CN1158057C - 含有活性化合物的熔融物的水下成丸 - Google Patents

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Abstract

制备丸剂的方法，其中所述丸剂含有均匀分散在基于至少一种热塑性聚合物的基质中的生物活性物质，其中的聚合物在水基介质中具有pH依赖性的溶解性，所述方法通过把熔融的起始物质均匀混合，再挤压，然后经成形来制备，其包括在冷却基质中进行的成形步骤，其中所述丸剂在该冷却基质中是不溶的或不分散的。

Description

含有活性化合物的熔融物的水下成丸
本发明涉及通过熔融挤压和水下成丸方式制备含活性化合物的丸剂的方法，所述丸剂以热塑性聚合物为基质，本发明还涉及相应的丸剂及其应用。
对于塑料丸剂的工业生产来说，对于热塑性材料，水下成丸方法一般被认为是有效的成丸方法。
已经有相应文献例如DE-A 2646309、US-A-4264553或US-A5143673记载了相应的设备和方法。在这些文献中，通过有孔盘直接把热塑性熔融物从挤塑机挤到液体冷却介质(在此为水介质)中。通过位于有孔盘上的剪切装置把挤出的塑料束分成丸剂，然后通过一般的循环水转运、分离和干燥。经此液体冷却方法，有可能均匀地、连续地和以工业规模产生非常小体积的颗粒，所述体积可小至毫米范围以下。通过应用具有高热容量和高传热性的冷却介质例如水，此时不起泡塑料的丸剂被迅速冷却，并且不粘在一起，从而可以产生非常均匀的形状和大小。
相反，通过空气冷却应用模面切开方式用于成丸时，非常难以挤出丝条，这是因为传热慢并且传热性不好的原因。
通过与进食同时给药方式，或加入到饮食中作为添加剂方式，把含有活性成分例如含有维生素作为活性化合物的制剂给人和动物服用以维持其健康。大部分所制造的维生素、维生素样物质或其它食物添加物的制剂是动物营养所需要的。由于通常所用的饲料是具有平均粒子大小为0.3-0.5mm的原料粉，因此所加入的食品添加剂(为防止分离)必须具有大致相同的体积和均匀性。为了产生药物的丸剂，均匀的粒子大小也是非常重要的，因为其溶解行为和与此相关的生物利用度取决于粒子大小。以前所用的药物丸剂、食品添加物或食品添加剂在生产时通常以复杂和昂贵的研磨、成丸和喷雾方法进行。
含有活性化合物的制剂以熔融挤压方式制备，这些是本领域技术人员所公知的。例如在EP-A 240904和EP-A 240 906中公开了水溶性聚合物熔融物的挤出，其中熔融物含有活性化合物，优选乙烯基吡咯烷酮的共聚物。EP-A 240 906还描述了含有活性化合物的混合物的熔融物的挤出，所述混合物有：甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸的共聚物、巴豆酸和乙酸乙烯酯的共聚物、和乙烯/乙酸乙烯酯共聚物。它们通过注射成型或挤挤压后经塑料束成型，例如通过模面切割形成丸剂或形成片剂。在所有的所述实施例中，成型都在空气中进行。这样生产的药物剂型通常是水溶性的。
因此，例如在DE-A-19536387中还描述了含维生素的产品的熔融挤压和成型。应用水溶性的热塑性羟丙基纤维素作为基质。尤其在此实施例中，维生素C或β-胡萝卜素与羟丙基纤维素一起的熔融体。通过成型轧光机制成片剂。另外，还提到过通过模面切割水溶性基质形成丸剂。
虽然可以通过熔融挤压和随后的空气成丸方式制备这样的水溶性制剂，但这些方法具有缺点：因为传热性差，这种方式通常不能达到需要的(小)粒子体积、均匀性和大规模可行性。
本发明的一个目的是：开发一种生产含活性化合物的制剂例如药物或食品添加剂的廉价的简单方法，所述药物或食品添加剂本身能在水中或在胃肠道中溶解或分散。
