DE4431832A1

DE4431832A1 - Arzneimittelzubereitung für ACE-Hemmer

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Publication number: DE4431832A1
Application number: DE19944431832
Authority: DE
Original assignee: CORDES GUENTER DR 42799 LEICHLINGEN DE
Current assignee: CORDES GUENTER DR 42799 LEICHLINGEN DE
Priority date: 1994-09-07
Filing date: 1994-09-07
Publication date: 1996-03-14

Description

Angiotensin converting enzym (ACE)-Hemmer werden seit vielen Jahren zur Behandlung der Hypertonie und der Herzleistungsschwäche eingesetzt. Die Arzneizubereitungen mit ACE-Hemmern, und hier insbesondere Captopril, stellen in der Regel Tabletten dar, die den Wirkstoff ohne eine besondere Ver zögerung rasch freisetzen. Es handelt sich dabei also nicht um Retard-Zuberei tungen. Dieses ist insofern überraschend, weil die ACE-Hemmer, und hier wiederum insbesondere das Captopril, bei einem raschen Anfluten des Plasma spiegels, wie dieses nach normal freisetzenden Arzneizubereitungen der Fall ist, zu Nebenwirkungen führen kann, wie z. B. einer starken Blutdrucksenkung, die in diesem Ausmaß unerwünscht ist. Aus diesem Grunde ist man bereits dazu übergegangen, die Tagesdosis auf 2-3 Einzeldosen aufzuteilen. Auf diese Weise hat man dann einen größeren Plasmaspiegel-Peak vermieden und in 2 oder 3 kleinere Peaks überführt. Noch günstiger wäre es jedoch, wenn es gelänge, den Wirkstoff aus einer Retard-Zubereitung kontinuierlich so frei zusetzen, daß erstens keine ausgeprägten Plasma-Peaks mehr auftreten, wo durch die Verträglichkeit verbessert würde und zweitens eine 1× tägliche Gabe ausreichen würde, was der Patienten-Compliance entgegen käme. Die Tat sache, daß eine orale Retard-Formulierung bis jetzt nicht entwickelt wurde, bzw. sich nicht auf dem Markt befindet, zeigt, daß offenbar erhebliche techno logische Probleme bestehen, eine derartige Form herzustellen.

Diese Erfindung beschreibt die Herstellung einer orale Retard-Zubereitung. Der ACE-Hemmer, und zwar insbesondere das Captopril, wird mit einer sauren Substanz, die physiologisch unbedenklich einsetzbar ist, im Verhältnis von etwa 1 : 1 gemischt und nach Zusatz weiterer Hilfsstoffe werden kleine Kü gelchen, sogenannte Pellets, geformt, die einen Durchmesser von etwa 0,6-1,8 mm besitzen. Die Herstellung erfolgt vorzugsweise nach dem sogenannten Ma rumerizer-Verfahren, wobei zunächst ein Extrudat hergestellt wird, das an schließend auf einem rotierenden Teller zu Pellets überführt wird. Es ist jedoch auch möglich, von kleinen neutralen Partikel auszugehen, wie z. B. Nonpareills, auf die die Mischung aus Captopril und der sauren Substanz aufgetragen wer den. Dieser Auftrag erfolgt in einem Drageekessel oder in einer Wirbel schichtapparatur.

