alquilo, el cual b) contiene 0.1 a 3% en peso de un antiadherente, y eventualmente pueden estar contenidos en la mezcla: c)0 a 50% en peso de un agente de ajuste de secado, d) 0 a 30% en peso de un plastificante, e) 0 a 100% en peso de aditivos o auxiliares, f) 0 a 100% en peso de un ingrediente activo farmaceutico, g) 0 a 20% en peso de otro polimero o copo limero, en donde los datos de cantidades de los componentes b) a g) se refieren al copo limero de (met) acrilato a), y en donde antes de la fusion, la mezcla presenta un contenido de componentes de baja ebullicion con una presion de vapor de cuando menos 1.9 bar a 120¦C, de mas de 0.5% en peso, B) desgasificacion de la mezcla en estado termoplastico, a temperaturas de cuando menos 120¦C, con lo que el contenido de componentes de baja ebullicion con una presion de cuando menos 1.9 bar a 120¦C, se reduce a maximo 0.5% en peso, C) inyeccion de la mezcla fundida y desgasificada en los huecos de los moldes de una herramienta de moldeo por inyeccion, en donde el hueco del molde presenta una temperatura que se ubica cuando menos 10¦C por debajo de la temperatura de transicion vitrea del copo limero de (met)acrilato, enfriamiento de la mezcla de masa fundida y retirada del molde del cuerpo moldeado obtenido.

