CN1230109A - 通过挤出法来生产固体药物剂型的方法 - Google Patents

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Abstract

一种生产固体剂型的方法,其系将至少一种聚合粘结剂,于使用或不使用至少一种活性成分和使用或不使用常规的添加剂下混合,并令该混合物成形,其中至少一种组分以液态形式使用。

Description

通过挤出法来生产固体药物剂型的方法
本发明关于一种生产固体药物剂型的方法，其藉由混合至少一种可药用的聚合物粘结剂和至少一种药物活性成分，使用或不使用传统的药物添加剂，以及将此混合物挤出以得到想要的药物剂型。
传统用来生产固体药物剂型，特别是片剂的方法，是分批进行的并包含多个步骤。通常，药剂的成分第一步是装入合适的容器，然后添加溶剂混合，来形成捏制的糊状物。此糊状物随后制成粒状物，此粒状物再被干燥并成形以形成想要的药物剂型。例如：将之压缩成片剂。此类型方法在相关的教科书和例如DE-A-4141268和EP-A-590963中皆有描述。此方法有一个重大的缺点是需使用很多的设备和很多的反应步骤来完成。
一个相当简单的连续生产固体药物剂型的方法早已被人所知一段时间，它籍由注塑或挤出和后续的成形将融熔态的聚合物粘结剂(其中含活性成分，不含溶剂)，转换成需要的药物剂型。见例如：EP-A-240904,EP-A-240906和EP-A-337256，这样一种方法包括花费大量热能将通常是粉末形式的热塑性粘结剂融化。而且，粘结剂和其他成分混合时涉及的技术的复杂性较大，其中的其他成份是如：通常是固态的药物活性成分或传统的药物辅助剂。例如：若融熔前的混合步骤为一个单独的步骤，则特殊的固体混合器是必要的。在此种情况下，送入挤出机的预混物的组分有分离的风险，且会因此造成所制造的药物组成不均匀。另一方面，在挤出机中的融熔和混合步骤的配合，在某一个区域需要较长的停留时间和高剪力，以使组分能充分混合。特别是当使用一个对剪力和对温度敏感性高的活性试剂时，会造成局部过热及危害到产品。使用粉性物质的进一步的缺点是会形成粉尘。
虽然输送干的粉末状的聚合物费用较不昂贵是事实，但用于生产固体药物剂型作为粘结剂的大量的药学上合适的聚合物都是作为分散液或溶液生产的。为了在上述所描述的方法中使用，此聚合物在进行的步骤中，总是被分离成固体并被干燥。直接使用聚合物分散液或溶液来作为粘结剂就像使用液态形式的辅助剂一样，到目前仍不被考虑。
聚合物分散液被用来生产仅用于涂层的固体药物剂型。例如：EP088951描述了一种使用涂覆组合物包覆固体药物剂型的方法，该涂覆组合物是分散在水中的。为此，尚需使用一种乳液聚合物干喷和再分散，所得的分散液以涂覆组合物施用于已制好的药物剂型上。
本发明涉及一种生产固体药物剂型的方法，其通过将至少一种聚合物粘结剂与或不与至少一种活性试剂和与或不与至少一种常规的添加剂混合，并将此混合物挤出和成形来进行，该方法包括使用至少一些液态形式的组分。
为本发明的目的，剂型为所有适合于用作药物、植物处理剂、家畜饲料和食品的形式，它们包括任何形状的片剂、丸剂、颗粒剂、也包括较大的形式，特别是用来作为饲料或食品时使用的立方体、块或圆柱体。
为本发明的目的，聚合物粘结剂不只是天然的或合成的聚合物，也为低分子量的可融熔物质。如：糖醇、糖、酯肪或蜡。
为本发明的目的，液态形式意指所使用的组分之一或至少一部分为溶剂所吸收或为熔融的形式，如果此组分是在溶剂中，则其为溶液、分散液、乳液或悬浮液的形式。
根据本发明所获得的药物剂型，通常包括
(a)0到100％重量，特别是0.1到50％重量(基于所述剂型的总重量)的活性成分，
(b)0到100％重量，特别是50到99.9％重量的聚合粘结剂，以及
(c)有或没有添加剂。
如果此剂型是用来作为食物或饲料的话，则活性成分则可以不存在。也就是说，此剂型可能包括高达100％的聚合粘结剂。