Die wirkstoffhaltigen Pellets werden in 4 verschiedene Fraktionen aufgeteilt. Fraktion 1 wird unbehandelt gelassen bzw. mit einem dünnen vor Feuchtigkeit schützenden Film überzogen. Die Fraktion 2 wird, ggfs. nach Auftrag des gleichen Films wie bei 1., mit einem weiteren Film überzogen, der sich bei einem pH-Wert von etwa 5,0-5,5 auflöst. Fraktion 3 wird, ggfs. nach Auftrag des gleichen Films wie bei 1., mit einem Überzug überzogen, der sich bei einem pH-Wert von 5,5-6 auflöst und Fraktion 4, ggfs. nach Auftrag des gleichen Films wie bei 1., mit einem Überzug, der sich bei pH 6,6-7 auflöst. Als Über züge können Acrylate verwendet werden, wie z. B. die handelsüblichen Eudra git®-Typen der Firma RÖHM, Darmstadt, oder Hydroxypropylmethylcellulose als phthalat oder auch in Form des acetat-succinates wie z. B. die AQOAT®- Typen der Firma SHINETSU, Japan, vertrieben in Deutschland von der Firma SYNTAPHARM. Als Überzüge können auch verwendet werden Eudragit 30D der Fa. Röhm oder das Produkt Sure Release der Fa. Colorcon D-Königstein, bei dem es sich um eine ca. 18%ige wäßrige Dispersion von Ethylcellulose handelt. Das Überziehen der Pellets erfolgt in Drageekesseln oder in Wirbelschichtapparaturen, wie sie von den Firmen GLATT, HÜTTLIN; usw. im Handel erhältlich sind.

Die 4 Fraktionen der in beschriebener Weise überzogenen Pellets werden ho mogen gemischt und in Hartgelatine-Kapseln gefüllt. Die Abfüllung erfolgt in einer Menge, so daß 25, 50, 75 oder 100 mg Captopril in einer Kapsel enthalten ist.

Folgende Beispiele erläutern die Erfindung näher:

Beispiel 1 Herstellung von ca. 13.000 Kapseln à 50 mg Captopril in Form überzogener Pellets

Captopril USP XXII, fein gepulvert\|0,735 kg
Glutaminsäure DAB 10, fein gepulvert	0,735 kg
Lactose, fein gepulvert	2,346 kg
Cellulose, mikrokristallin	0,587 kg

Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pulvermischung). Anschließend werden 0,044 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 l destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt, bis die sich ergebende geknetete Masse die er forderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt, und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer, d. h. einer maschinellen Einrichtung mit sich drehender profilierten Metallplatte, gegeben und daraus Pellets geformt. Durch Wahl der Lochscheiben für den Extruder kann der Durchmesser der Pellets bestimmt werden. In diesem Beispiel wird ein Durchmesser von 0,8-1,2 mm erzeugt. Die Pellets werden getrocknet bei 40°C über einen Zeitraum von 24 Std. Es wird die verbleibende Restfeuchtigkeit bestimmt, sofern diese über 0,2% liegt, wird nochmals bei 40°C weiter getrocknet. Anschließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, überstehende An teile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.
Ausbeute: 4,0 kg, Gehalt der Pellets an Captopril: 16,1%.

4,0 kg der Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur Firma Hüttlin mit einer 8%igen wäßrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend wer den die Pellets aus der Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichts teile geteilt. Jede dieser 4 Fraktionen wiegt 1,01 kg. Die erste Fraktion wird bei seite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgen der Lösung überzogen:

Eudragit® L30D55\|100 g,
Triethylcitrat	10 g,
Talkum	50 g,
Wasser	q.s.

Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die dritte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:

Eudragit® L100\|100 g
Triethylcitrat	50 g
Talkum	100 g
Wasser	q.s.

Nach dem Überziehen wird diese Fraktion ebenfalls beiseite gestellt. Sodann wird die vierte Fraktion von 1,01 kg Pellets mit folgender Lösung überzogen:

Eudragit® S100\|100 g
Triethylcitrat	50 g
Talkum	100 g
Wasser	q.s.

Alle Fraktionen werden 24 Std. in einem Trockenschrank bei 40°C getrocknet und danach in einem Kubus-Mischer gemischt. Die Mischung wird in Hartge latinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel soviel Pellets enthält, daß dies 50 mg Captopril entspricht. In diesem Beispiel waren es 365 mg/Kapsel.

Beispiel 2

Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pulvermischung). Anschließend werden 0,044 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 l destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt bis die sich ergebende geknetete Masse die er forderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer gegeben und daraus Pellets geformt (Durchmesser von 0,8-1,2 mm). Die Pellets werden getrocknet bei 40°C über einen Zeitraum von 24 Std. Es wird die verbleibende Restfeuchtigkeit bestimmt, sofern diese über 0,2% liegt wird nochmals bei 40°C weiter getrocknet. Anschließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, über stehende Anteile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschen weite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.
Ausbeute: 4,0 kg, Gehalt der Pellets an Captopril: 16,1%.

