KR20140076621A

KR20140076621A - 사출 성형된 투여형

Info

Publication number: KR20140076621A
Application number: KR1020147012712A
Authority: KR
Inventors: 마이클 디. 리드; 카렌 에이. 코펜스; 마크 제이. 홀; 진 자오
Original assignee: 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨
Priority date: 2011-10-12
Filing date: 2012-10-09
Publication date: 2014-06-20
Also published as: CN103874727A; BR112014003386A2; JP2014532069A; WO2013055668A1; US9649278B2; IN2014CN02610A; EP2766423A1; US20140271833A1; CN103874727B; JP6267125B2

Abstract

우수한 품질의 투여형의 사출 성형된 쉘은, a) i) 에틸셀룰로스 25 내지 90중량%, ii) 에틸셀룰로스와는 상이한 다당류 또는 다당류 유도체 7.5 내지 60중량%, 및 iii) 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 적어도 하나의 성분 2.5 내지 50중량%를 포함하는 조성물(이들 중량%는, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다)로서, 젤라틴 0중량% 또는 10중량% 이하, 및 단독중합된 또는 공중합된 아크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 아크릴레이트 또는 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴레이트를 포함하는 중합체 0중량% 또는 10중량% 이하를 포함하는 조성물을 제공하고, b) 상기 조성물을 전단시키고 가열하여 상기 조성물을 가소화시키고, 상기 가소화된 조성물을 투여형의 3차원 쉘로 되도록 사출 성형함으로써 제조될 수 있다.

Description

사출 성형된 투여형 {INJECTION-MOLDED DOSAGE FORM}

본 발명은, 캡슐과 같은, 활성 성분을 위한 공동(cavity)을 갖는 사출 성형된 투여형(dosage form)에 관한 것이다.

약제학적 투여형과 같은 각종 타입의 투여형이 경구 투여용으로 공지되어 있다. 캡슐은, 활성 성분들을 포함하는 하나 이상의 특정한 물질들로 충전된 쉘(shell)로 일반적으로 이루어진 널리 공지된 투여형이다. 상기 쉘은, 젤라틴, 개질된 전분 또는 개질된 셀룰로스와 같은 필름 형성 중합체(들)을 포함하는 연질 또는 경질의 안정한 쉘일 수 있다. 일반적으로 경질 캡슐은 침지 성형(dip molding) 공정을 사용하여 제조된다. 미국 특허 제2,526,683호는 침지 코팅 공정에 의한 메틸셀룰로스 의료용 캡슐의 제조 공정을 기재한다. 상기 공정은, 40℃ 내지 85℃로 예열된 핀(pin)을 형성하는 캡슐을, 겔화가 시작되는 온도보다 낮은 온도로 유지되는 메틸셀룰로스 수용액으로 침지시키는 것, 상기 핀을 빼내는 것, 상기 핀을 겔화 온도보다 높은 온도의 오븐에 놓는 것, 그리고 상기 필름을 건조시키는 것으로 이루어진다. 상기 고온의 핀이 메틸셀룰로스 수용액으로 침지되는 경우, 상기 핀의 표면 상에 상기 조성물이 겔화되고, 상기 핀을 빼내면, 특정한 두께를 갖는 겔화된 액체의 필름이 상기 핀 상에 형성된다. 상기 핀은 통상적으로 오븐에 두어 건조시킨다. 당해 기술은 통상적으로 "열적겔화(thermogelation)"로 불린다. 상기 무수 캡슐은 이어서 스트리핑(stripping)되고 절단되어 바디 및 캡이 서로 잘 맞게 된다.

당해 정착된 기술은 다수의 이점들을 갖는 한편, 이는 또한 특정한 한계들을 갖는다. 균일한 두께의 캡슐을 제조할 수 있게 하기 위해서는, 상기 메틸셀룰로스 수용액은 상대적으로 좁은 범위 내의 점도를 가질 필요가 있으며 일관된 배치(batch) 대 배치를 가질 필요가 있다. 또한, 상기 캡슐 쉘의 벽 두께는 상기 메틸셀룰로스 수용액의 점도 및 고체 함량에 좌우되며, 하나의 침지 단계에서 특정한 두께 이상으로 증가될 수는 없다. 더 굵은 두께의 벽이 요구되는 경우, 다중 침지 단계들 및 건조 주기들이 필요하며, 이는 시간 소모적이며 경제적으로 실행 가능하지 않다. 또한, 건조 단계 동안 물의 증발은 상기 캡슐 쉘의 결함을 초래할 수 있다.

미국 특허 제4,790,881호는, 물 5 내지 25%를 함유하는, 성형 가능한 젤라틴 비함유 친수성 중합체 조성물을 기재한다. 상기 친수성 중합체는 상기 소정의 함수량의 유지하에 상기 물에 의해 가열되어 용융물을 형성하고, 물 혼합물 중의 상기 친수성 중합체는 이의 유리 전이 온도 이상으로 그리고 이의 융점 이상으로 가열되어 상기 용융물은 물에 용해된다. 상기 가열된 조성물은 사출 성형 공정에 의해 캡슐로 형성된다. 그러나, 상기 용융 온도 및 유리 전이 온도는 100℃ 이상이며 이는 정확한 함수량의 제어를 상당히 어렵게 한다. 미국 특허 제4,790,881호에 나타난 바와 같이, 목적하는 속도에서의 적절한 조작을 위해서는, 상기 중합체의 정확한 함수량은 필수적이다.

캡슐 쉘의 결함의 문제점을 언급하기 위해, 미국 특허출원 공보 제2003/0104047호는 비-젤라틴 경질 캡슐 쉘의 제조 방법을 기재한다. 상기 쉘은, (바람직하게는 분말 형태인) 캡슐 형성 조성물을 금형에 부가하는 것, 상기 금형을 가열하는 것, 예열된 캡슐 형성 페슬(pestle)을 상기 금형으로 삽입하여 상기 용융된 캡슐 형성 조성물을 상기 페슬 위로 코팅하는 것, 그리고 상기 가열된 페슬을 상기 가열된 금형으로부터 빼내고, 상기 코팅된 캡슐 형성 조성물을 추가로 냉각하고 건조시키고 상기 페슬로부터 제거하는 것을 포함하는, 열-용융 방법에 의해 제조된다. 당해 방법은, 상기 캡슐 형성 조성물이 용액에 사전 용해되는 것이 요구되지 않아서 경화를 위해 용매가 증발될 필요가 없으며, 상기 페슬 상의 상기 캡슐 쉘을 건조시키기는 것이 요구되지 않는, 통상의 "침지 성형 방법"을 넘어서는 이점들을 갖는다. 그러나, 당해 공정에서, 균일한 두께 또는 중량의 캡슐 쉘을 상기 페슬 상에 제조할 수 있게 하기 위해서는, 상기 용융된 캡슐 형성 조성물은 상대적으로 좁은 범위의 점도를 가질 필요가 있다.