Description

PROCEDIMIENTO DE MOLDEO POR INYECCIÓN PARA COPOLIMEROS DE (MET) ACRILATO NEUTRALES Y QUE CONTIENEN GRUPOS ÁCIDOS La invención se refiere a un procedimiento para la producción de cuerpos moldeados por inyección, a los cuerpos moldeados mismos y a su utilización con fines farmacéuticos . La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica US 5 644 011 se refiere a agentes de revestimiento y aglutinantes solubles en jugos gástricos para medicamentos que contienen copolimerizados de 10 a 25% en peso de ácido metacrílico, 40 a 60% en peso de metacrilato y 20 a 40% en peso de metilmetacrilato . La utilización se realiza en dispersión acuosa o solución orgánica. La Patente Europea EP 0 704 207 A2 describe materiales sintéticos termoplásticos para envolturas de medicamentos solubles en jugos gástricos. Se trata de polimerizados mixtos de 16 a 40% en peso de ácido acrílico o metacrílico, 30 a 80% en peso de metacrilato y 0 a 40% en peso de otros esteres alquílicos del ácido acrílico y/o metacrílico. En el ejemplo se funden los correspondientes polimerizados mixtos a 160 °C y, después de agregar 6% en peso de monoestearato de glicerina, se mezcla. La mezcla se tritura y se muele hasta obtener un polvo. El polvo se dispone en la cámara previa de una herramienta de transferencia y se inyecta al hueco del molde a 170 °C, bajo una presión de 150 bar, a través de una abertura de 0.5 mm. Después de enfriar se obtienen cápsulas para medicamentos 5 exentas de burbujas, ligeramente opacas, de paredes delgadas. No se revelan medidas particulares para eliminar los componentes de bajo punto de ebullición justo antes del procesamiento por inyección. El objetivo fue proporcionar un procedimiento más -10 desarrollado en comparación con la Patente Europea 0 704 207 A2 , el cual permitiera procesar por moldeo por inyección copolímeros de (met) acrilato neutrales o aniónicos, de tal manera que se omitieran en gran medida las impurezas de la herramienta de moldeo por inyección y, a su vez, se pudieran L5 lograr elevados rendimientos de cuerpos moldeados exentos de roturas y estrías con únicamente pocos desechos . Se trata de obtener cuerpos moldeados- que satisfagan altos requerimientos mecánicos, de dimensiones exactas para poderse simplemente ensamblar con otros cuerpos moldeados y que posean una 20 superficie lisa, cerrada, sin poros ni estrías, y que, por lo tanto, sean adecuados como portadores o recipientes de ingredientes activos farmacéuticos, por ejemplo, cápsulas (cápsulas ensamblables) o partes. El objetivo se logra mediante un procedimiento para 25 la producción de cuerpos moldeados por inyección, con las etapas de procedimiento: A) fusión de una mezcla que consta de a) un copolímero de (met) acrilato, el cual se compone de 40 a 100% en peso de esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, polimerizados radicalmente, del ácido acrílico o metacrílico, y 0 a 60% en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo, el cual b) contiene 0.1 a 3% en peso de un antiadherente, 10 y eventualmente pueden estar contenidos en la mezcla: c) 0 a 50% en peso de un agente- de ajuste de secado, d) 0 a 30% en peso de un plastificante, 15 e) 0 a 100% en peso de aditivos o auxiliares, f) 0 a 100% en peso de un ingrediente activo farmacéutico , g) 0 a 20% en peso de otro polímero o copolímero, en donde los datos de cantidades de los componentes 20 b) a g) se refieren al copolímero de (met) acrilato a), y en donde antes de la fusión, la mezcla presenta un contenido de componentes de baja ebullición con una presión de vapor de cuando menos 1.9 bar a 120°C, de más de 0.5% en <"wj& peso, 25 B) desgasificación de la mezcla en estado termoplástico, a temperaturas de cuando menos 120 °C, con lo que el contenido de componentes de baja ebullición con una presión de cuando menos 1.9 bar a 120°C, se reduce a máximo 0.5% en peso, C) inyección de la mezcla fundida y desgasificada en los huecos de los moldes de una herramienta de moldeo por inyección, en donde el hueco del molde presenta una temperatura que se ubica cuando menos 10°C por debajo de la temperatura de transición vitrea del copolímero de (met) acrilato, enfriamiento de la mezcla de masa fundida y retirado del molde del cuerpo moldeado obtenido. Con el procedimiento de conformidad con la invención se pueden obtener cuerpos moldeados por inyección que satisfacen los requerimientos en cuanto a la elevada solidez mecánica, de dimensiones precisas para poderse simplemente ensamblar con otros cuerpos moldeados y presentan una superficie lisa, cerrada, sin poros ni estrías y con una elevada estabilidad a la temperatura. El procedimiento de conformidad con la invención para la producción de cuerpos moldeados por inyección, se divide en las siguientes etapas de procedimiento A) , B) y C) . Etapa de procedimiento A) fusión de una mezcla que consta de a) un copolímero de (met) acrilato, el cual se compone de 40 a 100% en peso de esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, polimerizados radicalmente, del ácido acrílico o metacrílico, y 0 a 60% en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo, el cual b) contiene 0.1 a 3% en peso de un antiadherente, y eventualmente pueden estar contenidos en la mezcla: 50% en peso de un agente de ajuste de secado, d) 0 a 30% en peso de un plastificante, e) ;'0 a 100% en peso de aditivos o auxiliares, f) 0 a 100% en peso de un ingrediente activo farmacéutico, g) 0 a 20% en peso de otro polímero o copolímero, en donde los datos de cantidades de los componentes b) a g) se refieren al copolímero de (met) acrilato a), y en donde antes de la fusión, la mezcla presenta un contenido de componentes de baja ebullición con una presión de vapor de cuando menos 1.9 bar a 120°C, de más de 0.5% en peso. La fusión del copolímero, el cual se presenta en forma de granulado o polvo, se realiza de preferencia en una extrusora a una temperatura de 120 a 250 °C.

La mezcla La mezcla consta dé los componentes a) y b) así como opcionalmente c) a g) .