4,0 kg der Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur Firma Hüttlin mit einer 8%igen wäßrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 606 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend wer den die Pellets aus der Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichts teile geteilt. Die erste Fraktion wird beiseite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgender Lösung überzogen:

AQOAT HPMC AS-LF\|140 g,
Triethylcitrat	30 g,
Talkum	45 g,
Na-laurylsulfat	4 g,
Wasser	ad 2,00 kg

AQOAT HPMC AS-MF\|140 g
Triethylcitrat	40 g,
Talkum	40 g,
Na-laurylsulfat	4 g,
Wasser	ad 2,00 kg

AQOAT HPMC AS-HF\|140 g
Triethylcitrat	50 g,
Talkum	35 g,
Na-laurylsulfat	4 g,
Wasser	ad 2,00 kg

Alle Fraktionen werden 24 Std. in einem Trockenschrank bei 40°C getrocknet und danach in einem Kubus-Mischer gemischt. Die Mischung wird in Hartge latinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel soviel Pellets enthält, daß dies 50 mg Captopril entspricht. In diesem Beispiel waren es 362 mg/Kapsel.

Beispiel 3

Captopril USP XXII, fein gepulvert\|0,735 kg
Ascorbinsäure DAB, fein gepulvert	0,735 kg
Lactose, fein gepulvert	2,346 kg
Cellulose, mikrokristallin	0,587 kg

Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pulvermischung). Anschließend werden 0,05 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 l destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt, bis die sich ergebende geknetete Masse die er forderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer gegeben und daraus Pellets geformt mit einem Durch messer von 0,8-1,2 mm. Die Pellets werden 36 h bei 40° getrocknet. An schließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, überstehende Anteile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.
Ausbeute: 4,2 kg, Gehalt der Pellets an Captopril: 16,2%.

4,0 kg der Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur Firma Hüttlin mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 606 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend wer den die Pellets aus der Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichts teile geteilt. Die erste Fraktion wird beiseite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgender Lösung überzogen:

AQOAT HPMC AS-LF\|120 g,
Triethylcitrat	25 g,
Talkum	40 g,
Na-laurylsulfat	3,5 g,
Wasser	ad 1,80 kg

AQOAT HPMC AS-MF\|120 g
Triethylcitrat	35 g,
Talkum	38 g,
Na-laurylsulfat	3,5 g,
Wasser	ad 1,80 kg

AQOAT HPMC AS-HF\|120 g
Triethylcitra	45 g,
Talkum	30 g,
Na-laurylsulfat	3,5 g,
Wasser	ad 1,80 kg

Alle Fraktionen werden 24 Std. in einem Trockenschrank bei 40°C getrocknet und danach in einem Kubus-Mischer gemischt. Die Mischung wird in Hartge latinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel soviel Pellets enthält, daß dies 50 mg Captopril entspricht.

Beispiel 4

Diese Bestandteile werden in einem Mischer homogen gemischt (=Pulvermischung). Anschließend werden 0,05 kg EDTA-Natrium (Ethylendiamintetraessigsäure, Natriumsalz) in 1 l destilliertem Wasser gelöst und mit dieser Lösung die Pulvermischung in einem Kneter durchfeuchtet. Es wird soviel Wasser hinzugefügt bis die sich ergebende geknetete Masse die er forderliche Konsistenz für die Verarbeitung im verwendeten Extruder besitzt und es wird sodann ein Extrudat hergestellt. Das Extrudat wird portionsweise in einen Marumerizer gegeben und daraus Pellets geformt mit einem Durch messer von 0,8-1,2 mm. Die Pellets werden 36 h bei 40° getrocknet. An schließend werden die Pellets über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,2 mm gegeben, überstehende Anteile entfernt, und es werden über einem Sieb mit der Maschenweite 0,6 mm kleinere Bestandteile abgesiebt.
Ausbeute: 4,2 kg, Gehalt der Pellets an Captopril: 16,2%.