미국 특허출원 공보 제2005/0175687호는 단일 또는 다중 성분의 약제학적 투여형의 사출 성형에 적합한 중합체 조성물에 관한 것이다. 하나의 측면에서, Eudragit 4135F 20 내지 70중량%, 하이드록시프로필 셀룰로스 유도체 20 내지 70중량%, 용해-개선 부형제 0 내지 30중량%, 윤활제 0 내지 30중량%, 가소제 0 내지 10중량% 및 가공제 0 내지 10중량%를 포함하는 조성물이 기재된다. 또 다른 측면에서, Eudragit 4135F 15 내지 50중량%, 각각 상이한 분자량을 갖는 적어도 2종의 하이드록시프로필 셀룰로스 중합체 총 20 내지 70중량%, 윤활제 10 내지 25중량%, 임의로 용해 개선 부형제 0 내지 70중량%, 계면활성제 0 내지 10중량%, 가소제 0 내지 10중량% 및 가공제 0 내지 10중량%를 포함하는 조성물이 기재된다. 상기 조성물은 압출되고 펠렛화되고 이어서 사출 성형된다. 불행하게도, 상기 공보의 대부분의 실시예들은, 금형의 불완전한 충전 또는 캡슐 쉘에서의 작은 크랙들과 같은 결점들을 나타낸다.

국제 특허출원 공보 제WO 2005/089726호는 Eudragit RL 100 또는 RS 100 10 내지 80중량%, 용해 개선 부형제 20 내지 70중량%, 윤활제 5 내지 25중량%, 임의로 계면활성제 10중량% 이하, 임의로 가소제 10중량% 이하, 및 임의로 가공제 10중량% 이하를 포함하는 조성물을 기재한다. 상기 중합체 Eudragit RL 100 또는 RS 100은 제조업자 롬 파마(Rohm Pharma)에 의해 수불용성이고 pH 독립적인 과립으로서 기재된다. 상기 중합체 Eudragit RL 100은 고도로 투과성인 것으로서 기재되는 반면, 상기 중합체 Eudragit RS 100은 투과도가 낮은 중합체 과립으로서 기재된다. 상기 조성물은 압출되고 펠렛화되고 이어서 사출 성형된다. 실시예 2는 균열된 또는 불완전하게 성형된 캡슐 쉘과 같은 결점들을 나타낸다. 이들 결점이 있는 캡슐 쉘은 오버코트된다(overcoated). 그러나, 상기 오버코트는 상기 투여형의 용해 속도를 결정할 수 있다.

캡슐이, 물리적 조건들에서 많은 다양성을 갖는 활성 성분(예를 들면, 넓은 범위의 입자 크기를 갖는 고체 물질 또는 넓은 범위의 점도, 넓은 범위의 수용해도, 및 넓은 범위의 목적하는 효과 및 투여 요법을 갖는 액체 물질)을 위한 투여형 및 전달형으로서 사용되기 때문에, 명백하게 한 가지 타입의 투여형이 모든 요구들을 충족시킬 수 없다. 따라서, 숙련가들은 개인에게 활성 성분을 투여하는 분야의 충족을 위한 신규한 투여형을 위한 탐색을 계속하고 있다.

본 발명의 하나의 목적은, 침지 코팅 공정의 부재하에 우수한 품질로 제조될 수 있는, 캡슐과 같은, 투여형의 신규한 쉘을 제공하는 것이다.

본 발명의 하나의 바람직한 목적은, 캡슐과 같은, 투여형의 신규한 쉘로서, 침지 코팅 공정의 부재하에 제조될 수 있고, 우수한 품질을 가져서 상기 투여형의 제조 또는 취급 동안에는 파괴 또는 붕해되지 않고, 개인에 의한 상기 투여형의 소비 후에는 캡슐과 같은 상기 투여형으로부터의 상기 활성 성분(들)의 방출을 허용하기에 충분히 빠른 붕해를 갖는, 투여형의 신규한 쉘을 제공하는 것이다.

본 발명의 하나의 더욱 바람직한 목적은, 캡슐과 같은, 투여형의 신규한 쉘로서, 상기 투여형의 제조 또는 취급 동안에는 파괴 또는 붕해되지 않으나, 개인에 의한 상기 투여형의 소비 후에는 상기 투여형으로부터의 상기 활성 성분(들)의 제어 방출을 허용하는, 투여형의 신규한 쉘을 제공하는 것이다.

요약

본 발명의 하나의 측면은,

a) i) 에틸셀룰로스 25 내지 90중량%, ii) 에틸셀룰로스와는 상이한 다당류 또는 다당류 유도체 7.5 내지 60중량%, 및 iii) 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 적어도 하나의 성분 2.5 내지 50중량%를 포함하는 조성물(이들 중량%는, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다)로서, 젤라틴 0중량% 또는 10중량% 이하, 및 단독중합된 또는 공중합된 아크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 아크릴레이트 또는 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴레이트를 포함하는 중합체 0중량% 또는 10중량% 이하를 포함하는 조성물을 제공하고,

b) 상기 조성물을 전단시키고 가열하여 상기 조성물을 가소화시키고, 상기 가소화된 조성물을 투여형의 3차원 쉘로 되도록 사출 성형함으로써

제조될 수 있는, 투여형의 사출 성형된 쉘이다.

본 발명의 또 다른 측면은, 상기 사출 성형된 쉘 및 하나 이상의 활성 성분들을 포함하는 투여형이다.

본 발명의 또 다른 측면은,

a) i) 에틸셀룰로스 25 내지 90중량%, ii) 에틸셀룰로스와는 상이한 다당류 또는 다당류 유도체 7.5 내지 60중량%, 및 iii) 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 적어도 하나의 성분 2.5 내지 50중량%를 포함하는 조성물(이들 중량%는, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다)로서, 젤라틴 0중량% 또는 10중량% 이하, 및 단독중합된 또는 공중합된 아크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 아크릴레이트 또는 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴레이트를 포함하는 중합체 0중량% 또는 10중량% 이하를 포함하는 조성물을 제공하는 단계, 및

b) 상기 조성물을 전단시키고 가열하여 상기 조성물을 가소화시키고, 상기 가소화된 조성물을 투여형의 3차원 쉘로 되도록 사출 성형하는 단계

를 포함하는, 투여형의 쉘의 제조 방법이다.