El copolímero de (met) acrilato a) El cópolímero de (met) acrilato consta de 40 a 100, de preferencia 45 a 99, en particular 85 a 95% en peso de esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, polimerizados radicalmente, del ácido acrílico o metacrílico, y puede contener 0 a 60, de preferencia 1 a 55, en particular 5 a 15% en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo. Los esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono del ácido acrílico o metacrílico son en particular metilmetacrilato, etilmetacrilata, butilmetacrilato, metilacrilato, etilacrilato y butilacrilato. Un monómero de (met) acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo puede ser, por ejemplo, ácido acrílico, pero de preferencia ácido metacrílico. Son adecuados, por ejemplo, los copolímeros neutrales de (met) acrilato de 20 a 40% en peso de etilacrilato y 60 a 80% en peso de metilmetacrilato (tipo EUDRAGIT® NE) . También son adecuados los copolímeros aniónicos de (met) acrilato de 40 a 60% en peso de ácido metacrílico y 60 a 40% en peso ," de metilmetacrilato ó 60 a 40% en peso de etilacrilato (tipos EUDRAGIT® L o EUDRAGIT® L100-55) . También son adecuados los copolímeros aniónicos de (met) acrilato de 20 a 40% en peso de ácido metacrílico y 80 a 60% en peso de metilmetacrilato (tipo EUDRAGIT® S) . Son especialmente adecuados los copolímeros de (met) acrilato que constan de 10 a 30% en peso de metilmetacrilato, 50 a 70% en peso de metilacrilato y 5 a 15% en peso de ácido metacrílico (tipo EUDRAGIT® FS) . Los copolímeros se obtienen de manera en sí conocida por polimerización radical de sustancia, solución, perla o emulsión. .Antes del procesamiento, se deben llevar al intervalo de tamaño de partícula de conformidad con la invención, mediante procesos adecuados de molienda, secado o pulverización. Lo anterior se puede efectuar por simple triturado de cadenas de granulado extmisionadas o enfriadas o por desprendimiento en caliente. Puede resultar "ventajosa la utilización de polvos, en especial al mezclar con otros polvos o líquidos . Los aparatos adecuados para la obtención de polvos son conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, molinos de chorro de aire, molinos de clavijas, molinos dentados. Eventualmente se pueden incluir correspondientes pasos de cribado. Un molino adecuado para cantidades industriales es, por ejemplo, un molino "de chorro encontrado (Multi No. 4200), la cual opera con aproximadamente 6 bar de sobrepresión.

Agente antiadherente .(separador del .molde) b) La mezcla contiene 0.1 a 3, de preferencia 0.2 a 1% en peso de un agente antiadherente, referido al copolímero de (met) acrilato . Contrario a lps agentes de ajuste de secado, los antiadherentes tienen la propiedad de reducir la adhesión entre las piezas moldeadas y la pared de la herramienta mediante la cual se produce la pieza moldeada. De esta manera se vuelve posible producir piezas moldeadas que no se quiebran ni se deforman geométricamente al sacar del molde. Los agentes separadores del molde son por lo general parcialmente compatibles o incompatibles con los polímeros en los que son especialmente efectivos. Debido a la compatibilidad parcial, o bien, a la incompatibilidad al inyectar la masa fundida en el espacio hueco del molde, tiene lugar una migración a la superficie límite del paso entre la pared de la herramienta y la pieza moldeada. Para que los agentes de separación del molde puedan migrar de manera especialmente ventajosa, el punto de fusión del mismo debe ubicarse 20°C a 100°C por debajo de la temperatura de procesamiento del polímero. Los ejemplos de agentes antiadherentes (agentes de separación del molde) son: esteres de ácidos grasos o amidas de ácidos grasos, ácidos carboxílicos alifáticos, de cadena larga, alcoholes grasos así como sus esteres, ceras montana o parafinas y jabones de metal. Se deben citar especialmente monoestearato de glicerol, alcohol estearílico, éster de ácido glicerolbehénico, alcohol cetílico, ácido palmitínico, cera Kanauba, cera de abeja, etc.

Agente de ajuste de secado c) La mezcla puede contener 0 a 50, de preferencia 10 a 30% en peso de un agente de ajuste de secado, referido al copolímero de (met) acrilato . Los agentes de ajuste de secado tienen las siguientes propiedades: disponen de una gran superficie específica, son químicamente inertes, son susceptibles de corrimiento y de partículas finas . Gracias a estas propiedades se pueden distribuir ventajosamente de manera homogénea en las masas fundidas y reducen la pegajosidad de los polímeros, que, como grupos funcionales, contienen comonómeros fuertemente polares . Los ejemplos de agentes de ajuste de secado son: óxido de aluminio, óxido de magnesio, caolín, talco, ácido silícico (aerosiles) , sulfato de bario, negro de humo y celulosa.

