CN101917978A - 药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及适用于单或多组件药物剂型的熔融挤出和注射成型的新的药物可接受的聚合物组合物，该多组件药物剂型包含多个含药物物质的亚单元，其为包含聚合物固体基质的胶囊隔室和/或固体亚单元，所述聚合物固体基质包含药物物质，该亚单元在装配剂型中连接在一起。
Description
技术领域
本发明涉及使用药物上可接受的新的聚合物共混物制备注射成型的单一或多组件剂型的方法。
背景技术
已知各种类型的药物剂型用于口服给药。一般用于口服给药的药物胶囊是众所周知的。这类胶囊一般包括例如可经口吞咽药物上可接受的聚合物诸如明胶包封壁，不过例如淀粉和基于纤维素的聚合物用于囊壁的其它材料也是已知的。这类胶囊一般具有通过在胶囊形成器上形成薄膜、然后使之干燥而制成的软壁。通过注射成型制成的硬壁胶囊也是已知的，例如参见美国专利US 4,576,284、US 4,591,475、US 4,655,840、US 4,738,724、US 4,738,817和US 4,790,881(申请人均为Warner Lambert)。这些文献均公开了由明胶、淀粉和其它聚合物制成的胶囊的特定构造及其通过注射成型亲水性聚合物-水混合物胶囊制备方法。美国专利US 4,576,284中特别公开了装有密封胶囊的帽且通过成型在填充胶囊上原位形成的这类胶囊。美国专利US 4,738,724中公开了各种硬胶囊形状和组件。
包括每一隔室具有不同药物释放特征或例如含有不同药物物质或配方(formulation)的那些类型在内的多隔室胶囊也是已知的，例如在下列文献中公开的：US 4,738,724(Warner-Lambert)；US 5,672,359(University ofKentucky)；US 5,443,461(Alza Corp.)；WO 95/16438(Cortecs Ltd.)；WO90/12567(Helminthology Inst.)；DE-A-3727894，and BE 900950(WarnerLambert)；FR 2524311，and NL 7610038(Tapanhony NV)；FR 1,454,013(Pluripharm)；US 3,228,789(Glassman)；和US 3,186,910(Glassman)等。US4,738,817中公开了与美国专利US 3,228,789和US 3,186,910中所述的那些构造相似的由水-增塑的明胶制成的多隔室胶囊。Witter等的美国专利US4,738,817(′817)、Witter等的美国专利US 4,790,881(′881)和Wittwer，F.的EP 0092 908中均公开了使用明胶和其它赋形剂制备的注射成型的胶囊。Wittwer等的′817和′881中还使用诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)的其它亲水性聚合物并使用聚乙烯吡咯烷酮制备了胶囊。US 4,790,881和EP 0 091 908中提出了适用的其它具有肠溶特性的聚合物，一般包括丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类(Eudragits)，不过没有一篇文献证实了这些技术方案且没有提供特别具体的描述。
包括固体聚合物基质的药物剂型也是已知的，在所述的固体聚合物基质中药物物质被分散、包埋或溶解成固体溶液。可以通过注射成型法形成这类基质。该项技术记载在Cuff G和Raouf F的《制药技术》(PharmaceuticalTechnology)，6月(1998)96-106页上。用于这类剂型的某些特定配方公开在下列文献中：US 4,678,516；US 4,806,337；US 4,764,378；US 5,004,601；US5,135,752；US 5,244,668；US 5,139,790；US 5,082,655；US 5,552,159；US5,939,099；US 5,741,519；US 4,801,460；US 6,063,821；WO 99/27909；CA2,227,272；CA 2,188,185；CA 2,211,671；CA 2,311,308；CA 2,298,659；CA2,264,287；CA 2,253,695；CA 2,253,700；和CA 2,257,547等。
美国专利US 5,705,189涉及一类甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物，用作生产药物包衣层和胶囊中的热塑性剂。没有有关通过注射成型法生产的胶囊制剂的扭曲或其它变形质量方面的信息提供。也没有对其中存在的乳剂的粘度/温度图提供出剪切速率数据。
还需要制备制备一种药物剂型，其中通过热熔挤出药物上可接受的聚合物共混物成为合适的剂型或将其注射成型为适宜的剂型，它可以是多隔室的，诸如胶囊。这种药物聚合物组合物作为剂型可以为含有活性剂的每一部分提供不同的理化特性，使得可以选择一种可以包括速溶、即刻、延缓、脉动或改进释放的便利剂型，其可以通过对用于每一部分成型的适宜聚合物进行简单筛选来生产。
附图简述
图1表明二甲双胍在60％HPMC-AS(LG)/20％Klucel EF/10％三乙酸甘油酯/10％硬脂醇壳中的溶出分布曲线，使用USP III仪器以10DPM，在pH1.2SGF中2小时，并在pH 6.8SIF中2小时。
图2表明壳中释放的二甲双胍(X-轴)的溶出分布曲线％，所述壳含有62.75/24.5/6/5/6/25％w/w的HPMC-AS(LG)/Klucel EF/硬脂醇/甘油，且具有纤维素连接体，使用USP III仪器以10DPM，在pH 1.2SGF中2小时。
图3表明对乙酰氨基酚在具有RL100连接体的7.7x9.0mm HPMC-AS/HPMC-P/HPC-SSL/丙二醇/甘油/硬脂醇(58.5/18.5/3/10/5/5％w/w)壳中的典型的USP II释放分布曲线(溶出分布曲线)，以100rpm在0.1N HCl中进行2小时然后pH 6.8缓冲液中。
图4表明二甲双胍在USP III溶出中的溶出分布曲线，用具有RL100连接体的HPMC-AS/HP-50/SSL/丙二醇/甘油/硬脂醇的壳，以10dpm在0.1NHCl中进行2小时然后在pH 6.8缓冲液中。
图5表明二甲双胍的延长的USP III(6小时酸)溶出，用HPMC-AS/HPMC-P(HP-50)/HPC-SSL/丙二醇/甘油/硬脂醇的壳，且其壁厚度0.4mm，尺寸7.7x9.0mm，所述壳具有RL100连接体，以10dpm在0.1N HCl中进行6小时(pH1.6)，然后在pH 6.8磷酸盐缓冲液中。
图6表明在大单元9x11mm，0.4mm的HPC-SSL即刻释放配方(HPC-SSL/Opadry White/甘油/硬脂醇/SDS 87/2/5/5/1％w/w)和肠溶壳(HPMC-AS/HP-50/SSL/丙二醇/甘油/硬脂醇58.5/18.5/3/10/5/5)的USP 2溶出中对乙酰氨基酚释放，以100rpm，在酸中2小时10分钟，然后在pH 6.8缓冲液中。
发明内容
本发明涉及用于制备模压的制品的新的药物组合物，该模压的制品如胶囊壳、固体亚单元、封闭物(closure)或连接体(linker)亚单元，所述组合物包含约20％至约70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)；约1％至约20％w/w的量的增塑剂；约2％至约10％w/w的量的润滑剂；选自崩解剂、可溶胀固体或毛细剂(wicking agent)的至少一种溶出改性赋形剂，或它们的组合物或混合物；且其中如果崩解剂存在的话，其量为约2％至约20％w/w，且其中如果可溶胀固体存在的话，其量为约10％至约60％w/w，且其中如果毛细剂存在的话，其量为约2.5％至约15％w/w。
本发明也涉及制备由上述配方构成的胶囊壳、固体亚单元、封闭物或连接体亚单元，和由这些装配的亚单元构成的多组件剂型，或其合适的配方的其它亚单元的方法。
发明详述
在一个实施方案中本发明涉及剂型，其包含以下至少一个组件：
(a)包括至少部分限定了内部空间的第一壁部分的壳，该内部空间配置为容纳药物物质，该第一壁部分设定为在胃肠环境内溶解；或
(b)包括具有基本上圆柱状外表面的第二壁部分的连接体，该第二壁部分设定为在胃肠环境内溶解；
其中第一或第二壁部分各自由挤出的药物组合物制成，该药物组合物包含约20％至约70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)；约1％至约20％w/w的量的至少一种增塑剂；约2％至约10％w/w的量的润滑剂；和至少一种溶出改性赋形剂，该溶出改性赋形剂选自约2％至约20％w/w的量的崩解剂、约10％至约60％w/w的量的可溶胀固体和约2.5％至约15％w/w的量的毛细剂，以及它们的组合或混合物。
在另一实施方案中，本发明涉及包含壳或大体圆柱状的连接体的胶囊，该壳具有外表面和相对的内表面，该内表面至少部分限定了用于容纳药物物质的有限空间，该连接体具有外表面，所述壳或连接体由包含药物组合物的挤出的材料构成，该药物组合物包含约20％至约70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)；约1％至约15％w/w的量的至少一种增塑剂；约2％至约10％w/w的量的润滑剂；和至少一种溶出改性赋形剂，该溶出改性赋形剂选自约2％至约20％w/w的量的崩解剂、约10％至约60％w/w的量的可溶胀固体和约2.5％至约15％w/w的量的毛细剂，以及它们的组合或混合物。
本发明另一实施方案为剂型组件(component)，其成型为空心胶囊、端帽或连接体，所述组件基本上由挤出的或注射成型的药物组合物构成，该药物组合物包含约20％至约70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)；约1％至约20％w/w的量的至少一种增塑剂；约2％至约10％w/w的量的润滑剂；和至少一种溶出改性赋形剂，该溶出改性赋形剂选自约2％至约20％w/w的量的崩解剂、约10％至约60％w/w的量的可溶胀固体和约2.5％至约15％w/w的量的毛细剂，以及它们的组合或混合物。
本发明另一实施方案为剂型，其包括：
a)包括壁的胶囊壳，所述壁至少部分限定了用于保持药物物质的内部空间且设定为在胃肠环境内溶解；和
b)包括壁的连接体，所述壁具有基本上圆柱状的外表面且设定为在胃肠环境内溶解；