4,0 kg der Pellets werden in einer Wirbelschichtapparatur Firma Glatt mit einer 8%igen wäßrigen Lösung von 40 g Hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat® 603 der Firma SYNTAPHARM) überzogen. Anschließend wer den die Pellets aus der Apparatur herausgenommen und in 4 gleiche Gewichts teile geteilt. Die erste Fraktion wird beiseite gestellt. Die zweite Fraktion wird in der Wirbelschichtanlage mit folgender Lösung überzogen:

Eudragit® L30D55\|130 g,
Triethylcitrat	20 g,
Talkum	70 g,
Wasser	q.s.

Eudragit® L100\|130 g
Triethylcitrat	60 g
Talkum	130 g
Wasser	q.s.

Eudragit® S100\|120 g
Triethylcitrat	60 g
Talkum	120 g
Wasser	q.s.

Der Vorteil der auf diese erfindungsgemäße Weise hergestellten Zubereitung von Captopril gegenüber normalen, handelsüblichen Tabletten oder Dragees ergibt sich aus der Wirkstoff-Freisetzung über die Zeit.

Zur Untersuchung der Captopril Freisetzung wird die Paddle Apparatur USP XXII (United Stated Pharmacopoe, Ausgabe XXII) verwendet. Es wird eine Kapsel der im Beispiel 2 hergestellten Kapseln mit 900 ml 0,1 N-HCl in ein Ge fäß der Paddle Apparatur gegeben und das Paddle mit 50 UpM gedreht. Die Temperatur wird auf 37°C eingestellt.

Nach 60 min. wird eine Probe der überstehenden klaren Flüssigkeit ent nommen und auf den Gehalt an Captopril analysiert. Zur Analyse wird eine HPLC Methode verwendet, die im folgenden beschrieben wird:

Analysenmethode für die quantitative Bestimmung von Captopril

Reagents

Standard

25 mg Captopril is accurately weighted into a 200 ml volumetric flask, 20.0 ml Methanol is added and shaken until Captopril is dissolved. Afterwards appr. 140 ml 0.1 N HCl (corresponding to 8.28 ml HCl 37%/l) is added and appr. 10 min. the mixture is shaken. Afterwards with 0.1 N HCl the volume is filled up to 200.0 ml.

From this solution 10.0 ml are given into a 25 ml volumetric flask and filled up to the mark with 0.1 N HCl (resulting concentration appr. 50 µg/ml). This standard solution is stable for 1 day.

Sample

The residue of unsolved particles in the glas-vessel of the paddle apparatus after 2 h treatement with phosphate-buffer pH 7,5 is grinded in a mortar and 1 ml of 0,1 N-HCl is added. The content of the mortar is quantitatively trans ferred into a 50 ml volumetric flask with 10 ml of Methanol and the mixture is treated in an ultrasonic-bath for 15 min. After adding 30 ml 0.1 N HCl, again this mixture is set in the ultrasonic bath for 15 min. After the solution has reached room temperature, the volumetric flask is filled up to 50.0 ml with 0.1 N HCl. From this solution about 10 ml are centrifuged until a clear phase is reached. This solution is stable for 8 hours and is used for HPLC determination.

For determining the Captopril from the solutions (samples after 1, 3 and 5 h) an aliquot amount of the solution is taken and diluted with 0.1 N HCl so that appr. a concentration of 50 µg/ml results and used for HPLC determination.