놀랍게도, 우수한 품질의, 캡슐 쉘과 같은, 투여형의 상기 쉘은, 상기 조성물의 전단 및 가열에 의한 상기 조성물의 가소화 및 후속적인 사출 성형에 의해, 상기 단계 a)에 언급된 상기 조성물로부터 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 캡슐 쉘과 같은, 투여형의 상기 쉘은, 우수한 품질을 가져서 상기 투여형의 제조 또는 취급 동안에는 파괴 또는 붕해되지 않고, 개인에 의한 상기 투여형의 소비 후에는 캡슐과 같은 상기 투여형으로부터의 상기 활성 성분(들)의 방출을 허용하기에 충분히 빠른 붕해를 갖는다. 또한, 놀랍게도, 상기 쉘의 붕해는, 상기 쉘의 압출능 및 품질을 약화시키지 않고도, 본 명세서에 기재된 바와 같이 사출 성형된 쉘을 제조하기 위해 상기 조성물의 성분 i), ii) 및 iii)의 타입 및 중량 범위를 조정함으로써, 광범위한 시간에 걸쳐 변할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이는, 활성 성분을 제어 방식으로 방출하는, 캡슐 쉘과 같은, 투여형의 쉘의 제조를 허용한다. 이와 같은 투여형은 "제어 방출" 또는 "서방출" 투여형으로 불린다. 본 발명은 각종 이용 가능한 투여형들을 확장하며, 활성 성분들의 투여 요법을 특정 필요성에 대해 조정하기 위한 건강 관리(health care)에 있어서의 신규한 가능성들을 연다. 예를 들면, 본 발명으로 인해, 투여형의 쉘은 침지 코팅에 의해 제조되는 수가용성 중합체로부터 제조되는 쉘들로 한정되지 않으며, 광범위한 쉘 두께가 생성될 수 있다.

상세한 설명

투여형의 사출 성형된 쉘의 제조에 사용될 수 있는 상기 조성물은 에틸셀룰로스를, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 25중량% 이상, 바람직하게는 30중량% 이상, 더욱 바람직하게는 35중량% 이상으로 포함한다. 상기 조성물은 에틸셀룰로스를, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 90중량% 이하, 바람직하게는 80중량% 이하, 더욱 바람직하게는 70중량% 이하, 가장 바람직하게는 60중량% 이하로 포함한다. 놀랍게도, 우수한 품질의 투여형의 쉘은, 사출 성형되어야 하는 상기 조성물 중의 에틸셀룰로스의 농도가 25% 정도로 낮거나 90% 정도로 높은 경우, 사출 성형에 의해 제조될 수 있다. 아래의 실시예들은 광범위한 에틸셀룰로스 농도에 걸쳐 양호한 품질의 캡슐을 제조하는 것을 예시한다. 더 낮은 농도의 에틸셀룰로스를 갖는 조성물로부터 제조된 투여형은, 더 높은 농도의 에틸셀룰로스를 갖는 조성물로부터 제조된 투여형에 비해 더 짧은 시간 기간 내에 투여형으로부터 활성 성분을 방출하는 경향이 있다. 이는, 맞춤형 투여형의 제조를 허용하며, 여기서, 상기 활성 성분의 방출은, 상기 투여형의 상기 사출 성형된 쉘의 품질에 타격을 주지 않고도, 제공된 활성 성분의 특정 투여 요법에 대해 조정될 수 있다. 상기 에틸셀룰로스는 바람직하게는 45 내지 55%, 더욱 바람직하게는 43 내지 53%, 가장 바람직하게는 44 내지 51%의 에톡실 치환을 갖는다. 상기 에톡실 치환의 퍼센트는 치환된 생성물의 중량을 기준으로 하며, ASTM D4794-94(2003)에 기재된 차이젤(Zeisel) 기체 크로마토그래피 기술에 따라 측정된다. 상기 에틸셀룰로스의 분자량은 톨루엔 80용적%와 에탄올 20용적%의 혼합물 중에서 25℃에서 측정된 상기 에틸셀룰로스 5중량%의 용액의 점도로서 표시된다. 상기 에틸셀룰로스 농도는 톨루엔, 에탄올 및 에틸셀룰로스의 총 중량을 기준으로 한다. 상기 점도는 ASTM D914-00에 개요되고 ASTM D446-04(이는 ASTM D914-00에 인용된다)에 추가로 기재된 우벨로데 튜브를 사용하여 측정된다. 상기 에틸셀룰로스는, 톨루엔 80용적%와 에탄올 20용적%의 혼합물 중에서 25℃에서 5중량%의 용액으로서 측정된, 일반적으로 400mPaㆍs 이하, 바람직하게는 300mPaㆍs 이하, 더욱 바람직하게는 100mPaㆍs 이하, 가장 바람직하게는 50mPaㆍs 이하의 점도를 갖는다. 상기 에틸셀룰로스는, 톨루엔 80용적%와 에탄올 20용적%의 혼합물 중에서 25℃에서 5중량%의 용액으로서 측정된, 일반적으로 1.0mPaㆍs 이상, 바람직하게는 2.0mPaㆍs 이상, 더욱 바람직하게는 5.0mPaㆍs 이상, 가장 바람직하게는 7.0mPaㆍs 이상의 점도를 갖는다. 바람직한 에틸셀룰로스는, 미국 미시간주 미들랜드에 소재하는 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Company)로부터 구입 가능한 프리미엄급의 ETHOCEL 에틸셀룰로스이다. 2종 이상의 수불용성 다당류 유도체들의 배합물 또한 유용하다.

또한, 상기 조성물은, 에틸셀룰로스와는 상이한 다당류 또는 다당류 유도체를, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 7.5중량% 이상, 바람직하게는 10중량% 이상, 더욱 바람직하게는 15중량% 이상, 가장 바람직하게는 20중량% 이상으로 포함한다. 에틸셀룰로스와는 상이한 다당류 또는 다당류 유도체의 양은, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 60중량% 이하, 바람직하게는 50중량% 이하, 더욱 바람직하게는 40중량% 이하, 가장 바람직하게는 35중량% 이하이다. 상기 조성물은 1종이 넘는 다당류 또는 다당류 유도체를 포함할 수 있으며, 이들의 총 중량%는 위에 언급된 범위 내에 있다.

