DE19734011A1 - Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen durch Vermischen von wenigstens einem pharmakologisch akzeptablen polymeren Bindemittel, wenig­ stens einem pharmazeutischen Wirkstoff und ggf. üblichen pharma­ zeutischen Additiven und Extrudieren des Gemisches zur gewünsch­ ten pharmazeutischen Form.

Die klassischen Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen, insbesondere Tabletten, werden diskontinuierlich durchge­ führt und umfassen mehrere Stufen. Im Allgemeinen werden die Be­ standteile der Arzneiform zunächst in einen geeigneten Behälter gefördert und dort unter Zusatz eines Lösungsmittels zu einem knetfähigen Teig vermischt. Anschließend granuliert man den Teig, trocknet das Granulat und formt es zu der gewünschten Arzneiform, beispielsweise durch Verpressen zu Tabletten. Derartige Verfahren sind in einschlägigen Lehrbüchern und beispielsweise in DE-A-41 41 268 und EP-A-590 963 beschrieben. Ein wesentlicher Nachteil dieser Verfahren liegt in der Vielzahl der erforderlichen Stufen und Apparaturen.

Seit einiger Zeit ist ein wesentlich einfacheres kontinuierliches Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen bekannt, bei dem man eine wirkstoffhaltige lösungsmittelfreie Schmelze aus einem polymeren Bindemittel durch Spritzgießen oder Extrudieren und anschließende Formgebung in die gewünschte Arzneiform über­ führt, siehe beispielsweise EP-A-240 904, EP-A-240 906 und EP-A-337 256. Ein solches Verfahren umfaßt ein energieintensives Aufschmelzen des meist pulverförmigen thermoplastischen Bindemit­ tels. Darüberhinaus erfordert das Vermischen des Bindemittels mit weiteren Komponenten, wie einem pharmazeutischen Wirkstoff oder üblichen galenischen Hilfsmitteln, die in der Regel in fester Form vorliegen, einen relativ hohen technischen Aufwand. So wer­ den beispielsweise spezielle Feststoffmischer benötigt, falls das Vermischen in einem getrennten Verfahrensschritt vor dem Auf­ schmelzen erfolgen soll. In diesem Fall besteht darüberhinaus die Gefahr, daß sich die Komponenten der in den Extruder einge­ speisten Vormischung entmischen und damit Arzneimittel ungleich­ mäßiger Zusammensetzung hergestellt werden. Dagegen erfordert die Kopplung des Aufschmelz- und Mischvorgangs im Extruder eine rela­ tiv lange Verweilzeit in einer Zone mit hoher Scherung, um eine ausreichende Vermischung der Komponenten zu bewirken. Dadurch kann es zu einer lokalen Überhitzung und Schädigung des Produk­ tes, insbesondere bei Verwendung eines scher- und temperaturemp­ findlichen Wirkstoffes kommen. Ein weiterer Nachteil des Einsat­ zes pulverförmiger Stoffe besteht in der Staubbildung.

Es ist zwar richtig, daß der Transport trockener pulverförmiger Polymerisate kostengünstiger ist. Allerdings werden eine Vielzahl von pharmakologisch geeigneten, zur Herstellung von festen phar­ mazeutischen Formen als Bindemittel zur Anwendung kommenden Poly­ merisate als Dispersion oder Lösung hergestellt. Zur Verwendung in dem oben beschriebenen Verfahren werden die Polymerisate in einem weiteren Verfahrensschritt stets als Feststoff isoliert und getrocknet. Der direkte Einsatz einer Polymerisatdispersion oder -lö­ sung als Bindemittel wurde bisher jedoch ebenso wenig nicht in Betracht gezogen wie der Einsatz der Hilfsstoffe in flüssiger Form.

Polymerdispersionen wurden bei der Herstellung fester pharmazeu­ tischer Formen bisher lediglich zum Aufbringen eines Überzugs eingesetzt. So beschreibt die EP 088 951 ein Verfahren zum Über­ ziehen von festen Arzneiformen mittels eines in Wasser disper­ gierten Überzugsmittels. Dazu wird ein Emulsionspolymerisat sprühgetrocknet, redispergiert und die erhaltene Dispersion als Überzugsmittel auf die schon vorgefertigte Arzneiform aufge­ bracht.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Her­ stellung fester Dosierungsformen durch Vermischen von wenigstens einem polymeren Bindemittel, gegebenenfalls wenigstens einem Wirkstoff und ggf. üblichen Additiven, Extrudieren des Gemisches und Formgebung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man zumin­ dest einen Teil der Komponenten in flüssiger Form einsetzt.

Unter Dosierungsformen sind hier alle Formen zu verstehen, die zur Verwendung als Arzneimittel, Pflanzenbehandlungsmittel, Fut­ termittel und Nahrungsmittel geeignet sind. Dazu gehören bei­ spielsweise Tabletten jeglicher Form, Pellets, Granulate, aber auch größere Formen, wie Würfel, Blöcke (Quader) oder zylindri­ sche Formen, die sich insbesondere als Futter- oder Nahrungsmit­ tel verwenden lassen.

Unter einem polymeren Bindemittel sind hier nicht nur natürliche oder synthetische Polymere, sondern auch schmelzbare niedermole­ kulare Substanzen zu verstehen, wie Zuckeralkohole, Zucker, Fette oder Wachse.

Unter flüssiger Form ist hier zu verstehen, daß eine der zur An­ wendung kommenden Komponenten zumindest teilweise in einem Lö­ sungsmittel aufgenommen oder als Schmelze zur Anwendung kommt. Wenn die Komponente in einem Lösungsmittel aufgenommen ist, so kann dies in Form einer Lösung, Dispersion, Emulsion oder Suspen­ sion erfolgen.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Dosierungsformen umfassen im Allgemeinen:

• a) 0 bis 100 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 50 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtgewicht der Dosierungsform) eines Wirkstoffes,
• b) 0 bis 100 Gew.-%, insbesondere 50 bis 99,9 Gew.-% eines poly­ meren Bindemittels und
• c) gegebenenfalls Additive.

