CN103874727B - 注塑的剂型 - Google Patents

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Abstract

具有良好品质的注塑的剂型外壳可通过以下步骤制备：a)提供组合物，该组合物包含i)25至90wt%的乙基纤维素，ii)7.5至60wt%不同于乙基纤维素的多糖或多糖衍生物，和iii)2.5至50wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分，基于所述组合物的总重量，条件是所述组合物包含0wt%或不多于10wt%的明胶和0wt%或不多于10wt%的聚合物，所述聚合物包含均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，和b)使所述组合物经受剪切和热量从而使所述组合物塑化，将经塑化的组合物注塑成三维的剂型外壳。

Description

注塑的剂型
技术领域
本发明涉及具有用于放置活性成分的空腔的注塑的剂型，例如胶囊。
背景技术
已知各种类型的剂型例如药物剂型用于口服给药。胶囊是广为人知的剂型，其通常由外壳组成，所述外壳填充有一种或多种特定物质(包括活性成分)。外壳可以是软或硬的稳定外壳，其包含形成膜的聚合物如明胶，改性淀粉或改性纤维素。硬胶囊通常通过使用浸渍模塑法制造。美国专利2,526,683公开了通过浸渍涂布法制备甲基纤维素药用胶囊的方法。该方法由以下步骤组成：将预加热至40°C-85°C的形成胶囊的栓(pin)浸渍到温度保持在低于开始胶凝的温度的甲基纤维素的水溶液，拉出栓，将栓放进温度高于胶凝温度的烘箱中，将膜干燥。当将热栓浸渍到甲基纤维素的水溶液中时，组合物在栓的表面上胶凝，并且当将栓拉出时，在栓上形成具有一定厚度的胶凝液体的膜。通常将栓放进烘箱中干燥。该技术通常称为"热胶凝"。然后将干燥的胶囊剥下，切成要求的尺寸，将主体和帽安装在一起。
尽管这种公知技术具有很多优点，但是其也具有某些限制。甲基纤维素的水溶液的粘度必须在相对窄的范围内，并且每批批料需要一致，才能制得具有均匀厚度的胶囊。同样，胶囊外壳的壁厚取决于甲基纤维素溶液的粘度和固含量，并且在一个浸渍步骤中不能增大到超过某一厚度。如果需要较高厚度的壁，需要多个浸渍步骤和干燥循环，这是耗时且不是经济可行的。而且，在干燥步骤过程中水的蒸发可能导致胶囊外壳的瑕疵。
美国专利4,790,881公开了包含亲水聚合物组合物的可模塑的非明胶，该组合物包含5至25%的水。将亲水聚合物和所述水加热，同时保持预定的水含量，以形成熔体，将水混合物中的亲水聚合物加热至高于其玻璃化转变温度和高于其熔点，以将熔体溶解在水中。加热的组合物通过注塑法形成胶囊。但是，熔融温度和玻璃化转变温度高于100°C，这导致精确的水含量控制变得非常困难。正如美国专利4,790,881所指出，保持精确的聚合物的水含量对于以所需速度适当操作是关键的。
为解决胶囊外壳瑕疵的问题，美国专利申请公开2003/0104047公开了制造非明胶硬胶囊外壳的方法。外壳通过热熔融方法制备，该方法包括：将形成胶囊的组合物(优选为粉末状形式)加入到模具中，加热模具，将预加热的形成胶囊的杵插入模具中从而将熔融的形成胶囊的组合物涂布到杵上，从加热的模具拉出加热的杵，由此可以将涂布的形成胶囊的组合物进一步冷却、干燥和从杵上取下。该方法具有超越常规“浸渍模塑方法”的优点，因为其不需要形成胶囊的组合物预溶解于溶液中，由此在将杵上的胶囊外壳硬化和干燥时无需蒸发溶剂。但是，在该方法中，熔融的形成胶囊的组合物的粘度也必须在相对窄的范围内，从而能够在杵上制得具有均匀厚度或重量的胶囊外壳。
美国专利申请公开2005/0175687涉及用于注塑单组分或多组分药物剂型的聚合物组合物。一方面，公开的组合物包含20至70重量%的Eudragit4135F、20至70重量%的羟基丙基纤维素衍生物、0至30重量%的溶解改性赋形剂、0至30重量%的润滑剂、0至10重量%的塑化剂和0至10重量%的加工剂。另一方面，公开的组合物包含15至50重量%的Eudragit4135F、至少两种羟基丙基纤维素聚合物(各自具有不同的分子量，总存在量为20至70重量%)、存在量为10至25重量%的润滑剂、任选的存在量为0至70重量%的溶解改性赋形剂、0至10重量%的表面活性剂、0至10重量%的塑化剂和0至10重量%的加工剂。将组合物挤出、制粒、然后注塑。遗憾的是，该公开中的大部分实施例表现出不足，例如模具的不完全填充或胶囊外壳的小裂缝。
国际专利申请公开WO2005/089726公开了组合物，其包含10至80重量%的EudragitRL100或RS100、20至70重量%的溶解改性赋形剂、5至25重量%的润滑剂、任选的至多10重量%的表面活性剂、任选的至多10重量%的塑化剂和任选的至多10重量%的加工剂。制造者RhomPharma描述聚合物EudragitRL100或RS100是与pH无关的不溶于水的颗粒。将聚合物EudragitRL100描述为高渗透性的，而将聚合物EudragitRS100描述为具有低渗透性的聚合物颗粒。将组合物挤出、制粒、然后注塑。实施例2表现出不足，例如开裂的或不完全模塑的胶囊外壳。这些不足的胶囊外壳是外涂布的。但是，外涂层可以确定剂型的溶解速率。