其中胶囊壳或连接体的至少一个由挤出的材料构成，该挤出的材料包含约20％至约70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)；约1％至约20％w/w的量的至少一种增塑剂；约2％至约10％w/w的量的润滑剂；和至少一种溶出改性赋形剂，该溶出改性赋形剂选自约2％至约20％w/w的量的崩解剂、约10％至约60％w/w的量的可溶胀固体和约2.5％至约15％w/w的量的毛细剂，以及它们的组合或混合物。
因此，本发明一个实施方案为剂型，包含以下至少一个组件：
(a)包括至少部分限定了内部空间的第一壁部分的壳，该内部空间配置为容纳药物物质，该第一壁部分设定为在胃肠环境内溶解；或
(b)包括具有基本上圆柱状外表面的第二壁部分的连接体，该第二壁部分设定为在胃肠环境内溶解；
其中第一或第二壁部分各自由挤出的材料制成，该挤出的材料包含约％20至约70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)；约1％至约20％w/w的量的至少一种增塑剂；约2％至约10％w/w的量的润滑剂；和至少一种溶出改性赋形剂，该溶出改性赋形剂选自约2％至约20％w/w的量的崩解剂、约10％至约60％w/w的量的可溶胀固体和约2.5％至约15％w/w的量的毛细剂，以及它们的组合或混合物。
本发明另一实施方案为包含设定为在胃肠环境内可溶解的壁部分的剂型组件(apparatus)，该壁部分由挤出的材料制成，该挤出的材料包含约20％至约70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)；约1％至约20％w/w的量的至少一种增塑剂；约2％至约10％w/w的量的润滑剂；和至少一种溶出改性赋形剂，该溶出改性赋形剂选自约2％至约20％w/w的量的崩解剂、约10％至约60％w/w的量的可溶胀固体和约2.5％至约15％w/w的量的毛细剂，以及它们的组合或混合物。
本发明另一实施方案为包含至少一种亚组件(subcomponent)的剂型，该亚组件具有由挤出的材料制成的壁部分，该挤出的材料包含约20％至约70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)；约1％至约20％w/w的量的至少一种增塑剂；约2％至约10％w/w的量的润滑剂；和至少一种溶出改性赋形剂，该溶出改性赋形剂选自约2％至约20％w/w的量的崩解剂、约10％至约60％w/w的量的可溶胀固体和约2.5％至约15％w/w的量的毛细剂，以及它们的组合或混合物。
本发明提供新的药物组合物，和它们在熔融挤出技术中的用途，以及它们在制备注射成型的制品，如胶囊壳、连接体、间隔物(spacers)、和多组件(multicomponent)注射成型的胶囊壳、连接体或间隔物、多组件药物剂型中的用途，以及本申请权利要求书和说明书限定的其它方面。
本发明另一实施方案是提供另一个和改善的药物剂型，其通过在所述剂型中使用药物可接受的聚合物和合适的赋形剂的新配方，从而尤其在剂型中提供更大的柔性以适合患者的具体给药需求。
本发明另一实施方案是提供通过注射成型制备包含新的药物可接受的聚合物共混物的多组件剂型的方法。这些多组件剂型合适于包含药物可接受的一种或多种活性剂，用于从其中释放。
根据本发明，提供熔融挤出组合物、和注射成型的胶囊壳、和/或连接体，其含有乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)和附加赋形剂的组合物。
在本发明一个实施方案中，该胶囊或连接体亚单元包含约10％至约80％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和各种其它赋形剂以制备配方，该配方可首先挤出，然后如果需要的话则注射成型。该组合物还包含2.5％w/w至约60％w/w的量的溶出改性赋形剂(DME)，其通过DME的分类确定；和润滑剂，其存在的量为约1至约10％w/w，适当地约2％至约10w/w；和任选的增塑剂，其存在的量为约1％至约15％w/w，和任选的加工助剂，其存在的量为约1％至约10％w/w。
在另一个实施方案中，HPMC-AS的存在量为约20至70％w/w，或者为约40％至约70％w/w，或者为约55％至约65％w/w，且或者为约60％w/w。
本发明的一个实施方案为这些注射成型的组件的用途，它们对胃液是有抗性的，但是在肠液的较高pH下变形和溶解，因此提供了这些注射成型的、口服给药的胶囊的内含物在肠内释放的机理。
在另一个实施方案中，该药物剂型包含多个亚单元，每个为含药物物质的胶囊隔室。在此情况下，每一隔室与至少一个相邻隔室实际上分开，优选通过药物可接受的聚合物材料制成的壁分开。在亚单元的至少一个为含药物物质的胶囊隔室的情况下，其壁厚度的范围为约0.1-0.8mm。在另一个实施方案中壁厚度的范围为约0.3-0.8mm。在另一实施方案中壁厚度的范围为约0.3-0.5mm。
本发明的多组件剂型提供高度的通用性(versatility)，即其可以由具有不同释放特性的不同剂型的多种组合而构成。例如，所述亚单元可以是基本上即刻释放的亚单元、缓释的亚单元或脉冲释放的亚单元。
从下列描述中本发明的其它目的和优点是显而易见的。
本发明涉及药物可接受的聚合物、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC AS)和药物可接受的赋形剂的新的组合物，该聚合物组合物可注射成型为一种或多种组件，该组件可任选一起利用，如成为组套(stacked)或多组件剂型。认识到该聚合物共混物可注射成型为单一组件，该单一组件可在成型的组件中包含用于口服给药的活性剂，或成型的组件可在其腔内包含活性剂。
本发明还涉及在包含本文所述的新的药物可接受的聚合物共混物的组件上的药物可接受的膜包衣。该膜包衣可为本领域熟知的延释包衣或pH控制包衣。这些合适的包衣包括但不限于HPMC包衣，如Opadry，和Eudragit包衣，如L30D-55。肠溶包衣，例如L30D-55的应用为代表，可使用标准的装置例如GMP Aerocoater柱涂布器来涂覆。组件的增重通常为约3％至约5％w/w。
本文的药物可接受的聚合物共混物的理想的特性是在体外且最佳在体内提供一致的溶出分布。
合适的多组件剂型公开于WO 01/08666，且其它用于上述剂型(formulation)的组件或亚单元的有关结构特征或相关膜包衣等相关申请可参见WO 01/08666；WO 04/010978，PCT/EP08/63852(Attorney Docket No.PU62554)，PCT/EP08/63853(Attorney Docket No.PU62555)，PCT/EP08/63856(Attorney Docket No.PU62556)，和PCT/EP08/63857(Attorney Docket No.PU62557)，它们均在2008年十月15日提交。
可用于得到可与本发明的剂型组件一起使用的剂型组件例如胶囊隔室壁、固体亚单元或封闭物或连接体亚单元的合适配方(formulation)，公开于WO 02/060385，WO 02/060384，WO 05/089726，WO 05/009380，和2008年六月13日提交的USSN 61/061275(Attorney Docket No.PU62992P)中。
本发明的剂型组件，例如胶囊隔室壁、固体亚单元、或封闭物或连接体亚单元，包含一般认为安全的药物可接受的聚合物共混物(且如果形成粘合熔接层(adhesive welds)，则是粘合剂材料)，例如用于口吞咽且能形成如上所述的胶囊隔室壁、固体亚单元、或封闭物或连接体的所需形状。将聚合物材料形成所需形状的优选方法是注射成型法，其可以是热或冷流道注射成型法。用于这类方法的适宜的注射成型机是已知的。
所述的药物剂型可以包括各自连接且通过由如本文所述的可药用聚合物材料制成的壁与至少一个相邻隔室实际上分隔的多个胶囊隔室，相邻隔室在该装配剂型中连接在一起，且至少在对患者给药前保持连接在一起，并且一个或多个隔室含有药物物质。适宜地，在第一实施方案的装配剂型中，存在至少两个、例如三个这类胶囊隔室。三个或更多个这类隔室可以呈线性排列在该装配剂型中，例如以在该线性排列的相对端上包括两个端隔室且包括一个或多个中间隔室的排列形式。适宜地可存在两个这类胶囊隔室。适宜地，这两个胶囊隔室中的一个可由为缓释组分的材料制成，即，使得在延迟后，例如当隔室到达肠时，该胶囊隔室壁溶解、开裂或破裂而释放其内含物。适宜地，这两个胶囊隔室中的另一个可由为即刻释放组分的材料制成，即，使得例如当隔室在口腔或胃中时，该胶囊隔室壁溶解、开裂或破裂而即刻或实际上即刻释放其内含物。
一个或多个，例如全部胶囊隔室例如可以基本上是圆柱形，该术语包括具有通过纵轴的圆形、椭圆形或扁圆形横截面的形状，和例如与至少部分它们的范围内以圆锥形逐渐缩减的侧壁平行或圆锥形缩减的形状。可以给这类基本上呈圆柱形的胶囊隔室在其纵向排列端的一端或两端上装配可连接的部件，使得该装配剂型在基本上也可以是呈圆柱形形状。
聚合物，如甲基丙烯酸共聚物(即，Eudragit E
，Eudragit E100
Eudragit
L和/或EudragitS)，聚(甲基)丙烯酸酯共聚物(如Eudragit
4135F和4155F)和甲基丙烯酸铵共聚物(如Eudragit
RL和/或Eudragit
RS)的各种共混物已用于热熔融挤出和注射成型。
在肠液中可溶且可形成胶囊的基于丙烯酸和/或甲基丙烯酸的聚合物例如公开于US 5,705,189(Roehm GmbH)中，其在此引入作为参考。这些聚(甲基)丙烯酸酯共聚物是可挤出的且注射成型为半个胶囊，其中丙烯酸和/或甲基丙烯酸的比例通常为共聚物的20％w/w或更多(实施例1-8)。在这些实例中，添加基于所述聚合物16％w/w的甘油单硬脂酸酯作为唯一脱模剂。
在本发明一个实施方案中，为了使用HPMC-AS来制备用于装配成单胶囊或多隔室剂型的注射成型的、非变形的、未扭曲的胶囊/亚单元组件，至少一种润滑剂和溶出改性剂包含在配方中以用于获得从注射模具的剥离。
HPMC-AS为本文所述的配方中的基础聚合物，其向注射成型的组件提供肠溶样功能。HPMC-AS以粒状和细微粒化形式分三个级别从Shin-EtsuChemical Co.Ltd获得，分别为AquoatAS-LG/LF，Aquoat
AS-MG/MF和Aquoat
AS-HG/HF。不同的级别是通过引入聚合物主链的羟基上的乙酰基和琥珀酰基(succinoyl)的数量而确定。L级的乙酰基含量为5.0％-9.0％且琥珀酰基含量为14.0％-18.0％。M级的乙酰基含量为7.0％-11.0％且琥珀酰基含量为10.0％-14.0％。H级的乙酰基含量为10.0％-14.0％且琥珀酰基含量为4.0％-8.0％。所有这三个级别在本文是实施例中说明。