我们已经发现：如果应用在某pH范围内为水不溶性但在另一pH范围为水溶性的聚合物，把含有活性化合物的混合物和该聚合物同时熔融挤出，则可以令人惊奇地达到此目的。
因此，发现了一种通过把熔融的起始原料混合然后挤压并成型来制备含有生物活性物质的丸剂的方法，其中所述生物活性物质均匀地分散在基于至少一种热塑性聚合物的基质中，所述聚合物在水基质中具有pH-依赖性的溶解度，该方法包括：在丸剂不能溶解或不能分散的冷却介质中进行成型步骤。
为了实施本发明的方法，把起始原料混合形成均匀的熔融物。例如该步骤可以这样进行：把固体起始原料的物理预混合物加入到合适的挤压机或捏合机中，用机械能和热能熔融混合物，然后通过有孔盘或喷嘴板把热的不起泡塑料的熔融物直接转移到液体冷却介质中。如果该液体制剂还含有液体成分，最好是通过计量泵将这些物质单独加入。如果应用热不稳定活性化合物，下列方法也是可取的：首先制备热塑性聚合物和(如果需要)其它制剂辅料的熔融物，然后仅仅加入活性化合物。优选在螺杆挤压机特别是双螺杆挤压机(优选顺旋转方向)进行熔融步骤。本发明的方法优选在不含溶剂的条件下进行。在应该必须将一种或多种溶液形式的起始物质加入到混合物中的情况下，可以在下游挤压区用真空除去所用的溶剂。这样挤压出来的不起泡热塑性物质不再含有溶剂。
根据混合物的组成不同，起始原料可以在50-300℃、优选70-250℃下熔融。
通过装备在有孔盘或喷嘴板上的切割装置把挤出的塑料束分成小丸，然后通过优选再循环的冷却介质将其移开，分离并干燥。合适的冷却介质为例如液体烃如石蜡或芳烃或优选水。根据本发明，如果用水作为冷却介质，用酸或碱调节水的pH值使得含有活性化合物的基质本身不会在其中溶解或分散。根据本发明，预期溶解或分散在水中的小丸不多于1g/l。
通过应用高热容量和高热转移性的冷却介质例如水，迅速冷却不起泡塑料丸剂，它们不粘在一起并且形状和大小非常均匀。优选的是：产生的丸剂平均粒子大小为0.1-5mm，优选0.3-3mm。
理论上，本发明的方法适合制备含有生物活性物质的丸剂，其中一种或多种生物活性物质均匀地分散于基于热塑性聚合物的基质中。根据本发明，“均匀分散”同时表示：生物活性物质在分子水平上分散在基质中，这常常称为“固体溶液”。
可以应用的生物活性物质通常是所有用于在人或动物胃肠道中释放的物质。例如，其可以是活性药物化合物、维生素、维生素样物质、类胡萝卜素、酶、激素、氨基酸或“营养剂”(“nutraceuticals”)，也就是说食品添加剂和饮食性组合物。
另外，还可以配制活性植物保护化合物、洗涤剂成分、增香剂和调味剂或上面描述的其它活性物质。
本发明的方法和本发明的设备适合制备生物物质的微粒制剂。本发明的生物活性物质是那些能够引起生物体生物效应的物质。
本发明的方法适合于例如配制下列物质或其生理学上可接受的盐，其中所述盐还可以在挤压机中就地制备。
-抗感染组合物
阿昔洛伟、氨基苷类、两性霉素B、吡咯抗霉菌剂、克霉唑、伊曲康唑、sepraconazole、克林霉素、头孢菌素、氯霉素、红霉素、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、氟胞嘧啶、更昔洛伟、灰黄霉素、回旋酶抑制剂、异烟肼、林肯酰胺、甲苯咪唑、甲氟喹、甲硝唑、硝基咪唑、新生霉素、铂化合物、多粘菌素B、吡喹酮、乙胺嘧啶、利福平、saquinayir、链霉素、磺胺药物、四环素、甲氧苄啶、万古霉素、齐多夫定：
-解热剂、镇痛剂、抗炎剂、扑热息痛、布洛芬、酮洛芬、噁丙嗪、乙酰水杨酸、吗啡、奥哌那嗪、丙氧芬、保泰松；