特别合适的粘结剂是可药用的聚合物。它们是生理上可耐受的聚合物，能在生理环境下溶解或溶胀并能释放出活性成分(如果有的话)。同时很重要的是，操作温度也可选择，使得一方面，此混合物可被成形，而另一方面，对各成分，特别是活性成分不发生损害。此意指聚合粘结剂的玻璃化转换温度优选低于此混合物中的所有组分的分解温度。
聚合粘结剂优选以水或醇的分散液或溶液的形式使用。适用于本发明的聚合物分散液或溶液可由乳液、悬浮或溶液聚合取得。本领域普通技术人员都知道这些方法。进行这些方法可能需要的任何辅助物质都是本发明粘结剂的构成，其将被详述于后。
适用于本发明的聚合物分散液或溶液也可将固体聚合物相应地分散或溶于分散剂或溶液中取得。例如：聚合物可溶解于有机溶剂中，然后将适合于使聚合物分散在水中的含乳化剂的水溶液搅拌加入先前获得的有机溶液中。此初步的产物-如果有机相是过量的话-是一个水/油乳液。如果进一步加入乳化剂溶液，则最终会发生相转化形成一个细分散的油/水乳液。分散液优选是水分散液，其可由该乳液将有机溶剂蒸发来取得。可用来实施该过程的辅助物质是适用于本发明的分散液或溶液的构成部分，将于后详述。然而，优选使用由聚合物制备时获得溶液或分散液，无论进行过预先浓缩与否。
水/油和油/水乳液皆可用于本发明的方法。
适用于本发明的聚合物是可由乙烯不饱和单体获得的。这些包括基本上不溶于水的和基本上溶于水的单体，它们可以单独或混合使用。不溶于水的和溶于水的单体的相对比例对形成的聚合物的性质是有相当大的影响的。因此，通过选择聚合物，可以调整活性成分释放的位置和时间，来配合药物需要。
适合的基本上不溶于水的单体特别是单乙烯不饱和单体，如：含3到6个碳原子的α,β-单乙烯不饱和单和二羧酸如丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸和衣康酸与通常有1到30个碳原子，优选地是1到18个碳原子，特别地是1到12个碳原子的醇类形成的酯类，乙烯基C1-C18烷基醚类，1到18个碳的脂肪族单羧酸的乙烯酯类，和2到6个碳的单烯类。实例有：甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸正丙酯、丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸异丙酯、丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸异丁酯、丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸戊酯、丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸正已酯、丙烯酸正庚酯、甲基丙烯酸正庚酯、丙烯酸正辛酸、甲基丙烯酸正辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸癸酯、甲基丙烯酸癸酯、丙烯酸月桂酯、甲基丙烯酸月桂酯、丙烯酸棕榈酯、甲基丙烯酸棕榈酯、丙烯酸硬脂基酯、甲基丙烯酸硬脂基酯、丙烯酸三氟噻嗪(hydrenol)酯、甲基丙烯酸三氟噻嗪酯、丙烯酸二十二碳基酯、甲基丙烯酸二十二碳基酯、马来酸二甲酯、马来酸二正丁酯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、α-氯代苯乙烯、乙烯基甲苯类、乙烯基乙基醚、醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、正丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯、硬脂酸乙烯酯、乙烯、丙烯和丁二烯。
