CZ82999A3 - Výroba pevných lékových forem - Google Patents
Výroba pevných lékových forem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ82999A3 CZ82999A3 CZ99829A CZ82999A CZ82999A3 CZ 82999 A3 CZ82999 A3 CZ 82999A3 CZ 99829 A CZ99829 A CZ 99829A CZ 82999 A CZ82999 A CZ 82999A CZ 82999 A3 CZ82999 A3 CZ 82999A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- binder
- active ingredient
- solution
- meth
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká postupu výroby pevných lékových forem míšením nejméně jednoho farmakologicky přijatelného polymerního pojivá a nejméně jedné farmaceuticky přijatelné účinné látky s konvenčními farmaceutickými aditivy nebo bez nich a lisováním směsi na požadovanou lékovou formu.
Dosavadní stav techniky
Konvenční postupy výroby pevných lékových forem, zvláště tablet se provádějí šaržovitě a sestávají z velkého počtu operací. Součásti lékových forem se obecně nejprve dopraví do vhodného zásobníku a potom smísí s přidaným rozpouštědlem k získání pasty vhodné k hnětení. Pasta se potom granuluje a granule se suší a dá se jim požadovaný tvar, například komprimováním do tablet. Postup tohoto typu je popsán v odpovídajících příručkách a například v DE-A-41 41 268 a EP-A-590 963, Velkou nevýhodou těchto postupů je velký počet operací a potřebných zařízení. Značně jednodušší kontinuální postup výroby pevných lékových forem je již nějakou dobu znám a představuje nutnost tavení polymerního pojivá obsahujícího aktivní látky a přitom nepožaduje přídavek rozpouštědel do odpovídající lékové formy tak, že se tavenina vstřikuje nebo lisuje a následně tvaruje; viz například EP-A-240 904, EP-A-240 906, EP-A-337 256. Takový postup vyžaduje energetické intenzivní tavení termoplastického pojivá, které obvykle bývá v práškové formě.
Technická složitost míšení pojivá s dalšími složkami jako jsou farmaceuticky účinné látky nebo konvenční farmaceutické pomocné látky, které jsou obvykle v pevné formě je poměrně velká. Pokud je například potřeba zvláštní mísící operace před tavením, jsou nutné speciální mísičky pevných látek. V takovém případě je také nebezpečí, že složky premixu, který se vede do extruderu, se oddělí a vyrobí se léčivo s nehomogenním složením. Na druhé straně spojení tavení s mísící operací v extruderu vyžaduje relativně dlouhou dobu hnětení v této zóně s velkou střihovou silou k dostatečnému promísení složek. To může vést k lokálnímu přehřátí a poškození produktu, zvláště pokud jsou použity látky citlivé na střih a teplotu. Další nevýhodou použití látek v práškové formě je tvorba prachu.
« « ·
- 2 Je také pravdou, že doprava pevných polymerů v práškové formě je méně nákladná, a velký počet patřičných farmaceutických polymerů používaných jako pojívá k výrobě pevných farmaceutických forem, se vyrábí jako disperze nebo roztok. Pro použití v postupu popsaném výše jsou polymery v další operaci vždy izolovány jako pevné látky a vysušeny. Přímé použití polymerních disperzí nebo roztoků pojiv jako pomocných látek v kapalné formě nebylo dosud použito.
Polymerní disperze byly dříve používány ve výrobě pevných lékových forem pouze pro potahování. Například EP 088 951 popisuje postup potahování pevných lékových forem za použití potahovací směsi dispergované ve vodě. K tomu se emulzní polymer vysuší postřikem a znovu disperguje a výsledná disperze se použije na předem připravenou lékovou formu.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká postupu výroby pevných dávkových forem míšením nejméně jednoho polymerního pojivá s nejméně jednou účinnou látkou nebo bez ní a s konvenčními aditivy nebo bez nich, lisováním směsi a tvarováním , který podle vynálezu spočívá v tom, že se provádí v přítomnosti nejméně jedné složky v kapalné formě.
Pro účely tohoto vynálezu jsou dávkové formy všech forem vhodné pro použití jako léčiva, látky pro ošetřování rostlin, krmivá a potraviny. Jedná se například o tablety jakéhokoliv tvaru, pelety, granule, ale také větší formy jako jsou kostkové, blokové nebo válcové tvary, které se mohou používat zvláště jako krmivá nebo potraviny.
Pro účely tohoto vynálezu jsou polymernimi pojivý nejen přírodní nebo syntetické polymery, ale také tavitelné látky nízké molekulární hmotnosti jako jsou alkoholy cukrů [sugar alkohols], cukry, tuky nebo vosky.