Wenn die Dosierungsform für Nahrungsmittelzwecke oder Futtermit­ telzwecke eingesetzt wird, kann der Wirkstoff fehlen, d. h. die Dosierungsform kann bis zu 100% des polymeren Bindemittels um­ fassen.

Als Bindemittel eignen sich insbesondere pharmakologisch akzepta­ ble Polymerisate. Darunter versteht man physiologisch verträgli­ che Polymerisate, die in physiologischer Umgebung löslich oder quellbar sind und gegebenenfalls den enthaltenen Wirkstoff frei­ setzen. Des weiteren ist von Bedeutung, daß die Verarbeitungs­ temperatur so gewählt werden kann, daß einerseits das Gemisch formbar ist, andererseits aber keine Schädigung der Komponenten, insbesondere des Wirkstoffes, eintritt. Das bedingt, daß die Glasübergangstemperatur des polymeren Bindemittels vorzugsweise unter der Zersetzungstemperatur aller in dem Gemisch enthaltenen Komponenten liegt.

Vorzugsweise kommt das polymere Bindemittel in Form einer wäßri­ gen oder alkoholischen Dispersion oder Lösung zur Anwendung. Er­ findungsgemäß geeignete Polymerdispersionen oder -lösungen können durch Emulsions-, Suspensions- bzw. Lösungspolymerisation erhal­ ten werden. Diese Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Gegebenen­ falls benötigte Hilfsstoffe, die zur Durchführung dieser Verfah­ ren eingesetzt werden, sind ebenfalls Bestandteil des erfindungs­ gemäßen Bindemittels und werden weiter unten im Detail beschrie­ ben.

Des weiteren kann man erfindungsgemäß geeignete Polymerdispersio­ nen oder -lösungen durch Dispergieren bzw. Lösen eines festen Po­ lymerisats in einem Dispergier- oder Lösungsmittel erhalten. Bei­ spielsweise kann man ein Polymerisat in einem organischen Lö­ sungsmittel lösen und anschließend in die erhaltene organische Lösung sukzessive eine wäßrige Lösung mit Emulgatoren, die geei­ gnet sind, das Polymerisat in Wasser zu dispergieren, einrühren. Dabei entsteht zunächst - solange die organische Phase im Über­ schuß vorhanden ist - eine W/O-Emulsion. Bei weiterem Zusatz der Emulgatorlösung findet schließlich eine Phaseninversion statt, wobei sich eine feindisperse O/W-Emulsion bildet. Daraus kann durch Abdampfen der organischen Lösungsmittel eine Dispersion, vorzugsweise eine wäßrige Dispersion, gewonnen werden. Hilfs­ stoffe, die ggf. zur Durchführung dieses Verfahrens zur Anwendung kommen, sind Bestandteil der erfindungsgemäß geeigneten Disper­ sionen oder Lösungen und werden weiter unten im Detail beschrie­ ben. Vorzugsweise kommen jedoch die bei der Herstellung des Poly­ merisats erhaltenen Lösungen oder Dispersionen, ggf. nach Konzen­ trierung, zur Anwendung.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren können sowohl W/O-Emulsionen als auch O/W-Emulsionen eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäß geeigneten Polymerisate sind durch Polymeri­ sation von ethylenisch ungesättigten Monomeren erhältlich. Es handelt sich dabei sowohl um im Wesentlichen wasserunlösliche wie auch im Wesentlichen wasserlösliche Monomere. Sie können alleine oder im Gemisch eingesetzt werden. Der relative Anteil von was­ serunlöslichen bzw. wasserlöslichen Monomeren beeinflußt in er­ heblichem Maß die Eigenschaften des resultierenden Polymerisates. Ort und Zeit der Wirkstofffreisetzung lassen sich daher den gale­ nischen Anforderungen entsprechend durch die Wahl des Polymeri­ sats einstellen.

Geeignete, im Wesentlichen wasserunlösliche Monomere sind insbe­ sondere monoethylenisch ungesättigte Monomere, wie Ester aus 3 bis 6 C-Atome aufweisenden α,β-monoethylenisch ungesättigten Mo­ no- und Dicarbonsäuren, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Itaconsäure, mit im Allgemeinen 1 bis 30, vorzugs­ weise 1 bis 18 und insbesondere 1 bis 12 C-Atome aufweisenden Al­ kanolen, Vinyl-C₁-C₁₈-alkylether, Vinylester von aliphatischen C₁-C₁₈-Monocarbonsäuren und C₂-C₆-Monoolefine. Beispiele sind Me­ thylmethacrylat, Ethylacrylat, Ethylmethacrylat, n-Propylacrylat, n-Propylmethacrylat, Isopropylacrylat, Isopropylmethacrylat, n-Butylacrylat, n-Butylmethacrylat, Isobutylacrylat, Isobutyl­ methacrylat, t-Butylacrylat, t-Butylmethacrylat, Pentylacrylat, Pentylmethacrylat, n-Hexylacrylat, n-Hexylmethacrylat, n-Heptyl­ acrylat, n-Heptylmethacrylat, n-Qctylacrylat. n-Octylmethacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Decylacrylat, De­ cylmethacrylat, Laurylacrylat, Laurylmethacrylat, Palmitylacry­ lat, Palmitylmethacrylat, Stearylacrylat, Stearylmethacrylat, Hy­ drenolacrylat, Hydrenolmethacrylat, Behenylacrylat oder Behenyl­ methacrylat, Maleinsäuredimethylester, Maleinsäuredi-n-butyl­ ester, Styrol, α-Methylstyrol, o-Chlorstyrol, Vinyltoluole, Vi­ nylethylether, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinyl-n-butyrat, Vi­ nyllaurat, Vinylstearat, Ethylen, Propylen und Butadien.

Wasserlösliche Monomere sind insbesondere α,β-monoethylenisch un­ gesättigte Carbonsäuren mit 3 bis 6 C-Atomen, wie Acrylsäure, Methacrylsäure, Crotonsäure, Maleinsäure; Acrylamid, Methacryl­ amid; Hydroxylalkyl(meth)acrylate, wie Hydroxyethyl(meth)acrylat; Dialkylaminoalkyl(meth)acrylate, wie Dimethylamino­ ethyl(meth)acrylat; Dialkylaminoalkyl(meth)acrylamide, wie Dime­ thylaminoalkyl(meth)acrylamide; N-Vinyllactame, wie N-Vinylpyrro­ lidon oder N-Vinylcaprolactam.