다당류 및 다당류 유도체의 예는 아라비아 검, 크산탄 검, 카라야 검, 트래거캔스 검, 가티 검, 카라기난, 덱스트란, 알기네이트, 아가, 겔란 검, 구아 검과 같은 갈락토만난, 펙틴, 전분, 전분 유도체, 구아 유도체 및 크산탄 유도체를 포함한다. 전분 유도체, 구아 유도체 및 크산탄 유도체는 유럽 특허 제EP 0 504 870 B호의 3쪽의 25 내지 56줄 및 4쪽의 1 내지 30줄에 더욱 상세하게 기재되어 있다. 유용한 전분 유도체는 예를 들면 전분 에테르, 예를 들면, 하이드록시프로필 전분 또는 카복시메틸 전분, 또는 "Explotab"(나트륨 전분 글리콜레이트)이다. 유용한 구아 유도체는 예를 들면 카복시메틸 구아, 하이드록시프로필 구아, 카복시메틸 하이드록시프로필 구아 또는 양이온화된 구아이다. 바람직한 하이드록시프로필 구아 및 이의 제조는 미국 특허 제4,645,812호의 4 내지 6열에 기재되어 있다. 바람직한 다당류 유도체는 에틸셀룰로스와는 상이한 셀룰로스 에스테르 또는 셀룰로스 에테르, 더욱 바람직하게는 셀룰로스 에테르이다. 바람직한 셀룰로스 에테르는 카복시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스; 카복시-C₁-C₃-알킬 하이드록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 카복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로스; C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 메틸셀룰로스; C₁-C₃-알킬 하이드록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 에틸 하이드록시에틸 셀룰로스; 하이드록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시에틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 셀룰로스; 혼합된 하이드록시-C₁-C₃-알킬 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로스, 또는 알콕시 하이드록시에틸 하이드록시프로필 셀룰로스(상기 알콕시 그룹은 직쇄 또는 분지쇄이고 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유한다)이다. 상기 셀룰로스 유도체는 바람직하게는 수가용성이며, 이는, 상기 셀룰로스 유도체가 25℃ 및 1atm에서 증류수 100g 중에서 1g 이상, 더욱 바람직하게는 2g 이상, 가장 바람직하게는 5g 이상의 수가용성을 갖는 것을 의미한다.

특히 바람직한 셀룰로스 에테르는 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 에틸하이드록시 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 이들 셀룰로스 에테르 중의 2개 이상의 배합물이다. ASTM D2363-79(2006년에 재승인됨)에 따라 20℃에서 2중량% 수용액으로서 측정된, 이들 셀룰로스 에테르의 점도는 바람직하게는 1.2 내지 200mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 2 내지 100mPaㆍs, 가장 바람직하게는 2 내지 50mPaㆍs이다.

가장 바람직하게는, 상기 셀룰로스 에테르는 메틸셀룰로스, 특히 매틸 치환도 DS_메틸이 1.2 내지 2.2, 바람직하게는 1.5 내지 2.0인 메틸셀룰로스이다. 상기 에테르 사이드 그룹, 즉 DS_메틸의 측정은 문헌[참조: K.L. Ketterer, W.E. Kester, D.L. Wiederrich, and J.A. Grover, Determination of Alkoxyl Substitution in Cellulose Ethers by Zeisel-Gas Chromatographie, Analytical Chemistry, Vol. 51, No. 13, Nov 1979, 2172-76]에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.

기타 바람직한 셀룰로스 에테르는, 바람직하게는 나트륨 염의 형태인, 가교결합된 카복시메틸셀룰로스 또는 가교결합되지 않은 카복시메틸셀룰로스이다. 바람직하게는 상기 카복시메틸셀룰로스는 약하게 가교결합되어, 이는 물에서 팽윤될 수 있다. 바람직한 가교결합된 카복시메틸셀룰로스는, 미국 필라델피아에 소재한 FMC 바이오폴리머(FMC BioPolymer)로부터의 상표명 Ac-Di Sol 크로스카멜로스 나트륨 중합체하에 구입 가능하다.

투여형의 사출 성형된 쉘의 제조에 사용되는 상기 조성물은 젤라틴을 어떠한 양으로도 포함하지 않거나, 젤라틴을, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10% 이상, 바람직하게는 5% 이상, 가장 바람직하게는 2% 이상의 양으로는 포함하지 않는다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물은 젤라틴을 어떠한 양으로도 포함하지 않는다.

또한, 투여형의 사출 성형된 쉘의 제조에 사용되는 상기 조성물은 단독중합된 또는 공중합된 아크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 아크릴레이트 또는 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴레이트를 포함하는 중합체를 어떠한 양으로도 포함하지 않거나, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 10% 이상, 바람직하게는 8% 이상, 가장 바람직하게는 5% 이상으로는 포함하지 않는다. 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 조성물은 상기 단독중합체 또는 공중합체를 어떠한 양으로도 포함하지 않는다.

또한, 투여형의 사출 성형된 쉘의 제조에 사용되는 상기 조성물은 iii) 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 적어도 하나의 성분을, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 2.5중량% 이상, 바람직하게는 5중량% 이상, 더욱 바람직하게는 10중량% 이상, 가장 바람직하게는 15중량% 이상, 특히 20중량% 이상으로 포함한다. 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 성분 iii)의 양은, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 50중량% 이하, 바람직하게는 45중량% 이하, 더욱 바람직하게는 40중량% 이하, 특히 35중량% 이하이다. 이들 하나 이상의 성분 iii)은 바람직하게는, 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 필름 형성 중합체들, 또는 용융 유동, 강도, 및 기타 목적하는 사출 성형 특징들을 보조하는 부형제들로부터 선택된다. 이들 부형제는 윤활제 또는 활택제, 가소제, 흡수 증진제, 계면활성제, 용해 개선제, 가공 조제, 감미제와 같은 풍미제, 및 염료를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 추가의 성분들은 아래에 더욱 상세하게 기재된다. 투여형의 사출 성형된 쉘의 제조에 사용되는 상기 조성물은 가소제를, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 1 내지 50중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 45중량%, 가장 바람직하게는 20 내지 40중량% 포함한다. 본 발명에 사용될 수 있는 가소제의 예는 트리에틸 시트레이트(TEC), 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트(ATEC), 아세틸 트리부틸 시트레이트(ATBC), 1,2-프로필렌 글리콜, 글리세롤의 모노-, 디- 및 트리아세테이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트(DBS), 디에틸 프탈레이트, 비닐 피롤리돈 글리콜 트리아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 디옥틸-나트륨 설포석시네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 스테아릴 알코올(1-옥타데카놀), 또는 피마자유; 및 이들의 배합물 또는 혼합물이다.

상기 조성물의 점도 및 표면 장력을 저하시키기 위해, 계면활성제를, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0 내지 10%, 더욱 바람직하게는 0 내지 5%의 양으로 상기 조성물로 혼입하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 계면활성제는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블럭 공중합체, 레시틴, 나트륨 디옥틸 설포석시네이트, 나트륨 라우릴 설페이트(나트륨 도데실 설페이트(SDS)로도 지칭된다), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 즉, Tween™(예를 들면, Tween 20, 60 및 80)과 같은 폴리소르베이트, 소르비탄 지방산 에스테르, 즉, 소르비탄 모노라우레이트, 모노올리에이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트, Triton X-200, 글리세롤 모노스테아레이트, 수크로스 지방산 에스테르, 예를 들면, 수크로스 스테아레이트, 수크로스 올리에이트, 수크로스 팔미테이트 또는 수크로스 라우레이트이다.