可溶于水的单体特别地有含3到6个碳原子的α,β-单乙烯基不饱和酸，如：丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸和马来酸；丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺；(甲基)丙烯酸羟基烷基酯，如：(甲基)丙烯酸羟基乙基酯、(甲基)丙烯酸二烷基氨基烷基酯，如：(甲基)丙烯酸二甲基氨基乙基酯；二烷基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺，如：二甲基氨基烷基(甲基)丙烯酰胺；和N-乙烯内酰胺类，如：N-乙烯基吡咯烷酮或N-乙烯基己内酰胺。
可由上述所提的单体取得的特别合适的聚合物是聚(甲基)丙烯酸酯、它们和(甲基)丙烯酸的共聚物、聚乙烯基己内酰胺、聚乙烯酯，以及N-乙烯基内酰胺和乙烯酯的共聚物。
特别优选的，一方面是，聚(甲基)丙烯酸酯和它们与(甲基)丙烯酸的共聚物，尤其是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，而另一方面是，聚乙烯基吡咯烷酮和其与乙烯酯的共聚物，特别是N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物。
聚合物的K值(根据H.Fikentscher,Cellulose-Chemie 13(1932)，第58-64页和71-74页)在由10到100，优选是由12到70，而特别地由12到35的范围内，并且，对于PVP＞17，特别是由20到35。
上述所描述的聚合物优选由自由基水乳液聚合制成，以便得到其水分散液。特别优选的是给出胶乳分散液。在大分子化学中，其是指包括非常细分散形式的半固体、塑胶或弹性微粒的分散液，这种胶乳微粒具有直径由0.01到1μm的实质上球状的形状。
根据本发明，合适的聚合物也可包括其它辅助剂，其参考了聚合物的制备。这些辅助剂包括，例如，自由基聚合引发剂如过氧化物、氢过氧化物、过氧二硫酸盐、过氧碳酸盐、过氧酯以及偶氮类化合物。它们在挤出条件下分解或以还原剂作适当后处理而随着聚合分解。
根据本发明优选聚合物在水介质中的分散液和溶液。为了本发明的目的，水介质亦可为水和水可混溶性的有机液体的混合物。水可混溶性有机液体的例子是：多元醇，特别是二元醇，如：乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇以及甘油，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，烷氧基化C1-C20醇，乙二醇和聚乙二醇的醋酸酯，醇类，如：甲醇、乙醇、异丙醇以及丁醇、丙酮、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮，或这些溶剂的混合物。如果聚合反应是在水和水可混溶性溶剂的混合物中进行，那么混合物中水可混溶性溶剂的比例最高为75％重量。
适用于本发明的分散液优选用生理上可耐受的乳化剂或保护胶体作为分散剂来制备。这即适用于实施在自由基聚合，特别是乳液聚合，也适用于不含溶剂的聚合物的再分散。
合适的保护胶体例子为聚乙烯醇类、纤维素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮，或含乙烯基吡咯烷酮的共聚物。有关合适的保护胶体进一步的描述在Houben-Weyl,Methoden der organi schen Chemis,VolumeXIV/1,Makromolekulare Stoffe〔Macromolecular Substances〕,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart,1961,pp.411-420中给出。当然，也可能使用乳化剂和/或保护胶体的混合物。优选的是作为分散剂仅使用乳化剂，其相对分子量，不像那些保护胶体，通常低于1000。它们性质上可以是阴离子性的、阳离子性的或非离子性的。常用乳化剂的实例有乙氧基化的单、双和三烷基酚(EQ单元：3到50，烷基：4碳到9碳)、乙氧基化脂肪醇(EQ单元：3到50，烷基：8碳到36碳)以及烷基硫酸(烷基：8碳到12碳)的、具乙氧基化醇的硫酸单酯(EQ单元：4到30，烷基：12碳到18碳)的和具乙氧基化烷酚的硫酸单酯(EQ单元：3到50，烷基：4碳到9碳)的烷基磺酸(烷基12碳到18碳)的以及烷基芳香磺酸(烷基：9碳到18碳)的碱金属盐和铵盐，其它合适的乳化剂参考Houben-Weyl,loc,cit.,pp192-208。