Pro účel tohoto vynálezu kapalná forma zmámená, že jedna z použitých složek je alespoň částečné v rozpouštědle nebo je ve formě taveniny. Pokud se složka použije v rozpouštědle, může to být roztok, disperze, emulze nebo suspenze. Dávkové formy, které lze získat podle tohoto vynálezu obecně sestávají z:
• » • · · · c · « » · «»««*·« ·· * * ·* '·
- 3 a) od 0 do 100% hmotnostních, zvláště od 0.1 do 50% hmotnostních (vzhledem k celkové hmotnosti dávkové formy) účinné složky,
b) od 0 do 100% hmotnostních , zvláště od 50 do 99,9% hmotnostních polymerního pojivá, a
c) z aditiv nebo bez nich.
Pokud se dávková forma použije pro potravinářské nebo krmné účely, může být účinná látka vynechána, tj. dávková forma může obsahovat až do 100% polymerního pojivá.
Zvláště vhodnými pojivý jsou farmaceuticky přijatelné polymery. Jsou to fyziologicky tolerované polymery, které jsou schopné rozpustit se nebo nabobtnat ve fyziologickém prostředí a uvolnit účinnou látku (pokud je přítomná). Důležité je také, aby bylo možno zvolit výrobní teplotu tak, aby se směs dala tvářet, ale na druhé straně, aby nepoškodila složky, zvláště účinnou složku. To znamená, aby přechodová teplota zeskelněni polymerního pojivá byla pod rozkladnou teplotou všech složek přítomných ve směsi.
Nejlépší je, když se polymerní pojivo používá ve formě vodného nebo alkoholického roztoku nebo disperze. Polymerní disperze nebo roztoky vhodné podle tohoto vynálezu se mohou získat emulzní, suspenzní nebo roztokovou polymeraci. Tyto postupy jsou odborníkům známé. Pomocné látky, které mohou být k provedení takového postupu potřebné, mohou být podobné složkám pojivá podle tohoto vynálezu a jsou podrobně popsány na jiném místě.
Polymerní disperze nebo roztoky, které jsou podle tohoto vynálezu vhodné lze také získat dispergováním nebo rozpouštěním pevného polymeru v dispergačním činidle nebo rozpouštědle. Polymer může být například rozpuštěn v organickém rozpouštědle a potom do takto získaného organického roztoku vmíchán vodný roztok s emulgátory vhodnými k dispergování polymeru ve vodě. Tímto primárním produktem - za předpokladu, že je organická fáze v nadbytku - je emulze vody v organickém rozpouštědle (W/O). Pokud se přidá další emulgační roztok, nastane fázová inverze a vytvoří se jemná disperze organického rozpouštědla ve vodě (O/W). Disperzi, nejlépe vodnou disperzi lze získat z této emulze odpařením organického rozpouštědla.
• « • · · . 4 .
Pomocné látky, které mohou být použity k provedení tohoto postupu jsou součástmi disperzí nebo roztoků, které odpovídají tomuto vynálezu a jsou dále podrobně popsány. Přednostně jsou však používány roztoky nebo disperze získané přípravou polymeru s předchozí koncentrací nebo bez ní.
Pro postup podle tohoto vynálezu mohou být použity jak emulze W/O tak O/W. Vhodné polymery podle tohoto vynálezu se mohou získat polymeraci ethylenovaných nenasycených monomerů. Jsou to jak ve vodě nerozpustné, tak ve vodě rozpustné monomery. Mohou být použity samotné nebo ve směsi. Relativní podíl ve vodě nerozpustných nebo ve vodě rozpustných monomerů má značný vliv na vlastnosti výsledného polymeru. Volbou polymeru lze tedy nastavit splnění farmaceutických požadavků na místo a načasování uvolnění aktivní látky.
Ve vodě nerozpustné monomery jsou zvláště monoethylenované nenasycené monomery jako jsou estery α,β-monoethylenovaných nenasycených mono- a dikarboxylových kyselin obsahujících od 3 do 6 atomů uhlíku jako jsou kyselina akrylová, kyselina metakrylová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina itakonová s alkanoly majícími obecně od 1 do 30, lépe od 1 do 18 a nejlépe od 1 do 12 atomů uhlíku jako jsou vinyl-Ci-Cw-alkylethery, vinylestery alifatických CrCi8monokarboxylových kyselin a C2-C6-monoolefiny. Příklady jsou methylmetakrylát, ethylakrylát, ethylmetakrylát, n-propy!akrylát, n-propylmetakrylát, isopropylakrylát, ísopropylmetakrylát, π-butylakrylát, n-butylmetakrylát, isobutylakrylát, isobutylmetakrylát, tercbutylakrylát, tercbutylmetakrylát, pentylakrylát, pentylmetakrylát, n-hexylakrylát, n-hexylmetakrylát, n-heptylakrylát, nheptylmetakrylát, n-oktylakrylát n-oktylmetakrylát, 2-ethylhexylakrylát, 2ethylhexylmetakrylát, decylakrylát, decylmetakrylát, laurylakrylát, laurylmetakrylát, palmitylakrylát, palmitylmetakrylát, stearylakrylát, stearylmetakrylát, hydrenolakrylát, hydrenolmetakrylát, behenylakrylát, behenylmetakrylát, dimethylmaleát, di-nbutylmaleát, styren, α-methylstyren, o-chlorstyren, vinyltolueny, vinylethylether, vinylacetát, vinylpropionát, vinyl-n-butyrát, vinyllaurát, vinylstearát, ethylen, propylen a butadien.