또한, 투여형의 사출 성형된 쉘의 제조에 사용되는 상기 조성물은 하나 이상의 성형 가공제, 예를 들면, 하나 이상의 윤활제 또는 활택제를, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0 내지 20%, 더욱 바람직하게는 0 내지 10%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5%의 양으로 포함할 수 있다. 이들은 글리세라이드(오일 및 지방), 왁스 및 인지질, 예를 들면, 불포화 및 포화 식물성 지방산 및 이의 염, 예를 들면, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 주석의 스테아레이트, 스테아릴 알코올, 스테아르산, 글리세롤 모노스테아레이트(GMS), 활석, 실리콘, 이산화규소, 비정질 규산, 퓸드 실리카 및 레시틴; 및 이들의 배합물 또는 혼합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

가공 조제 또는 강화제, 예를 들면 활석을, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0 내지 10%의 양으로 혼입하는 것이 바람직할 수 있다.

또한, 투여형의 사출 성형된 쉘은 하나 이상의 용해 개선제, 또는 상기 쉘의 침식 및/또는 팽윤 특징들을 변경시키는 방출 개선을 보조하는 물질을, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 0.5 내지 50%, 더욱 바람직하게는 2.5 내지 20%로 포함할 수 있다. 다수의 상이한 등급들의 제제들이 사용될 수 있지만, BASF(독일)로부터 구입 가능한 "Kollidon-CL, (가교결합된 PVP), Kollidon VA 64(코포비돈)에 의해 대표되는 공지된 붕해제, 저분자량 용질, 예를 들면, 락토스; 및 무기 염, 예를 들면, 염화나트륨과 같은 등급들을 포함한다. 용해 개선 부형제들의 하나 이상의 등급들은 단독으로 사용될 수 있거나 서로간의 혼합물로서 배합되어 사용될 수 있다.

또한, 투여형의 사출 성형된 쉘은 기타 공지된 임의의 아쥬반트, 예를 들면, 착색제, 산화방지 안정제, 풍미제, 가공 조제, 금형 이형제, 또는 쉘의 일부, 예를 들면 캡슐 바디 및 캡(이는 함께 용접될 수 있다)의 편의성을 증진시키기 위한 아쥬반트, 예를 들면, 산화탄소, 산화철 또는 이산화티탄과 같은 불투명화제를 포함할 수 있다.

또한, 투여형의 사출 성형된 쉘의 제조에 사용되는 상기 조성물은 물 또는 유기 용매를, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 바람직하게는 15% 이상, 더욱 바람직하게는 10% 이상, 가장 바람직하게는 4% 이상, 특히 2% 이상으로는 포함하지 않는다. 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 조성물은 물 또는 유기 용매를 어떠한 양으로도 포함하지 않는다. 투여형의 상기 사출 성형된 쉘은 바람직하게는 i) 에틸셀룰로스 30 내지 85중량%, 더욱 바람직하게는 35 내지 80중량%, 가장 바람직하게는 35 내지 60중량%, ii) 에틸셀룰로스와는 상이한 다당류 또는 다당류 유도체, 예를 들면 메틸셀룰로스 바람직하게는 5 내지 50중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 50중량%, 가장 바람직하게는 20 내지 40중량%, 및 iii) 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 적어도 하나의 성분 10 내지 40중량%, 더욱 바람직하게는 15 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 20 내지 40중량%를 포함하고, 이들 중량%는, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.

본 발명의 공정의 단계 a)에서 성분 i), ii) 및 iii)은 통상의 방식으로, 즉, 헨쉘(Henschel) 또는 호바트(Hobart) 믹서와 같은 당해 분야에 공지된 믹서에서 블렌드될 수 있다. 또는, 성분 i), ii) 및 iii)은 v-블렌더에서 배합되고 후속적으로 롤러 압축될 수 있다.

본 발명의 공정의 단계 b)에서 위에 기재된 조성물은 전단되고 가열되어 상기 조성물은 가소화된다. 상기 조성물의 전단 및 가열을 위한 장치는 당해 분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 싱글 스크류 압출기, 램(ram) 압출기, 트윈 스크류 압출기, 버스(Buss) 혼련기, 벤버리 믹서, 플레너터리 믹서, 또는 왕복 싱글 스크류 압출기가 있다. 상기 조성물은 바람직하게는 100 내지 250℃, 더욱 바람직하게는 120 내지 240℃의 온도로 가열된다. 단계 a)에 제공된 위에 기재된 조성물을 전단 및 가열하는 바람직한 방법은 핫 멜트 압출에 의한다. 핫 멜트 압출을 제조하는 방법은 널리 공지되어 있으며, 이들 방법에서, 상기 선택된 성분들은 압출 기기의 공급 호퍼로 공급된다. 널리 공지된 적합한 장비는, 싱글 스크류 압출기, 트윈 스크류 압출기, 왕복 스크류 압출기, 및 버스 혼련기와 같은, 본 명세서의 블렌드의 핫 멜트 압출의 제조에 용이하게 이용 가능하다.

핫 멜트 압출의 바람직한 제조 방법은 사출 성형기의 일부인 싱글 스크류 압출기(왕복 또는 연속 압출), 램 압축 성형기 또는 수지 전달 성형 공정이다.

상기 가소화된 조성물은 후속적으로 투여형의 쉘로, 즉, 공동을 갖는 3차원 투여형, 예를 들면, 캡슐로 되도록 사출 성형된다. 상기 가소화된 조성물은 바람직하게는, 투여형의 쉘로의 사출 성형 전에 펠렛화 단계를 거치지 않는다. 제US 2005/0175687호 및 제WO 2005/098726호의 교시사항과는 반대로, 상기 가소화된 조성물은 가소화 단계 및 사출 성형 단계 사이에서 펠렛화 단계를 요구하지 않으며, 이는 사출 성형된 쉘의 제조를 위한 시간 및 자본을 현저하게 감소시킨다. 또한, 사출 성형을 위한 상기 재료의 펠렛화 및 재가열로 인한 상기 조성물에 대한 높은 응력이 방지될 수 있다. 사출 성형 단계 b)는 젤라틴 캡슐의 제조에 대해 일반적으로 공지되어 있는 바와 같은 유사한 방식으로 수행될 수 있다. 광범위한 강성 젤라틴 캡슐 형상 및 파트들의 제조는, 예를 들면, 미국 특허 제4,738,817호, 4,576,284호 및 4,738,724호에 기재되어 있다. 상기 캡슐은 단일구획 또는 다중구획일 수 있다. 상기 캡슐의 두께는 균일하거나 균일하지 않을 수 있으며, 예를 들면, 다중구획 캡슐에서 벽 재료는 구획들 사이의 두께와는 상이할 수 있다. 각각의 구획이 상이한 약물 방출 특징들을 갖거나 또는 예를 들면 상이한 약물 물질 또는 제형을 함유하는 타입의 다중구획 캡슐을 포함하는 다중구획 캡슐의 제조 방법은 또한, 예를 들면, 제WO 2005/089726호의 1쪽과 2쪽에 인용된 선행기술로부터 공지되어 있다. 상기 투여형의 상기 사출 성형된 쉘의 두께는 바람직하게는 0.100 내지 0.500mm, 더욱 바람직하게는 0.125 내지 0.400mm이다. 본 발명의 사출 성형된 쉘의 한 가지 이점은, 예를 들면, 상기 투여형 내에 함유된 활성 성분의 목적하는 방출에 대해 조정될 수 있는 각종 두께가 제조될 수 있다는 점이다. 추가로 또는 대안적으로, 상기 쉘은, 우선적으로 용해되고 이에 따라 활성 성분의 방출의 시작 시간 및/또는 속도를 측정할 수 있는, 하나 이상의 취약 영역 또는 취약 지점을 가질 수 있다. 예를 들면, 이러한 취약 지점은 상기 쉘 벽에 구멍들, 예를 들면, 작은 구멍들, 예를 들면, 레이저로 천공된 구멍들을 포함할 수 있으며, 이들 구멍은, 소화관의 소정의 지점에서 용해되는 중합체 재료, 예를 들면 장용 중합체 재료의 필름으로 밀폐 및/또는 커버된다. 예를 들면, 상기 이들 취약 지점은, 쉘이 형성되는 성형 조작 동안 형성된 쉘 벽 내에 가느다란 파트들을 포함할 수 있다.