Besonders geeignete Polymerisate, die aus den o.g. Monomeren er­ halten werden können, sind Poly(meth)acrylate, deren Copolymeri­ sate mit (Meth)acrylsäure, Polyvinyllactame, Polyvinylester und Copolymerisate aus N-Vinyllactamen und Vinylestern.

Besonders bevorzugt sind einerseits Poly(meth)acrylate und deren Copolymerisate mit (Meth)acrylsäure, insbesondere ein Copolymeri­ sat aus Methacrylsäure und Ethylacrylat, andererseits Polyvinyl­ pyrrolidon und dessen Copolymerisat mit Vinylestern, insbesondere ein Copolymerisat aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat.

Die K-Werte (nach H. Fikentscher, Cellulose-Chemie 13 (1932), Seiten 58 bis 64 und 71 und 74) der Polymere liegen im Bereich von 10 bis 100, vorzugsweise 12 bis 70, insbesondere 12 bis 35, für PVP<17, insbesondere 20 bis 35.

Vorzugsweise werden die vorstehend beschriebenen Polymerisate durch radikalische, wäßrige Emulsionspolymerisation hergestellt, so daß sie als wäßrige Dispersion erhalten werden. Besonders bevorzugt sind Latex-Dispersionen, unter denen man in der makro­ molekularen Chemie Dispersionen versteht, die halbfeste, plasti­ sche oder elastische Partikel sehr fein dispergiert enthalten. Derartige Latexpartikel weisen eine nahezu kugelförmige Gestalt mit einem Durchmesser von 0,01 bis 1 µm auf.

Die erfindungsgemäß geeigneten Polymerisate können auch weitere Hilfsstoffe umfassen, die bei der Herstellung dieser Polymeri­ sate eine Rolle spielen. Dazu zählen beispielsweise die radikali­ schen Polymerisationsinitiatoren, wie beispielsweise Peroxide, Hydroperoxide, Peroxidisulfate, Percarbonate, Peroxiester und Azoverbindungen. Sie zersetzen sich unter den Extrudierbedingun­ gen oder sie werden nach der Polymerisation durch eine geeignete Nachbehandlung mit Reduktionsmitteln zersetzt.

Polymerdispersionen und -lösungen in einem wäßrigen Medium wer­ den erfindungsgemäß bevorzugt. Unter wäßrigem Medium sind hier auch Mischungen aus Wasser und damit mischbaren organischen Flüs­ sigkeiten zu verstehen. Mit Wasser mischbare organische Flüssig­ keiten sind beispielsweise Polyole, insbesondere Glykole wie Ethylenglykol, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Diethylengly­ kol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol und Glycerin, Blockco­ polymerisate aus Ethylenoxid und Propylenoxid, alkoxylierte C₁- C₂₀-Alkohole, Essigsäureester von Glykolen und Polyglykolen, Alko­ hole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und Butanol, Aceton, Te­ trahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder auch Mi­ schungen der genannten Lösemittel. Falls die Polymerisation in Mischungen aus Wasser und mit Wasser mischbaren Lösemitteln er­ folgt, so beträgt der Anteil an mit Wasser mischbaren Lösemitteln in der Mischung bis zu 75 Gew.-%.

Zur Herstellung der erfindungsgemäß geeigneten Dispersionen kom­ men bevorzugt physiologisch verträgliche Emulgatoren oder Schutz­ kolloide als Dispergiermittel zur Anwendung. Dies gilt sowohl für die Durchführung der radikalischen Polymerisation, insbesondere Emulsionspolymerisation, als auch für die Redispergierung lö­ sungsmittelfreier Polymerisate.

Geeignete Schutzkolloide sind beispielsweise Polyvinylalkohole, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon oder Vinylpyrrolidon ent­ haltende Copolymerisate. Eine ausführliche Beschreibung weiterer geeigneter Schutzkolloide findet sich in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band XIV/1, Makromolekulare Stoffe, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1961, S. 411 bis 420. Selbstver­ ständlich können auch Gemische aus Emulgatoren und/oder Schutz­ kolloiden verwendet werden. Vorzugsweise werden als Dispergier­ mittel ausschließlich Emulgatoren eingesetzt, deren relative Mo­ lekulargewichte im Unterschied zu den Schutzkolloiden üblicher­ weise unter 1000 liegen. Sie können sowohl anionischer, kationi­ scher oder nichtionischer Natur sein. Gebräuchliche Emulgatoren sind z. B. ethoxylierte Mono-, Di- und Tri-Alkylphenole (EO-Grad: 3 bis 50, Alkylrest: C₄ bis C₉), ethoxylierte Fettalkohole (EO-Grad: 3 bis 50, Alkylrest: C₈ bis C₃₆), sowie Alkali- und Ammoni­ umsalze von Alkylsulfaten (Alkylrest: C₈ bis C₁₂), von Schwefel­ säurehalbestern ethoxylierter Alkanole (EO-Grad: 4 bis 30, Alkyl­ rest: C₁₂ bis C₁₈) und ethoxylierter Alkylphenole (EO-Grad: 3 bis 50, Alkylrest: C₄ bis C₉), von Alkylsulfonsäuren (Alkylrest: C₁₂ bis C₁₈) und von Alkylarylsulfonsäuren (Alkylrest: C₉ bis C₁₈). Weitere geeignete Emulgatoren finden sich in Houben-Weyl, Metho­ den der organischen Chemie, Band XIV/1, Makromolekulare Stoffe, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart, 1961, Seiten 192 bis 208).