* 4 * · * * Φ Φ · · » · · · · * * · · . · » · · 9 9 · · · * · • 9 «··· · * ··<···« · » ♦ » · · *
- 5 Ve vodě rozpustné monomery jsou zvláště α,β-monoethylenové nenasycené karboxylové kyseliny obsahující od 3 do 6 atomů uhlíku jako jsou kyselina akrylová, kyselina metakrylová, kyselina krotonová a kyselina maleinová, akrylamid, metakrylamid; hydroxyalkyl(met)akryláty jako je hydroxyethyl(met)akrylát; dialkylaminoalkyl(met)akryláty jako je dimethylaminoethyl(met)akrylát; dialkylaminoalkyl(met)akrylamidy jako jsou dimethylaminoalky!(met)akrylamidy; a Nvinyllaktamy, jako jsou N-vinylpyrrolidon nebo N-vinylkaprolaktam.
Zvláště vhodné jsou polymery, které lze získat z výše uvedených monomerů a jsou to poiy(met)akryláty, jejich kopolyméry s kyselinou (met)akrylovou , polyvinyllaktamy, polyvinylestery a kopolyméry N-vinyllaktamů a vinylesterů.
Přednost se na jedné straně dává zvláště poly(met)akrylátům a jejich kopolymerům s kyselinou (met)akryiovou, zváště kopolymerům kyseliny metakrylové a ethylakrylátu a na druhé straně polyvinylpyrrolidonu a jeho kopolymerům s vinylestery, zvláště kopolymerům N-vinylpyrrolidonu s vinylacetátem.
K-hodnota (podle H.Fikentscher, Cellulose-Chemie, 13, (1932), str. 58-64 a 71-74) polymerů se pohybuje v mezích od 10 do 100, přednostně od 12 do 70 a zvláště od 12 do 35, pro PVP>17, zvláště od 20 do 35.
Výše popsané polymery jsou přednostně připravovány volnou radikálovou polymerací ve vodné emulzi, takže se získají jako vodná disperze. Zvláště se dává přednost latexovým disperzím, které jsou v makromolekulární chemii známé jako disperze obsahující polotuhé plastické nebo elastické částice ve velmi jemně dispergované formě. Latexové částice tohoto druhu mají zdánlivě kulový tvar s průměrem od 0,01 do 1 pm.
Polymery vhodné podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat další pomocné látky, které mají svoji úlohu při jejich přípravě. Takovými pomocnými látkami jsou například iniciátory volné radikálové polymerace, například peroxidy, hydroperoxidy, peroxodisulfáty, perkarbonáty, peroxyestery a azosloučeniny. Za podmínek lisování se rozkládají, nebo se rozkládají následkem polymerace působením redukčních činidel po dalších úpravách.
* » · « · « ♦ » · · * t *· · · k · · • 4 · · ·
- 6 Podle tohoto vynálezu se dává přednost polymerním disperzím a roztokům ve vodném prostředí. Pro účely tohoto vynálezu mohou být vodným prostředím také směsi vody a organických kapalin mísitelných s vodou. Příklady organických kapalin mísitelných s vodou jsou polyoly, zvláště glykoly jako je ethylenglykol, propylenglykóí,
1,3-butylenglykol, diethylenglykol, triethylenglykol, tetraethylenglykol a glycerin, blokové kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu, alkoxylované CrC2o alkoholy, acetáty glykolů a polyglykolů, alkoholy jako je methanol, ethanol, isopropanol a butanol, aceton, tetrahydrofuran, dimethylformamid, N-methylpyrrolidon nebo směsi těchto rozpouštědel. Tam, kde se provádí polymerace ve směsích vody a organického rozpouštědla mísitelného s vodou, je poměr rozpouštědla mísitelného s vodou ve směsi až do 75% hmotnostních.
Disperze podle tohoto vynálezu se připravují zvláště z fyziologicky tolerovatelných emulgátorů nebo ochranných koloidů jako dispergačntch činidel. To platí jak pro volnou radikálovou polymeraci, zvláště emulzní polymeraci, tak pro redispergaci bezrozpouštědlových polymerů.