본 발명의 쉘은, 상기 쉘 및 하나 이상의 활성 성분들을 포함하는 투여형의 제조에, 특히 경구 투여에 적합한 하나 이상의 활성 성분들을 포함하는 경구 투여형의 제조에 유용하다. 임의의 캡슐 구획에 함유되는 상기 활성 성분은 임의의 적합한 형태로, 예를 들면, 분말, 과립, 압축체, 마이크로캡슐, 겔, 시럽 또는 액체로서 존재할 수 있으며, 상기 캡슐 구획 벽 재료는 후자의 3개 형태들의 액체 내용물에 대해 충분히 불용성이다. 각종 활성 성분들, 통상의 생물학적 활성 성분들, 예를 들면, 비타민, 허브 및 미네랄 보충제 및 약제가 유용하다. 상기 생물학적 활성 성분은 소수성, 친수성 및 양친매성 화합물을 포함한다. 투여형에 부하되는 상기 활성 성분의 양은 상기 화합물의 약리학적 활성, 치료되는 적응증, 표적으로 하는 복용 요법, 예상되는 투여 방법, 상기 투여형의 무결성 또는 안정성, 또는 기타 이러한 이유들에 따라 가변적일 것이다. 상기 구획, 예를 들면, 약물 물질의 내용물은 표준 방법에 의해, 예를 들면, 복용 또는 다이(die) 충전을 위한, 핀(pin)과 같은 캡슐의 충전을 위해 통상적으로 사용되는 방법에 의해 상기 구획들로 도입될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 캡슐 바디(capsule body) 및 캡슐 캡(capsule cap)의 형상으로 사출 성형되며, 상기 하나 이상의 활성 성분들 및 임의의 첨가제들은 상기 캡슐 바디 내로 충전되고 상기 캡슐 캡은 상기 캡슐 바디에 용접되거나 또는 기계적으로 연결된다(jointed).

실시예

다음의 실시예들은 예시적 목적만을 위한 것이며 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아니다. 별도의 언급이 없는 한, 모든 부 및 퍼센티지는 중량 기준이다.

당해 실시예에서 사용되는 에틸셀룰로스는 다우 케미칼 캄파니로부터 ETHOCEL 스탠다드 10 프리미엄 또는 ETHOCEL 스탠다드 20 프리미엄 에틸셀룰로스 중합체로서 구입 가능하며, 이는 표 1에서 EC Std 10 및 EC Std 20으로 줄여 쓴다. 이들은 둘 다 48.0 내지 49.5%의 에톡실 함량을 갖는다. ETHOCEL 스탠다드 10 프리미엄 에틸셀룰로스 중합체는, 우벨로데 점도계에서 25℃에서 톨루엔 80용적%와 에탄올 20용적%로 이루어진 용매 중의 5% 용액으로서 측정된, 9 내지 11mPaㆍs의 점도를 갖는다. ETHOCEL 스탠다드 20 프리미엄 에틸셀룰로스 중합체는 18 내지 22mPaㆍs의 점도를 갖는다.

당해 실시예에서 사용되는 메틸셀룰로스는 다우 케미칼 캄파니로부터 METHOCEL A15 셀룰로스 에테르로서 구입 가능하며, 이는 표 1에서 MC A15로 줄여 쓴다. 27.5 내지 31.5%의 메톡실 함량을 갖고, 우벨로데 점도계에서 20℃에서 물 중의 2% 용액으로서 측정된 14 내지 16mPaㆍs의 점도를 갖는다.

당해 실시예에서 사용되는 나트륨 크로스카멜로스는 FMC 바이오폴리머(미국 필라델피아)로부터 구입 가능한 Ac-Di_Sol SD-711 크로스카멜로스 나트륨(NF, Ph. Eur., JP)(약제 등급)이었다.

글리세롤, 스테아릴 알코올(1-옥타데카놀), 디부틸 세바케이트(DBS), 및 380 내지 420g/mol의 몰 질량을 갖고 PEG 400로 줄여 쓰는 폴리에틸렌 글리콜이 가소제로서 사용되었다.

마그네슘 스테아레이트는 가공제로서 사용되었다. 실시예 1 내지 7의 조성물들 중의 성분들은 아래의 표 1에 열거된다.

실시예 1 (C- Ex 1)

ETHOCEL 스탠다드 10 프리미엄 에틸셀룰로스 중합체 99.5부 및 마그네슘 스테아레이트 0.5부를 플라스틱 백에서 혼합하고, 이어서, 22mm 직경 및 28ton 클램프 기구(clamp mechanism)의 배럴을 갖는 아르버크(Arburg) 모델 221-55-250 사출 성형기의 호퍼로 공급하였다. 상기 사출 성형기의 온도 제어 구역의 온도 설정 지점을 표 2에 나타내며, 여기서, 최저 온도는 공급 호퍼에 가깝고 상기 중합체에 설정된 최고 온도는 상기 압출기를 내보낸다. 캡슐 쉘들의 대응부(mating part)들의 쌍들은 아래의 표 2에 열거된 조건들을 사용하여 제조되었다.

실시예 2 내지 4 (C- Ex 2 내지 C- Ex 4) 및 실시예 5 (I- Ex 5)

표 1에 열거된 조성물들의 성분들은, 10리터 용량이고 카본 스틸로 재킷된(jacketed) 볼 및 3개 열의 스텐리스 스틸 블레이드 시스템으로 장착되고 1705rpm에서 구동하는 헨쉘 실험실용 믹서 모델 FM10C에서 격렬하게 혼합되었다. 상기 격렬한 혼합은 상기 블렌드된 재료들의 온도 증가를 초래하였다. 재킷 온도는 50℃로 설정되었다.