-抗生素
利福平、灰黄霉素、氯霉素、环丝氨酸、红霉素、青霉素例如青霉素G、链霉素、四环素；
-镇癫痫剂
乙内酰脲、卡马西平；
-镇咳剂和抗哮喘剂
苯海拉明；
-抗风湿病药
氯奎、消炎痛、金化合物、保泰松、氧保泰松、青霉胺：
-催眠药
巴比妥类药物、苯巴比妥、唑吡 、二氧代哌啶、酰脲类；
-杀虫剂
阿耳德林、迪厄耳丁、滴滴替、六六六；
-除草剂
烯茵酮、strobilurines；
-抗精神病药，精神抑制药；
培拉嗪、丙嗪、舒必利、甲硫哒嗪、氯丙嗪、安宁、三氟丙嗪、盐酸甲哌酮、氯氮平、risperidone、立血平；
-安定剂；
-抗抑郁剂氧化丙咪嗪、氟苯哌苯醚、乙氧苯氧甲吗啉、maclobemide；
-提神药；
-拟精神病药；
-利尿剂；
坎利酸钾、环利尿剂、速尿、氢氯噻嗪、安体舒通、噻嗪类、氨苯蝶啶；
-激素
雄性激素、抗雄性激素、孕激素、糖皮质激素、雌激素、氢化可的松、地塞米松、强的松龙、睾酮、后叶加压素、催产素、生长激素、胰岛素；
-免疫抑制剂
环孢菌素；
-支气管扩张药；
-肌肉松弛药、安定药
卡立普多、四氢西泮、地西泮、利眠宁；
-酶
脂肪酶、肌醇六磷酸酶；
-抗痛风药
别嘌呤醇、秋水仙碱；
-抗凝血剂
香豆素；
-抗癫痫药
苯妥英、苯巴比妥、扑米酮、丙戊酸、卡马西平；
-抗组胺药
氯苯沙明、晕海宁；
-镇吐药；
-抗高血压药、抗风湿病药
利多卡因、普鲁卡因胺、奎尼丁、钙拮抗剂、甘油三硝酸酯、二硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯、五赤藓醇四硝酸酯、硝苯地平、地尔硫、非洛地平、维拉帕米、利血平、米诺地尔、利血比林、卡托普利、依那普利、赖诺普利；
-拟交感神经药
间羟苯乙醇胺、对羟福林、米多君、脱羟肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、克仑特罗、麻黄素、酪胺、β-阻滞剂例如阿普洛尔、美托洛尔、比索洛尔；
-抗糖尿病药
双胍、磺酰脲类、磺胺丁脲、甲苯磺丁脲、格列本脲、二甲双胍、阿卡波糖、troglitazone；
-铁制剂；
-维生素和维生素样物质
例如抗坏血酸、生育酚、乙酸生育酚、维生素A及其衍生物、维生素K及其衍生物或维生素D及其衍生物、核黄素、维生素B12、烟酸、烟酰胺、盐酸吡哆辛、生物素、叶酸、叶酸衍生物例如四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸、10-甲酰基四氢叶酸或5-甲酰基四氢叶酸；
胡萝卜素类例如β-胡萝卜素、番茄红素、叶黄素、虾青素或玉米黄质；
多不饱和脂肪酸例如亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸或二十碳五烯酸；
具有维生素特性或辅酶特性的化合物例如：肉毒碱、氯化胆碱、牛磺酸、肌酸、泛醌类、S-甲基蛋氨酸或S-腺苷蛋氨酸；
-ACE抑制剂
卡托普利、雷米普利、依那普利；
-合成代谢物；
-碘化合物；
-X-光造影剂；
-具有CNS活性的化合物；
-抗震颤麻痹药
比哌立登、苯扎托品、金刚烷胺、阿片样物质止痛药、巴比妥类药物、苯并二氮类、双硫仑、锂盐、茶叶碱、丙戊酸盐(酯)、精神抑制药；
-细胞抑制剂；
-抗解痉药；
-血管舒张药
萘呋胺、己酮可可碱。
生物活性物质制剂还可通过“固体溶液”形式获得。术语“固体溶液”是本领域技术人员熟悉的(参见Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci. 60，1281-1302(1971))。在活性药物化合物在聚合物或其它基质中的固体溶液中，活性化合物以分子分散形式存在于基质中。