Příklady vhodných ochranných koloidů jsou polyvinylalkoholy, deriváty celulózy, polyvinylpyrrolidon nebo kopolymery obsahující vinylpyrrolidon. Podrobný popis dalších ochranných koloidů je uveden v publikaci Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume XIV/1, Makromolekulare Stoffe, (Makromolekulám! látky), George-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1961, str. 411-420. Je ovšem také možné použít směsí emulgátorů a/nebo ochranných koloidů. Přednostně používaná dispergační činidla jsou výjimečně emulgátory, jejichž relativní molekulová hmotnost, oproti hodnotě u ochranných koloidů, je obvykle pod 1000. Svojí povahou mohou být anionické, kationícké nebo neiontové. Příklady zákaznických emulgátorů jsou ethoxylované mono-, di- a trialkylfenoly (EO jednotky: 3 až 50, alkyl: C4 až Cg), ethoxylované mastné alkoholy (EO jednotky: 3 až 50, alkyl: Cs až C3s) a také sole alkalických kovů a amonné sole alkylsulfátů (alkyl: C3 až C12), monoesterů kyseliny sírové s ethoxylovanými alkanoly (EO jednotky: 4 až 30, alkyl: C12 až C-is) a s ethoxylovanými alkylfenoly (EO jednotky: 3 až 50, alkyl: C4 až C9), s alkylsulfonovaných kyselin (alkyl: C12 až Cis), a alkylarylsulfonovaných kyselin (alkyl: Cg až Cis)- Další vhodná emulgační činidla jsou uvedena v publikaci Houben-Weyl, , str. 192-208.
• * t • * · · * φ φ ·· v ·» *···«* • · · » · · W · «*·««· · * * * · ··
- 7 Dalšími užitečnými pojivý jsou deriváty celulózy, jako jsou estery celulózy, například acetátceluloza nebo butyrátceluloza, ethery celulózy, zvláště methylcelulóza a ethyleelulóza, hydroxyalkylcelulózy, zvláště hydroxymethylceluloza, hydroxypropylceluloza a hydroxyethylceluloza, hydroxyalkylalkylcelulozy, zvláště hydroxypropylmethylcelulóza a hydroxy pro pyl ethyl celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulosy, ditylceluloza, ftaláty celulózy, zvláště acetátftaiátceluloza, ftalátacetát hydroxypropylmethylcelulozy, ftalát hydroxypropylmethylcelulozy, manáty, zvláště galaktomanáty, polyvinylacetátftalát, šelak, želatina, pektin, guarová moučka, škrob a degradované škroby, škrobové deriváty, polyvinylalkohol, dextrin, rašící akacie [pullulan acacia], kozinec [tragacanth], alginát sodný, propylenglykolalginát, agar nebo fosfolipidy.
Další vhodná pojivá jsou alkoholy cukrů, jako je manitol, inositol, pentaerythritol, cukry jako je laktóza a glukóza; a tuky a vosky tak, jak jsou dále uvedeny u ztekucovadel.
Také je možno k pojivům přidávat konvenční, přednostně fyziologicky přijatelné plastifikační pomocné látky, aby se omezila teplota jejich skelného přechodu. Množství plastifikátorů nemá přesáhnout 30% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti pojivá a plastifikátorů tak, aby se vytvořily stabilní skladovatelné formy léčiv nevykazující tekutost za studená. Přednostně však směs nemá obsahovat plastifikátory.
Příklady takových plastifikátorů jsou:
alkoholy s dlouhým řetězcem, ethylenglykol, propylenglykol, glycerin, trimethylolpropan, triethylenglykol, butadiendioly, pentanoly jako je pentaerythritol, hexanoly, polyethylenglykoly, polypropylenglykoly, polyethylenpropylenglykoly, silikony, aromatické karboxyláty (např. dialkylftaláty nebo trimelitáty, benzoáty nebo tereftaláty) nebo alifatické dikarboxyláty (např. dilalkyladipáty, sebakáty, azelaináty, citráty a vinany), estery mastných kyselin jako je glycerol mono-, di- nebo triacetát nebo diethylsulfojantaran sodný. Koncentrace plastifikátorů je obecně od 0,5 do 15%, hmotnostních přednostně od 0,5 do 5% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti směsi.
Polymery vhodné podle tohoto vynálezu, které jsou popsány výše a pomocné látky, které jsou použity tam, kde to je vhodné jsou podle tohoto vynálezu popsány pod • · · * • · · · • · 4 · · · « · ♦ * * * * · ·····* * · · * ’ · · *
- 8 termínem pojivo. Pojivo, které je vhodné podle tohoto vynálezu tak sestává nejméně z jednoho pojivá typu popsaného výše s jednou nebo více výše uvedených pomocných látek nebo bez nich.