进一步有用的粘结剂是纤维素衍生物，如：纤维素酯例如乙酸纤维素或丁酸纤维素，纤维素醚，特别是甲基纤维素和乙基纤维素，烃烷基纤维素，特别是羟甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素，羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素和羟丙基乙基纤维素，羟甲基纤维素钠，dityl纤维素，苯二甲酸纤维素，特别是苯二甲酸醋酸纤维素，苯二甲酸醋酸羟丙基甲基纤维素和苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，甘露，特别是半乳甘露聚糖，聚苯二甲酸醋酸乙烯酯，虫胶、明胶、果胶、瓜尔胶粉(guar flour)淀粉和降解的淀粉、淀粉衍生物、聚乙烯醇、糊精、支链淀粉、阿拉伯树胶、黄耆胶、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、琼脂或磷脂。
其它合适的粘结剂是糖醇，如：甘露糖醇、肌醇、季戊四醇，糖如乳糖和葡萄糖以及如下文作为流动剂所定义的脂肪和蜡。
也可以向粘结剂中加入常规的、优选生理上可接受的增塑性辅助物质以降低其玻璃化转变温度。此增塑剂的添加量不超过基于粘结剂与增塑剂总重的30％重量。以便形成储存稳定性的药物剂型，其不产生冷流。然而，此混合物优选不合增塑剂。
增塑剂的例子有：
长链醇类、乙二醇、丙二醇、甘油、三羟甲基丙烷、三甘醇、丁二醇、戊醇(如：季戊四醇)、己醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚亚乙基-亚丙基二醇、硅氧烷、芳香羧酸酯类(如：二烷基苯二甲酸酯或偏苯三酸酯、苯甲酸酯或对苯二甲酸酯)或脂肪族二羧酸酯类(如：二烷基己二酸酯、癸二酸酯、壬二酸酯、柠檬酸酯和酒石酸酯)、脂肪酸酯(如：单、双或三醋酸甘油酯)或二乙基磺基琥珀酸钠。此增塑剂的浓度通常基于所有混合物总重量为由0.5到15，优选由0.5到5％重量。
如上所述的适于本发明的聚合物和适当的话使用的辅助剂通过粘结剂一词包括在本发明中。因此，适用于本发明的粘结剂包括至少一种如上所述的粘结剂，使用或不使用如上所述的辅助剂中的一种或多种。
总量基于聚合物可高达100％重量的传统的添加剂是例如扩充剂和膨胀剂，如：硅酸盐或硅藻土、氧化镁、氧化铝、氧化钛、硬脂酸或其盐类例如镁盐或钙盐、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、滑石、蔗糖、乳糖、谷类或玉米淀粉、马铃薯粉、聚乙烯基醇，特别是浓度基于混合物总重为由0.02到50，优选是由0.20到20％重量；
润滑剂如硬酯酸铝和硬酯酸钙，滑石和硅氧烷，其浓度基于混合物总重为由0.1到5，优选地是由0.1到3％重量；
流动调节剂如动物或植物脂肪，特别地是氢化形式的那些和在室温下固体的那些。这些脂肪的融点优选在50℃或以上。优选12、14、16和18个碳的脂肪酸的甘油三酯。也可能使用蜡如巴西棕榈蜡。这些脂肪和蜡可以有利地单独地或一起与甘油单酸酯和/或甘油二酸酯或磷脂，特别是卵磷脂混合。此甘油单酸酯或甘油二酸酯优选是由上述脂肪酸类型衍生而来。脂肪、蜡、甘油单酸酯、甘油二酸酯和/或卵磷酯的总量基于此特别层的组成的总重为由0.1到30，优选由0.1到5％重量；
着色剂如偶氮染料，有机或无机颜料或天然源的染料，优选无机颜料，其浓度基于混合物总重为0.001％到10％，优选是0.5％到3％重量；
稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、氢过氧化物破坏剂，自由基清除剂和抗微生物的稳定剂。
也可添加润湿剂、防腐剂、崩解剂、吸附剂、脱模剂、抛射剂以及表面活性剂(cf.eg,H.Sucker et al.,Pharmazeutischetechnologie,Thieme-Verlag,Stuttgart 1978)。
为了本发明的目的，辅助剂亦指用于制作含药学活性成分的固体溶液的物质，这些辅助剂的例子为季戊四醇和季戊四醇四醋酸酯，聚合物如聚环氧乙烷、聚环氧丙烷和它们的嵌段共聚物(泊咯沙姆)，磷脂如卵磷脂，乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，表面活性剂如聚氧乙烯40硬脂酸脂、柠檬酸、琥珀酸、胆汁酸、甾醇和其它，如在例如J.L.Ford,Pharm.Acta Helv,61(1986)69-88中指出的。
药用的辅助剂也被视为包括加入碱和酸来控制活性物质的溶解度(参见，例如K.Thoma et al.,Pharm.Ind.51(1989)98-101)。
对辅助剂的溶解度而言的唯一必要条件是足够的温度稳定性。
对于本发明的目的，活性成分，是所有的具有生理作用和最小副作用的物质，它们在加工条件下不会分解。特别地，它们是药物活性成分(对人和动物)，用于植物处理的活性成分，以及用于饲料和食物的活性成分。每单位剂量中活性成分的量和浓度各可以根据功效和释放率在宽限度内变化。唯一的条件是它们足以达到所希望的效果。因此，此活性成分的浓度可以(基于剂型的总重)特别地为由0.1到95％，优选是由20到80％，特别地为由30到70％重量。也可以结合使用活性成分。对于本发明的目的，活性成分也可以是如存在于饲料和食物中的维生素和矿物质，以及也可以是植物处理剂和杀虫剂。此维生素包括维生素A族的，B族的，不仅包括B1、B2、B6、B12和烟酸和烟醯胺，还包括具有维生素B性质的化合物，例如腺嘌呤、胆碱、泛酸、维生素H、腺酸、叶酸、4-羧酸尿嘧啶、维生素B15、肉毒碱、p-氨基苯甲酸、肌醇、脂酸；亦包括维生素C、维生素D族、E族、F族、H族、I族、J族、K族和P族。对于本发明的目的，活性成分也包括治疗肽。
本发明的方法，适用于，例如，处理下列活性成分：醋丁酰心安，乙酰半胱氨酸，阿司匹林，无环鸟苷，三唑安定，1α-羟维生素D3，尿囊素，别嘌呤醇，溴环己胺醇，丁胺卡那霉素，氨氯吡脒，氨基乙酸，乙胺碘呋酮，阿米替林，氨氯地平，羟氨苄毒霉素，氨苄青霉素，维生素C，天冬酰苯丙氨酸甲酯，苄苯哌咪唑，胺酰心安，倍氯美松，羟苄丝肼，氯苄烷胺，对氨基苯甲酸乙酯，苯甲酸，倍他米松，降脂苯酰，维生素H，安克痉，比索洛尔，溴吡二氮卓，溴苄环己胺，溴麦角环肽，丁地去炎松，丁苯乙肟，甲氧吡丁苯，丁螺旋酮，咖啡碱，樟脑，巯甲丙脯酸，氨甲酰苯卓，甲基多巴肼，卡铂，cefachlor，先锋霉素Ⅳ，头孢羟氨苄，头孢菌素Ⅴ，头孢克肟，头孢氨噻，头孢噻甲羧肟，头孢三嗪噻肟，头孢氨呋肟，丙炔苯丙胺，氯霉素，洗必太，chlorpheniramine，氯噻酮，胆碱，环孢菌素，西司他丁，甲腈咪胍，环丙沙星，西沙必利，顺铂，clarithromycin，克拉维酸，氯丙咪嗪，氯硝安定，氯压定，克霉唑，可待因，消胆胺，色甘酸，氰钴胺，去甲酰环丙氨地孕酮，甲烯甲炔诺，氟美松，右旋泛醇，右甲吗喃，右旋丙氧吩，安定，双氯甲灭酸，地高辛，二氢可待因，二氢麦角胺，二氢麦角碱，硫氮卓酮，苯海拉明，双嘧哌胺醇，安乃近，双异丙吡胺，哌双咪酮，多巴胺，强力霉素，依那普利，麻黄素，肾上腺素，维生素D12，麦角胺，红霉素，雌二醇，乙炔雌二醇，鬼臼乙叉甙，Eucalyptus globulus，法莫替丁，非洛地平，降脂异丙酯，酚丙喘宁，芬太尼，核黄素核苷酸，氟康唑，氟桂利嗪，氟尿嘧啶，氟西汀，氟比洛芬，呋塞米，加洛帕米，吉非贝齐，庆大霉素，Gingko biloba，格列本脲，格列吡嗪，氯氮平，Glycyrrhiza