理论上，稳定的基质组份是所有具有pH-依赖性的水溶性的热塑性聚合物。具体地说，这些物质是具有酸-(例如羧酸根)或碱(例如胺)-官能团或具有酸-或碱-不稳定官能团(例如酯)的聚合物。
可以应用的聚合物例如为N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物，其中乙酸乙烯酯是优选的共聚单体。
合适的聚合物还可以是例如：巴豆酸和乙酸乙烯酯的均聚物，例如购自BASF的LuvisetCA66，这是90％(wt)的醋酸乙烯和10％(wt)的巴豆酸的共聚物。与此类似，适用的是甲基的烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，比如BASF的KollicoatMAE 1009，或购自BASF的Luviset100P(67％重量的丙烯酸叔丁基酯、23％重量的甲基丙烯酸和10％重量的丙烯酸乙酯的三元共聚物)，另外还有非水解的或部分水解的聚乙酸乙烯酯，例如来自Wacker的Vinnapas商品(高达100％的乙酸乙烯酯)和例如丙烯酸二甲基氨基乙基酯的共聚物。
优选地，应用能够以自由基方式聚合的单烯键不饱和羧酸作为共聚单体的聚合物，其中所述的单烯键不饱和羧酸例如丙烯酸、甲基丙烯酸或巴豆酸。
其它可以优选应用的共聚单体为具有多达6个碳原子的单烯键不饱和羧酸酯，例如甲基、乙基、正丁基或叔丁基的甲基丙烯酸酯、乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯。
特别可以提到的聚合物含有作为共聚单体的至少30％重量的丙烯酸和甲基丙烯酸。另外，还可以应用例如含有二甲基氨乙基丙烯酸酯及其衍生物、丁基酯或丙烯酰胺的三元共聚物。
特别可以提到的基质为含有生物活性物质和聚合物的基质，如果需要，该基质还可以含有增塑剂或其它制剂辅料，并且溶解或分散于pH＞5的水或水基系统中，因此，各个制剂的固体剂型能够足够迅速并且完全地把活性成分释放至人或动物的胃肠道中。当pH＜3时，这些制剂应该是不溶解的或不分散于水或水基系统，或者几乎不溶解或分散于水或水基系统中。例如，应用疏水性活性物质例如维生素A和由丙烯酸或甲基丙烯酸或丙烯酸酯(甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯)组成的、丙烯酸含量或甲基丙烯酸含量大于等于30％的聚合物基质时，情况确实如上所述。然而，在任何情况下，释放速率取决于所用的聚合物基质、所任选应用的增塑剂和其它添加剂，同时还取决于活性物质。
除了聚合物和活性化合物外，这种类型的制剂还含有同挤压和配制有关的传统添加剂例如增塑剂和稳定剂。
可以应用的增塑剂例如聚乙二醇、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯或丙二醇。
还可以应用稳定剂、表面活性剂等和挤塑辅料。
取决于应用领域和加工性能，活性化合物、聚合物和添加剂的含量可以在较宽的范围内变化。唯一的边界条件是热塑性塑料的加工性能和制剂的溶解特性。通常地，活性化合物的含量为50-90％重量、优选5-80％重量、特别优选5-60％重量。其它物质由聚合物(一般为10-55％重量)和制剂辅料形成。