认为HPMC-AS可与其它药物可接受的聚合物共混，后者如在Handbookof Pharmaceutical excipients中详述的那些，其由American Pharmaceuticalassociation和Pharmaceutical society of Britain共同出版。
已对许多不同的赋形剂进行了评价，评价它们与HPMC-AS一起使用生成具有有利的溶出分布、物理稳定性、化学稳定性、抗拉强度和制备方便性和再现性的肠溶壳。
该HPMC-AS聚合物与其它赋形剂混合，该赋形剂包括，但不限于，润滑剂，如硬脂醇；溶胀剂，如羟丙基纤维素等；表面活性剂，如SDS或Pluronic类的试剂；成孔/成通道剂，如乳糖或PEG；和调节微气候pH条件的附加缓冲剂。
溶出改性剂或物质为有助于释放改进的那些，其改变胶囊壳/连接体/组件的侵蚀和/或溶胀特性。可使用许多不同级别的试剂，如已知的超崩解剂，其代表为淀粉羟乙酸钠，Ph.Eur.或羧甲基淀粉钠，JPE(“Explotab”
，由JRSProducts制备)，交联羧甲基纤维素钠NF(Aci-Di-Sol，由FMC制备)，交联PVP(“Kollidon-CL”)，和共聚维酮(copovidone)(“Kollidon VA 64”)，均可购自BASF，淀粉1500，和溶胀剂如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP，也称为POVIDONE(聚维酮)，USP)，由ISP-Plasdone或BASF-Kollidon制备，主要具有较低K值等级(K-15，K-25，但也可为K-30至K-90)；和交聚维酮(交联聚乙烯基吡咯烷酮)；及其组合或混合物。Kollidan VA 64或共聚维酮(copovidone)也称作共聚维酮(copolyvidone)、共聚维酮(copovidonum)、共聚维酮(copovidone)或共聚维酮(copovidon)，其为一定比例的两种单体，乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物。
适当地，这类崩解剂存在的范围为约2至20％，或者约5至10％w/w。
在本文使用的另一类溶出改性剂为可溶胀固体，且包括但不限于聚环氧乙烷；纤维素衍生物，如邻苯二甲酸乙酸纤维素；羟丙基纤维素(HPC)，如较低分子量的，例如，KLUCEL EF和LF级别，和较低分子量与较高分子量级别的混合物，如JF或GF或HPC的其它供应商，如Nippon Soda Company，或Nisso HPC具有的级别HPC-SSL；羟丙基甲基纤维素(HPMC)，和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，以及其它羟基烷基纤维素衍生物。至少一种商业来源的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯可购自Shinetsu，Japan。
HPC的一种来源由Aqualon(Hercules Incorporated的一个部门)销售，其为Klucel。Klucel HPC制备为各种级别，由它们的预期用途确定。合适的Klucel聚合物为Klucel EF，Klucel JH，Klucel LF和Klucel GF。Klucel E具有的粘度范围为150-700(对EF pharm/EXF Pharm为300-600mPas)，且分子量为约80,000；J具有的粘度为150-400，且分子量为约140,000，L具有的粘度范围为75-150，且分子量为约95,000；且G具有的粘度范围为75-400，且分子量为约370,000。
一种可商购的HPMC为PharmacoatTM 603。PharmacoatTM为Shines，Chemical Company制备的羟丙甲纤维素USP。羟丙甲纤维素也称为羟丙基甲基纤维素，且在本文可互换使用。Pharmacoat 603具有2910USP命名的替换类型，且标记的粘度(cP或mPa’s)为2.4至3.6，透湿度为207，甲氧基含量为28.0至30.0％，且羟基丙氧基含量为7.0-12.0％(USP)。具有类似粘度的可商购的羟丙甲纤维素的另一来源和替代品为Colorcon，New Jersey，USA的OpadryTM，或Dow Chemical Company，Midland，Michigan的Methocels。
适当地，这些可溶胀固体存在的范围为约10％至约60％w/w。在另一实施方案中溶胀剂的存在量为约20至约30％w/w，或约10至约50％w/w。认识到多于一种可溶胀固体可与本发明的配方组合使用。
因此，本发明一个实施方案为HPMC-AS和聚合物羟丙基纤维素(HPC)的共混物(co-blend)。在本发明一个实施方案中，HPMC-AS的共混物是与可溶胀固体一起，该可溶胀固体为至少两种各具有不同分子量的羟丙基纤维素衍生物的混合物。
本发明一个实施方案为HPMC-AS与粘度为150-700的聚合物HPC(如Klucel EF)的共混物。适当地当Klucel EF用作DME时，其范围为10至47.5％w/w。
认为向该共混物中添加这些热塑性聚合物比水合前和水合后的单独的HPMC-AS都提供改善的拉伸性能，且使得在pH为1至6时使聚合物溶胀。
该HPC和HPMC-AS的共混的聚合物制备的壳在胃条件下比非共混的聚合物组合物(单独的HPMC-AS)水合的更多。其制备的配方的溶出再现性；增强的水合特性(其导致在溶出时在碱性介质中较少的结构完整性)；以及所得壳外观和拉伸性能的明显改善。
本发明另一实施方案为HPMC-AS与可溶胀固体羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HPMC-P或HPMCP)(如由Shin Estu销售的HP-50，HP-55，HP-55S
)的共混物。羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯NF也称为羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯JP，且在此可互换使用。HP-55的粘度为40cSt，且标称邻苯二甲酰基含量为31％，平均颗粒尺寸(um)为1000且在pH＞或＝5.5溶解。HP55S较小，但粘度为170cST。该HP-50为55cSt，且标称邻苯二甲酰基含量为24％，平均颗粒尺寸(um)为1000且在pH＞或＝5.0溶解。
适当地如果其中存在HPMCP，则其存在的范围为10至约50％w/w，适当地为15至30％，且在另一实施方案中其存在量为约20至25％w/w。在一个实施方案中该HPMCP为HP50。
HP-50具有最低分子量且因此具有最低粘度。这证实为使加工更容易，且HP-50还包含最少量的苯二甲酸基团，或许能提供较低的长期化学不稳定性。
HP-55也在较高pH(5.5对HP-50的5.0)溶解，如果pH的升高不足其可导致较长的体内释放时间。HP-55S为最高粘度级别的HP-55，因此引起转矩和制造压力的较大增加，这可导致壳具有较高水平的降解。通常，含HP-50的壳似乎比HP-55或55S更稳定且溶解的更快。
在本发明另一实施方案中，对于胶囊壳壁配方该组合适当地为HPMC-AS LG与HPMC-邻苯二甲酸酯(HPMCP)的组合。在另一实施方案中HPMC-AS的存在量为约50至约65％w/w，且HPMC-AS∶HPMCP的最佳比例为约3∶1。
适当地，本发明的一种配方为：HPMC-AS的存在量为约50至约65％w/w，HPMCP的存在量为约15至约30％w/w。在另一实施方案中，HPMC-AS的存在量为约50至约65％w/w，HPMCP的存在量为约15至约30％w/w，硬脂醇的存在量为约4至约10％w/w，且至少一种增塑剂的存在量为约10至约20％w/w。在一个实施方案中该增塑剂选自甘油或丙二醇，或其混合物。在另一实施方案中该增塑剂选自TEC或丙二醇，或其混合物。
本发明另一实施方案为HPMC-AS、HPC和第二可溶胀固体如HPMC的共混物。HPMC在该共混物中存在的合适的量为约2％至约10％w/w。
在本发明另一实施方案中存在HPMC-AS、HMPCP和第二可溶胀固体HPMC的共混物。HPMCP在该共混物中存在的合适的量为约15％至约30％w/w。HPMC在该共混物中存在的合适的量为约2％至约10％w/w。
在本发明另一实施方案中存在HPMC-AS和HPC(适当地为HPC-SSL)的共混物。HPC-SSL在混合物中存在的量为约3％至约25％w/w。
在本发明另一实施方案中存在HPMC-AS、HPC-SSL和第二可溶胀固体HPMCP的共混物。HPMCP在该共混物中存在的合适的量为约15％至约30％w/w，且HPC-SSL在该共混物中的量为约3％至约20％w/w。
在本发明另一实施方案中存在HPMC-AS、HPC-SSL、第二可溶胀固体HPMCP和第三可溶胀固体HPMC(如Pharmacoat 603)的共混物。在该共混物中，HPMC-AS的存在量为约45％至约60％w/w；HPMCP在该共混物中存在的量为约15至约20％w/w，HPC-SSL在共混物中存在的量为约1％至约20％w/w，适当地约3％w/w至少于20％w/w，或者约1至约5％w/w；且HPMC在该共混物中存在的量为约3％至约5％w/w。
将羟丙基纤维素适当地添加至共混物中以辅助壳的加工和注射成型，以得到更好的拉伸性能，且有助于壳基质以pH非依赖的方式溶出。
已显示添加HPC如Klucel EF，产生模压的壳，但由于Klucel的溶胀性质和较低的溶解速率(例如溶胀对侵蚀)，该壳在高pH介质中具有较长的溶出时间。
已显示添加较低分子量的HPC，如HPC-SSL，增加较高pH下的溶出速率，且增加壳的柔性以使得储存后可修剪(clipping)。如果HPC-SSL的水平增加过高，该聚合物基质在酸性pH中变得太易溶，且壳会在肠溶测试中损坏，因此，适当地在配方中掺入1％至约25％，适当地，少于20％的量的HPC-SSL。
此外，也已发现相比没有添加HPC-SSL的配方，在优选的配方中存在少量的HPC-SSL(1-5％w/w)有助于稳定HPMC-P。
添加HPMC，如Pharmacoat 603似乎有助于改善配方的挤出。然而，某些含Pharmacoat 603的组件已显示随着时间变脆。已发现在配方中用HPMC代替HPC-SSL减慢溶出速率。添加3％w/w SSL的样品在高pH时在24-36分钟释放，而当SSL用5％w/w HPMC替换时则增加至36-72分钟。