Plastificante d) La mezcla puede contener 0 a 30, de preferencia 0.5 a 15% en peso de un plastificante referido al copolímero de (met) acrilato . La adición de plastificantes produce una menor fragilidad de los cuerpos moldeados . De esta manera se reduce el "número de cuerpos moldeados rotos después del desmoldeo. Sin plastificantes, el número de cuerpos moldeados sacados en perfectas condiciones se ubica en la mayoría de las mezclas por lo regular en aproximadamente 85%. Con la adición de plastificante se puede reducir el número de roturas por desmoldeo, de modo que por lo general los rendimientos se incrementan hasta en total 95 a 100%. Las sustancias adecuadas como plastificantes poseen por lo regular un peso molecular de entre 100 y 20 '000 y contienen uno o varios grupos hidrofílicos en la molécula, por ejemplo, grupos hidroxilo, éster o amino. Son adecuados los citratos, f alatos, sebacatos, aceite de ricino. Los ejemplos de plastificantes adecuados son éster alquílico de ácido cítrico, éster de glicerina, éster alquílico de ácido ftálico, éster alquílico de ácido sebacínico, éster de sucrosa, éster de sorbitan, sebacato de dibutilo y polietilenglicoles, 400 g/mol hasta 20 '000 g/mol. Los plastificantes preferidos son citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltrietilo, sebacato de dibutilo y sébacato de dietilo.

Aditivos o auxiliares e) La mezcla puede contener 0 a 100% en peso de aditivos y auxiliares farmacéuticamente habituales, referido al copolímero de (met) acrilato. En este caso se deben citar, por ejemplo, estabilizantes, colorantes, antioxidantes, reticulantes, pigmentos, abrillantadores, etc.

Ingrediente activo farmacéutico f) La mezcla puede contener 0 a 100% en peso de uno o varios ingredientes activos farmacéuticos, referido al copolímero de (met) acrilato . En lo anterior se deben utilizar aquellos ingredientes activos farmacéuticos que no se descompongan a la temperatura de procesamiento . Los medicamentos (ingredientes activos farmacéuticos) utilizados en el sentido de la invención están destinados a encontrar aplicación en el cuerpo humano o animal, con el fin de: 1. curar, mitigar, prevenir o detectar enfermedades, padecimientos, daños físicos o trastornos patológicos ; 2. permitir detectar la constitución, el estado o las funciones del cuerpo o de los estados anímicos; 3. sustituir los ingredientes activos o líquidos fisiológicos producidos por el cuerpo humano o animal; 4. repeler, eliminar o hacer innocuos los agentes patógenos, parásitos o sustancias ajenas al cuerpo; o -5. influir- en la constitución, el estado o las funciones del cuerpo o de los estados anímicos. Los medicamentos habituales deben consultarse en obras de consulta tales como la Lista Roja o el índice Merck. De conformidad con la invención se pueden utilizar todos los ingredientes activos que satisfagan la acción terapéutica deseada en el sentido de la definición anterior y que posean una suficiente estabilidad así como capacidad de penetración a través de la piel . Los ejemplos importantes (grupos y sustancias individuales), sin pretender ser exhaustivos, son los siguientes: analgésicos, antialérgicos, agentes antiarritmia, antibióticos, agente de quimioterapia, antidiabéticos, antídotos, antiepilépticos, antihipertónicos, antihipotónicos, anticoagulantes, antimicóticos, antiflogísticos, bloqueadores de receptores beta, antagonistas de calcio e inhibidores AC?, broncolíticos/antiasmá icos, colinérgicos, corticoides (internos) , dermáticos, diuréticos, inhibidores enzimáticos, preparados de enzimas y proteínas de transporte, expectorantes, geriátricos, agentes contra la gota, agentes contra la gripa, hormonas y sus inhibidores, hipnóticos/sedantes, cardíacos, reductores de lípidos, hormonas de paratiroides/reguladores del metabolismo de calcio, psicofármacos, hormonas sexuales y sus inhibidores, espasmolíticos, simpatolíticos, simpatomiméticos, vitaminas, agentes para el tratamiento de heridas, citoestáticos . Los ejemplos de ingredientes activos adecuados para llenarse en los cuerpos moldeados (cápsulas) o también para la incorporación en los mismos, son: ranitidina, simvastatina, enalapril, fluoxetina, amlodipina, amoxicilina, sertalina, nifidipina, ciprofloxacina, acicolvir, lovastatina, epoetina, paroxetina, captopril, nabumetona, granisetrona, cimet?dina, ticarcilina, triameteren, clorhidrato de tiazida, verapamil, paracetamol, derivados de morfina, topotecan o las sales utilizadas farmacéuticamente.