glabra，灰黄霉素，愈创木酚甘油醚，氟哌丁苯，肝素，玻璃酸，氢氯噻嗪，氢可酮，氢化可的松，氢吗啡酮，氢氧化异丙托品，异丁苯丙酸(布洛芬)，亚胺培南，吲哚美辛，碘海醇，碘柏醇，二硝酸异山梨醇酯，单硝酸异山梨醇酯，异维A酸，酮替芬，酮康唑，酮洛芬，酮咯酸，拉贝洛尔，乳果糖，卵磷脂，左卡尼汀，左旋多巴，左谷酰胺，左炔诺孕酮，左旋甲状腺素，利多卡因，脂酶，丙咪嗪，赖诺普利，洛哌丁胺，劳拉西泮，洛伐他汀，甲羟孕酮，薄荷脑，甲氨蝶呤，甲基多巴，甲泼尼龙，甲氧氯普胺，美托洛尔，咪康唑，米达唑仑，米诺环素，米诺地尔，米索前列醇，吗啡，多种维生素混合物或结合物和矿物盐，N-甲基麻黄碱，萘呋胺，萘普生，新霉素，尼卡地平，尼麦角林，烟酰胺，烟碱，烟酸，硝苯地平，尼莫地平，硝基安定，尼群地平，尼扎替丁，炔诺酮，炔氟沙星，炔诺孕酮，去甲替林，制霉菌素，氧氟沙星，奥美拉唑，奥丹西隆，胰酶，泛醇，泛酸，扑热息痛，青霉素G，青霉素V，苯巴比妥，phenoxifylline，苯氧基甲基青霉素，苯肾上腺素，苯丙醇胺，苯妥英，吡洛昔康，多粘菌素B，聚维酮碘，普伐他汀，普拉西泮，哌唑嗪，泼尼松龙，泼尼松，溴隐亭，普洛帕酮，普萘洛尔，丙羟茶碱，伪麻黄碱，吡哆辛，奎尼丁，雷米普利，雷尼替丁，利血平，维生素A，维生素B2，利福平，芦丁，糖精，沙丁胺醇，沙卡托宁，水杨酸，simvastatin，生长激素，索他洛尔，螺内脂，硫糖铝，舒巴坦，磺胺甲基异噁唑，柳氮磺胺吡啶，舒必利，他莫昔芬，替加氟，替普瑞酮，特拉唑嗪，特布他林，特非那定，四环素，茶碱，维生素B1，噻氯匹定，噻吗洛尔，氨甲环酸，维A酸，丙炎松，氨苯喋啶，甲氧苄啶，维生素P4，尿嘧啶，丙戊酸，万古霉素，维拉帕米，维生素E，亚叶酸，齐多夫定，佐替平。
优选的活性成分是异丁苯丙酸(如：外消旋体、对映体或富集的对映体)、酮洛芬、氟比洛芬、阿斯匹林，维拉帕米，扑热息痛、硝苯地平或卡托普利。
特别地，可形成固体溶液或分散液。例如从开头所引用的文献中，本领域技术人员熟悉这些固体溶液和固体分散液。在药物活性成分在聚合物中的固体溶液中，该活性成分以分子分散液的形式存在于聚合物中。
用于所述各组分的液体形式的溶剂主要为水或水混溶性有机溶剂，或其和水的混合物。然而，也可能使用水不混溶性或水混溶性有机溶剂，特别合适的水混溶性溶剂是1个碳到4个碳的醇类如乙醇、异丙醇或正丙醇，多元醇如乙二醇、甘油和聚乙二醇。合适的水不混溶性溶剂有烷类如戊烷或己烷，酯类如醋酸乙酯或醋酸丁酯，氯代烃类如二氯甲烷，芳香烃如甲苯和二甲苯。其他亦可使用的溶剂有液态CO2。
在每种情况下所用的溶剂取决于其吸收的组分和其性质。例如，药物活性成分常使用盐类，其通常可溶于水。因此，水溶性活性成分可以使用水溶液或优选地可以吸收入粘结剂的水溶液或分散液中。如果使用的液体形式的各组分是基于有机溶剂，那么这同样适用于可溶于前述溶剂之一中的活性成分。
通常，各组分以尽可能高的浓度存在于溶剂中。量取决于所用的溶剂及组分。
根据本发明，可以将所用组分合并以形成预混物或对于个别组分可以，至少部分地于较晚时(例如挤出时)加入。例如，对于敏感性活性成分或反应性组分可取的是在加工期间在较晚时掺合，以便它们在混合和/或挤出的过程中尽可能短时间地暴露于高剪切力和/或高温下。
可使用的混合设备为亦用于塑胶技术混合的设备。合适设备的例子描述于例如“Mischen beim Herstellen und verarbeiten yonKunststoffen”,H.Pahl,VdI-Verlag 1986中。特别合适的混合设备包括挤出机及动静混合器，也包括混合槽。带有汽提塔装置的单轴搅拌器(特别是糊状物搅拌器)、多轴搅拌器(特别是PDSM混合器)、固体混合器以及优选地为混合器/捏合反应器(如：ORP,CRP,AP,DTP,它们来自List and Reaktotherm from Krauss-Maffei)，料槽混合器和内部混合器，或转动/固定片系统(例如Dispax，其来自Ika)。