包含全部由HPMC-AS作为肠溶聚合物的壳(完全去除邻苯二甲酸酯以改善稳定性)，已在USP 3条件下进行了测试。尽管该壳在USP 2条件下的性能非常相似，但显示溶出时间更加可变且倾向于更长。因此，尽管该全部为HPMC-AS的壳可挤出和模压，但对具有更好的拉伸性能的肠溶壳优选使用共混的聚合物。
其它合适的溶出改性赋形剂包括，但不限于，毛细剂类，如低分子量溶质，如淀粉，或非还原糖，如木糖醇或甘露醇，其存在的量为约2.5％至约15％w/w。在此也可包括水溶性填充剂类，如乳糖、拉克替醇、麦芽糖醇、山梨醇，或有机酸如苹果酸、柠檬酸或琥珀酸，其存在的合适的量为约2.5％至约15％w/w，或约5％至约10％w/w。在本发明另一实施方案中该水溶性填充剂的存在量可为约5％至约20％w/w。
认识到该聚合物组合物首先在熔融挤出过程中熔化，且还可包含另外的添加剂或赋形剂以有助于熔体流动、强度、脆性、柔性、弹性和其它模压特征，这些另外的赋形剂包括但不限于，增塑剂，吸收增强剂，表面活性剂，调味剂，染料，吸收增强剂，润滑剂，附助溶出改性剂，加工助剂，着色剂，调味剂和甜味剂等。
可任选向配方掺入表面活性剂以降低配方的粘度和表面张力。表面活性剂的选择可通过HLB值确定(guide)，但其不一定是有用的标准。较高HLB的表面活性剂为Tween
80(HLB＝10)，Pluronic F68(HLB＝28)和SDS(HLB＞40)；也可使用较低HLB值表面活性剂，如Pluronic F92和F127。美国BASF制备的Pluronic有个类似物POLOXAMER。例如Pluronic F68的分子量为8,400。Pluronic F127的分子量为12,600。Pluronics为聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物。
表面活性剂也可称为寡聚物表面改性剂且包括，但不限于：Pluronics
(环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，且也称为聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物)；卵磷脂，Aerosol OT
(二辛基磺化琥珀酸钠)，月桂基硫酸钠，Polyoxyl 40氢化蓖麻油，聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，即，聚山梨醇酯如Tween
，如Tween 20，60 & 80，脱水山梨醇脂肪酸酯，即，脱水山梨醇单月桂酸酯、单油酸酯、单棕榈酸酯、单硬脂酸酯等，如Span
或Arlacel，Emsorb，Capmul，或Sorbester
，Triton X-200，聚乙二醇类，甘油基单硬脂酸酯，维生素E-TPGS
(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)，蔗糖脂肪酸酯，如蔗糖硬脂酸酯，蔗糖油酸酯，蔗糖棕榈酸酯，蔗糖月桂酸酯，和乙酸丁酸蔗糖酯等；及其组合和混合物。月桂基硫酸钠在本文也可称为十二烷基硫酸钠(SDS)。
适当地，该配方可任选包含约1％至约10％w/w表面活性剂。在另一实施方案中该配方包含约1％至约8％w/w表面活性剂。如果添加SDS，其适当地约为1％w/w。如果添加Tween 80，其为约2％w/w或更少，或为约0.5％至约2％w/w。
该聚合物载体或寡聚物表面改性剂，如果适当选择，可以本身作为吸收增强剂。用于本文的合适的吸收增强剂包括但不限于，脱乙酰壳多糖，卵磷脂，凝集素和维生素E-TPGS，及其组合物或混合物。适当地，如果存在这些吸收增强剂的范围为约1至约20％w/w。
可使用增塑剂以有助于组合物的熔化特征。增塑剂可增加模压的组件的柔性和减少熔体粘度，然后其有助于挤出和注射成型过程。发现不同增塑剂使肠溶聚合物(HPMC-AS和HPMC-P)增塑至不同程度，各增塑剂对于肠溶剂型所需的关键属性具有其各自的优点和缺点。
本发明可使用的合适的增塑剂为柠檬酸三乙酯(TEC)，三乙酸甘油酯，柠檬酸三丁酯，乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)，乙酰基柠檬酸三丁酯(ATBC)，邻苯二甲酸二丁基酯，癸二酸二丁基酯(DBS)，邻苯二甲酸二乙基酯，甘油，乙烯基吡咯烷酮乙二醇三乙酸酯，聚乙二醇，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯，丙二醇，分馏的椰子油，或蓖麻油；及其组合物或混合物。
柠檬酸三乙酯为HPMC-AS和HPMC-P的良好的增塑剂，其向壳提供良好的物理性质和适当的溶出分布(profile)，同时有极少的肠溶损坏，且高pH释放通常在45分钟内发生。
已发现对于含HPMCP的配方，增塑剂TEC已显示一些化学不稳定性，可能是由于TEC的酸性性质。相信随着HPMC-邻苯二甲酸酯降解，苯二甲酸官能团从纤维素主链去除，这可改变聚合物的化学性质(chemistry)和改变其pH响应。适当地，苯二甲酸在配方中的存在量限定为少于HPMC-P聚合物的1％，以适于长期稳定性。
在本发明的一个实施方案中该增塑剂三乙酸甘油酯与HPMC-AS共聚物共混物组合使用。
在本发明另一实施方案中该增塑剂柠檬酸三乙酯与HPMC-AS共聚物共混物组合使用。
在本发明另一实施方案中该增塑剂甘油与HPMC-AS共聚物共混物组合使用。在本发明另一实施方案中该增塑剂甘油用于还包含含HPMC-AS、HPMC-P成分(HP-50)的共聚物共混物的配方。
在本发明另一实施方案中该增塑剂丙二醇与HPMC-AS共聚物共混物组合使用。
适当地，该增塑剂的存在量为约1％至约20％w/w，适当地约1％至约15％w/w。在本发明一个实施方案中该增塑剂存在的量为约2.5％至约15％w/w，以其混合物组合。在另一实施方案中该增塑剂的存在量为约5％至约10％w/w。
如果使用单一增塑剂，如三乙酸甘油酯，适当地，其量为约2.5％至约15％w/w，和4％至10％；和5％至8％。如果使用柠檬酸三乙酯，其适当地在2.5％至约15％w/w的范围，以及4％至10％；和5％至8％。
如果增塑剂为甘油，适当地，其量为约2.5％至约15％w/w，5％至13％；和5％至8％。
如果增塑剂为丙二醇，适当地，其量为约4％至约15％w/w，和4％至10％w/w。
在本发明另一实施方案中使用增塑剂的组合，如丙二醇与TEC或甘油与丙二醇。组合的增塑剂的量可稍高于单独的成分，适当地为约1％至约20％w/w。在另一实施方案中为约10％至约20％w/w，更适当地共约15％w/w。
用聚乙二醇(PEG)400代替丙二醇和甘油向壳提供了适度地可重复的溶出分布和高水平的肠的保护。然而，通常模压的壳显示较差的拉伸性能，且难以限制连接体。这意味着PEG 400对于共混的配方中存在的一种或多种肠溶聚合物不是有效的增塑剂。
已确定当聚合物HPMC-AS LG与增塑剂三乙酸甘油酯组合使用时，HPMC∶三乙酸甘油酯(triacetin)的最佳比例为约4∶1至约7∶1，优选接近7∶1。在这种情况下，润滑剂，优选硬脂醇，适当地保持在总配方的约5-7％w/w，且该配方的剩余部分为溶出改性赋形剂/试剂，和任何其它视需要的添加剂。适当地，DME为可溶胀固体，优选HPC或HPC共混物。在一个实施方案中该HPC聚合物为Klucel EF。
使用三乙酸甘油酯已显示良好的挤出、模压和对本文的肠溶纤维素聚合物总体有效的增塑。具有较高水平的三乙酸甘油酯的壳显示出在储存时更不稳定，但在本文的常用的水平下没有问题。
其他试剂，通常归类为加工助剂，包括增强剂，如滑石。适当地，该加工助剂存在的量为约0.5％至约10％w/w。在另一实施方案中，该加工助剂存在的量为约0.5％至约5％w/w。
内部润滑剂为可在挤出过程中在模头(die)壁和在注射成型过程中在模型(mould)壁提供润滑作用的润滑剂。用于本文的合适的模塑加工润滑剂或助流剂包括但不限于，硬脂醇，硬脂酸，甘油单硬脂酸酯(GMS)，滑石，硬脂酸镁，二氧化硅，无定形硅酸和气相二氧化硅；月桂酸，卵磷脂，蔗糖脂肪酸酯，如衍生自硬脂酸，油酸，棕榈酸和月桂酸的那些；及其组合物或混合物。认为润滑剂主要起组合物的流动促进剂的作用。本发明的一个实施方案使用硬脂醇作为合适的润滑剂。适当地，在本文使用工业级的硬脂醇，如Crodacol S95(Croda Oleochemicals)。适当地，工业级的蔗糖脂肪酸酯，如衍生自硬脂酸、油酸、棕榈酸和月桂酸的那些可购买Mitsubihi-Kasei Foods的SurfHope。润滑剂在配方中存在的量为约2％至约10％w/w。在另一实施方案中润滑剂存在的量为约4％至约8％w/w。
如果使用硬脂醇，其存在的量适当地为约2.0％至10％w/w。在另一实施方案中硬脂醇适当地为约4％至约8％w/w。在另一实施方案中硬脂醇适当地为约5％至约7％w/w。在另一实施方案中硬脂醇适当地为约5％至约6.25％w/w。
适当地，该润滑剂应起模塑加工润滑剂作用，且当热的软壳从模具中取出时引起很少的模塑变形(mold distortion)，即多剂量隔室壳的折皱。适当地，用于本文的润滑剂不引起任何金属离子污染。
本发明的一个实施方案为聚合物HPMC-AS、硬脂醇、至少一种可溶胀固体和至少一种增塑剂的组合物。该可溶胀固体可为聚合物羟丙基纤维素或羟丙基纤维素衍生物的共混物；或该可溶胀固体可为HPMCP；或该可溶胀固体可为HPC-SSL；或该可溶胀固体可为HPMCP和HPC；或该可溶胀固体可为HPMCP和HPC-SLL的共混物；或该可溶胀固体可为HPMCP、HPC-SLL和HPMC的混合物。
在一个实施方案中HPMC-AS∶HPC的最佳比例在0.8∶1的范围内。0.5∶1的水平可产生合适的组件，其具有减少的释放时间和可靠的肠溶性能。
本发明另一实施方案为聚合物HPMC-AS、硬脂醇、至少一种可溶胀固体和至少两种增塑剂的组合物。增塑剂的组合适当地为丙二醇与TEC，或甘油与丙二醇。
尽管本文的组合物可以模压为不同壁厚度，但优选胶囊或组件具有的壁厚度为约0.3至约0.8mm，适当地0.4-0.5mm。然而，溶出分布将根据所需释放性能更适宜地修改壁厚度。可能需要增加壁厚度以减少组件的翘曲(warping)，或此外可能需要改变另外的赋形剂。
本发明的最终产品，即胶囊壳和或其它组件和亚单元，可以在制备它们的聚合物共混物中另外包括材料，以促进它们彼此易于熔接(weld)。亚单元可以另外具备构造特征和/或在制备它们的聚合物材料中另外包括材料，以促进它们彼此易于连接，所述连接为通过简单的机械连接或熔接在一起。辅助的适宜材料为遮光剂材料，例如碳(例如0.2-0.5％)、氧化铁、氧化铁(Ferricoxide)(例如0.2-0.5％)、或二氧化钛(例如0.5-1.0％)，其有助于聚合物。