상기 혼합물은, 22mm 직경의 배럴을 갖는 50ton FANUC ROBOSHOT 사출 성형기에 의해, 아래의 표 2에 열거된 조건에서 사출 성형되었다.

실시예 1 내지 4(C-Ex 1 내지 C-Ex 4)에서, 생성된 캡슐 벽의 두께는 약 0.38mm(0.015인치)였고, 상기 캡슐 쉘의 외부 직경은 7.22mm였고 캡슐 쉘들의 대응부들의 쌍의 총 길이는 21.72mm였으며, 이는 통상의 "0" 크기 캡슐을 나타낸다.

실시예 5에서, 생성된 캡슐 벽의 두께는 약 0.89 내지 0.91mm(0.035 내지 0.036인치)였고, 상기 캡슐 쉘의 외부 직경은 18.95mm였고 캡슐 쉘들의 대응부들의 쌍의 총 길이는 51.78mm였으며, 이는 통상의 "11" 크기 캡슐을 나타낸다.

실시예 1(C-Ex 1)은 사출 성형된 캡슐을 수득하였으며, 이는, 캡슐 붕해 시험용으로 사용되며 pH가 각각 1.2 내지 5.8인 2종의 수성 완충 매질 내에서 24시간 이내에 붕해될 수 없었으며 임의의 pH에서 상기 투여형으로부터 활성 성분을 방출하는데 적합하지 않았다. 캡슐 붕해 시험은, 샘플 홀더에 의해 매달려 있는 캡슐 내에 1.04g 중량 및 6.35mm 직경의 스틸 볼을 놓음으로써 수행되었다. 2종의 수성 완충 매질은 USP-30에 정의된 바와 같이 제조되었다. 하나는, 0.2M 수성 KCl 50ml와 0.2M 수성 HCl 85ml를 블렌딩함으로써 제조된 KCl/HCl 완충액(pH = 1.2)이었다. 나머지 하나는, 0.2M 수성 KH₂PO₄ 50ml와 0.2M 수성 NaOH 3.6ml를 블렌딩함으로써 제조된 KH₂PO₄/NaOH 완충액(pH = 5.8)이었다. 붕해 시간은, 37℃에서의 상기 캡슐의 완충 매질로의 액침으로부터, 스틸 볼이 상기 캡슐 멤브레인을 통해 빠져나올 때까지의 총 시간으로서 기록되었다.

실시예 2(C-Ex 2)는 30분 동안 붕괴 없이 캡슐이 연속 제조되는 것을 초래하지만, 상기 캡슐은 깨지기 쉽고 상기 캡슐을 금형으로부터 꺼내는 경우 파괴되는 경향이 있었다. 당해 형성으로부터는, 시험에 적합한 캡슐이 수득되지 않았다.

실시예 3(C-Ex 3)은 30분 동안 붕괴 없이 고품질의 캡슐이 연속 제조되는 것을 초래하였다. 그러나, 다시, 이들 캡슐은 투여형으로부터의 활성 성분의 방출에는 적합하지 않았다. 상기 사출 성형된 캡슐은, 위에 기재된 캡슐 붕해 시험용으로 사용되며 pH가 각각 1.2 내지 5.8인 2종의 수성 완충 매질 내에서 24시간 이내에 붕해될 수 없었다.

실시예 4(C-Ex 4)는 30분 동안 붕괴 없이 고품질의 캡슐이 연속 제조되는 것을 초래하였다. 그러나, 다시, 이들 캡슐은 투여형으로부터의 활성 성분의 방출에는 적합하지 않았다. 상기 사출 성형된 캡슐은, 위에 기재된 캡슐 붕해 시험용으로 사용되며 pH가 각각 1.2 내지 5.8인 2종의 수성 완충 매질 내에서 24시간 이내에 붕해될 수 없었다. 아래의 표 3 및 표 4에 나타낸 바와 같이, 상기 표 1에 열거된 조성물 C-Ex 4로부터 제조된 얇은 필름 또한 매우 긴 붕해 시간을 가졌다.

실시예 5(C-Ex 5)는 30분 동안 붕괴 없이 고품질의 캡슐이 연속 제조되는 것을 초래하였다. 실시예 5의 캡슐은 붕해 시험되었으며, 상기 캡슐이 실시예 1 내지 4(C-Ex 1 내지 C-Ex 4)의 캡슐보다 더 두꺼웠음에도 396분에 붕해되는 것으로 밝혀졌다. 실시예 5의 캡슐은 0.89 내지 0.91mm(0.035 내지 0.036인치)의 두께를 가졌고, 실시예 1 내지 4(C-Ex 1 내지 C-Ex 4)의 캡슐은 약 0.38mm(0.015인치)의 두께를 가졌다. 제어 방출 캡슐은 종종, 6 내지 11시간의 시간 기간 내에 붕해되는 것을 목적으로 한다. 아래의 표 3 및 표 4에 나타낸 바와 같이, 상기 표 1에 열거된 조성물 I-Ex 5로 제조된 얇은 필름은 C-Ex 4의 유사한 필름보다 더 짧은 붕해 시간을 가졌다.

필름 붕해 시험

실시예 3 내지 7을 위한, 표 1에 열거된 조성물을 갖는 필름은 붕해 시험을 위해 아래의 용융 컴파운딩 공정에 의해 제조되었다.

용융 컴파운딩은 하케 미니랩(Haake MiniLab) 압출기 상에서 수행되었다. 이는 재순환 루프를 갖는 원뿔형의 엇회전식 트윈 스크류 장치이다. 상기 배럴은 용융된 중합체 3.5cc 및 재순환 루프 2.0cc를 보유한다. 상기 실험은 175℃, 100rpm에서 5분 동안 구동되었다. 온도는 상기 압출기 내의 3개 구역 및 1개의 다이 구역에 의해 제어되었다. 구역 #1의 온도는 상대적으로 낮게(80℃) 설정되어, 재료가 용융되어 공급구에 들러붙는 것을 방지하였다. 175℃의 평평한 온도 프로파일이 압출기 구역 #2 및 #3에서 사용되었다. 다이(구역 #4)는 상기 압출기 프로파일보다 10℃ 더 뜨겁게 설정되었다. 4mm 직경의 로드 다이(rod die)는 상기 배럴의 말단에서 상기 압출기에 부착되었다. 로드형의 압출물이 펠렛들로 절단되었다. 상기 재료의 성질로 인해, 상기 압출기로부터의 스트랜드(strand)의 냉각을 위한 수욕(water bath)이 사용되지 않았다. 길다란 압출된 재료는 공냉되었고 펠렛들로 절단되었다. 이어서 상기 펠렛은 177℃ 및 압력 5000 내지 10,000psi에서 케이버 컴프레션 몰더(Caver Compression Molder)하에 얇은 필름으로 압축되었다.