Weitere brauchbare Bindemittel sind Cellulosederivate, wie Cellu­ loseester, z. B. Celluloseacetat oder -butyrat, Celluloseether, insbesondere Methylcellulose und Ethylcellulose, Hydroxyalkylcel­ lulosen, insbesondere Hydroxymethylcellulose, Hydroxypropylcellu­ lose und Hydroxyethylcellulose, Hydroxyalkyl-Alkylcellulosen, insbesondere Hydroxypropyl-Methylcellulose und Hydroxypropyl-E­ thylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ditylcellulose, Cellulosephthalate, insbesondere Celluloseacetatphthalat, Hydro­ xypropylmethylcellulose-acetatphthalat und Hydroxypropylmethyl­ cellulosephthalat, Mannane, insbesondere Galactomannane, Polyvi­ nylacetatphthalat, Schellack, Gelatine, Pektin, Guarkernmehl, Stärke und abgebaute Stärken, Stärkederivate, Polyvinylalkohol, Dextrin, Pullulan, Acacia, Traganth, Natriumalginat, Propylengly­ kolalginat, Agar oder Phospholipide.

Weitere geeignete Bindemittel sind Zuckeralkohole, wie Mannitol, Inositol, Pentaerythrit, Zucker, wie Lactose, Glucose; und Fette und Wachse, wie sie nachfolgend auch als Fließmittel definiert sind.

Weiterhin können den Bindemitteln übliche, vorzugsweise physiolo­ gisch akzeptable, weichmachende Hilfsstoffe zugesetzt werden, um deren Glasübergangstemperatur herabzusetzen. Die Menge an Weich­ macher beträgt höchstens 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von Bindemittel und Weichmacher, damit lagerstabile Arzneiformen gebildet werden, die keinen kalten Fluß zeigen. Vorzugsweise aber enthält das Gemisch keinen Weichmacher.

Beispiele für derartige Weichmacher sind:
langkettige Alkohole, Ethylenglykol, Propylenglykol, Glycerin, Trimethylolpropan, Triethylenglykol, Butandiole, Pentanole, wie Pentaerythrit, Hexanole, Polyethylenglykole, Polypropylenglykole, Polyethylen-propylenglykole, Silicone, aromatische Carbonsäure­ ester (z. B. Dialkylphthalate, Trimellithsäureester, Benzoesäu­ reester, Terephthalsäureester) oder aliphatische Dicarbonsäure­ ester (z. B. Dialkyladipate, Sebacinsäureester, Azelainsäure­ ester, Zitronen- und Weinsäureester), Fettsäureester, wie Glyce­ rinmono-, Glycerindi- oder Glycerintriacetat oder Natriumdiethyl­ sulfosuccinat. Die Konzentration an Weichmacher beträgt im Allge­ meinen 0,5 bis 15, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Die vorstehend beschriebenen erfindungsgemäß geeigneten Polymeri­ sate und ggf. zur Anwendung kommenden Hilfsstoffe werden erfin­ dungsgemäß unter dem Begriff Bindemittel zusammengefaßt. Ein er­ findungsgemäß geeignetes Bindemittel umfaßt also wenigstens ein Bindemittel der oben beschriebenen Art und ggf. ein oder mehrere der oben genannten Hilfsstoffe.

Übliche Additive, deren Gesamtmenge bis zu 100 Gew.-%, bezogen auf das Polymerisat, betragen kann, sind z. B. Streckmittel bzw. Füllstoffe, wie Silikate oder Kieselerde, Magnesiumoxid, Alumi­ niumoxid, Titanoxid, Stearinsäure oder deren Salze, z. B. das Magnesium- oder Calciumsalz, Methylcellulose, Natrium-Carboxyme­ thylcellulose, Talkum, Saccharose, Lactose, Getreide- oder Mais­ stärke, Kartoffelmehl, Polyvinylalkohol, insbesondere in einer Konzentration von 0,02 bis 50, vorzugsweise 0,20 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Schmiermittel, wie Aluminium- und Calciumstearat, Talkum und Si­ licone, in einer Konzentration von 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.

Fließmittel, wie tierische oder pflanzliche Fette, insbesondere in hydrierter Form und solche, die bei Raumtemperatur fest sind. Diese Fette haben vorzugsweise einen Schmelzpunkt von 500 C oder höher. Bevorzugt sind Triglyceride der C₁₂-, C₁₄-, C₁₆- und C₁₈-Fettsäuren. Auch Wachse, wie Carnaubawachs, sind brauchbar. Diese Fette und Wachse können vorteilhaft alleine oder zusammen mit Mono- und/oder Diglyceriden oder Phosphatiden, insbesondere Lecithin, zugemischt werden. Die Mono- oder Diglyceride stammen vorzugsweise von den oben erwähnten Fettsäuretypen ab. Die Ge­ samtmenge an Fetten, Wachsen, Mono-, Diglyceriden und/oder Leci­ thinen beträgt 0,1 bis 30, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Masse für die jeweilige Schicht; Farbstoffe, wie Azofarbstoffe, organische oder anorganische Pig­ mente oder Farbstoffe natürlicher Herkunft, wobei anorganische Pigmente in einer Konzentration von 0,001 bis 10, vorzugsweise 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches be­ vorzugt sind;
Stabilisatoren, wie Antioxidantien, Lichtstabilisatoren, Hydro­ peroxid-Vernichter, Radikalfänger, Stabilisatoren gegen mikro­ biellen Befall.

Ferner können Netz-, Konservierungs-, Spreng-, Adsorptions-, For­ mentrenn- und Treibmittel sowie Tenside zugesetzt werden (vgl. z. B. H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Ver­ lag, Stuttgart 1978).

Unter Hilfsstoffen im Sinne der Erfindung sind auch Substanzen zur Herstellung einer festen Lösung mit dem pharmazeutischen Wirkstoff zu verstehen. Diese Hilfsstoffe sind beispielsweise Pentaerythrit und Pentaerythrit-tetraacetat, Polymere wie z. B. Polyethylen- bzw. Polypropylenoxide und deren Blockcopolymere (Poloxamere), Phosphatide wie Lecithin, Homo- und Copolymere des Vinylpyrrolidons, Tenside wie Polyoxyethylen-40-stearat sowie Zi­ tronen- und Bernsteinsäure, Gallensäuren, Sterine und andere wie z. B. bei J. L. Ford, Pharm. Acta Halv. 61, 69-88 (1986) angege­ ben.