例如，胶囊隔室、连接体亚单元或其组合这样的多个亚单元中的各亚单元可以包括相同或不同的聚合物。例如，胶囊隔室、连接体亚单元或其组合这样的多个亚单元中的各亚单元可以包括相同或不同的药物物质。例如，亚单元可以各自含有相同的药物物质，但以不同速率在对患者给药后的不同时间或在患者胃肠系统的不同位置将内含物释放入患者胃肠道中。或者，亚单元可以各自含有不同的药物物质，它们各自在给药后或在进入患者胃肠系统后以相同或不同速率释放。
例如，两个或多个亚单元，例如两个胶囊隔室或连接体可以各自含有不同的药物物质和/或不同的药物物质配方和/或不同配方中的相同药物，使得可以将两种或更多种具有不同释放速率特性的药物物质的组合、或其配方对患者给药。
本发明的剂型能够使药物内含物和/或药物内含物释放特性不同的亚单元装配在一起而提供适于特定给药的剂型。
可以通过剂型中含有的材料的性质和数量和所用的给药方式和针对的接受者来确定各亚单元和总体装配剂型的尺寸和形状。例如，用于口服给药的剂型可以与用于口服给药的已知的胶囊的形状和大小相似。
该剂型特别适合于作为含有一种或多种适合于口服给药的药物物质的口服剂型，并且看起来适合于所有类型的这类药物物质。
任何胶囊隔室中包含的药物物质可以以任何合适的形式存在，例如粉末、颗粒、压紧物、微囊、凝胶、糖浆或液体，条件是胶囊隔室壁材料对后三种形式的液体内含物具有充分的惰性。可以通过标准方法，诸如那些常用于填充胶囊的方法，诸如定量针(dosating pins)或模头填充将隔室内含物，例如药物物质导入隔室。
所述亚单元在其药物内含物释放特性方面可以彼此不同，并且这可以使用各种方式实现。例如，一个或多个固体亚单元和/或胶囊隔室可以基本上是即刻释放的，即，在摄入或在达到胃部时基本上即刻释放其药物内含物。例如，这可以使用基质聚合物或胶囊隔室壁溶解、崩解、或者破裂以便基本上即刻释放药物内含物来实现。通常来说，即刻释放亚单元优选由胶囊隔室提供。其它亚单元可为在亚单元上包含肠溶包衣的即刻释放亚单元。
例如，一个或多个固体亚单元和/或胶囊隔室可以为缓释亚单元。优选它们为固体亚单元，因为聚合物本体基质能够更缓慢地溶解或分散以释放其薄壁胶囊的药物内含物。
例如，一个或多个固体亚单元和/或胶囊隔室可以是脉冲释放的亚单元，例如在患者胃肠系统中的特定预定部位上释放其药物内含物。这可以通过使用仅在确定pH环境下溶解或分散的聚合物材料，例如上述HPMC-AS或某些Eudragit
聚合物，例如，酸不稳定的Eudragit E100来实现。
例如，在上述胶囊隔室-连接体-胶囊隔室剂型中，一个胶囊隔室可以是有效地即刻释放的，而另一个可以是持续、延缓或脉冲释放的。为了实现这一点，例如，一个胶囊隔室可以由使该胶囊隔室在胃中或在消化道上部释放其药物内含物的聚合物材料构成，而连接体(起第二隔室封闭物的作用)和第二个隔室自身可以由例如上述肠溶聚合物这样仅在肠环境中释放其药物内含物的材料构成。
胃肠道内亚单元释放其药物物质内含物的时间或位置的确定可以根据例如该亚单元材料的性质实现，例如，固体亚单元基质聚合物或囊隔室壁材料，或就由封闭物封闭的端隔室而言，根据间隔物材料的性质实现。例如，不同的(例如相邻的)隔室的壁可以由不同的聚合物或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物构成，以赋予不同的隔室以不同的药物释放特性。类似地，例如，不同的(例如相邻的)固体亚单元的聚合物基质材料以由不同的聚合物或在溶解或崩解特性方面不同的聚合物构成以赋予不同的固体亚单元以不同的药物释放特性。
例如，所述基质、壁或封闭物材料可以为在胃pH下溶解或分散以便在胃中释放药物物质的聚合物。另一方面，不同隔室的壁材料可以不同，使得不同室具有不同的释放特性。
例如，连接体或封闭物亚单元或胶囊隔室可以分别带有基质或壁或封闭物，它们包括在小肠或大肠pH下溶解或分散以便在肠中释放药物物质的肠溶聚合物。上文已经描述了合适的这类聚合物，例如，参见US 5,705,189。
另外或另一方面，壁材料在隔室之间的厚度方面可以不同，使得较厚壁的隔室比较薄壁的隔室破裂得更为缓慢。
另外或另一方面，隔室壁或封闭物可以具有脆弱的区域或点，优选在这些区域或点它们溶解且由此可以确定药物物质内含物释放开始的时间和/或速率。例如，这类脆弱的点可以包括室隔室壁或封闭物上的孔，例如小孔，例如激光穿孔，这些孔被在消化道中的预定点溶解的聚合物材料，例如肠溶聚合物材料的膜封闭和/或覆盖。例如，这类脆弱的点可以包括在形成囊室的模压操作过程中形成的囊室壁上变薄的部分。
亚单元可以另外或另一方面具有改变其药物释放特性的表面或其它构造特征。例如，固体亚单元中可以配有产生较大表面积的内腔或通道。例如，固体亚单元可以为空心圆柱体、环形或圆环形式，已知这些形状在液体介质中趋向于一级溶出或侵蚀且相应地趋向于一级释放其中分散的药物内含物。
“可药用药物”包括，但不限于药物、蛋白、肽、核酸、营养剂，如本文所述。该术语包括治疗活性剂、生物活性剂、活性剂、治疗剂、治疗蛋白、诊断剂或如本文定义的药物，并且其符合欧州联盟优质生产规范指南(European Union Guide to Good Manufacturing Practice)的准则。这样的物质意指在疾病的诊断、治愈、缓解、治疗或预防中提供药理活性或其它的直接效果或影响身体的组织构造和功能。所述物质可以包括诊断试剂，例如成像剂和/或放射性标记的化合物。它们的应用可以是在哺乳动物中，或在人类中。药理活性可以是对疾病态预防性的，或对其的治疗。本文的药物包括小分子治疗剂，也包括肽和蛋白。本文描述的药物组合物可任选地包含一种或多种可药用活性剂、生物活性剂、活性剂、治疗剂、治疗蛋白、诊断剂或药物或其中分布的成分。
本文所用的术语″活性剂″、″药物部分″或″药物″都可以互换使用。
本文所用的术语“模压(mold)”和“模塑(mould)”可以互换使用。
活性剂的水溶性由美国药典定义。因此，满足如其中所定义的极易溶、易溶、可溶和微溶标准的活性剂均包括在本发明中。
合适的药物物质可以选自各种已知类型的药物，包括，但不限于止痛药、抗炎药、驱虫药、抗心律失常药、抗生素(包括青霉素类)、抗凝药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗癫痫药、抗组胺药、抗高血压药、抗毒蕈碱药、抗分支杆菌药、抗肿瘤药、免疫抑制剂、抗甲状腺药、抗病毒药、抗焦虑镇静药(安眠药和安定药)、收敛剂、β-肾上腺素受体阻滞剂、血液制品和代用品、强心药、皮质类固醇、镇咳药(祛痰剂和粘液溶解药)、诊断用药、利尿剂、多巴胺能药(抗震颤麻痹药)、止血剂、免疫药、脂质调节剂、肌松药、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素(包括类固醇)、抗过敏药、兴奋剂和减食欲剂、拟交感神经药、甲状腺药、PDEIV抑制剂、NK3抑制剂、CSBP/RK/p38抑制剂、抗精神病药、血管扩张药和黄嘌呤。
优选的药物物质包括那些用于口服给药和静脉内给药的药物物质。这些类药物和每类中的种类目录的描述可以在Martindale，The ExtraPharmacopoeia，29Edition，The Pharmaceutical Press，London，1989中找到，将该文献的全部内容引入本文作为参考。这些药物物质是商购的和/或可以通过本领域公知的技术制备。
聚合物共混物可以优选选自已知的制药聚合物。这些聚合物的物理-化学特性以及最终注射成型组件的厚度决定剂型的设计，诸如快速溶解、即刻释放、延缓释放、改进释放，诸如持续释放、控释或脉冲式释放等。
可以通过用于生产热熔挤出物的众所周知的方法制备聚合物共混物，其中使选择的组分进入挤出机的进料斗。用于生产本文的共混物的热熔挤出物的合适的众所周知的设备易于得到。
本发明涉及一种配方(formulation)，其一旦模压为合适的胶囊壳和/或连接体就不需要用于酸性保护的膜包衣。适当地，该所需的亚单元，例如胶囊壳、连接体、端帽等可通过机械安装装配，且可易于与另一肠溶壳或另一壳配方组合以得到单一单元中的许多释放性能。
合适的配方根据可接受的性能选择，包括众多因素，例如但不限于：
1.挤出适应性；
2.注射成型为多种亚单元或组件的能力；
3.物理稳定的(无翘曲，皱缩，破裂等)；
4.对于存在的聚合物是化学稳定的；
5.能手工/自动(限制(clipped))装配为连接体或固体基质亚单元；
6.在酸性介质中存在至少2小时且没有发生释放；和
7.在pH高于6时在少于45分钟内溶解/释放
因此本发明另一方面为多组件剂型，其包含根据本文所述的配方制备的胶囊壳，和合适的连接体配方，其可易于装配，如通过机械力，例如限制(clipping)，或如果需要进行熔接，且该剂型不需要任何另外的操作处理，如外部包衣以提供肠溶释放性能。该多组件剂型可进一步延伸以按需要包括即刻释放或第二脉冲胶囊或连接体组件。
因此，本发明的一个方面为包含多个亚单元的多组件剂型，且其中各亚单元选自
(a)至少一个壳，其包括至少部分限定了内部空间的第一壁部分，该内部空间配置为容纳药物物质，该第一壁部分设定为在胃肠环境内溶解；和
(b)至少一个连接体，其包括具有基本上圆柱状外表面的第二壁部分，该第二壁部分设定为在胃肠环境内溶解；
且其中该含药物物质的胶囊具有壳壁，该壳壁包含约10％至70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)，约1％至约20％w/w的量的增塑剂，约2％至约15％w/w的量的润滑剂，和约10至约60％w/w的量的可溶胀固体，且壳壁中包含药物物质；
其至少在给药于患者前，被机械熔接或机械联结成装配剂型。
用于多组件剂型的合适的连接体或连接亚单元由乙基纤维素、硬脂醇、甘油和BHT(丁羟甲苯)构成。
用于多组件剂型另一个的合适的连接体或连接亚单元由EudragitRL100、HPC和硬脂醇构成。
适当地，多组件剂型中胶囊组件的至少一个为基本上缓释的，且多组件剂型中的任何第二胶囊壳可以是或可以不是本发明的配方。
适当地，根据上述权利要求任一项所述的多组件剂型的至少一个还包含基本上即刻释放的第二种含药物物质的胶囊隔室。
实施例
现在参照下列实施例来描述本发明，这些实施例仅用于解释而不用来限定本发明的范围。除非另有说明，所有温度均为摄氏温度；所有溶剂均为可得到的最高纯度溶剂。
表1提供制备和测试的包含HPMC-AS的配方的概要。
表1
已确定配方#1，2，4和7是无效的；也发现配方#26是无效的，且为所需8∶1比例之外的成分比例的实例。
表2提供由HPMC AS-MG或HPMC AS-HG作为基础聚合物制备的配方的概要。
表2
上表中的配方#29测定为无效的。
硬脂醇和HPMC-AS∶三乙酸甘油酯的另外的配方已被配制且已显示能在40/75℃提供物理稳定性。使用7∶1比例的HPMC-AS∶三乙酸甘油酯，以下HPMC-AS(LG)壳配方在30/65℃和40/75℃放置(complete)1个月，且显示为物理稳定的，并具有最小的颜色变化。