필름 붕해는, 핸슨 리서치(Hanson Research)(미국 캘리포니아주 체스워스)에 의한 용해 시험 시스템 QC-21과 함께 볼 샘플 홀더를 사용하여, 2종의 완충 매질, 구체적으로는, 0.2M 수성 KCl 50ml와 0.2M 수성 HCl 85ml를 블렌딩함으로써 제조된 KCl/HCl 완충 매질(pH = 1.2) 및 0.2M 수성 KH₂PO₄ 50ml와 0.2M 수성 NaOH 3.6ml를 블렌딩함으로써 제조된 KH₂PO₄/NaOH 완충 매질(pH = 5.8) 내에서 측정되었다. 상기 필름은, 위(stomach) 조건을 시뮬레이션하기 위해, 1.04g 중량 및 6.35mm 직경의 스틸 볼을 통한 제어된 응력에 노출되었다. 붕해 시간은, 37℃에서 스틸 볼과 함께 부하된 필름의 완충 매질로의 액침으로부터, 스틸 볼이 필름 멤브레인을 통해 빠져나올 때까지의 총 시간으로서 기록되었다. 기록된 모든 결과들은 필름 두께를 기준으로 표준화되었다. 상세한 과정은 문헌[참조: Zhao J, Gaynor S, Schmitt R, Coppens K, Spaulding W 2009]에 기재되어 있다. 필름의 기계적인 투과 및 붕해 거동은 하이프로멜로스 및 이의 블렌드를 기본으로 하였다[참조: 미국 캘리포니아주 로스앤젤레스에서 2009년 11월 8일부터 12일까지 열린 2009 Annual Meeting and Exposition of the Americal Association of Pharmaceutical Sciences에서 발표된 포스터].

표 3 및 표 4의 결과는, 본 발명의 투여형의 사출 성형된 쉘의 제조에 사용되는 조성물(I-Ex 5 내지 I-Ex 7)로부터 제조된 필름이 실시예 4(C-Ex 4)로부터 제조된 필름보다 더 짧은 붕해 시간을 갖는다는 것을 예시한다. 또한, 맞춤형 투여형이 제조될 수 있으며, 여기서, 상기 활성 성분의 방출은, 상기 투여형의 상기 사출 성형된 쉘의 품질에 타격을 주지 않고도, 제공된 활성 성분의 특정 투여 요법에 대해 조정될 수 있다(I-Ex 5, I-Ex 6 및 I-Ex 7과 비교).

Claims

a) i) 에틸셀룰로스 25 내지 90중량%, ii) 에틸셀룰로스와는 상이한 다당류 또는 다당류 유도체 7.5 내지 60중량%, 및 iii) 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 적어도 하나의 성분 2.5 내지 50중량%를 포함하는 조성물(이들 중량%는, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다)로서, 젤라틴 0중량% 또는 10중량% 이하, 및 단독중합된 또는 공중합된 아크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 아크릴레이트 또는 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴레이트를 포함하는 중합체 0중량% 또는 10중량% 이하를 포함하는 조성물을 제공하고,
b) 상기 조성물을 전단시키고 가열하여 상기 조성물을 가소화시키고, 상기 가소화된 조성물을 투여형(dosage form)의 3차원 쉘(shell)로 되도록 사출 성형함으로써
제조될 수 있는, 투여형의 사출 성형된 쉘.
제1항에 있어서, 캡슐 쉘인, 쉘.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다당류 유도체 ii)가 에틸셀룰로스와는 상이한 셀룰로스 에테르인, 쉘.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다당류 유도체 ii)가 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 에틸하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 가교결합된 카복시메틸셀룰로스, 가교결합되지 않은 카복시메틸셀룰로스, 및 이들 셀룰로스 에테르 중의 2개 이상의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 셀룰로스 에테르인, 쉘.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 다당류 유도체 ii)가 메틸 셀룰로스인, 쉘.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, i) 에틸셀룰로스 30 내지 80중량%, ii) 에틸셀룰로스와는 상이한 다당류 또는 다당류 유도체 10 내지 50중량%, 및 iii) 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 적어도 하나의 성분 10 내지 40중량%를 포함하고, 이들 중량%는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하는, 쉘.
제6항에 있어서, i) 에틸셀룰로스 35 내지 70중량%, ii) 에틸셀룰로스와는 상이한 다당류 또는 다당류 유도체 15 내지 50중량%, 및 iii) 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 적어도 하나의 성분 15 내지 40중량%를 포함하고, 이들 중량%는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하는, 쉘.
제7항에 있어서, i) 에틸셀룰로스 35 내지 60중량%, ii) 메틸셀룰로스 20 내지 40중량%, 및 iii) 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 적어도 하나의 성분 20 내지 40중량%를 포함하고, 이들 중량%는 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하는, 쉘.
제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 물 또는 유기 용매를, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 15중량% 이상으로는 포함하지 않는, 쉘.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 가소화 및 상기 사출 성형 단계 사이의 펠렛화 단계 없이도 제조될 수 있는, 쉘.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따르는 쉘 및 하나 이상의 활성 성분들을 포함하는 투여형.
제11항에 있어서, 상기 쉘이, 캡슐 바디(capsule body) 및 상기 캡슐 바디에 용접되거나 또는 기계적으로 연결된(jointed) 캡슐 캡(capsule cap)의 형상인, 투여형.
a) i) 에틸셀룰로스 25 내지 90중량%, ii) 에틸셀룰로스와는 상이한 다당류 또는 다당류 유도체 7.5 내지 60중량%, 및 iii) 다당류 및 다당류 유도체와는 상이한 적어도 하나의 성분 2.5 내지 50중량%를 포함하는 조성물(이들 중량%는, 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다)로서, 젤라틴 0중량% 또는 10중량% 이하, 및 단독중합된 또는 공중합된 아크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴산, 단독중합된 또는 공중합된 아크릴레이트 또는 단독중합된 또는 공중합된 메타크릴레이트를 포함하는 중합체 0중량% 또는 10중량% 이하를 포함하는 조성물을 제공하는 단계, 및
b) 상기 조성물을 전단시키고 가열하여 상기 조성물을 가소화시키고, 상기 가소화된 조성물을 투여형의 3차원 쉘로 되도록 사출 성형하는 단계
를 포함하는, 투여형의 쉘의 제조 방법.
제13항에 있어서, 상기 가소화된 조성물이, 상기 가소화된 조성물이 투여형의 쉘로 되도록 사출 성형되기 전에 펠렛화 단계를 거치지 않는, 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 조성물이 캡슐 바디와 캡슐 캡의 형상으로 사출 성형되며, 하나 이상의 활성 성분들 및 임의의 첨가제들이 상기 캡슐 바디 내로 충전되고 상기 캡슐 바디에 상기 캡슐 캡이 용접되거나 또는 기계적으로 연결되는, 방법.