混合的实施可以传统方式连续或分批次地加料。粉末形式的组分自由加入，例如经由一差示重量的添加器加入。塑胶组合物可从挤出机直接加入或经由齿输泵添加，后者在高粘度和高压下是特别有利的。液体介质可以由一个合适的泵来计量加入。
本发明方法的混合和挤出步骤可以在同一设备或两个或多个分别操作的设备进行。可以用如前所述的传统的混合设备来制备预混物，然后可以将这样一种预混物直接送到挤出机中，然后在添加或不添加其它组分的情况下挤出。
作为挤出机，本发明的方法允许使用单螺旋机器，内啮合螺旋机器或多螺旋挤出机，特别是双螺旋挤出机，其可以共转或逆转，带或不带捏合盘。因为挤出必然伴随着溶剂的蒸发，所以此挤出机通常装设有一个蒸发区段，特别优选的挤出机来自Werner u.Pfleiderer的ZKS系列挤出机。
因此，根据本发明，至少有一些组分是使用液态形式，所以挤出的组合物含液体，优选是水。如果，例如制成的预混物包括至少一种液体形式的组分，则该含液体的组合物可例如送入挤出机中，随后再挤出。当然，也可能将至少一部分活性成分(可能为分散液或溶液)在挤出期间加入，即加入到挤出机中。
另一种方法包括以熔体形式单独地或作为与至少一部分活性成分和/或至少一些添加物的混合物使用一种组分，例如粘结剂，通过例如融熔无溶剂的粘结剂可以取得这样一种熔体。存在于混合物中的活性成分和/或添加剂可以在融熔操作之前、期间或之后加入。融熔优选在用于挤出的挤出机中发生。
根据本发明，亦可能由共挤出而制成多层药物剂型，在此情况下，上述组分的多种混合物在挤出中的一个模子混合，以产生多层药物剂型中的所希望的层结构。较优选地是在不同层使用不同的粘结剂。
多层药物剂型优选包括二或三层，可以为开放或密闭的形式，特别是为开放或密闭的多层药片。
至少一层包含至少一种药物活性成分。在不同层包括不同的活性成分亦是可能的。其优点是可以加工不相容的两种活性成分或可以控制活性成分的释放特性。
由共挤出进行成型，来自各挤出机或其它单元的混合物送入共挤出模挤出。共挤出模的形状由想要的药物剂型决定。例如，合适的有带平面挤出孔的模子，它被称为开槽模，以及具环状截面到其挤出孔的模子。模子的设计由使用的聚合粘结剂和想要的药物剂型来决定。
由挤出机卸出后通常跟着一个最后的成形操作。在此情况中，可能因挤出模和成型模式不同而形成多种形状。例如，挤出物可以在一个带和一个滚筒之间，可以在二个带和二个滚筒之间，如在EP-A-358105中所描述，或由有二个模制辊的压延机压延，如在EP-A-240904所描述，来被成形。通过挤出物挤出和热切或冷切造粒可以获得其他形式，此形式的例子是小的和单一形状的粒状物。热切造粒通常形成透镜状的药片，其直径由1到10mm，而冷切造粒通常形成圆柱状的产品，其长度和直径的比率为由1到10，其直径由0.5到10mm。由此法可生成单层药物剂型，或者藉由共挤出成型形成开放或密闭的多层药物剂型，其实例有长圆形药片、包衣片、糊状物或丸状物。所得粒状产物然后也可以制成粉，再以常规方法压成药片，这些药物剂型可以在随后的步骤由传统方法弄圆和/或被提供一个包衣。
本发明方法的优点为通过使用固体组分可以抑制粉尘形成，并因此减少对生产工厂的污染，降低清洁费用。这对有高过敏和毒性潜在性的危险的活性成分而言特别有意义。
本方法另外一个优点为组分因附聚作用和粘合作用而产生的固体计量问题被降低了。此外，固体组分分离的危险也消除了，还有一个优点是可以直接掺入通常商业上以液态形式供应的组分，而无需另外的制备步骤。
此外，组分以粉末混合物形式贮存期间的不想要的反应也可避免发生。
最后，在本发明的方法中，熔融物因其含溶剂而有较低的粘度，此外，溶剂必须在挤出机中蒸发，由于蒸发需要热而冷却了该熔融物，因此，本方法是非常温和的。
下列的实施例用以说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1：