Als pharmazeutische Hilfsstoffe gelten auch Zusätze von Basen und Säuren zur Steuerung der Löslichkeit eines Wirkstoffes (siehe beispielsweise K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Einzige Voraussetzung für die Eignung von Hilfsstoffen ist eine ausreichende Temperaturstabilität.

Unter Wirkstoffen im Sinne der Erfindung sind alle Stoffe mit ei­ ner physiologischen Wirkung und möglichst geringen Nebenwirkungen zu verstehen, sofern sie sich unter den Verarbeitungsbedingungen nicht zersetzen. Es handelt sich insbesondere um pharmazeutische Wirkstoffe (für Mensch und Tier), Wirkstoffe für die Pflanzenbe­ handlung, und Futter- und Nahrungsmittelwirkstoffe. Die Wirk­ stoffmenge pro Dosiseinheit und die Konzentration können je nach Wirksamkeit und Freisetzungsgeschwindigkeit in weiten Grenzen va­ riieren. Die einzige Bedingung ist, daß sie zur Erzielung der gewünschten Wirkung ausreichen. So kann die Wirkstoffkonzentra­ tion insbesondere im Bereich von 0,1 bis 95, vorzugsweise von 20 bis 80, insbesondere 30 bis 70 Gew.-% (bezogen auf das Gesamtge­ wicht der Dosierungsform) liegen. Auch Wirkstoff-Kombinationen können eingesetzt werden. Wirkstoffe im Sinne der Erfindung sind auch Vitamine und Mineralstoffe, wie sie auch in Nahrungs- und Futtermitteln enthalten sein können, sowie Pflanzenbehandlungs­ mittel und Insektizide. Zu den Vitaminen gehören die Vitamine der A-Gruppe, der B-Gruppe, worunter neben B₁, B₂, B₆ und B₁₂ sowie Nicotinsäure und Nicotinamid auch Verbindungen mit Vitamin-B-Ei­ genschaften verstanden werden, wie z. B. Adenin, Cholin, Panto­ thensäure, Biotin, Adenylsäure, Folsäure, Orotsäure, Pangamsäure, Carnitin, p-Aminobenzoesäure, myo-Inosit und Liponsäure sowie Vi­ taluin C, Vitamine der D-Gruppe, E-Gruppe, F-Gruppe, H-Gruppe, I- und J-Gruppe, K-Gruppe und P-Gruppe. Zu Wirkstoffen im Sinne der Erfindung gehören auch Peptidtherapeutika.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist beispielsweise zur Verarbei­ tung folgender Wirkstoffe geeignet:
Acebutolol, Acetylcystein, Acetylsalicylsäure, Acyclovir, Albra­ zolam, Alfacalcidol, Allantoin, Allopurinol, Ambroxol, Amikacin, Amilorid, Aminoessigsäure, Amiodaron, Amitriptylin, Amlodipin, Amoxicillin, Ampicillin, Ascorbinsäure, Aspartam, Astemizol, Ate­ nolol, Beclomethason, Benserazid, Benzalkonium-Hydrochlorid, Ben­ zocain, Benzoesäure, Betamethason, Bezafibrat, Biotin, Biperiden, Bisoprolol, Bromazepam, Bromhexin, Bromocriptin, Budesonid, Bufe­ xamac, Buflomedil, Buspiron, Coffein, Campher, Captopril, Carba­ mazepin, Carbidopa, Carboplatin, Cefachlor, Cefalexin, Cefatro­ xil, Cefazolin, Cefixim, Cefotaxim, Ceftazidim, Ceftriaxon, Cefu­ roxim, Celedilin, Chloramphenicol, Chlorhexidin, Chlorpheniramin, Chlortalidon, Cholin, Cyclosporin, Cilastatin, Cimetidin, Cipro­ floxacin, Cisapride, Cisplatin, Clarithromycin, Clävulansäure, Clomibramin, Clonazepam, Clonidin, Clotrimazol, Codein, Cholesty­ ramin, Cromoglycinsäure, Cyanocobalamin, Cyproteron, Desogestrel, Dexamethason, Dexpanthenol, Dextromethorphan, Dextropropoxiphen, Diazepain, Diclofenac, Digoxin, Dihydrocodein, Dihydroergotamin, Dihydroergotoxin, Diltiazem, Diphenhydramin, Dipyridamol, Dipy­ ron, Disopyramid, Domperidon, Dopamin, Doxocyclin, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Ergocalciferol, Ergotamin, Erythromycin, Estradiol, Ethinylestradiol, Etoposid, Eucalyptus Globulus, Famo­ tidin, Felodipin, Fenofibrat, Fenoterol, Fentanyl, Flavin-Mononu­ cleotid, Fluconazol, Flunarizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flur­ biprofen, Furosemid, Gallopamil, Gemfibrozil, Gentamicin, Gingko Biloba, Glibenclamid, Glipizid, Clozapin, Glycyrrhiza glabra, Griseofulvin, Guaifenesin, Haloperidol, Heparin, Hyaluronsäure, Hydrochlorothiazid, Hydrocodon, Hydrocortison, Hydromorphon, Ipratropium-Hydroxid, Ibuprofen, Imipenem, Indomethacin, Iohexol, Iopamidol, Isosorbid-Dinitrat, Isosorbid-Mononitrit, Isotreti­ noin, Ketotifen, Ketoconazol, Ketoprofen, Ketorolac, Labatalon, Lactulose, Lecithin, Levocarnitin, Levodopa, Levoglutamid, Levo­ norgestrel, Levothyroxin, Lidocain, Lipase, Lipramin, Lisinopril, Loperamid, Lorazepam, Lovastatin, Medroxyprogesteron, Menthol, Methotrexat, Methyldopa, Methylprednisolon, Metoclopramid, Meto­ prolol, Miconazol, Midazolam, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Morphin, Multivitamin-Mischungen bzw. -kombinationen und Mineral­ salze, N-Methylephedrin, Naftidrofuryl, Naproxen, Neomycin, Ni­ cardipin, Nicergolin, Nicotinamid, Nicotin, Nicotinsäure, Nifedi­ pin, Nimodipin, Nitrazepam, Nitrendipin, Nizatidin, Norethiste­ ron, Norfloxacin, Norgestrel, Nortriptylin, Nystatin, Ofloxacin, Omeprazol, Ondansetron, Pancreatin, Panthenol, Pantothensäure, Paracetamol, Penicillin G, Penicillin V, Phenobarbital, Phenoxi­ fyllin, Phenoxymethylpenicillin, Phenylephrin, Phenylpropanola­ min, Phenytoin, Piroxicam, Polymyxin B, Povidon-Iod, Pravastatin, Prazepam, Prazosin, Prednisolon, Prednison, Promocriptin, Propa­ fenon, Propranolol, Proxyphyllin, Pseudoephedrin, Pyridoxin, Qui­ nidin, Ramipril, Ranitidin, Reserpin, Retinol, Riboflavin, Rifam­ picin, Rutosid, Saccharin, Salbutamol, Salcatonin, Salicylsäure, Simvastatin, Somatropin, Sotalol, Spironolacton, Sucralfat, Sul­ bactam, Sulfamethoxyzol, Sulfasalazin, Sulpirid, Tamoxifen, Tega­ fur, Teprenon, Terazosin, Terbutalin, Terfenadin, Tetracyclin, Theophyllin, Thiamin, Ticlopidin, Timolol, Tranexamsäure, Treti­ noin, Triamcinolon-Acetonid, Triamteren, Trimethoprim, Troxeru­ tin, Uracil, Valproinsäure, Vancomycin, Verapamil, Vitamin E, Vo­ linsäure, Zidovudin, Zotepin.