由于胶囊用作活性成分的剂型和给药形式，该活性成分的物理条件可在很大范围内变化，例如，大范围粒度的固体材料或大范围粘度的液体材料，大范围在水中的溶解度，和巨大范围的所需效果和剂量体系，显然一种类型的剂型无法满足所有需要。因此，技术人员一直在寻找用于扩展本领域中将活性成分给药于个体的新剂型。
本发明的一个目标是提供剂型例如胶囊的新型外壳，其可以在不使用浸渍涂布法的情况下以良好的品质制备。
本发明的优选目标是提供剂型例如胶囊的新型外壳，其可以在不使用浸渍涂布法的情况下制备，其具有良好品质，使得它们在制备和处理剂型的过程中不会破碎或碎裂，并且其在剂型被个体吸收之后可足够快地碎裂，从而使活性成分从剂型例如胶囊中释放。
本发明更优选的目标是提供剂型例如胶囊的新型外壳，其在制备和处理剂型的过程中不会破碎或碎裂，但是其在剂型被个体吸收之后可以控制活性成分从剂型的释放。
发明内容
本发明的一方面是注塑的剂型外壳，可通过以下步骤制备：
a)提供组合物，该组合物包含i)25至90wt%的乙基纤维素，ii)7.5至60wt%不同于乙基纤维素的多糖或多糖衍生物，和iii)2.5至50wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分，基于所述组合物的总重量，条件是所述组合物包含0wt%或不多于10wt%的明胶和0wt%或不多于10wt%的聚合物，所述聚合物包含均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，和
b)使所述组合物经受剪切和热量从而使所述组合物塑化，将经塑化的组合物注塑成三维的剂型外壳。
本发明的另一方面是剂型，其包含上述注塑的外壳和一种或多种活性成分。
本发明的又一方面是制备剂型外壳的方法，其包括以下步骤
a)提供组合物，其包含i)25至90wt%的乙基纤维素，ii)7.5至60wt%不同于乙基纤维素的多糖或多糖衍生物，和iii)2.5至50wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分，基于所述组合物的总重量，条件是所述组合物包含0wt%或不多于10wt%的明胶和0wt%或不多于10wt%的聚合物，所述聚合物包含均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，和
b)使所述组合物经受剪切和热量从而使所述组合物塑化，将经塑化的组合物注塑成三维的剂型外壳。
已经出乎意料地发现，具有良好品质的剂型外壳例如胶囊外壳可以由以上步骤a)中提及的组合物通过以下步骤制备：使该组合物经受剪切和热量以将其塑化，然后进行注塑。剂型外壳例如胶囊外壳具有良好的品质，使得它们在制备和处理剂型的过程中不会破碎或碎裂，并且在剂型被个体吸收之后可足够快地碎裂从而使活性成分从剂型例如胶囊中释放。而且，已经出乎意料地发现，外壳的碎裂可以通过如下过程在宽时间段范围内变化而不会损害外壳的挤出性和品质：如本申请所述调节用于制备注塑外壳的组合物的组分i)、ii)和iii)的类型和重量范围。这使得可以制备以受控方式释放活性成分的剂型外壳例如胶囊外壳。这样的剂型称为“控释(Controlledrelease)”或“持续释放(sustainedrelease)”剂型。本发明扩大了可用剂型的种类并且开发了健康护理中新的可能性去调节活性成分对特定需求的剂型体系。例如，由于本发明，剂型的外壳不限于由水溶性聚合物通过浸渍涂布制备的那些，并且可以制得宽范围的外壳厚度。
具体实施方式
用于制备注塑的剂型外壳的组合物包含至少25%、优选为至少30%、更优选为至少35%的乙基纤维素，基于组合物的总重量。组合物包含至多90%、优选为至多80%、更优选为至多70%、最优选为至多60%的乙基纤维素，基于组合物的总重量。出乎意料地，具有良好品质的剂型的外壳可以通过注塑制备，甚至当乙基纤维素在待注塑的组合物中的浓度低至25%或高至90%也是如此。以下实例说明在宽范围的乙基纤维素浓度制备具有良好品质的胶囊。与由具有较高浓度乙基纤维素的组合物制备的剂型相比，由具有较低浓度乙基纤维素的组合物制备的剂型往往在较短时间段内从剂型释放活性成分。这允许生产特制剂型，其中可以将活性成分的释放调节为适于给定活性成分的特定剂型体系，而不会危害注塑的剂型外壳的品质。乙基纤维素的乙氧基取代度优选为40至55%，更优选为43至53%，最优选为44至51%。百分比乙氧基取代度基于取代的产物的重量并且根据Zeisel气相色谱技术确定，如描述于ASTMD4794-94(2003)。乙基纤维素的分子量表示为在25°C在80体积%甲苯和20体积%乙醇的混合物中测得的乙基纤维素的5wt%溶液的粘度。乙基纤维素浓度基于甲苯、乙醇和乙基纤维素的总重量。粘度使用Ubbelohde管按照ASTMD914-00所述并进一步按照ASTMD446-04所述测量，所述ASTMD446-04在ASTMD914-00中引用。乙基纤维素的粘度通常为至多400mPa.s，优选为至多300mPa.s，更优选为至多100mPa.s，最优选为至多50mPa.s，作为5wt%溶液在25°C在80体积%甲苯和20体积%乙醇的混合物中测得。乙基纤维素的粘度通常为1.0mPa.s或更大，优选为2.0mPa.s或更大，更优选为5.0mPa.s或更大，最优选为7.0mPa.s或更大，作为5wt%溶液在25°C在80体积%甲苯和20体积%乙醇的混合物中测得。优选的乙基纤维素是高级ETHOCEL乙基纤维素，其可商购于TheDowChemicalCompanyofMidland，Michigan。也可使用两种或更多种不溶于水的多糖衍生物。