Otros polímeros o copolímeros g) La mezcla puede contener' 0 a 20% en peso de otro polímero o copolímero, referido al copolímero de (met) acrilato . En casos aislados puede resultar ventajoso mezclar otros 'polímeros para el control de la liberación del ingrediente activo. Sin embargo, la porción de otros polímeros en la mezcla no excede el 20% en peso, es de preferencia máximo 10% en peso, en particular 0 a 5% en peso, referido al copolímero de (met) acrilato . Los ejemplos de estos polímeros adicionales son: polivinilpirrolidonas, alcoholes polivinílicos, copolímeros catiónicos de (met) acrilato de metilmetacrilato y/o etilacrilato - y 2-dimetilaminoetilmetacrilato (EUDRAGIT® E100) , sales de carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPMC), copolímeros neutrales de (met) acrilato de metilmetacrilato y etilacrilato (sustancia seca de EUDRAGIT® NE 30 D) , copolímeros de metilmetacrilato y butilmetacrilato (PLASTOID® B) o 'copolímeros de (met) acrilato con grupos de " amonio cuaternario, conteniendo cloruro de trimetilamoniometilmetacrilato como monómero (EUDRAGIT® RL, o bien, EUDRAGIT® RS).' Componentes de baja ebullición El copolímero de (met) acrilato en sí conocido ^.presenta en su forma comercial prácticamente siempre un contenido de componentes de ebullición -baja con una presión .de vapor de cuando menos 1.9 bar a 120°C, de más de 0.5% en peso. Los contenidos habituales de estos componentes se ubican en el intervalo de 0.7 a 2.0% en peso. Los componentes de baja ebullición son principalmente agua, absorbida de la humedad del aire o contenida por el proceso de obtención de los polímeros.

Etapa de procedimiento B) Desgasificación de la mezcla a temperaturas de cuando menos 120 °C, de preferencia cuando menos 150 °C y máximo 250°C, con lo que el contenido de componentes de baja ebullición con una presión de cuando menos 1.9 bar a 120°C, se reduce a máximo 0.5% en peso, de preferencia máximo 0.2% en peso, en particular máximo 0.1% en peso. De esta manera se puede evitar que durante el proceso de inyección en la etapa de procedimiento c) suceda una desgasificación súbita indeseada, la cual llevaría a una formación de burbujas o un espumado dentro del cuerpo moldeado que se produce, el cual quedaría inservible. Puesto que los copolímero de (met) acrilato indicados presentan una baja temperatura de transición vitrea y, por ello, pueden adherirse ya desde temperaturas bajas, o bien, son térmicamente 'lábiles, por lo regular los componentes de ebullición baja no se pueden eliminar por simple secado a temperatura elevada. Por ello, la etapa de desgasificación b) se lleva a cabo de preferencia mediante secado por extrusión con una extrusora con zona de desgasificación o mediante un equipo de moldeo por inyección con una herramienta de moldeo por inyección con previa abertura de desgasificación. Para una operación más efectiva de la desgasificación, también se puede efectuar la instalación de una bomba generadora de vacío (por ejemplo, bomba de chorro de agua) en la abertura de desgasificación de la extrusora o de la máguina de moldeo por inyección. Los vacíos que se pueden generar de esta manera producen una eliminación más exhaustiva de los componentes de baja ebullición, como, por ejemplo, la humedad de la masa fundida. Los vacíos que se pueden generar con lo anterior pueden ubicarse de 800 mbar a 10 mbar. El extrudado desgasificado, obtenido por secado por extrusión en una extrusora con zona de desgasificación, sin otras etapas de procedimiento, se puede disponer directamente en la máquina de moldeo por inyección para la eliminación de los componentes de baja ebullición, y procesarse directamente a cuerpos moldeados . Al desgasificar en un equipo de moldeo por inyección con una abertura de desgasificación en el cilindro de moldeo por inyección, la desgasificación tiene lugar antes de presionar la masa fundida de plástico hacia el molde de moldeo por inyección, a través de la llamada abertura de desgasificación en el cilindro de moldeo por inyección.