Bevorzugte Wirkstoffe sind Ibuprofen (als Racemat, Enantiomer oder angereichertes Enantiomer), Ketoprofen, Flurbiprofen, Ace­ tylsalicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Capto­ pril.

Im Einzelnen kann es zur Ausbildung von festen Lösungen oder Dis­ persionen kommen. Die Begriffe "feste Lösungen" und "feste Dis­ persionen" sind dem Fachmann geläufig, beispielsweise aus der eingangs zitierten Literatur. In festen Lösungen von pharmazeuti­ schen Wirkstoffen in Polymeren liegt der Wirkstoff molekulardis­ pers im Polymer vor.

Als Lösungsmittel für die flüssige Form der Komponenten kommt in erster Linie Wasser oder ein mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel oder ein Gemisch davon mit Wasser in Betracht. Brauchbare Lösungsmittel sind aber auch mit Wasser nicht misch­ bare oder mischbare, organische Lösungsmittel. Geeignete, mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind insbesondere C₁-C₄-Alkanole, wie Ethanol, Isopropanol oder n-Propanol, Polyole, wie Ethylen­ glycol, Glycerin und Polyethylenglycole. Geeignete, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel sind Alkane, wie Pentan oder Hexan, Ester, wie Ethylacetat oder Butylacetat, chlorierte Kohlenwasser­ stoffe, wie Methylenchlorid und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol. Ein weiteres brauchbares Lösungsmittel ist flüssiges CO₂.

Welches Lösungsmittel im Einzelfall verwendet wird, hängt von der aufzunehmenden Komponente und deren Eigenschaften ab. Beispiels­ weise kommen pharmazeutische Wirkstoffe häufig in Form eines Sal­ zes, das im Allgemeinen wasserlöslich ist, zur Anwendung. Wasser­ lösliche Wirkstoffe können daher als wäßrige Lösung eingesetzt werden oder vorzugsweise in die wäßrige Lösung oder Dispersion des Bindemittels aufgenommen werden. Entsprechendes gilt für Wirkstoffe, die in einem der genannten Lösungsmittel löslich sind, wenn die flüssige Form der zur Anwendung kommenden Kompo­ nenten auf einem organischen Lösungsmittel basiert.

Im Allgemeinen sind die Komponenten in dem Lösungsmittel in mög­ lichst hoher Konzentration enthalten. Die Menge richtet sich nach dem zur Anwendung kommenden Lösungsmittel und der Komponente.

Erfindungsgemäß kann man alle Komponenten zu einer Vormischung zusammengeben oder einzelne Komponenten, zumindest in Teilen zu einem späteren Zeitpunkt, beispielsweise während des Extrudie­ rens, zufügen. Es empfiehlt sich beispielsweise, empfindliche Wirkstoffe oder reaktive Komponenten erst zu einem relativ späten Verfahrenszeitpunkt zuzumischen, um diese möglichst kurze Zeit erhöhten Scherkräften und/oder Temperaturen beim Mischen und/oder Extrudieren auszusetzen.

Als Mischapparat sind solche Vorrichtungen brauchbar, die auch in der Kunststofftechnologie zum Mischen eingesetzt werden. Geei­ gnete Vorrichtungen sind beispielsweise beschrieben in "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VdI-Ver­ lag 1986. Besonders geeignete Mischapparaturen sind Extruder und dynamische und statische Mischer, sowie Rührkessel, einwel­ lige Rührwerke mit Abstreifvorrichtungen, insbesondere sogenannte Pastenrührwerke, mehrwellige Rührwerke, insbesondere PDSM-Mi­ scher, Feststoffmischer sowie vorzugsweise Misch-Knetreaktoren (z. B. ORP, CRP, AP. DTP der Firma List und Reaktotherm der Firma Krauss-Maffei), Doppelmuldenkneter (Trogmischer) und Stempelkne­ ter (Innenmischer) oder Rotor/Stator-Systeme (z. B. Dispax der Firma Ika).

Das Beschicken der Mischvorrichtung kann kontinuierlich oder dis­ kontinuierlich in üblicher Weise erfolgen. Pulverförmige Kompo­ nenten können in freiem Zulauf, beispielsweise über eine Diffe­ rentialdosierwaage eingeführt werden. Plastische Massen können direkt aus einem Extruder eingespeist oder über eine Zahnrad­ pumpe, die insbesondere bei hohen Viskositäten und hohen Drücken von Vorteil ist, zugespeist werden. Flüssige Medien können über ein geeignetes Pumpenaggregat zudosiert werden.