此外，组合物包含至少7.5%、优选为至少10%、更优选为至少15%%、最优选为至少20%的不同于乙基纤维素的多糖或多糖衍生物，基于组合物的总重量。不同于乙基纤维素的多糖或多糖衍生物的量为至多60%，优选为至多50%，更优选为至多40%，最优选为至多35%，基于组合物的总重量。组合物可以包含多于一种多糖或多糖衍生物，条件是它们的总重量百分比在上述范围内。
多糖和多糖衍生物的实例包括阿拉伯树胶，黄原胶，刺梧桐树胶，黄蓍胶，茄替胶，角叉菜胶，葡聚糖，藻酸盐，琼脂，胞外多糖胶，半乳糖甘露糖(gallactomannans)例如瓜尔胶，果胶，淀粉，淀粉衍生物，瓜尔胶衍生物和黄原胶衍生物。淀粉衍生物、瓜尔胶衍生物和黄原胶衍生物更详细地描述于欧洲专利EP0504870B，第3页第25-56行和第4页第1-30行。有用的淀粉衍生物为，例如淀粉醚，例如羟基丙基淀粉或羧基甲基淀粉，或"羧甲淀粉钠(Explotab)"(淀粉乙醇酸钠)。有用的瓜尔胶衍生物为，例如羧基甲基瓜尔胶，羟基丙基瓜尔胶，羧基甲基羟基丙基瓜尔胶或阳离子化的瓜尔胶。优选的羟基丙基瓜尔胶及其生产描述于美国专利4,645,812，第4-6栏。优选的多糖衍生物是纤维素酯或纤维素醚，更优选为不同于乙基纤维素的纤维素醚。优选的纤维素醚是羧基-C1-C3-烷基纤维素，例如羧基甲基纤维素；羧基-C1-C3-烷基羟基-C1-C3-烷基纤维素，例如羧基甲基羟基乙基纤维素；C1-C3-烷基纤维素，例如甲基纤维素；C1-C3-烷基羟基-C1-3-烷基纤维素，例如羟基乙基甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素或乙基羟基乙基纤维素；羟基-C1-3-烷基纤维素，例如羟基乙基纤维素或羟基丙基纤维素；混合的羟基-C1-C3-烷基纤维素，例如羟基乙基羟基丙基纤维素，或烷氧基羟基乙基羟基丙基纤维素，其中烷氧基是直链或支化的且包含2至8个碳原子。纤维素衍生物优选为水溶性的，这表明它们在水中的溶解度为至少1克，更优选为至少2克，最优选为至少5克，在100克蒸馏水中在25°C和1个大气压测得。
特别优选的纤维素醚是甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羟基乙基甲基纤维素，乙基羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素，以及这些纤维素醚中两种或更多种的组合。这些纤维素醚的粘度优选为1.2至200mPa·s，更优选为2至100mPa·s，最优选为2至50mPa·s，作为2重量%水溶液在20°C根据ASTMD2363-79(再批准的，2006)测得。
最优选地，纤维素醚是甲基纤维素，特别是下述甲基纤维素，其甲基取代程度DS甲基为1.2至2.2，优选为1.5至2.0。醚侧基，即DS甲基，的确定可以按K.L.Ketterer，W.E.Kester，D.L.Wiederrich，和J.A.Grover所描述的进行，纤维素醚中烷氧基取代的确定可以通过Zeisel-GasChromatographie，AnalyticalChemistry，Vol.51，No.13，Nov1979，2172-76的描述进行。
其它优选的纤维素醚是交联的羧基甲基纤维素或非交联的羧基甲基纤维素，优选为它们的钠盐形式。优选地，羧基甲基纤维素是稍微交联的，使得其可在水中溶胀。优选的交联的羧基甲基纤维素可以商品名Ac-DiSol交联羧甲基纤维素钠聚合物(crosscarmellosesodiumpolymer)商购自FMCBioPolymer，Philidelphia，USA。
用于制备注塑的剂型外壳的组合物不包含任何量的明胶，或包含不多于10%、优选为不多于5%、最优选为不多于2%的明胶，基于组合物的总重量。最优选地，组合物不包含任何量的明胶。
此外，用于制备注塑的剂型外壳的组合物不包含任何量的或包含不多于10%、优选为不多于8%、最优选为不多于5%的聚合物，该聚合物包括均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，基于组合物的总重量。在本发明的一种实施方式中，组合物不包含任何量的这样的均聚物或共聚物。
此外，用于制备注塑的剂型外壳的组合物包含至少2.5wt%、优选为至少5wt%、更优选为至少10wt%、最优选为至少15wt%、特别是至少20wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分作为组分iii)，基于组合物的总重量。不同于多糖和多糖衍生物的组分iii)的量为至多50wt%，优选为至多45wt%，更优选为至多40wt%，特别为至多35wt%，基于组合物的总重量。所述一种或多种组分iii)优选地选自不同于多糖和多糖衍生物的形成膜的聚合物或赋形剂，它们有助于熔体流动、强度、和其它所需的注塑特性。这些赋形剂包括但不限于，润滑剂或增滑剂(glidants)，塑化剂，吸收增强剂，表面活性剂，溶解改性剂，加工助剂，调味剂，例如甜味剂，和染料。另外的组分更详细地描述于下文。