表3
1.70％HPMC-AS(LG)/13.75％HPC(如EF)/6.25％SA/10％三乙酸甘油酯
2.60％HPMC-AS(LG)/25.18％HPC(如EF)/6.25％SA/8.57％三乙酸甘油酯
3.50％HPMC-AS(LG)/36.61％HPC(如EF)/6.25％SA/7.14％三乙酸甘油酯
4.40％HPMC-AS(LG)/48.04％HPC(如EF)/6.25％SA/5.71％三乙酸甘油酯
5.30％HPMC-AS(LG)/59.46％HPC(如EF)/6.25％SA/4.29％三乙酸甘油酯
6.20％HPMC-AS(LG)/70.89％HPC(如EF)/6.25％SA/2.86％三乙酸甘油酯
本发明其它实施方案包括表4中的挤出和注射成型的另外的配方。
表4
1.HPMC-AS(LG)62.75％，21％HPC(如SSL)/6.25％SA/10％甘油
2.HPMC-AS(LG)62.75％，24.5％HPC(如EF)/6.5％SA/6.25％甘油
3.HPMC-AS(LG)62.75％，24.5％HPC(如SSL)/6.5％SA/6.5％TEC
4.HPMC-AS(LG)62.75％，24.5％HPC(如EF)/6.5％SA/6.5％TEC
以下的其它表，表5至10说明了本发明的代表性组合物，其可适当挤出和成型为本文所述的剂型组件。该配方均以w/w％量表示。所有配方已使用以下所述的一般热熔融挤出和注射成型方法挤出和注射成型为胶囊壳。
表5
| # | HPMCAS-LG | HPC(如Klucel EF | HPC(如SSL) | HPMCP(如HP50/55S/55) | 甘油 | TEC | 三乙酸甘油酯 | 硬脂醇 |
| 1 | 60 | 20 | 10 | 10 | ||||
| 2 | 60 | 27.5 | 10 | 2.5 | ||||
| 3 | 40 | 40 | 17.5 | 2.5 | ||||
| 4 | 62.75 | 24.5 | 6.5 | 6.25 | ||||
| 5 | 62.75 | 24.5 | 6.5 | 6.25 | ||||
| 6 | 62.75 | 24.5 | 6.5 | 6.25 | ||||
| 7 | 62.75 | 24.5 | 6.5 | 6.25 | ||||
| 8 | 62.75 | 24 | 10 | 3.25 | ||||
| 9 | 62.75 | 24 | 10 | 3.25 | ||||
| 10 | 59.5 | 22 | 12 | 6.5 | ||||
| 11 | 59 | 24.5(50) | 10 | 6.5 | ||||
| 12 | 59 | 24.5(55S) | 10 | 6.5 |
| 13 | 59 | 24.5(50) | 10 | 6.5 | ||||
| 14 | 59 | 24.5(50) | 10 | 6.5 | ||||
| 15 | 59 | 19.5(50) | 15 | 6.5 | ||||
| 16 | 59 | 19.5(50) | 15 | 6.5 | ||||
| 17 | 41 | 40.5(50) | 12 | 6.5 | ||||
| # | HPMCAS-LG | HPC(如Klucel EF | HPC(如SSL) | HPMCP(如HP50/55S/55) | 甘油 | TEC | 三乙酸甘油酯 | 硬脂醇 |
| 18 | 59 | 19.5(55S) | 15 | 6.5 | ||||
| 19 | 62.75 | 24.5 | 6.25 | 6.5 | ||||
| 20 | 50 | 15 | 15(50) | 5 | 10 | 5 | ||
| 21 | 61.4 | 18.9 | 13 | 6.7 | ||||
| 22 | 70.1 | 10.2 | 13 | 6.7 |
表6
| # | HPMCAS-LG | HPC(如SSL) | HPMCP(HP 50) | HPMCP(如HP55S/55) | 甘油 | TEC | 丙二醇 | 硬脂醇 | HPMC(如Pharmacoat603) |
| 1 | 61.4 | 20.5 | 4.3 | 8.7 | 5.1 | ||||
| 2 | 60 | 20 | 5 | 10 | 5 | ||||
| 3 | 60 | 20 | 5 | 10 | 5 | ||||
| 4 | 59 | 18.5 | 7.5 | 10 | 5 | ||||
| 5 | 57 | 3 | 20 | 5 | 10 | 5 | |||
| 6 | 60 | 20 | 5 | 10 | 5 | ||||
| 7 | 74 | 5 | 10 | 6 | 5 | ||||
| 8 | 56 | 18(55) | 5 | 10 | 6 | 5 | |||
| 9 | 56 | 18(55S) | 5 | 10 | 6 | 5 | |||
| 10 | 56 | 18 | 5 | 10 | 6 | 5 | |||
| 11 | 53 | 3 | 18 | 5 | 10 | 6 | 5 | ||
| 12 | 60 | 20 | 5 | 10 | 5 | ||||
| 13 | 57 | 3 | 20 | 5 | 10 | 5 | |||
| 14 | 50 | 7 | 20 | 5 | 10 | 5 | 3 | ||
| 15 | 45 | 20 | 15 | 5 | 10 | 5 | |||
| 16 | 45 | 20 | 15 | 10 | 5 | 5 | |||
| 17 | 50 | 20 | 15 | 5 | 5 | 5 | |||
| 18 | 50 | 15 | 15 | 5 | 10 | 5 | |||
| 19 | 59 | 19.5 | 10 | 5 | 6.5 | ||||
| 20 | 56.2 | 18.5 | 9.5 | 4.8 | 6.2 | 4.8 |
| 21 | 58.5 | 3 | 18.5 | 5 | 10 | 5 | |||
| 22 | 56 | 18 | 5 | 10 | 6 | 5 |
表7
| # | HPMCAS-LG | HPMCP(如HP50) | TEC | 三乙酸甘油酯 | 丙二醇 | ATBC | 硬脂醇 | TiO2 | 黄FeO |
| 1 | 58.5 | 20 | 10 | 5 | 6.5 | ||||
| 2 | 58 | 19.5 | 11 | 4 | 6.5 | .75 | .25 | ||
| 3 | 58 | 19.5 | 4 | 11 | 6.5 | .75 | .25 | ||
| 4 | 60 | 19 | 15 | 5 | .75 | .25 | |||
| 5 | 58 | 19.5 | 15 | 6.5 | .75 | .25 | |||
| 6 | 61.75 | 20.75 | 10 | 6.5 | .75 | .25 | |||
| 7 | 39 | 39 | 15 | 6 | .75 | .25 | |||
| 8 | 61.75 | 20.75 | 10 | 6.5 | .75 | .25 | |||
| 9 | 58 | 19.5 | 15 | 6.5 | .75 | .25 | |||
| 10 | 58 | 19.5 | 15 | 6.5 | .75 | .25 |
表8
| # | HPMCAS-LG | HPC(如KlucelEF) | HPC(如SSL) | HP50 | 甘油 | Peg 400 | 酒石酸 | 硬脂醇 | CaCO3 | 表面活性剂(如Tween80) |
| 1 | 62.75 | 19.5 | 6.5 | 5 | 6.25 | |||||
| 2 | 61.75 | 20.75 | 10 | 6.5 | 1 | |||||
| 3 | 60.75 | 20.75 | 10 | 6.5 | 2 | |||||
| 4 | 59 | 19.5 | 15 | 6.5 | ||||||
| 5 | 62.75 | 24.5 | 6.25 | 6.5 |
表9
| # | HPMCAS-LG | HPC(如KlucelEF) | HPC(如SSL) | 甘油 | 三乙酸甘油酯 | 硬脂醇 | SDS | TiO2 | BHT |
| 1 | 62.75 | 21.75 | 8 | 6.5 | 1 | ||||
| 2 | 62.75 | 21.75 | 8 | 6.5 | 1 | ||||
| 3 | 62.75 | 21.75 | 8 | 6.5 | 1 | ||||
| 4 | 62.75 | 20 | 10 | 6.25 | 1 | ||||
| 5 | 62.75 | 23 | 10 | 3.25 | 1 | ||||
| 6 | 62.75 | 20 | 10 | 6.25 | 1 | ||||
| 7 | 62.75 | 23 | 10 | 3.25 | 1 | ||||
| 8 | 59 | 20 | 10 | 20 | 1 |
表10
| # | HPMCAS-LG | HP 50 | 三乙酸甘油酯 | Miglyol | 硬脂醇 | AmberliteIRP88 | TiO2 | 黄FeO |
| 1 | 59 | 17 | 15 | 5 | 3 | .75 | .25 | |
| 2 | 61.75 | 20.75 | 10 | 6.5 | .75 | .25 | ||
| 3 | 59 | 24.5 | 10 | 6.5 |
热-熔融挤出
热熔融挤出前，上述配方的粉末赋形剂(HPMC AS、硬脂醇和溶出改性聚合物)通过仓式混合器(bin blender)混合。挤出通常通过Prism 16mm顺转双螺杆挤出机进行，且模头(die)至进料口(feed throat)的温度分布范围为120-120-115-110-90-20℃，且螺杆速度为200rpm。上述实施例的温度范围可能改变10℃+/-。该挤出机通过重量测定粉末给料机进料，且液体状的三乙酸甘油酯通过Gilston Minipuls 2蠕动泵添加，总混合的进料速度设定为等于约1.0kg/hr。该配方通过3mm模头挤出以制备线材(strand)，然后将其风冷且然后放在托板上(palletized)。
注射成型
将由上述热-熔融挤出方法制备的粒料(pellet)使用MCP 12/90HSP微型成型机注射成型为原型9.0mm直径x 6.9mm高度的胶囊壳，且壁厚为0.5mm；或7.7mm直径x 9mm高度的胶囊壳。通常螺杆、柱塞和桶温度设定为120-140℃且探针温度设定为较高温度170至约190℃。