Chromatographic Conditions

Chromatography column: µ-Bondapak C₁₈ 10 µm 3,9 × 300 mm (Waters Part. No. 27324)

Fluß (flux):
2.0 ml/min
Säulentemperatur (column temperature):	50°C
Druck (pressure):	100 bar
Injektionsvolumen (volume of injection):	50 µl
Detektion (detection):	UV 225 nm
Retentionszeiten (retention time):	appr. 2.8 min Captopril
Anzahl Injektionen (number of injection):	2

Apparatus
Pumpe (pump):
Shimadzu LC-10AS
Detektor (detector):	Shimadzu SPD-M6A
Probengeber (sampler):	Shimadzu SIL-10A
Integrator (integrator):	Shimadzu CLASS LC-10 (Software)
Ofen (oven):	Shimadzu CTO-10A
System Controller:	Shimadzu SCL-10A

Die Pellets werden weiter in der Paddle Apparatur belassen und die Lösung wird ausgetauscht durch McIlvaine-Phosphatpuffer pH 5,5. Es wird gerührt und der pH-Wert unter potentiometrischer Kontrolle durch Zugabe von 0,1 N- KOH oder, falls erforderlich, 0,1 N HCl auf diesem pH gehalten. Nach 2stün digem Rühren mit 50 UpM bei 37° wird eine Probe der überstehenden klaren Flüssigkeit auf den Gehalt an Captopril untersucht. Die Flüssigkeit wird ausge tauscht durch McIlvaine-Phosphatpuffer pH 6,3 und durch potentiometrische Kontrolle wie beschrieben auf diesem pH-Wert konstant gehalten.

Nach 2stündiger Weiterbehandlung in der Paddle Apparatur wird der Capto pril Gehalt in der Flüssigkeit bestimmt.

Die flüssige Phase wird ausgewechselt durch Phosphatpuffer pH 7,5 und kon stant gehalten durch 0,1 N-HCl bzw. 0,1 N-KOH unter potentiometrischer Kon trolle. Nach 2 Std. wird der Captopril Gehalt in den nicht gelösten Anteilen, die sich in dem Gefäß der Apparatur befinden, nach abtrennen bestimmt.

Das Ergebnis der Untersuchung ergab eine Captopril Freigabe aus einer Kapsel

nach 1 h 0,1 N HCl:\|14 mg
nach 1 h 0,1 N HCl + 2 h pH 5,5:	27,5 mg
nach 1 h 0,1 N HCl + 2 h pH 5,5 + 2 h pH 6,3:	39,5 mg
nach 1 h 0,1 N HCl + 2 h pH 5,5 + 2 h pH 6,3 + 2 h pH 7,5:	48 mg

Das Ergebnis zeigt, daß eine protrahierte Freisetzung des Captopril über einen mehrstündigen Zeitraum erfolgt, was bei normalen Tabletten nicht der Fall ist.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Retard-Arzneiform in Pelletform, abgefüllt in Kapseln, die als Arzneistoff den ACE-Hemmer Captopril oder Captopril und als weiteren Wirkstoff Diuretica enthält.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Formu lierung einer physiologisch unbedenklichen Säure in einer Menge von 50 bis 500 Gew.-%, vorzugsweise 80-150 Gew.-% bezogen auf die Captopril Menge enthält.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Säurekomponente um Glutaminsäure oder Ascorbinsäure oder Weinsäure handelt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 50% der Pellets mit Überzügen versehen sind, die sich bei verschiedenen pH-Werten im Bereich von pH 4 bis 8 , vorzugsweise pH 5-7,5, auflösen und dadurch die Wirkstoff-Freigabe steuern.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Überzüge Eudragit® L30D55, Eudragit® L100 und Eudragit® S100 der Firma RÖHM oder AQOAT HPMC AS-LF, AQOAT HPMC AS-MF und AQOAT HPMC AS-HF der Firma SHIN-ETSU/SYNTAPHARM enthalten.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens 50%, vorzugsweise mindestens 75% der Pellets mit einem Überzug ver sehen sind, der die Wirkstoff-Freigabe weitgehend unabhängig vom pH- Wert steuert.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei den Überzügen um Acrylate oder Ethylcellulose oder Hydroxypropylmethyl cellulose bzw. Acetat-Succinate davon handelt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Überzugsmaterial das Produkt "sure release" der Fa. Colorcon Königstein enthält bzw. aus diesem besteht.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß das Überzugsmaterial Eudragit 30D enthält.