用于制备注塑的剂型外壳的组合物优选地包含1至50wt%、更优选为10至45wt%、最优选为20至40wt%的塑化剂，基于组合物的总重量。可用于本发明的示例性的塑化剂是柠檬酸三乙酯(TEC)，甘油醋酸酯，柠檬酸三丁酯，柠檬酸乙酰三乙酯(ATEC)，柠檬酸乙酰三丁酯(ATBC)，1,2-丙二醇，甘油的单乙酸酯、甘油的二乙酸酯和甘油的三乙酸酯，邻苯二甲酸二丁酯，癸二酸二丁酯(DBS)，邻苯二甲酸二乙酯，乙烯基吡咯烷酮二醇三乙酸酯，聚乙二醇，甘油，磺基琥珀酸二辛基钠，聚氧乙烯山梨聚糖单月桂酸酯，硬脂醇(1-十八烷醇)，或蓖麻油；及其组合或混合物。
可能期望将表面活性剂混入到组合物中以降低组合物的粘度和表面张力，其混入量优选为0至10%，更优选为0至5%，基于组合物的总重量。优选的表面活性剂是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，卵磷脂，二辛基磺基琥珀酸钠，月桂基硫酸钠(也称为十二烷基硫酸钠(SDS)，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯，即，聚山梨醇酯例如TweenTM(例如Tween20、60和80)，山梨聚糖脂肪酸酯，即，山梨聚糖单月桂酸酯，山梨聚糖单油酸酯，山梨聚糖单棕榈酸酯，山梨聚糖单硬脂酸酯，TritonX-200，单硬脂酸甘油酯，蔗糖脂肪酸酯，例如硬脂酸蔗糖酯，油酸蔗糖酯，棕榈酸蔗糖酯，或月桂酸蔗糖酯。
用于制备注塑的剂型外壳的组合物也可以包含一种或多种模加工剂，例如一种或多种润滑剂或增滑剂，其量优选为0至20%，更优选为0至10%，最优选为0.5至5%，基于组合物的总重量。这些包括但不限于，甘油酯(油和脂肪)，蜡和磷脂，例如不饱和与饱和植物脂肪酸及其盐，例如硬脂酸铝，硬脂酸钙，硬脂酸镁，硬脂酸锌，和硬脂酸锡，硬脂醇，硬脂酸，单硬脂酸甘油酯(GMS)，滑石，有机硅，二氧化硅，无定形硅酸，蒸气沉积二氧化硅和卵磷脂；及其组合或混合物。
可能也需要混入加工助剂或补强剂，例如滑石，其量优选为0至10%，基于组合物的总重量。
此外，注塑的剂型外壳可以包含一种或多种溶解改性剂，或通过改变外壳的腐蚀和/或溶胀特性有助于释放改性的物质，其量优选为0.5至50%，更优选为2.5至20%，基于组合物的总重量。可以使用很多不同种类的试剂，而且包括下述类别试剂，例如商购自BASF(Germany)的已知由"Kollidon-CL"表示的分解质，(交联的PVP)，KollidonVA64(共聚维酮(copovidone))，低分子量溶质，例如乳糖；和无机盐例如氯化钠。可以单独使用一种或多种类别的溶解改性赋形剂，或将它们彼此组合成混合物使用。
此外，注塑的剂型外壳可以包含其它已知的任选辅料，例如着色剂，抗氧化稳定剂，香料，加工助剂，脱模剂或辅料，使用它们可促使将外壳的部件例如胶囊主体和帽更容易地熔接在一起，例如遮光剂材料例如碳，氧化铁或二氧化钛。
此外，用于制备注塑的剂型外壳的组合物优选包含不多于15%、更优选为不多于10%、最优选为不多于4%、特别为不多于2%的水或有机溶剂，基于组合物的总重量。在本发明的一种实施方式中，组合物不包含任何含量的水或有机溶剂。注塑的剂型外壳优选包含：i)30至85wt%、更优选为35至80wt%、最优选为35至60wt%的乙基纤维素，ii)优选为5至50wt%、更优选为10至50wt%、最优选为20至40wt%不同于乙基纤维素的多糖或多糖衍生物，例如甲基纤维素，和iii)10至40wt%、更优选为15至40wt%、最优选为20至40wt%不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分，基于组合物的总重量。
在本发明方法的步骤a)中，可以将组分i)、ii)和iii)以常规方式共混，例如在本领域已知的混合机例如Henschel或Hobart混合机中共混。可替换地，可以将组分i)、ii)和iii)在v-共混机中混合，然后使其经受碾压。
在本发明方法的步骤b)中，使上述组合物经受剪切和热量以使组合物塑化。使组合物经受剪切和热量的装置是本领域公知的，例如单螺杆挤出机，柱塞式挤出机，双螺杆挤出机，Buss捏合机，Banbury混合机，行星式挤出机，或往复式单螺杆挤出机。优选将组合物加热至100至250°C、更优选为120至240°C的温度。使步骤a)中提供的上述组合物经受剪切和热量的优选方法是通过热熔体挤出进行。进行热熔体挤出的方法是公知的；在这些方法中，将所选成分进料到挤出机器的进料斗中。容易获得的适宜的公知设备用于进行本申请共混物的热熔体挤出，例如单螺杆挤出机，双螺杆挤出机，往复式螺杆挤出机，和buss捏合机。
进行热熔体挤出的优选方法是为注塑机器(往复式挤出或连续挤出)的一部分的单螺杆挤出机，柱塞式压塑机或树脂转移模塑法。