一个双螺旋挤出机包含了K值为30的聚乙烯基吡咯烷酮和包含20％重量的异丁苯丙酸的混合物的融熔物，约30％重量的甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯(1/1)共聚物的分散液以10ml/min的速度连续通过一个在进料区段的冷区域中的设置装置计量添加到所述挤出机中，在下列条件下挤出混合物：
区段1：60℃
区段2：80℃
区段3：100℃
区段4：110℃
区段5：100℃
区段6：90℃
模子：110℃
除此之外，在区段5有一个真空接管，以允许除去溶剂。
获得匀质组合物，在冷却后予以磨碎并压成片。
实施例2：
含70％重量的醋酸乙烯酯和30％重量的N-乙烯基吡咯烷酮(其K值为40，在1％的乙醇溶液中测得；K值测定参见H.Fikentscher,”Systematik der Cellulosen aufgrund ihrerViskositt in Lsung”,cellulose-Chemie 13(1932)58-64 and71-74)的共聚物系在乙醇溶液(50％重量)中以自由基聚合反应制成。活性成分异丁苯丙酸添加到所得的聚合物乙醇溶液中，得到包含42.5％重量聚合物和15.0％重量异丁苯丙酸，在42.5％重量的乙醇中的溶液，此溶液在操作温度110℃，在去除挥发条件(40mbar减压)下，在ZSK 40双螺旋挤出机中直接挤出(输出量10kg/h)，此模子挤出的挤出物在水浴中冷却和制粒，所获得的丸粒为透明的。

Claims (17)

1．一种生产固体剂型的方法，它通过混合至少一种聚合物粘结剂，使用或不使用至少一种活性成分和使用或不使用常用的添加剂，并将混合物挤出和成形进行；该方法包括使用至少一种液态形式的组分。
2．根据权利要求1的方法，其中聚合粘结剂以水溶液分散液、水溶液或在有机溶剂中的溶液的形式使用。
3．根据权利要求2的方法，其中使用水混溶性溶剂，特别是C1-C4链烷醇作为有机溶剂。
4．根据权利要求2的方法，其中粘结剂选自聚(甲基)丙烯酸酯、其与(甲基)丙烯酸的共聚物、聚乙烯基内酰胺、聚乙烯酯和N-乙烯基内酰胺与乙烯酯的共聚物。
5．根据权利要求4的方法，其中粘结剂选自聚(甲基)丙烯酸酯和其与(甲基)丙烯酸的共聚物。
6．根据权利要求4的方法，其中粘结剂选自聚乙烯基内酰胺，特别是聚乙烯吡咯烷酮，以及其与乙烯酯、特别是醋酸乙烯酯的共聚物。
7．根据权利要求4的方法，其中使用甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯分散液作为粘结剂。
8．根据权利要求6的方法，其中使用N-乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物作为粘结剂。
9．根据前述权利要求任一项的方法，其中活性成分以水溶液的形式或以在有机溶剂中的溶液形式使用。
10．根据权利要求9的方法，其中使用水混溶性溶剂，特别是C1-C4链烷醇作为有机溶剂。
11．根据权利要求8的方法，其中使用在C1-C4链烷醇中的异丁苯丙酸、酮洛芬、氟比洛芬、阿斯匹林，维拉帕米，扑热息痛、硝苯地平或卡托普利的溶液。
12．根据权利要求2-8中任一项的方法，其中使用聚合物分散液或溶液，其以溶液或分散液含有活性成分。
13．根据前述权利要求任一项的方法，其中制备所有组分的预混物并对此预混物进行挤出。
14．根据权利要求1-11任一项的方法，其中至少部分活性成分在挤出过程中混合。
15．根据权利要求1的方法，其中部分粘结剂单独地或作为与至少部分活性成分和/或一些添加剂的混合物以聚合物熔融物的形式使用。
16．根据权利要求1-8任一项的方法，其中粘结剂单独地或作为与至少部分活性成分和/或至少一些添加剂的混合物以至少两种分散液或两种溶液或至少一种分散液或一种溶液的形式使用。
17．根据权利要求1的方法，其中混合物经共挤出以形成一种多层的药物剂型。
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