Die Verfahrensschritte Vermischen und Extrudieren können in der­ selben Apparatur oder in zwei oder mehreren getrennt arbeitenden Vorrichtungen ausgeführt werden. Die Zubereitung einer Vormi­ schung kann in einer der oben beschriebenen üblichen Mischvor­ richtungen durchgeführt werden. Eine solche Vormischung kann dann direkt in den Extruder eingespeist und anschließend ggf. unter Zusatz weiterer Komponenten extrudiert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt es, als Extruder Ein­ schneckenmaschinen, kämmende Schneckenmaschinen oder auch Mehr­ wellextruder, insbesondere Zweischnecken-Extruder, gleichsinnig oder gegensinnig drehend und gegebenenfalls mit Knetscheiben aus­ gerüstet, einzusetzen. Da bei der Extrusion ein Lösungsmittel verdampft werden muß, sind die Extruder im Allgemeinen mit einem Verdampfungsteil ausgerüstet. Besonders bevorzugt sind Extruder der ZKS-Baureihe von Werner u. Pfleiderer.

Da man erfindungsgemäß zumindest einen Teil der Komponenten in flüssiger Form einsetzt, wird eine Flüssigkeit-, vorzugsweise Wasser-enthaltende Masse extrudiert. Stellt man beispielsweise eine Vormischung her, die wenigstens eine der Komponenten in flüssiger Form umfaßt, kann diese flüssigkeitshaltige Masse bei­ spielsweise in einen Extruder eingespeist und anschließend ausge­ formt werden. Dabei ist es natürlich auch möglich, zumindest ei­ nen Teil des Wirkstoffes, ggf. auch als Dispersion oder Lösung, erst während des Extrudierens, d. h. im Extruder zuzudosieren.

Eine weitere Alternative besteht darin, eine Komponente, z. B. das Bindemittel, ggf. im Gemisch mit wenigstens einem Teil des Wirkstoffes und/oder wenigstens einem Teil der Additive, in Form einer Schmelze einzusetzen, wobei eine solche Schmelze erhalten werden kann, indem man beispielsweise ein lösungsmittelfreies Bindemittel aufschmilzt. Die ggf. im Gemisch vorhandenen Wirk­ stoff- und/oder Additivanteile können vor, während oder nach dem Aufschmelzen zugefügt werden. Vorzugsweise erfolgt das Aufschmel­ zen in dem Extruder, mit dem extrudiert wird.

Erfindungsgemäß können auch mehrschichtige pharmazeutische Formen durch Koextrusion hergestellt werden, wobei mehrere Gemische aus den oben beschriebenen Komponenten bei der Extrusion so in einem Werkzeug zusammengeführt werden, daß sich der gewünschte Schichtaufbau der mehrschichtigen pharmazeutischen Form ergibt. Vorzugsweise verwendet man verschiedene Bindemittel für verschie­ dene Schichten.

Mehrschichtige Arzneiformen umfassen vorzugsweise zwei oder drei Schichten. Sie können in offener oder geschlossener Form vorlie­ gen, insbesondere als offene oder geschlossene Mehrschichttablet­ ten.

Wenigstens eine der Schichten enthält wenigstens einen pharmazeu­ tischen Wirkstoff. Es ist auch möglich, einen weiteren Wirkstoff in eine andere Schicht aufzunehmen. Dies hat den Vorteil, daß zwei miteinander unverträgliche Wirkstoffe verarbeitet werden können oder daß die Freisetzungscharakteristik des Wirkstoffes gesteuert werden kann.

Das Ausformen erfolgt durch Koextrusion, wobei die Gemische aus den einzelnen Extrudern oder anderen Aggregaten in ein gemeinsa­ mes Koextrusionswerkzeug geführt und ausgetragen werden. Die Form der Koextrusionswerkzeuge richtet sich nach der gewünschten phar­ mazeutischen Form. Beispielsweise sind Werkzeuge mit ebenem Aus­ trittsspalt, sogenannte Breitschlitzwerkzeuge, und Werkzeuge mit kreisringspaltförmigem Austrittsquerschnitt geeignet. Die Düsen­ auslegung er folgt dabei in Abhängigkeit von dem zur Anwendung kommenden polymeren Bindemittel und der gewünschten pharmazeuti­ schen Form.

Nach dem Austrag aus dem Extruder erfolgt in der Regel eine ab­ schließende Formgebung. Dabei kann eine Vielzahl von Formen, je nach Extrusionswerkzeug und Art der Formung, erzeugt werden. Bei­ spielsweise läßt sich der extrudierte Strang zwischen einem Band und einer Walze, zwischen zwei Bändern oder zwischen zwei Walzen, wie in der EP-A-358 105 beschrieben, oder durch Kalandrierung in einem Kalander mit zwei Formwalzen, siehe beispielsweise EP-A-240 904, formen. Durch Extrusion und Heiß- oder Kaltabschlag des Stranges können weitere Formen erhalten werden, beispielsweise kleinteilige und gleichmäßig geformte Granulate. Die Heißgranu­ lierung führt in der Regel zu linsenförmigen Tabletten mit einem Durchmesser von 1 bis 10 mm, während die Kaltgranulierung norma­ lerweise zu zylinderförmigen Produkten mit einem Verhältnis von Länge zu Durchmesser von 1 bis 10 und einem Durchmesser von 0,5 bis 10 mm führt. So können einschichtige, bei Anwendung der Koextrusion aber auch offene oder geschlossene, mehrschichtige Arzneiformen hergestellt werden, beispielsweise Oblongtabletten, Dragees, Pastillen und Pellets. Die erhaltenen Granulate können anschließend auch zu Pulver gemahlen und in üblicher Weise zu Ta­ bletten verpreßt werden. Diese Arzneiformen können in einem nachgeschalteten Verfahrensschritt nach üblichen Methoden gerun­ det und/oder mit einem Coating versehen werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, daß die Staub­ bildung durch Verwendung fester Komponenten unterdrückt und somit die Kontamination der Produktionsanlage und der Reinigungsaufwand verringert werden können. Dies ist insbesondere bei kritischen Wirkstoffen mit hohem allergenem oder toxischem Potential von Be­ deutung.

Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß die Fest­ stoffdosierprobleme durch Verklumpen und Verkleben der Komponen­ ten verringert werden. Außerdem wird die Gefahr des Entmischens der festen Komponenten beseitigt. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Komponenten, die kommerziell häufig in flüssiger Form angeboten werden, direkt ohne zusätzlichen Aufbereitungs­ schritt eingearbeitet werden können.

Ferner können unerwünschte Reaktionen der Komponenten während der Lagerung in Form einer Pulvermischung vermieden werden.

Schließlich besitzt die Schmelze beim erfindungsgemäßen Verfahren aufgrund des Lösungsmittelgehaltes eine geringere Viskosität. Au­ ßerdem muß das Lösungsmittel im Extruder verdampft werden, wobei die Schmelze aufgrund der notwendigen Verdampfungswärme gekühlt wird. Das Verfahren ist daher sehr schonend.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

In einem Doppelschnecken-Extruder befand sich eine Masse aus ei­ ner Mischung von Polyvinylpyrrolidon mit einem K-Wert von 30 und einem Anteil von 20 Gew.-% Ibuprofen. In diesen Extruder wurden dann kontinuierlich über eine Dosiervorrichtung etwa 10 ml/min einer 30 Gew.-% Dispersion eines Methacrylsäure/Ethylacrylat (1/1)-Copolymers in den kalten Bereich der Förderzone zudosiert. Diese Mischung wurde unter den folgenden Bedingungen extrudiert:

Schuß 1	60°C
Schuß 2	80°C
Schuß 3	100°C
Schuß 4	110°C
Schuß 5	100°C
Schuß 6	90°C
Düse	110°C

An Schuß 5 befand sich zusätzlich ein Vakuumvorstoß, so daß das Lösungsmittel abgezogen werden konnte.

Man erhielt eine homogene Masse, die nach Abkühlen gemahlen und zu Tabletten verpreßt wurde.

Beispiel 2

Ein Copolymerisat aus 70 Gew.-% Vinylacetat und 30 Gew.-% N-Vi­ nylpyrrolidon mit K-Wert 40 (gemessen 1%ig in Ethanol; zur K-Wert-Bestimmung siehe: H. Fikentscher, "Systematik der Cellulosen aufgrund ihrer Viskosität in Lösung", Cellulose-Chemie 13 (1932), 58-64 und 71-74) wurde durch radikalische Polymerisation in etha­ nolischer Lösung (50 gew.-%ig) hergestellt. In die so erhaltene ethanolische Polymerlösung wurde der Wirkstoff Ibuprofen zugege­ ben, so daß eine Lösung aus 42,5 Gew.-% Polymer und 15,0 Gew.-% Ibuprofen in 42,5 Gew.-% Ethanol resultierte. Diese Lösung konnte direkt in einem ZSK 40-Zweischneckenextruder bei einer Verarbei­ tungstemperatur von 110°C unter Entgasungsbedingungen (40 mbar Vakuum) extrudiert werden (Durchsatz: 10 kg/h). Der aus der Düse aus tretende Strang wurde in einem Wasserbad gekühlt und granu­ liert. Es wurden transparente Pellets erhalten.

Claims (17)

1. Verfahren zur Herstellung fester Dosierungsformen durch Ver­ mischen von wenigstens einem polymeren Bindemittel, gegebe­ nenfalls wenigstens einem Wirkstoff und gegebenenfalls übli­ chen Additiven, Extrudieren des Gemisches und Formgebung, dadurch gekennzeichnet, daß man zumindest eine der Komponenten in flüssiger Form einsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das polymere Bindemittel in Form einer wäßrigen Dispersion, einer wäßrigen Lösung oder einer Lösung in einem organischen Lösungsmittel einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet daß man als organisches Lösungsmittel ein mit Wasser mischbares Lö­ sungsmittel, insbesondere ein C₁-C₄-Alkanol, verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel ausgewählt ist unter Poly(meth)acrylaten, deren Copolymerisaten mit (Meth)acrylsäure, Polyvinyllactamen, Po­ lyvinylestern und Copolymerisaten aus N-Vinyllactamen und Vi­ nylestern.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel ausgewählt ist unter Poly(meth)acrylaten und de­ ren Copolymerisaten mit (Meth)acrylsäure.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Bindemittel ausgewählt ist unter Polyvinyllactamen, insbeson­ dere Polyvinylpyrrolidon, und deren Copolymerisaten mit Viny­ lestern, insbesondere Vinylacetat.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel eine Methacrylsäure/Ethylacrylat-Dispersion einsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Bindemittel ein N-Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer einsetzt.

9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wirkstoff in Form einer wäßri­ gen Lösung oder in Form einer Lösung in einem organischen Lö­ sungsmittel einsetzt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel ein mit Wasser mischbares Lö­ sungsmittel, insbesondere ein C₁-C₄-Alkanol, verwendet.

11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Ibuprofen, Ketoproten, Flurbiprofen, Acetyl­ salicylsäure, Verapamil, Paracetamol, Nifedipin oder Capto­ pril in einem C₁-C₄-Alkanol einsetzt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man eine Polymerdispersion oder -lösung ein­ setzt, die den Wirkstoff gelöst oder dispergiert enthält.

13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man aus allen Komponenten eine Vormi­ schung herstellt und diese extrudiert.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man wenigstens einen Teil des Wirkstoffes wäh­ rend des Extrusionsvorganges zumischt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Teil des Bindemittels, gegebenenfalls im Gemisch mit wenigstens einem Teil des Wirkstoffes und/oder wenigstens ei­ nem Teil der Additive, in Form einer Polymerschmelze ein­ setzt.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man das Bindemittel, gegebenenfalls im Gemisch mit wenigstens einem Teil des Wirkstoffes und/oder wenigstens einem Teil der Additive, in Form von wenigstens zwei Disper­ sionen oder zwei Lösungen oder wenigstens einer Dispersion und einer Lösung einsetzt.

17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch durch Koextrusion zu einer mehrschichtigen phar­ mazeutischen Form extrudiert.