然后将塑化的组合物注塑成剂型的外壳，所述剂型即为具有空腔的三维剂型，例如胶囊。优选在将塑化的组合物注塑成剂型外壳之前，不使塑化的组合物经受制粒步骤。与US2005/0175687和WO2005/089726中的教导相反，塑化的组合物不需要在塑化步骤和注塑步骤之间的制粒步骤，这会显著减少用于制备注塑外壳的时间和资金。而且，可以避免由于注塑所需对材料的制粒和重新加热造成组合物上的高应力。注塑步骤b)可以按类似于制备明胶胶囊通常已知的方式进行。广泛多种的硬质明胶胶囊形状和部件的制备描述于，例如，美国专利4,738,817；4,576,284和4,738,724。胶囊可以是单室或多室的。胶囊的厚度可以是均匀或非均匀的，例如在多室胶囊中，不同室的壁材料的厚度可以不同。如何制备多室胶囊，包括其中每个室具有不同药物释放特征的类型、或者例如其中每个室包含不同药物物质或配方的类型，也可由例如WO2005/089726的第1和2页中引用的现有技术得知。注塑的剂型外壳的厚度优选为0.100至0.500mm，更优选为0.125至0.400mm。本发明的注塑外壳的一个优点是可以制得多种厚度，而这例如可适应剂型中包含的活性成分的所需释放。另外或可替换地，外壳可以具有一个或多个弱化的区域或点，该区域或点优先溶解，由此可以确定活性成分释放的起始时间和/或速率。例如，这样的弱化点可以包括外壳壁上的孔，例如小孔，例如激光钻的孔，这些孔由聚合物材料的膜关闭和/或覆盖，所述聚合物材料的膜在消化道的预定点溶解，例如为肠用聚合物材料。例如，这样的弱化点可以包括在形成外壳的模塑操作过程中形成的外壳壁中的稀薄部分。
本发明的外壳用于制备包含外壳和一种或多种活性成分的剂型，特别是用于制备包含适于口服给药的一种或多种活性成分的口服剂型。包含在任何胶囊室中的活性成分可以按任何适当的形式存在，例如作为粉末、颗粒、紧压物(compact)、微胶囊、凝胶、糖浆或液体存在，条件是胶囊室壁对后三种形式的液体物质足够惰性。使用多种活性成分，通常为生物活性成分，例如维生素，草药和矿物补充剂和药物。生物活性成分包括疏水、亲水和两性化合物。剂型中包含的活性成分的量可以根据以下因素变化：化合物的药理学活性，待治疗的症状，目标剂量体系，计划的给药方法，剂型的完整性或稳定性或其它这样的原因。室的内容物例如药物物质可以通过标准方法例如常规用于填充胶囊的那些方法引入到室中，例如用于定量给药或模头填充的栓。优选地，将组合物注塑成胶囊主体和胶囊帽的形状，将一种或多种活性成分和任选的添加剂填充进胶囊主体，将胶囊帽熔接或机械连接于胶囊主体。
实施例
以下实施例仅用于说明的目的，不意图限制本发明的范围。除非另有说明，否则所有的份和百分比均基于重量。
用于实施例的乙基纤维素作为ETHOCEL标准10Premium或ETHOCEL标准20Premium乙基纤维素聚合物可商购自TheDowChemicalCompany，在以下表1中缩写为ECStd10和ECStd20。两者的乙氧基含量都为48.0-49.5%。ETHOCEL标准10Premium乙基纤维素聚合物的粘度为9-11mPa.s，作为在由80%甲苯和20%乙醇组成的溶剂中的5%溶液在25°C在Ubbelohde粘度计中测得。ETHOCEL标准20Premium乙基纤维素聚合物的粘度为18-22mPa.s。
用于实施例的甲基纤维素作为METHOCELA15纤维素醚商购自TheDowChemicalCompany，以下表1中缩写为MCA15。其甲氧基含量为27.5-31.5%，作为在水中2%的溶液在20°C在Ubbelohde粘度计中测得的粘度为14-16mPa.s。
用于实施例的交联羧甲基纤维素钠是Ac-Di_SolSD-711交联羧甲基纤维素钠NF，Ph.Eur.，JP(Pharma等级)，商购自FMCBioPolymer(Philadelphia，USA)。
甘油、硬脂醇(1-十八烷醇)、癸二酸二丁酯(DBS)和摩尔质量为380-420g/mol的聚乙二醇(在以下表1中缩写为PEG400)用作塑化剂。
硬脂酸镁用作模加工剂。
实施例1-7的组合物中各组分列于以下表1。
表1
C-Ex1* C-Ex2* C-Ex3* C-Ex4* I-Ex5 I-Ex6 I-Ex7
EC Std10 99.5 93 42
EC Std20 79 80 40 50
MC A15 30 30
Ac-Di-Sol 6 5 2.5 15
甘油 10 5 30
硬脂醇 5 2.5 5
硬脂酸镁 0.5 1 1 1 1
癸二酸二丁酯 20 7
PEG400 19 20
*对比实施例，但不是现有技术
实施例1(C-Ex1)
将99.5份ETHOCEL标准10Premium乙基纤维素聚合物和0.5份硬脂酸镁在塑料袋中混合，然后将其进料到具有22mm直径机筒和28吨夹持机构的Arburg型号221-55-250注塑机器的进料斗中。注塑机器的温度控制区域的温度设定点显示于表2，其中最低温度在进料斗附近，最高温度设定在挤出机的聚合物卸料处。各对胶囊外壳匹配件使用以下表2中列出的条件制备。
实施例2-4(C-Ex2至C-Ex4)和实施例5(I-Ex5)
将以上表1中列出的组合物的各组分在装备有10升容量以碳钢作夹套的滚筒和以1705rpm运行的三排不锈钢刀片系统的Henschel实验室混合机型号FM10C中充分混合。充分混合导致共混物料的温度升高。夹套温度设定在50°C。
在具有22-mm直径机筒的50-吨FANUCROBOSHOT注塑机器上使用列于以下表2的条件使混合物进行注塑。
在实施例1-4(C-Ex1至C-Ex4)中，制得的胶囊壁的厚度为约0.38mm(0.015英寸)，胶囊外壳的外径为7.22mm，一对胶囊外壳匹配件的总长度为21.72mm，这代表典型的“0”尺寸胶囊。
在实施例5中，制得的胶囊壁的厚度为约0.89至0.91mm(0.035至0.036英寸)，胶囊外壳的外径为18.95mm，一对胶囊外壳匹配件的总长度为51.78mm，这代表典型的“11”尺寸胶囊。
表2：注塑胶囊的加工条件