已发现对于肠溶保护或对于单独释放的溶出测试在许多情况下不是配方接受性的良好预测者。许多配方提供类似的释放性能，且可能需要对于稳定性或抗拉强度的另外的研究。
肠溶壳可使用至少三个溶出测试的已知方法进行测试，USP II桨式方法，其使用pH转换方法模拟标准USP肠溶保护测试与对肠溶剂型通常进行的测试一致；USP III测试，其可为更加生物相关的，使用设定的每分钟10次浸泡(dips)的搅拌速率(DPM)；和2小时的肠溶挑战(enteric challenge)，该测试与体内行为更相关(因为不使用沉降器(sinkers)，该剂型可漂浮和下沉)。
该USP III也用于确定配方在释放前经受酸性环境的最长时间。该测试确实做了个假设，不是所有单元都可以快速方式离开胃且可在到达高pH肠内区域前保持延长的时间(在胃中)。因此该测试通过将该单元在低pH阶段保持至少6小时且检查释放而进行。
USP II方法
注射成型的壳用对乙酰氨基酚作为标记药物配药(dose)，且通过限制(clipping)至8.35mm直径，3.80mm高度的注射成型的连接体单元而密封。溶出分析通过USP2桨式方法以每分钟100转进行，在pH 1.6 0.1N盐酸中2小时，然后在具有0.06％十二烷基硫酸钠的pH 6.8磷酸盐缓冲液中2小时，且将单元置于用日本笼状沉降器(Japanese cage sinkers)的容器中。
USP III方法
注射成型的壳用二甲双胍作为标记药物配药，且通过限制至8.35mm直径，3.80mm高度的注射成型的连接体单元而密封。溶出分析通过USP3方法以每分钟10次浸泡进行，在pH 1.2模拟的胃液中2小时，然后在pH 6.8模拟的肠液中6小时，且将单元置于没有沉降器的篮中。
上述方法使用pH 1.2SGF或pH 1.6 0.1N HCl作为酸性阶段，且使用pH6.8SIF或pH 6.8磷酸盐缓冲液。这些介质实质是可互换的，只要pH在酸性阶段保持低(理想地＜2)，且对于存在的肠溶聚合物，高pH阶段高于pH溶出阈值，其在大多数情况下高于pH 5.5。
最终IR/ER配方的USP II/III
为证实具有按不同配方制备的壳的完全单元(completed unit)可从单一剂型提供可变的释放性能，使用具有相同尺寸的即刻释放壳对壳进行测试。图6表示典型的USP II图，其显示包含IR和肠溶壳的完全单元。
除非另有说明述，用二甲双胍作为标记药物配药的注射成型的壳，通过限制至8.35mm直径，3.80mm高度的注射成型的连接体单元而密封。溶出分析通过USP3方法以每分钟10次浸泡进行，在pH 1.2模拟的胃液中2小时，然后在pH 6.8模拟的肠液中6小时，且将单元置于没有沉降器的篮中。
使用以下连接体配方：
连接体组合物：乙基纤维素(N22级，Aqualon) 84％(所有都是w/w)
硬脂醇 10％
甘油 5％
BHT(丁羟甲苯) 1％
该连接体组件的挤出使用16mm双螺杆挤出机在120-130℃的温度范围进行，且将样品在160-180℃的温度模压形成成型的连接体组件。
RL连接体组合物：Eudragit RL 100 25.00％w/w
HPC如Klucel EF 63.00
硬脂醇 12.00
加工条件
挤出/注射成型：挤出-1.2kg/hr，模温头度
200rpm旋转，转矩35％，模头压力1巴；注射成型—令人满意的0.5mm壁部分壳，180C探针(probe)温度。
其他连接体配方：
使用较高分子量级别的HPMC-AS HG(在6.5-7.0溶解)，和两种水平的增塑剂三乙酸甘油酯和润滑剂硬脂醇，制备和测试了两种配方。
配方中的含量(％w/w)
A B
HMPC AS-HG 90 85
三乙酸甘油酯 5 10
硬脂醇 5 5
此外，也制备了类似配方，其使用HPMC-AS LG(pH 5.5)和MG(pH5-5.6)，且含有5％w/w的量的三乙酸甘油酯。
也使用两种替代增塑剂(甘油和柠檬酸三乙酯)从HPMC-AS HG聚合物制备了连接体。在两种情况下，该替代增塑剂以5％w/w水平添加。在两种情况下硬脂醇以5％w/w水平存在。注意到超过了甘油配方的最大挤出机转矩，且甘油水平必须增加至10％w/w以匹配三乙酸甘油酯增塑的配方产生的转矩，表明对该组合物甘油相比三乙酸甘油酯是效果较差的增塑剂。相反，柠檬酸三乙酯配方以与比较的三乙酸甘油酯配方类似的转矩运行。
连接体混合物的挤出通过Prism 16mm顺转双螺杆挤出机进行，且模头至进料口的温度分布为120-120-115-110-90-20℃，且旋转速度为200rpm。该挤出机通过重量测定粉末给料机进料，且液体状的三乙酸甘油酯通过Gilston Minipuls 2蠕动泵添加，总混合的进料速度设定为约1.0kg/hr。该配方通过3mm模头挤出以制备线材，然后将其风冷且然后放在托板上。
结果
通常该配方可被挤出且形成适于制粒的线材。配方中增塑剂的水平有助于确定壳的总体柔性。应认识到尽管所述的一些配方是可模压的，但它们制备的组件具有的特征使其不适用于商品化，例如它们制得的组件太脆而不能修剪，易于经常破裂，和/或具有过度拉伸。
认为润滑剂对于本文所述的配方是必需的，因为去除润滑剂(例如硬脂醇)制备的组件在模腔中粘住(stick)。从表1中的配方5中完全去除硬脂醇，以评估三乙酸甘油酯是否可单独使用以降低注射成型和挤出的熔体粘度。完整组件不能从该配方形成，表明增塑剂的量不充足。在表1的配方11中，增塑剂的水平增加，且其制备的壳在模腔中粘住。去除了的壳是完整的且非常柔软，但认为它们是无弹性的且变形后不能回复到它们的形状，这表明该壳过度增塑了。
需要合适的增塑剂水平以制备具有柔性的组件，如用于连接至连接体，其产生稳定的组件，且尺寸上是准确的。其在此用表1中的配方3和4的观察结果进行示例。
表1中配方3和4的单元的溶出分析显示胃的抵抗达2小时，且在模拟的肠液中释放。配方4产生可变的溶出分布；其可变性在配方3中减少。向配方添加HPC(配方6，表1)使得单元在胃液中部分水合。这减少在肠液中的释放时间，同时仍然提供胃的抵抗。胃液中8小时的溶出分析显示在延长的胃滞留后，尽管该单元水合，但持续保持胃的抵抗。用HPMC-AS级别代替MG和HG重复该配方。所显示的不同的级别延长了在肠液中释放的时间。图1显示60％HPMC-AS(LG)/20％Klucel EF/10％三乙酸甘油酯/10％硬脂醇壳(60∶20∶10∶10配方)在模拟的胃液中的溶出分布。
这些配方暴露于SGF液体后维持约2小时，然后在暴露于SIF1小时内释放。希望与本发明的胶囊壳组件一起使用的连接体大部分是在胃条件下不溶的，从而提供在小肠中以脉冲式释放剂型释放的剂型。
本发明代表性配方的另外的USP 3释放时间示于以下。这些释放时间对各配方是‘典型’释放。仅USP 3数据在相同运行条件下显示，且使用相同尺寸/壁部分(section)壳和相同连接体，在该情况下，RL100连接体组合物为所有单元提供配方的比较。
本文所述的结果不对所有制备的配方提供完全的和结论性的定位(set)，而仅为为了比较目的的代表性释放时间。下表为一个这样的代表性样品：
| 配方 | 肠溶保护(＞2hrs) | pH 6.8下的USP3释放时间 |
| 配方 | 肠溶保护(＞2hrs) | pH 6.8下的USP3释放时间 |
| HPMC-AS/HP-50/硬脂醇/HPC-SSL/甘油/丙二醇(58.5/18.5/5/3/5/10％w/w) | 是 | 24-36分钟 |
| HPMC-AS/HP-50/硬脂醇/Pharmacoat 603/甘油/丙二醇(56/18/6/5/5/10％w/w) | 是 | 36-72分钟 |
| HPMC-AS/硬脂醇/Pharmacoat 603/甘油/丙二醇(74/6/5/5/10％w/w) | 是 | 44-80分钟 |
| HPMC-AS/HP-55/硬脂醇/Pharmacoat 603/甘油/丙二醇(56/18/6/5/5/10％w/w) | 是 | 48-92分钟 |
| HPMC-AS/HP-50/PEG400/硬脂醇(59/19.5/15/6.5％w/w) | 是 | 40-64分钟 |
| HPMC-AS/HP-50/硬脂醇/柠檬酸三乙酯/丙二醇/Pharmacoat 603(56.2/18.5/6.2/9.5/4.8/4.8％w/w) | 是 | 44-64分钟 |
| HPMC-AS/HP-50/三乙酸甘油酯/硬脂醇(59/19.5/15/6.5％w/w) | 是 | 48-64分钟 |
| HPMC-AS/HPC-SSL/硬脂醇/SDS/甘油(62.75/20/6.25/1/10％w/w) | 否/可变 | 不适用(已释放) |
| HPMC-AS/Klucel EF/硬脂 | 是 | 44-68分钟 |
| 配方 | 肠溶保护(＞2hrs) | pH 6.8下的USP3释放时间 |
| 醇/甘油(62.75/24.5/6.5/6.25％w/w)(在基于乙基纤维素的连接体的存在下进行) | ||
| HPMC-AS/Klucel EF/硬脂醇/TiO2/三乙酸甘油酯(62.75/21.75/6.5/1/8％w/w) | 是 | 60-120+分钟 |
已对本发明的配方尝试了多种不同的连接体变体(例如RL100，乙基纤维素和HPMC-AS)。该RL100连接体显示了会经较长时间溶胀和水合的倾向。尽管这对适于即刻释放的配方可能不是问题，但这对于长时间在胃中保持的肠溶单元可能是个问题，因为释放可能通过连接体发生而不是通过壳溶出发生。
通常发现之前模压的HPMC-AS连接体小于RL100连接体，且也不溶胀，导致连接体在壳完全溶解前从壳掉下来，经常导致肠溶损坏。然而，HPMC-AS和乙基纤维素连接体可与含HPC的配方，如具有约20％w/w的Klucel EF的那些配方一起使用，因为已发现这些配方在酸性介质中水合和溶胀，且因此将连接体保持在壳内以防止过早释放。这可使之前长期延迟释放的配方转变为更快和更可再现的释放。
含Klucel EF的肠溶壳(已知其溶胀)，当与RL100连接体一起使用时其溶出分布将降低释放速率。相反，使用乙基纤维素连接体，释放快得多且更一致，从本文图2可看出，使用RL100连接体为60-120分钟而使用乙基纤维素连接体为44-68分钟。
上面说明书充分地公开了包括优选实施方案在内的本发明。特别公开的对这些实施方案的修改和改进都包括在下述权利要求的范围内。尽管没有进一步阐述，但认为本领域技术人员使用前面的描述可将本发明应用至最大程度。因此，本文的实施例仅仅用来解释，而不以任何方式限定本发明的范围。如下限定要求保护的排他性的所有权或专有权的本发明的实施方案。
Claims (47)
1.一种剂型，其包含以下至少一个组件：
(a)壳，其包括至少部分限定了内部空间的第一壁部分，该内部空间配置为容纳药物物质，该第一壁部分设定为在胃肠环境内溶解；或