应用本发明的方法，有可能按照如下方法制备含有活性化合物的制剂：通过熔融挤压和在不溶性pH范围水下成丸，经分离后，就可在可溶性pH范围内重新溶解(具有pH依赖性的溶解性的含活性化合物的熔融物的水下成丸)。用水作为冷却介质的制备方法是廉价的、环境可相容的、安全的和简单的，但是对于产品溶解性来说，有必要应用其它液体介质，例如矿物油、植物油或其它有机溶剂。另外，为了降低制剂的溶解性，有可能加入水可溶性添加剂例如盐。在上述条件下，通过选择基质，不再需要选择pH依赖性的溶解性。例如，可以考虑在作为冷却介质的烃中，把含有活性化合物的水溶性非离子聚合物聚乙烯吡咯烷酮或纤维素衍生物或乙烯基吡咯烷酮共聚物的基质成丸。聚乙烯吡咯烷酮在石蜡中基本上是不溶的。这些产品然后可以在水中重新释放活性物质。
因此，例如，有可能把甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的聚合热塑性基质在pH3-4的水下成丸，分离后，得到的丸剂可以在pH7-8的水中溶解。整个制剂的溶解特性由所用的活性化合物、增塑剂和添加剂共同决定。
本发明的丸剂特别适合用于饲料、食品添加剂或饮食组合物，另外还特别适合制备人药或兽药，以及适合制备植物保护组合物。
所述丸剂还适合洗涤剂制剂，所述洗涤剂包括酶或作为生物活性物质的芳香气物质。
所述丸剂可以按照上述应用。另外，它们还适合用作胶囊填充剂或压成片剂。
实施例
一般制备方案
所有固体原料物质按照配方混合，并在室温下通过差量计量平衡将其引入到共旋、网孔紧密的双螺旋挤压机ZSK30(Werner &Pfleiderer GmbH，Stuttgart，德国)中，在下一个输送区(80℃)后是两个加热区(110℃)，然后再通过4个混捏区(120℃)(在这些混捏区上装有侧泵装置，通过此侧泵装置加入合适的液体组份)。再经两个区(120℃)后，通过齿轮泵(140℃)把均匀的熔融物送入水下成丸装置中，所述水下成丸装置是Gala实验室成丸型：Lab PelletizingSystem LPS(9-约50kg/h)(GALA Kunststoff-KautschukmaschinenGmbH，Xanten，德国)。通过启动阀，把熔融物(140℃)通过具有转动刀的30×1.0mm的成丸模置于密闭的工业用水循环(25℃)中，而把工业用水的pH用1摩尔硫酸设置为pH3。通过循环泵在离心干燥器中从工业用水中分离出所产生的丸剂。根据所用的基质预先用酸或碱把工业用水调节到合适的pH值。
实施例1
固体起始物质：
Kollicoat MAE 100 P(甲基丙烯酸(MAA)/丙烯酸乙酯(EA)共聚物，其中MAA占50％重量含量；EA占50％重量含量；BASF AG)，粉末；Lutrol E 6000(聚乙二醇，分子量6000 BASF AG)，粉末；
液体成分：
维生素A油：乙酸维生素A(2.8百万IU/G不稳定物(80％重量)(BASF AG)和乙氧喹(20％重量，Raluquin，Raschig AG)的混合物，在60℃下通过加热泵装置加入。
按照通常步骤所述，把15重量份的Lutrol E 6000和65重量份Kollicoat MAE 100P的物理混合物按计量加入到挤压机中，运输、匀化和熔融。通过侧部计量区，加入20重量份维生素A油，混合。然后按照上述方式加工熔融物，通过水下成丸将其加工成1mm的球形丸剂。
分散：
在300rpm的搅拌速度下(磁搅拌器Ikamag RET-G，Janke &Kunkel GmbH & Co.KG.，Staufen，德国；聚四氟乙烯搅拌器L＝4cm)中，把1.0g经水下成丸方法制备的丸剂加入到含1000ml蒸馏水(T＝20℃)的10cm直径的圆筒型1升玻璃容器中(0.1％的强度分散)。在第一种情况下，应用0.1M HCl预先将蒸馏水调节至为pH3(样品1)；在第二种情况下，用0.1M NaOH将蒸馏水调节至pH8(实施例2)。20分钟后，通过50μm筛子滤掉分散液，干燥(真空干燥箱，40℃，4小时)，然后确定筛网剩余物基于起始原料(1.0g)的重量百分比。