Konvenční aditiva, jejichž celkové množství může být až do 100% hmotnostních vzhledem k polymeru jsou například nastavovací plnidla a objemová činidla [bulking agents], jako jsou silikáty nebo křemelina - infuzoriová hlinka, oxid horečnatý, oxid hlinitý, oxit titaničitý, kyselina stearová nebo její sole, například horečnatá sůl nebo vápenatá sůl, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, talek, sacharóza, laktóza, obilní nebo kukuřičný škrob, bramborová moučka, polyvinylalkohol, zvláště v koncentracích od 0,02 do 50% hmotnostních, přednostně od 0,2 do 20% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti směsi;
maziva, jako je aluminiumstearát a kalciumstearát, talek a silikony v koncentraci od 0,1 do 5% hmotnostních, přednostně od 0,1 do 3% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti směsi;
regulátory tekutosti, jako jsou živočišné a rostlinné tuky, zvláště v hydrogenované formě a takové, které jsou pevné při laboratorní teplotě. Tyto tuky mají přednostně bod tání 50°C nebo více. Přednost se dává triglyceridům mastných kyselin C12, C14, Cie a Ci8. Také je možno použít vosky jako je karnaubský vosk. Tyto tuky a vosky mohou být výhodně přimíchávány samotné nebo společně s mono- a/nebo diglyceridy nebo fosfadidy, zvláště lecitinem. Nejlépe to jsou mono- nebo diglyceridy výše uvedených typů mastných kyselin. Celkové množství tuku, vosků, monoglyceridů, diglyceridů a/nebo lecitinů je od 0,1 do 30%, přednostně od 0,1 do 5% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti složení odpovídající vrstvy; barviva jako jsou azobarviva, organické nebo anorganické pigmenty nebo barviva přírodního původu, kdy se přednost dává anorganickým pigmentům v koncentracích od 0,001 do 10 %, lépe od 0,5 do 3% hmotnostních vzhledem k celkové hmotnosti směsi;
stabilizátory jako jsou antioxidanty, látky chránící před zářením, látky rozkládající hydroperixidy, látky vázající volné radikály a stabilizátory zaměřené proti mikrobielnímu napadení.
4 * *
4 4 4 * · 4 4
- 9 Také je možno přidávat smáčedla, ochranné látky, látky působící rozpad, adsorbenty, látky usnadňující tavení a hnací látky rovněž tak jako povrchově aktivní látky (cf. např, H. Sucker, et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978).
Pro účely tohoto vynálezu se pomocnými látkami také míní látky pro přípravu tuhých roztoků obsahujících farmaceuticky účinnou součást. Příklady těchto pomocných látek jsou pentaerythritol a pentaerythritoltetraacetát, polymery, například polyethylenoxidy a polypropylenoxidy a jejich blokové kopolymery (polyoxamery), fosfatidy jako je lecitin, homo- a kopolymery vinylpyrrolidonu, povrchově aktivní látky jako je polyoxyethylen 40 stearát a kyselina citrónová a kyselina jantarová, kyselina žlučová, steroly a další, které jsou uváděny například ve sdělení J.L. Ford, Pharm. Acta Helv., 61, (1986), 69-88.
Farmaceutickými pomocnými látkami lze také mínit přídavky baží a kyselin, které mají regulovat rozpustnost účinné látky (viz například K. Thoma, et al., Pharm. Ind., 51, (1989), 98-101).
Jediným předpokladem vhodnosti pomocných látek je dostatečná teplotní stabilita.
Pro účely tohoto vynálezu jsou účinnými látkami všechny látky mající fyziologický účinek a minimální vedlejší účinky za předpokladu, že se za pracovních podmínek nerozkládají. Jsou to zvláště farmaceuticky účinné součásti (humánní i veterinární), aktivní látky pro ošetřování rostlin a účinné součásti pro krmné a potravinářské účely, Množství účinné látky v jedné dávce a její koncentrace se může měnit v širokých mezích závisejících na její účinnosti a účinnosti uvolňování. Jedinou podmínkou je, aby dosahovaly dostatečného účinku. Koncentrace účinné složky může být tedy zvláště v mezích od 0,1 do 95%, přednostně do 20 do 80% a nejlépe od 30 do 70% hmotnostních (vzhledem k celkové hmotnosti dávkové formy). Také může být použita kombinace jednotlivých složek. Pro účely tohoto vynálezu mohou být účinnými složkami také vitaminy a minerální látky, které mohou být v krmivu a potravinách a také látky na ochranu rostlin a insekticidy. Týká se to vitaminů skupiny A, skupiny B, a to nejen B-ι, B2, Bs a B12 a kyseliny nikotinové a nikotinamidu, ale také sloučenin majících vlastnosti vitaminu B, například adenin, cholin, kyselina pantothenová, biotin, kyselina adenylová, kyselina listová, kyselina orotová , kyselina pangaminová, karnitin, kyselina p-aminobenzoová, myo-inositol a kyselina lipoová a také vitamin C,
0 »000 ·· * 0·· , «··· »»» φ 0 00 0 »« 00000
0 » · 0 · · 00000«· · ♦ * *· · ·
- 10 vitaminy skupiny D, skupiny E, skupiny F, skupiny H, skupiny I, skupiny J, skupiny K a skupiny P. Mezi aktivní látky pro účely tohoto vynálezu se počítají také terapeutické peptidy.