(b)连接体，其包括具有基本上圆柱状外表面的第二壁部分，该第二壁部分设定为在胃肠环境内溶解；
其中第一或第二壁部分各自由挤出的药物组合物制成，该药物组合物包含约20％至约70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)；约1％至约20％w/w的量的至少一种增塑剂；约2％至约10％w/w的量的润滑剂；和至少一种溶出改性赋形剂，该溶出改性赋形剂选自约2％至约20％w/w的量的崩解剂、约10％至约60％w/w的量的可溶胀固体和约2.5％至约15％w/w的量的毛细剂，以及它们的组合或混合物。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中HPMC-AS的存在量为约55至约65％w/w。
3.根据权利要求1或2所述的剂型，其中所述润滑剂为硬脂醇、甘油单硬脂酸酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸或气相二氧化硅；及其组合或混合物。
4.根据权利要求3所述的剂型，其中所述润滑剂为硬脂醇。
5.根据权利要求4所述的剂型，其中所述硬脂醇的存在量为约4至约10％w/w。
6.根据上述任一项权利要求所述的剂型，其中所述至少一种溶出改性赋形剂为可溶胀固体。
7.根据权利要求6所述的剂型，其中该可溶胀固体为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯中的至少一种，或它们的组合或混合物。
8.根据权利要求7所述的剂型，其中所述可溶胀固体为羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的组合。
9.根据权利要求7所述的剂型，其中所述可溶胀固体为羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的组合。
10.根据权利要求6所述的剂型，其中所述可溶胀固体为各自具有不同分子量的羟丙基纤维素聚合物的共混物。
11.根据权利要求10所述的剂型，其中羟丙基纤维素聚合物的共混物存在的总量为约20％至约50％w/w。
12.根据权利要求1所述的剂型，其中该至少一种溶出改性剂为毛细剂，其为低分子量溶质或为选自木糖醇、甘露醇、乳糖的糖、淀粉，或氯化钠，或它们的组合或混合物。
13.根据权利要求1所述的剂型，其中所述至少一种溶出改性赋形剂为崩解剂。
14.根据权利要求13所述的剂型，其中所述崩解剂为淀粉羟乙酸钠，交联羧甲基纤维素钠，交聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)，共聚维酮，聚乙烯吡咯烷酮，或它们的组合或混合物。
15.根据权利要求1、13或14所述的剂型，其中所述至少一种溶出改性赋形剂为崩解剂，其存在量为约5％至约10％w/w。
16.根据上述任一项权利要求所述的剂型，其中所述增塑剂选自三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯(ATEC)、乙酰基柠檬酸三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮乙二醇三乙酸酯、聚乙二醇、甘油、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、丙二醇和蓖麻油，或它们的组合或混合物。
17.根据权利要求1或16所述的剂型，其中所述增塑剂为三乙酸甘油酯。
18.根据权利要求17所述的剂型，其中存在的三乙酸甘油酯与HPMC-AS的比例为约1∶4至1∶7。
19.根据权利要求1或16所述的剂型，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯或甘油。
20.根据权利要求16所述的剂型，其中所述增塑剂为甘油和丙二醇的混合物。
21.根据权利要求16所述的剂型，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯和丙二醇的混合物。
22.根据权利要求1、16、20或21所述的剂型，其中所述增塑剂为两种或更多种增塑剂的混合物，其存在的量为约10％w/w至约20％w/w。
23.根据上述任一项权利要求所述的剂型，其还包含存在量为1至约10％的表面活性剂，和/或存在量为约1至约10％w/w的加工助剂。
24.根据权利要求1所述的剂型，其中所述润滑剂为硬脂醇，所述溶出改性赋形剂为HPC或不同分子量的HPC的共混物，且所述增塑剂为TEC或三乙酸甘油酯。
25.根据上述任一项权利要求所述的剂型，其中HPMC-AS的级别为HPMC-ASLG。
26.根据权利要求1所述的剂型，其中HPMC-AS的存在量为约50％至约65％w/w，所述溶出改性赋形剂为存在量为约10％至约50％w/w的HPMC邻苯二甲酸酯，所述润滑剂为存在量为约4％至约10％w/w的硬脂醇，且至少一种增塑剂的存在量为约10％至约20％w/w。
27.根据权利要求26所述的剂型，其中所述增塑剂为甘油或丙二醇，或它们的组合或混合物。
28.根据权利要求26所述的剂型，其中所述增塑剂为TEC或丙二醇，或它们的组合或混合物。
29.根据权利要求1所述的剂型，其中所述至少一种溶出改性赋形剂为可溶胀固体HPC和第二可溶胀固体HPMC，其在配方中的存在量为约2％至约10％w/w。
30.根据权利要求1所述的剂型，其中所述药物组合物包含HPMC-AS、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、丙二醇、甘油和硬脂醇。
31.根据上述任一项权利要求所述的剂型，其中该HPMC-AS为LG级别。
32.根据上述任一项权利要求所述的剂型，其中硬脂醇的存在量为约3.75％至约6.25％w/w。
33.根据权利要求30所述的剂型，其中HPMC-AS、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素、丙二醇、甘油和硬脂醇以58.5/18.5/3/10/5/5％w/w存在于配方中。
34.根据权利要求1所述的剂型，其中所述药物组合物包含：
HPMC-AS/羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯/硬脂醇/HPC-SSL/甘油/丙二醇(58.5/18.5/5/3/5/10％w/w)；或
HPMC-AS/硬脂醇/羟丙甲纤维素/甘油/丙二醇(74/6/5/5/10％w/w)；或
HPMC-AS/羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯/硬脂醇/羟丙甲纤维素/甘油/丙二醇(56/18/6/5/5/10％w/w)；或
HPMC-AS/羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯/PEG 400/硬脂醇(59/19.5/15/6.5％w/w)；或
HPMC-AS/羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯/硬脂醇/柠檬酸三乙酯/丙二醇/羟丙甲纤维素(56.2/18.5/6.2/9.5/4.8/4.8％w/w)；或
HPMC-AS/羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯/三乙酸甘油酯/硬脂醇(59/19.5/15/6.5％w/w)；或
HPMC-AS/羟丙基纤维素/硬脂醇/SDS/甘油(62.75/20/6.25/1/10％w/w)；或
HPMC-AS/羟丙基纤维素/硬脂醇/甘油(62.75/24.5/6.5/6.25％w/w)；或
HPMC-AS/羟丙基纤维素/硬脂醇/TiO2/三乙酸甘油酯(62.75/21.75/6.5/1/8％w/w)。
35.根据权利要求1所述的剂型，其中HPMC-AS的存在量为约50至约65％w/w。
36.根据权利要求1所述的剂型，其中HPMC-AS的存在量为约40至约70％w/w。
37.一种剂型，其包含以下的至少一个组件：
(a)壳，该壳包括至少部分限定了内部空间的第一壁部分，该内部空间配置为容纳药物物质，该第一壁部分设定为在胃肠环境内溶解；或
(b)连接体，该连接体包括具有基本上圆柱状外表面的第二壁部分，该第二壁部分设定为在胃肠环境内溶解；
其中第一或第二壁部分各自由挤出的药物组合物制成，该药物组合物包含约40％至70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)，约5％至约10％w/w的量的硬脂醇；约10％至约50％w/w的量的羟丙基纤维素衍生物；和约1％至约30％w/w的量的至少一种增塑剂。
38.根据权利要求37所述的剂型，其中所述羟丙基纤维素的分子量＜130,000。
39.根据权利要求37或38所述的剂型，其中所述增塑剂为三乙酸甘油酯。
40.根据权利要求37至39任一项所述的剂型，其中所述HPMC-AS为LG级别。
41.根据权利要求37所述的剂型，其为：
42.包含多个亚单元的多组件剂型，且其中各亚单元选自
(a)至少一个壳，其包括至少部分限定了内部空间的第一壁部分，该内部空间配置为容纳药物物质，该第一壁部分设定为在胃肠环境内溶解；和
(b)至少一个连接体，其包括具有基本上圆柱状外表面的第二壁部分，该第二壁部分设定为在胃肠环境内溶解；
且其中该含药物物质的胶囊具有壳壁，该壳壁包含约20％至70％w/w的量的乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMC-AS)，约1％至约20％w/w的量的至少一种增塑剂，约2％至约15％w/w的量的润滑剂，和约10％至约60％w/w的量的可溶胀固体，且壳壁内包含药物物质；
各亚单元至少在给药于患者前，被机械熔接或机械联结成装配剂型。
43.根据权利要求42所述的多组件剂型，其中该至少一个连接体由乙基纤维素，硬脂醇，甘油和BHT(丁羟甲苯)构成。
44.根据权利要求42所述的多组件剂型，其中该至少一个连接体由Eudragit RL100、羟丙基纤维素和硬脂醇构成。
45.根据权利要求42所述的多组件剂型，其中该至少一个含药物物质的胶囊隔室具有厚度在约0.1-0.8mm的范围的壁。
46.根据权利要求42所述的多组件剂型，其中该至少一个含药物物质的胶囊隔室基本上持续释放。
47.根据权利要求42至46任一项所述的多组件剂型，其还包含基本上即刻释放的第二个含药物物质的胶囊隔室。
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