  实施例1     筛网剩余物(重量百分比)
  样品1     98
  样品2     0.3
按照实施例1中制备的制剂可以在pH3中的水中成丸而不损失重量。20分钟的时间，其基本上完全分散在pH8的水中，从而可以被肠吸收。
实施例2
固体起始原料：
Luvimer 100 P(丙烯酸叔丁酯/甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯三元共聚物)，BASF AG
液体组份：
维生素A油：乙酸维生素A(2.8百万IU/G不稳定物，80％重量，来自BASF AG)和乙氧喹(20％重量，Raluquin，Raschig AG)的混合物，在60℃下通过加热泵装置加入。
按照通常步骤所述，把80重量份的Luvimer 100 P按计量加入到挤压机中，再运输和熔融。通过侧部计量区，加入20重量份维生素A油，混合。然后按照上述方式加工熔融体，通过水下成丸将其加工成直径1mm的、淡棕色的、略微浑浊但均匀的球形丸剂。
实施例3
固体起始原料：
抗坏血酸，维生素C(晶体产品)，BASF AG，
Luviset CA 66(巴豆酸/乙酸乙烯酯共聚物)BASF AG
液体组份：
甘油三乙酸酯(三乙酰基丙三醇)，Fluka Chemie AG，瑞士
按照通常步骤所述，把60重量份的Luviset CA 66和30重量份维生素C的物理混合物按计量加入到挤压机中，匀化和运输。通过侧部计量区，加入10重量份甘油三乙酸酯，然后按照上面描述的方式加工熔融体，通过水下成丸将其加工成1mm的球形丸剂。
在2小时期间内，得到的丸剂(1g/升水)完全在pH8的水中溶解，在这些条件下，纯Luviset CA 66聚合物小球在这些条件下溶解明显较慢(大于8小时)。
实施例4
按照一般方法，把69重量份Kollicoat MAE 100 P、30重量份布洛芬和1重量份高分散硅酸(Aerosil 200)的物理混合物按计量加入到挤压机中，运输、均化和熔融。然后，将熔融物通过水下成丸加工，得到平均直径为1mm的球形丸剂。

Claims (8)

1、制备丸剂的方法，其中所述丸剂含有均匀分散在基于至少一种热塑性聚合物的基质中的生物活性物质，其中的聚合物在某特定的pH范围内为水不溶性而在另一pH范围内为水溶性的，所述方法通过把熔融的起始物质均匀混合，再挤压，然后经成形来制备，其包括在冷却介质中进行的成形步骤，其中所述冷却介质为液态烃或水且其pH被调节到可以使所述丸剂在该冷却介质中是不溶的或不分散的。
2、权利要求1的方法，其中热塑性聚合物含有酸性基团或碱性基团，或者含有在酸或碱中不稳定的基团。
3、权利要求1-2之一所述的的方法，其中所用的聚合物含有作为共聚单体的单烯键不饱和羧酸。
4、权利要求1所述的方法，其中聚合物含有含有一种或多种共聚单体，所述单体选自丙烯酸、甲基丙烯酸和巴豆酸。
5、权利要求1所述的方法，其中聚合物含有作为共聚单体的单烯键不饱和羧酸酯。
6、权利要求1所述的方法，其中聚合物含有一种或多种共聚单体，所述单体选自丙烯酸乙酯、乙酸乙烯酯和丙酸乙烯酯。
7、权利要求1的方法，其中所述聚合物含有至少30％重量的作为共聚单体的丙烯酸或甲基丙烯酸。
8、权利要求1的方法，其中还可以另外加入制剂辅料。
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