*对比实施例，但不是现有技术
实施例1(C-Ex1)得到注塑胶囊，该胶囊在两种含水缓冲介质中在24小时内不会碎裂，所述缓冲介质的pH分别为1.2和5.8，用于胶囊碎裂测试，且不适于在任何pH从剂型释放活性成分。胶囊碎裂测试如下进行：将1.04g重量和6.35mm直径的钢球放进由样品固定器悬挂的胶囊内。按照USP-30中限定的制备两种含水缓冲介质。一种是KCl/HCl缓冲液，其通过将50ml的0.2MKCl水溶液和85ml的0.2MHCl水溶液(pH=1.2)共混制备。另一种是KH2PO4/NaOH缓冲液，其通过将50ml的0.2MKH2PO4水溶液和3.6ml的0.2MNaOH水溶液(pH=5.8)共混制备。碎裂时间记录为以下时间：从胶囊在37°C在缓冲介质中浸渍直到钢球下落穿过胶囊的隔膜层的总时间。
实施例2(C-Ex2)得到胶囊的连续生产，30分钟没有中断，但是胶囊往往较脆，当将它们从模具排出时会断裂。由该配方没有得到适用于测试的胶囊。
实施例3(C-Ex3)得到高品质胶囊的连续生产，30分钟没有中断。但是，同样这些胶囊不适用于从剂型释放活性成分。注塑胶囊在24小时内在用于上述胶囊碎裂测试的pH分别为1.2和5.8的两种含水缓冲介质中不会碎裂。
实施例4(C-Ex4)得到高品质胶囊的连续生产，30分钟没有中断。但是，同样这些胶囊不适用于从剂型释放活性成分。注塑胶囊在24小时内在用于上述胶囊碎裂测试的pH分别为1.2和5.8的两种含水缓冲介质中不会碎裂。即使是由列于以上表1的组合物C-Ex4制成的薄膜也具有非常长的碎裂时间，如以下表3和4所示。
实施例5(I-Ex5)得到高品质胶囊的连续生产，30分钟没有中断。测试实施例5的胶囊的碎裂，发现其在396分钟内碎裂，即使它们的厚度比实施例1-4(C-Ex1至C-Ex4)中的胶囊大。实施例5的胶囊的厚度为0.89至0.91mm(0.035至0.036英寸)，而实施例1-4中的胶囊(C-Ex1至C-Ex4)的厚度为约0.38mm(0.015英寸)。控释胶囊通常在6至11小时的时间段内靶向碎裂。与C-Ex4的相当的膜相比，由列于以上表1的组合物I-Ex5制成的薄膜具有远远较短的碎裂时间，如以下表3和4所示。
膜碎裂测试
对于实施例3-7，将具有表1所列的组成的膜通过以下的熔体混配过程制备以便于测试碎裂。
熔体混配在HaakeMiniLab挤出机上进行。其为具有循环环路的锥形反向旋转的双螺杆装置。机筒持有3.5cc的熔融聚合物，循环环路持有2.0cc的熔融聚合物。实验在175°C和100rpm进行5分钟。温度通过挤出机中的三个区域和一个模头区域控制。将区域#1的温度设置为相对较低(80°C)以防止物料在进料喉处熔融和粘住。175°C的平坦温度分布用于挤出机、区域#2和区域#3。将模头(区域#4)设置为比挤出机温度形式热10°C。4-mm直径的棒状模头在机筒末端连接于挤出机。将棒状挤出物切割成粒料。由于物料的性质，不使用水浴来冷却来自挤出机的线料。将挤出物料的长形物空气冷却并切成粒料。然后将粒料在Carver压塑机中在177°C和5000至10,000psi压力压制成薄膜。
在两种缓冲介质中测量膜碎裂，特别是通过将50ml的0.2MKCl水溶液和85ml的0.2MHCl水溶液(pH=1.2)共混制备的KCl/HCl缓冲介质，和通过将50ml的0.2M含水KH2PO4和3.6ml的0.2MNaOH水溶液(pH=5.8)共混制备的KH2PO4/NaOH缓冲介质，使用球样品固定器连同由HansonResearch(Chatsworth，CA，USA)制定的溶解测试系统QC-21进行。通过1.04g重量和6.35mm直径的钢球使膜经历受控应力，从而模拟胃部条件。碎裂时间记录为以下时间：从负载钢球的膜在37°C在缓冲介质中浸渍直到钢球下落穿过膜的隔膜层的总时间。报告的所有结果基于膜厚度标准化。过程详细资料描述于以下参考文献：ZhaoJ，GaynorS，SchmittR，CoppensK，SpauldingW2009.Mechanical，permeation，anddisintegrationbehavioroffilmsbasedonhypromelloseanditsblends。(在2009AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanAssociationofPharmaceuticalScientists，Nov.8-12，2009，LosAngeles，California展示的海报)。
表3：在KCl/HCl缓冲介质(pH=1.2)中的膜碎裂时间
表4：在KH2PO4/NaOH缓冲介质(pH=5.8)中的膜碎裂时间
表3和4的结果说明，由用于制备本发明注塑的剂型外壳的组合物制成的膜(I-Ex5至I-Ex7)具有远远较短的碎裂时间，与由实施例4制备的膜(C-Ex4)相比。此外，可以制备特制剂型，其中可以调节活性成分的释放以适应给定活性成分的特定剂量体系，而又不会损害注塑的剂型外壳的品质(比较I-Ex5、I-Ex6和I-Ex7)。

Claims (15)

1.注塑的剂型外壳，可通过以下步骤制备：