Etapa de procedimiento C) Inyección de la mezcla fundida y desgasificada en el hueco del molde de una herramienta de moldeo por inyección, en donde el hueco del molde presenta una temperatura que se ubica cuando menos 10°C, de preferencia cuando menos 12 °C, en particular cuando menos 15 °C, en especial cuando menos 25 °C o incluso cuando menos 35 °C por debajo de la temperatura de transición vitrea del copolímero de (met) acrilat'o, enfriamiento de la mezcla de masa fundida y ' retirado del molde del cuerpo moldeado obtenido. El procesamiento termoplástico se realiza de manera en sí conocida mediante una máquina de moldeo por inyección a temperaturas en el intervalo de 80 a 220°C, en particular entre 120°C y 160°C, y a presiones de 60 a 400 bar. En el caso de temperaturas de transición vitrea de los copolímeros de (met) acrilato utilizados en el intervalo de, por ejemplo, 40°C a 8Q°C, la temperatura del molde se ubica correspondientemente más baja, por ejemplo, en máximo 30 o máximo 20°C, de modo que el copolímero solidifica incluso poco tiempo después del proceso de inyección en el molde, y el cuerpo moldeado terminados se puede sacar, o bien, desmoldear. Los cuerpos moldeados se pueden desmoldear sin fracturas de la cavidad del molde de la herramienta de moldeo por inyección, y presentan una perfecta superficie homogénea, compacta. El cuerpo moldeado se caracteriza por la capacidad de carga mecánica y la elasticidad y resistencia a la rotura. " Presenta en especial una tenacidad al impacto conforme a ISO 179, medida en cuerpos muestra, de cuando menos 5 KJ/m2, de preferencia de cuando menos 10 KJ/m2, en especial de cuando menos 15 KJ/m2. La estabilidad de forma al calor VST (A10) , medida en cuerpos muestra conforme a ISO 306, se ubica aproximadamente 'entre 30°C y 60°C. Los cuerpos moldeados obtenidos de conformidad con la invención pueden presentar, por ejemplo, la forma de una cápsula, la parte de una cápsula, por ejemplo, una mitad de cápsula, o una cápsula ensamblable, la cual sirve como recipiente de un ingrediente activo farmacéutico. Se pueden llenar ingredientes activos, por ejemplo, en forma de pellets y, a continuación, unir las dos partes de la cápsula por adhesión, fusión con láser, ultrasonido o microondas, o mediante unión de enganche . De acuerdo con este procedimiento, de conformidad con la invención también se pueden combinar entre sí cápsulas de materiales distintos (por ejemplo, gelatina, almidón anhidrolizado, HPMC u otros metacrilatos) . Así, el cuerpo moldeado puede ser también una parte de una unidad de dosificación. También son posibles otras formas tales como tabletas o lentejas. En lo anterior, el compuesto utilizado para el moldeo por inyección, ya contiene el ingrediente activo farmacéutico. En la forma definitiva, el ingrediente activo se encuentra distribuido lo más homogéneo posible, en forma cristalina (Solid Dispersión) o disuelta ' (Solid Solution) .

EJEMPLOS Ejemplo 1: Cuerpos moldeados solubles en jugos gástricos En un recipiente de mezclado de acero refinado de • 30 litros, se disponen 10 kg de un copolímero de • (met) acrilato en forma de granulo, el cual consta de metilmetacrilato, metilacrilato y ácido metacrílico en una proporción de 25:65:10 y se agregan 12.5 g de alcohol estearílico (0.25% en peso), y a continuación se mezcla 5 minutos en un mezclador de movimiento asimétrico. La mezcla obtenida se dispuso en una extrusora de tornillo sin fin • doble Leistritz LMS 30.34 para obtener un compuesto de conformidad con la invención. La temperatura de fusión ajustada fue de 180°C con un número de revoluciones del tornillo sin fin de 120 r.p.m. Después del 50% de la longitud total de la extrusora de tornillo sin fin doble, en la pared del cilindro existe una abertura, a través de la cual, mediante una bomba de membrana, se agrega por bombeo citrato de trietilo en una cantidad de 1% referido a la cantidad de polímero. Después de una zona de mezclado para la homogeneización de la mezcla, en el cilindro del tornillo sin fin se dispone una abertura de desgasificación, la cual presenta una abertura hacia el entorno. Se puede observar que de la zona de desgasificación sale vapor. Mediante una tobera se tomaron de la extrusora cuatro barras, se tiraron sobre una lámina enfriada y se cortaron hasta obtener un granulado . En el granulado obtenido se determinó el contenido de humedad conforme a K. Fischer, lo cual arrojó 0.08%. Una revisión del granulado de salida no extrusionado arrojó un contenido de agua de 1.2%.