Postup podle tohoto vynálezu je vhodný například pro zpracování těchto aktivních složek:
acetobutolol, acetylcystein, kyselina acetylsalicylová, acyclovir, alprazolam, atfakalcidol, allantoin, allopurinol, ambroxol, amikacin, amilorid, kyselina aminooctová, amiodaron, amitriptylin, amlodipin, amoxicillin, ampicilin, kyselina askorbová, aspartam, astemizol, atenolol, beclomethason, benserazid, benzalkoniumhydrochlorid, benzokain, kyselina benzoová, betamethazon, , bezafibrát, biotin, biperiden, bisoprolol, bromazepam, bromhexin, bromocriptin, budesonid, bufexamac, buflomedil, buspiron, kofein, kafr, captopril, karbamazepin, karbidopa, karboplatin, cefachlor, cefalexin, cefadroxil, cefazolin, cefixim, cefotaxim, ceftazidim, ceftriaxon, cefuroxim, selegilin, chloramphenikol, chlorhexidin, chlorpheniramin, chlortalidon, cholin, cyklosporin, cilastatin, cimetidin, ciprofloxacin, cisaprid, cisplatin, clarithromycin, kyselina klavulanová, clomipramin, clonazepam, clonidin, clotrimazol, kodein, cholestyramin, kyselina cromoglycinová, cyanocobalamin, cyproteron, desogestrel, dexamethason, dexpanthenol, dextromethorphan, dextropropoxiphen, diazepam, diclofenac, digoxin, dihydrokodein, dihydroergotamin, dihydroergotoxin, diltiazem, diphenhydramin, dipyridamol, dipyron, disopyramid, domperidon, dopamin, doxycyklin, enalapril, ephedrin, epinephrin, ergocalciferol, ergotamin, erythromycin, astradiol, ethinylestradiol, etoposid, Eucalyptus globulus, famotidin, felodipin, fenofibrat, fenoterol, fenantyl, flavin, mononucleotid, fluconazol, flunarizin, fluorouracil, fluoxetin, flurbiprofen, furosemid, galfopamil, gemfibrozil, gentamicin, Gingko biloba, glibenclamid, glipizid, clozapin, Glycyrrhiza glabra, griseofulvin, guaifenesin, haloperidol, heparin, kyselina hyaluronová, hydrochtorthiazid, hydrokodon, hydrokortizon, hydromorphon, ipratropiumhydroxid, ibuprofen, imipenem, indomethacin, iohexol, íopamidol, isosorbiddinitrát, isosorbitmononitrát, isotretinoin, ketotifen, ketoconazoí, ketoprofen, ketorolac, labetalol, laktulosa, lecithin, levocarniíin, levodopa, levoglutamid, levonorgestrel, levothyroxin, lidokain, lipasa, imipramin, lísinopril, loperamid, lorazepam, íovastatín, medroxyprogesteron, menthol, methotrexat, methyldopa,
- 11 methylprednisolon, metoclopramid, metoprolot, micinazol, midazolam, minocyclin, minoxidil, misoprostol, morfin, multivitaminové směsi nebo jejich kombinace s minerálními solemi, N-methylephedrin, naftidrofuryl, naproxen, neomycin, nicardipin, nicergolin, nikotinamid, nikotin, kyselina nikotinová, nifedipin, nimodipin, nitrazepam, nitrendipin, nizatidin, norethisteron, norfloxacin, norgestrel, nortriptylin, nystatin, ofloxacin, omeprazol, ondansetron, pankreatin, panthenol, kyselina pantothenová, paracetamol, penicilín G, penicilín V, fenobarbital, fenoxifylin, fenoxymethylpenicilin, fenylephrin, fenylpropanolamin, phenytoin, piroxicam, polymyxin B, povidonjodid, pravastatin, prazepam, prazosin, prednisolon, prednison, bromocriptin, propafenon, propranolol, proxyphytín, pseudoephedrin, pyrídoxin, chinidin, ramipril, ranitidin, reserpin, retinol, riboflavin, rifampicin, rutosid, sacharin, salbutamol, salcatonin, kyselina salicylová, simvastatin, somatotropin, sotalol, spíronolakton, sukralfat, sulbactam, sulfamethoxazol, sulfasalazin, sulpirid, tamoxifen, tegafur, teprenon, terazosin, terbutalín, terfenadin, tetracykiin, theophylin, thiamin, ticlopidin, timolol, kyselina tranexamová, tretinoin, triamcinoionacetonid, triamteren, trimethoprim, troxerutin, uráčil, kyselina valproinová, vancomycin, verapamil, vitamin E, kyselina listová, zidovudin, zotepin.
Účinné složky, jimž se dává přednost jsou ibuprofen (jako racemát, enantiomer nebo obohacený enetiomer), ketoprofen, fluorbiprofen, kyselina acetylsalicylová, verapamil, paracetamol, nifedipin nebo captopril.
Zvláště mohou být vytvářeny tuhé roztoky nebo disperze. Termíny tuhý roztok a tuhá disperze jsou odborníkům známé například ze zde citované literatury. V tuhých roztocích farmaceuticky účinných složek v polymerech je účinná složka ve formě molekulární disperze v polymeru.