a)提供组合物，该组合物包含i)25至90wt％的乙基纤维素，ii)7.5至60wt％不同于乙基纤维素的多糖或多糖衍生物，和iii)2.5至50wt％不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分，基于所述组合物的总重量，所述不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分选自润滑剂，塑化剂，吸收增强剂，表面活性剂，溶解改性剂，加工助剂，调味剂和染料，条件是所述组合物包含0wt％或不多于10wt％的明胶和0wt％或不多于10wt％的聚合物，所述聚合物包含均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，和
b)使所述组合物经受剪切和热量从而使所述组合物塑化，将经塑化的组合物注塑成三维的剂型外壳。
2.权利要求1的外壳，其为胶囊外壳。
3.权利要求1的外壳，其中所述多糖衍生物ii)是不同于乙基纤维素的纤维素醚。
4.权利要求1的外壳，其中所述多糖衍生物ii)是选自以下的纤维素醚：甲基纤维素，羟基丙基甲基纤维素，羟基乙基甲基纤维素，乙基羟基乙基纤维素，羟基丙基纤维素，交联的羧基甲基纤维素，非交联的羧基甲基纤维素，以及这些纤维素醚中两种或更多种的组合。
5.权利要求1的外壳，其中所述多糖衍生物ii)是甲基纤维素。
6.权利要求1的外壳，其包含i)30至80wt％的乙基纤维素，ii)10至50wt％不同于乙基纤维素的多糖或多糖衍生物，和iii)10至40wt％不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分，基于所述组合物的总重量。
7.权利要求6的外壳，其包含i)35至70wt％的乙基纤维素，ii)15至50wt％不同于乙基纤维素的多糖或多糖衍生物，和iii)15至40wt％不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分，基于所述组合物的总重量。
8.权利要求7的外壳，其包含i)35至60wt％的乙基纤维素，ii)20至40wt％的甲基纤维素，和iii)20至40wt％不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分，基于所述组合物的总重量。
9.权利要求1的外壳，其中所述组合物不包含多于15％的水或有机溶剂，基于所述组合物的总重量。
10.权利要求1的外壳，其可在无需在塑化步骤和注塑步骤之间的制粒步骤的情况下制备。
11.剂型，其包含一种或多种活性成分和权利要求1至10任一项的外壳。
12.权利要求11的剂型，其中所述外壳的外形为胶囊主体和熔接或机械连接于所述胶囊主体的胶囊帽。
13.制造剂型外壳的方法，包括以下步骤
a)提供组合物，其包含i)25至90wt％的乙基纤维素，ii)7.5至60wt％不同于乙基纤维素的多糖或多糖衍生物，和iii)2.5至50wt％不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分，基于所述组合物的总重量，所述不同于多糖和多糖衍生物的至少一种组分选自润滑剂，塑化剂，吸收增强剂，表面活性剂，溶解改性剂，加工助剂，调味剂和染料，条件是所述组合物包含0wt％或不多于10wt％的明胶和0wt％或不多于10wt％的聚合物，所述聚合物包含均聚或共聚的丙烯酸、均聚或共聚的甲基丙烯酸、均聚或共聚的丙烯酸酯、或均聚或共聚的甲基丙烯酸酯，和
b)使所述组合物经受剪切和热量从而使所述组合物塑化，将经塑化的组合物注塑成三维的剂型外壳。
14.权利要求13的方法，其中在将经塑化的组合物注塑成剂型外壳之前，不使所述塑化的组合物经受制粒步骤。
15.权利要求13或14的方法，其中将所述组合物注塑成胶囊主体和胶囊帽的外形，将一种或多种活性成分和任选的添加剂填充进所述胶囊主体中，将所述胶囊帽熔接或机械连接于所述胶囊主体。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103495176B (zh) * 2013-10-26 2015-01-28 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种共混挤出法制备淀粉基软胶囊的方法
CN103550065B (zh) * 2013-10-26 2015-01-28 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种复合挤出法生产淀粉基软胶囊的方法
CN103520133B (zh) * 2013-10-26 2015-02-04 中山市凯博思淀粉材料科技有限公司 一种淀粉基软胶囊的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1720903A (zh) * 2005-06-20 2006-01-18 宁江松 一种带孔胶囊及其制备方法
CN1953739A (zh) * 2004-03-12 2007-04-25 史密斯克莱·比奇曼公司 药物制剂
CN101917978A (zh) * 2007-11-08 2010-12-15 葛兰素集团有限公司 药物制剂

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2526683A (en) 1946-04-13 1950-10-24 Lilly Co Eli Methyl cellulose capsules and process of manufacture