Procesamiento por moldeo por inyección del granulado obtenido La mezcla desgasificada y granulada obtenida de esta manera, se dispuso en el embudo de una máquina de moldeo por inyección (Allrounder 250-125, empresa Arburg) y se moldeó por inyección para obtener cápsulas . Se utilizó una herramienta de moldeo por inyección cuádruple con sistema de alimentación de canal frío. Las cápsulas tienen una longitud de 16 mm, un diámetro externo promedio de 6.8 mm, el cual, hacia el extremo cerrado, se estrecha a 4 mm, y un espesor de pared de 0.6 mm.

En la máguina de moldeo por inyección se ajustaron las siguientes temperaturas : zona 1 (zona de entrada) : 70°C, zona 2: 160°C, zona 3: 160°C, zona 4: 160°C, zona 5 (tobera): 130°C; presión de inyección 60 bar, compresión: 50 bar, presión de retensión 3 bar; temperatura de la herramienta: 17°C. Después de inyectar la masa fundida y de un tiempo de compresión de 6 segundos, pasado un tiempo de enfriamiento de 18^ segundos se abrió la herramienta y se desmoldeó la cápsula. Las piezas moldeadas se pudieron desmoldear sin fractura de la herramienta de moldeo por inyección. Se obtuvieron cápsulas transparentes que son mecánicamente estables y se pueden utilizar para otras pruebas. Después del moldeo por inyección de 300 inyecciones, se interrumpió el ciclo para examinar la superficie de la herramienta. No se observó ningún revestimiento. La superficie pulida de la herramienta presenta un blanco metálico y un alto brillo.

Ejemplo 2: (ejemplo comparativo) Se preparó una mezcla conforme al ejemplo de la Patente Europea EP 0 704 207 A2. En lugar _ de los copolímeros descritos en dicho documento, se utilizó un copolímero de (met) acrilato en forma de granulado, el cual consta de metilmetacrilato, metilacrilato y ácido metacrílico en una proporción de 25:65:10 y se mezcló conforme a la Patente Europea EP 0 704 207 A2 con 6% en peso de monoestearato de glicerol . Para ello, mediante un dispositivo de dosificación gravimétrico en la zona de entrada de la extrusora de tornillo sin fin doble, se dosificaron continuamente a la zona de entrada de la extrusora de tornillo sin fin doble 10 kg del copolímero de (met) acrilato y 600 g de monoestearato de glicerol. Con un número de revoluciones del tornillo sin fin de 120 r.p.m. y una temperatura de fusión de 160°C, los componentes se mezclaron homogéneamente en la masa fundida en la extrusora . El granulado se dispuso como en el Ejemplo 1 en la máquina de moldeo por inyección y se procesó manteniendo el ajuste de los parámetros. Después de 14 ciclos de inyección, se pudieron observar zonas mate en las superficies de las cápsulas producidas. Se interrumpió el ciclo de inyección y se inspeccionó la herramienta de moldeo por inyección. En las superficies pulidas al alto brillo de las inserciones de la herramienta se pudo observar un revestimiento. Se limpió mediante guata empapada en acetona y se analizó. Se pudo determinar monoestearato de glicerol.