Rozpouštědlem pro kapalné formy složek je předně voda nebo s vodou mísiteíná organická rozpouštědla nebo jejich směs s vodou. Je ovšem také možné použít organická rozpouštědla nemísitelná s vodou nebo mísiteíná s vodou, Zvláště vhodnými s vodou mísitelnými rozpouštědly jsou Ci-C4-alkanoly jako je ethanol, isopropanol nebo n-propanol, polyoly jako je ethylenglykol, glycerin a polyethylenglykoly. Vhodnými rozpouštědly nemísitelným i s vodou jsou alkany jako je pentan nebo hexan, estery jako je ethylacetát nebo butylacetát, chlorované uhlovodíky jako je methylenchlorid a aromatické uhlovodíky jako je toluen a xylen. Dalším rozpouštědlem, které je možno použít je kapalný CO2.
** ·* tkli · * · · · φ * φ φ · · * · · · · • « ·· φ φφ ······ • Φ · · * · · ···>·*» ·» · · ·· *·
- 12 Použití rozpouštědla v každém individuálním případě závisí na složkách, které přicházejí v úvahu a na jejich vlastnostech . Farmaceuticky účinné složky jsou například často využívány ve formě solí, které jsou obecně rozpustné ve vodě. Ve vodě rozpustné účinné látky mohou být tudíž použity jako vodné roztoky nebo mohou být lépe brány jako vodné roztoky nebo disperze s pojivém. To samé platí pro účinné složky, které jsou rozpustné v jednom z výše jmenovaných rozpouštědel, pokud jde o kapalnou formu použitých složek v organickém rozpouštědle,
Složky jsou obecně přítomny v rozpouštědle v nejvyšší možné koncentraci. Množství závisí na použitém rozpouštědle a na složce.
Podle vynálezu je možné všechny složky kombinovat tak, aby se vytvořil premix nebo tak, že se přidávají jednotlivé složky přinejmenším po částech, později, například během lisováni. Pro citlivé účinné složky nebo reakční složky je například možno doporučit jejich přimíšení až relativně později během pracovního postupu tak, aby byly exponovány hnětení a/nebo teplotě během míšení a/nebo lisování jen po krátkou dobu.
Mísící zařízení, které lze použít je stejné jako v plastikářském průmyslu. Příklady vhodných zařízení jsou například popsány v publikaci „Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen“, H. Pahl, Vdl-Verlag, 1986. Zvláště vhodné mísící zařízení sestává z extruderů a dynamického a statického mísícího stroje a dále mísících nádrží, jednohřídeiových míchadel s formovacím strojem se stíracím hřebenem, zvláště pastovými míchadly, z vícehřídelových míchadel, zvláště mísících strojů PSDM mísících strojů pro tuhé látky a přednostně z mísících a hnětačích reaktorů (např. ORP, CRP, AP, DTP podle seznamu firmy Krauss-Maffei: List and Reaktotherm), přes mísící stroje a interní mísící stroje nebo systémy rotor/stator (např. Dispax od firmy Ika).
Mísící zařízení může být plněno průběžně nebo šaržovitě běžnými postupy. Složky v práškové formě mohou být dopravovány volným dopravníkem například diferenční váhovým podavačem. Plastické směsi mohou být plněny přímo z extruderu nebo zubovým čerpadlem, které je zvlášť výhodné při velkých viskozitách a vysokých tlacích. Kapalná media mohou být měřena vhodnými čerpadlovými jednotkami. Jednotlivé kroky míšení a lisování v průběhu výroby mohou být prováděny ve stejném zařízení nebo jsou jednotlivé operace prováděny zvlášť ve dvou či více zařízeních. Premix může být připravován v běžném mísícím zařízení tak, jak to je
4 4 «4 4 · 4 ·
- 13 popsáno výše. Premix tak může být přiváděn přímo do extruderu a následně lisován s přídavkem dalších složek nebo bez nich.
Postup podle tohoto vynálezu umožňuje použití jako extruderu, jednošnekových strojů, šnekových strojů se síty nebo jiných vícešnekových extruderú, zvláště dvojčitých šroubových extruderu, které se mohou otáčet ve stejném smyslu nebo protisměrně s hnětacím ramenem nebo bez něho. Jelikož lisování vyžaduje odpařování rozpouštědla, jsou obvykle extrudery vybaveny odpařovací sekcí. Zvláště se dává přednost extruderům typu ZKS od firmy Weber a Pfieiderer.
Jelikož podle tohoto vynálezu je nejméně jedna použitá složka v kapalné formě, obsahuje lisovaná směs kapalinu, přednostně vodu. Pokud se například připravuje premix sestávající alespoň z jedné složky v kapalném stavu a tato směs obsahuje kapalnou složku, ta se v tomto kapalném stavu do extruderu může přivádět a následně se lisuje. Je ovšem také možno přinejmenším část aktivní složky třeba jako disperzi nebo roztok dávkovat až během lisování, tj. do extruderu.
Další alternativa sestává ze zavedení jedné složky, například pojivá, samotné nebo ve směsi s alespoň částí účinné složky a/nebo alespoň s některými aditivy ve formě taveniný tak, aby se získala tavenina například tavením pojivá bez rozpouštědla. Účinná složka a/nebo aditivum, které mají být přítomny ve směsi mohou být přidávány předem, během nebo po operaci tavení. Tavení se přednostně provádí v extruderu používanému k lisování.