US4790881A (en) 1982-03-26 1988-12-13 Warner-Lambert Company Molded hydrophilic polymer
US4645812A (en) 1983-02-28 1987-02-24 Henkel Corporation Method of suspension polymerization of vinyl chloride
US4576284A (en) 1983-12-02 1986-03-18 Warner-Lambert Company Closing of filled capsules
US4738724A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Warner-Lambert Company Method for forming pharmaceutical capsules from starch compositions
US4738817A (en) 1983-11-17 1988-04-19 Warner-Lambert Company Method for forming pharmaceutical capsules from hydrophilic polymers
TW207987B (zh) 1991-03-20 1993-06-21 Hoechst Ag
GB0102342D0 (en) * 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US20050175687A1 (en) 2001-01-30 2005-08-11 Mcallister Stephen M. Pharmaceutical formulations
US6752953B2 (en) 2001-12-03 2004-06-22 Yung Shin Pharmaceutical Co., Ltd. Method for manufacturing hard non-gelatin pharmaceutical capsules
EP1396263A1 (en) * 2002-08-09 2004-03-10 Warner-Lambert Company Film coating for tablets and caplets
TW200526274A (en) * 2003-07-21 2005-08-16 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
US8580855B2 (en) * 2006-10-20 2013-11-12 Mcneil-Ppc, Inc. Acetaminophen / ibuprofen combinations and method for their use
US20100291205A1 (en) 2007-01-16 2010-11-18 Egalet A/S Pharmaceutical compositions and methods for mitigating risk of alcohol induced dose dumping or drug abuse
US20090074944A1 (en) 2007-09-18 2009-03-19 Viva Pharmaceuticals Inc. Enteric coatings for orally ingestible compositions
MX2010003441A (es) * 2007-09-28 2010-04-21 Novartis Ag Formulaciones galenicas de alisquireno y valsartan.
EP2209455A1 (en) * 2007-10-15 2010-07-28 Glaxo Group Limited Paneled capsule shells for release of pharmaceutical compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1953739A (zh) * 2004-03-12 2007-04-25 史密斯克莱·比奇曼公司 药物制剂
CN1720903A (zh) * 2005-06-20 2006-01-18 宁江松 一种带孔胶囊及其制备方法
CN101917978A (zh) * 2007-11-08 2010-12-15 葛兰素集团有限公司 药物制剂

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Zhou et al. Synthetic Polymers for HME-Based 3D Printing
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IE20080324A1 (en) Manufacture of multiple minicapsules

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