Ejemplo 3: (ejemplo comparativo) Conforme al Ejemplo 1, en la extrusora de tornillo sin fin doble se preparó una mezcla (compuesto) , estando cerrada la abertura de desgasificación al final de la extrusora. En el granulado obtenido se determinó el contenido de humedad conforme a K. Fischer, lo cual arrojó 1.2% de agua . El granulado obtenido se dispuso como se describe eh el Ejemplo 1 en la máguina de moldeo por inyección y se procesó. Las cápsulas obtenidas presentan fallas superficiales tales como estrías, muescas e irregularidades y no satisfacen los requerimientos planteados.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un procedimiento para la producción de cuerpos moldeados por inyección, con las etapas de procedimiento: A) fusión de una mezcla que consta de ** a) un copolímero de (met,) acrilato, el cual se compone de 40 a 100% 'en peso de esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, polimerizados radicalmente, del ácido acrílico o metacrílico, y 0 a 60% en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo, el cual b) contiene 0.1 a 3% en peso de un antiadherente, y eventualmente pueden estar contenidos en la mezcla: c) 0 a 50% en peso de un agente de ajuste de secado, d) 0 a 30% en peso de un plastificante, e) 0 a 100% en peso de aditivos o auxiliares, f) 0 a l00% en peso de un ingrediente activo farmacéutico, g) 0 a 20% en peso de otro polímero o copolímero, ""' en donde los datos de cantidades de los componentes b) a g) se refieren al copolímero de (met) acrilato a), y en donde antes de la fusión, la mezcla presenta un contenido de componentes de baja ebullición con una presión de vapor de cuando menos 1.9 bar a 120°C, de más de 0.5% en "peso, B) desgasificación de la mezcla en estado termoplástico, a temperaturas de cuando menos 120°C, con lo que el contenido de componentes de baja ebullición con una presión de cuando menos 1.9 bar a 120°C, se reduce a máximo 0.5% en peso, C) inyección de la mezcla fundida y desgasificada en los huecos de los moldes de una herramienta de moldeo por inyección, en donde el hueco del molde presenta una temperatura que se ubica cuando menos 10 °C por debajo de la temperatura de transición vitrea del copolímero de (met) acrilato, enfriamiento de la mezcla de masa fundida y retirado del molde del cuerpo moldeado obtenido.

2. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa de desgasificación b) se realiza mediante secado por extrusión con una extrusora con zona de desgasificación o mediante un equipo de moldeo por inyección con una abertura de desgasificación en el cilindro de moldeo por inyección antes de la herramienta de moldeo por inyección.

3. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el copolímero de (met) acrilato como monómero de (met) acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo, contiene 1 a 50% en peso de ácido metacrílico.

4. Un procedimiento de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la mezcla contiene 0.5 a 25% en peso de plastificante.

5. Un cuerpo moldeado por inyección que se puede obtener en un procedimiento de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un cuerpo moldeado de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque presenta una tenacidad al impacto conforme a ISO 179 de cuando menos 5 KJ/m2.

7. Un cuerpo moldeado de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque se trata de una cápsula, la parte de una cápsula o la parte de una unidad de dosificación.

8. Un cuerpo moldeado de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, caracterizado porque contiene un ingrediente activo farmacéutico.

9. La utilización de un cuerpo moldeado de conformidad con una o varias de las reivindicaciones 5 a 8 , como recipiente o portador de un ingrediente activo farmacéutico. RESUÍÍEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un procedimiento para la producción de cuerpos moldeados por inyección, con las etapas de procedimiento: .A). fusión de una mezcla que consta de a) un copolímero de (met) acrilato, el cual se compone de 40 a 100% en peso de esteres de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, polimerizados radicalmente, del ácido acrílico o metacrílico, y 0 a 60% en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo aniónico en el radical alquilo, el cual b) contiene 0.1 a 3% en peso de un antiadherente, y eventualmente pueden estar contenidos en la mezcla: 50% en peso de un agente de ajuste de secado, d) 0 a 30% en peso de un plastificante, e) 0 a 100% en peso de aditivos o auxiliares, ff)) 0 a l00% en peso de un ingrediente activo farmacéutico, g) 0 a 20% en peso de otro polímero o copolímero, en donde los datos de cantidades de los componentes b) a g) se refieren al copolímero de (met) acrilato a), y en donde antes de la fusión, la mezcla presenta un contenido de componentes de baja ebullición con una presión de vapor de cuando menos 1.9 bar a 120°C, de más de 0.5% en peso, B) desgasificación de la mezcla en estado termoplástico, a temperaturas de cuando menos 120°C, con lo * f que el contenido de componentes de baja ebullición con una í> presión de cuando menos 1.9 bar a 120°C, se reduce a máximo 0.5% en peso, C) inyección de la mezcla fundida y desgasificada 10 en los huecos de los moldes de una herramienta de moldeo por inyección, en donde el hueco del molde presenta una temperatura que se ubica cuando menos 10 °C por debajo de la temperatura de transición vitrea del copolímero de (met) acrilato, enfriamiento de la mezcla de masa fundida y 15 retirado del molde del cuerpo moldeado obtenido .