Podle tohoto vynálezu je také možno vyrábět vícevrstvé lékové formy souběžným lisováním [koextruzí], kdy se vícesložkové směsi výše uvedených látek kombinují v jedné lisovací formě tak, aby se obdržela požadovaná vrstevnatá struktura vícevrstvé lékové formy. Přednost se dává různým pojivům pro různé vrstvy. Vícevrstvé lékové formy přednostně sestávají ze dvou nebo tří vrstev. Mohou být otevřeného nebo uzavřeného tvaru, zvláště jako otevřené nebo uzavřené vícevrstvé tablety.
Nejméně jedna z vrstev obsahuje nejméně jednu farmaceuticky účinnou složku. Také je možné dávat další účinnou složku do různých vrstev. To má tu výhodu, že to · ···· to to ♦ to * · • to • to • · ·· to v to to
- 14 lze zpracovat dvě účinné složky, které jsou navzájem nekompatibilní, nebo že lze regulovat uvolňovací charakteristiky aktivní složky.
Tvarování se provádí souběžným lisováním (koextruzí), směsi z jednotlivých lisů nebo dalších jednotek se vedou do běžné koextruzní trysky a jsou vylisovány. Tvar koextruzní trysky závisí na požadované lékové formě. Jako výstupní tryska je vhodná například tryska s plochým výstupem zvaná štěrbinová tryska a tryska s prstencovým průřezem. Konstrukce trysky závisí na polymerním pojivu použitém pro požadovanou lékovou formu.
Po vytlačení z lisu obvykle následuje konečné tvarování. V tomto případě je možné vyrábět velké množství tvarů závisejících na lisovací trysky a na režimu formování. Výlisek může být například tvarován mezi pásem a kladkou, mezi dvěma pásy nebo mezi dvěma kladkami tak, jak to popisuje EP-A-358 105 nebo kalandrováním v kalandru s dvěma formovacími rolnami; viz například EP-A-240 904. Další tvary lze získat lisováním a peletováním vylisované hmoty sekáním za tepla nebo za studená; příklady takového tvarování jsou malé a stejně tvarované granule. Peletování teplým sekáním dává obvykle čočkovité tablety o průměru od 1 do 10 mm, zatímco peletování sekáním za studená dává běžně válcové výrobky o poměru délky k průměru od 1 do 10 a o průměru od 0,5 do 10 mm. Tímto způsobem je možno vyrábět jednovrstvé lékové formy, nebo jiné koextruzí, otevřené nebo uzavřené vícevrstvé lékové formy, jejichž příkladem jsou podlouhlé tablety, potahované tablety, pastilky a pelety. Výsledné granule mohou být též následně drceny na prach a komprimovány do tablet konvenčními postupy. Tyto lékové formy mohou být obvyklými způsoby zakulacovány a/nebo následnou operaci opatřovány povlakem. Postup podle tohoto vynálezu má výhodu v tom, že může být použitím tuhých látek potlačena tvorba prachu a tím i kontaminace výrobního závodu a dále lze snížit náklady na úklid. To je zvláště výrazné v případě kriticky účinných složek s vysokou alergízující schopností nebo toxicitou.
Další výhodou postupu je to, že se zmenší problémy způsobované aglomerací a ulpíváním dávkovaných tuhých látek. Dále je eliminováno riziko separace pevných složek. Ještě další výhodou je to, že látky, které se často komerčně dodávají v • » «
- 15 kapalném stavu, mohou být do postupu včleněny bez dalšího stupně přípravy.
Může být navíc zabráněno nežádoucí reakci složek v průběhu skladování ve formě práškové směsi.
Při postupu podle vynálezu má konečně tavenina z důvodu přítomnosti rozpouštědla relativně nízkou viskozitu. Rozpouštědlo musí být navíc v extruderu odpařeno, čímž dojde k ochlazení taveniny v důsledku spotřebování vypařovacího tepla. Postup je proto velmi klidný.
Následující příklady ilustrují vynález, aniž by jej nějak omezovaly.
Příklad 1:
Dvojčitý extruder obsahoval taveninu směsi polyvinylpyrrolidonu o K-hodnotě 30 a 20% hmotnostních ibuprofenu. Kontinuelně byla dávkovacím zařízením do chladné oblasti dávkovači sekce tohoto extruderu dávkována 30% hmotn. disperze kopolymerů kyseliny metakrylové a ethylakrylátu (1+1) rychlosti asi 10 ml.min'1. Tato směs byla lisována za těchto podmínek:
Sekce 1 : 60°C
Sekce 2: 80°C
Sekce 3: 100°C
Sekce 4: 110°C
Sekce 5: 100°C
Sekce 6: 90°C
Tryska: 110°C.
V sekci 5 byl navíc vakuový adapter umožňující odstraňování rozpouštědla. Výsledkem byla homogenní směs, která byla po ochlazení rozdrcena a zkomprimována do tablet.
Příklad 2:
Kopolymer 70% hmotn. vinylacetátu a 30% hmotn. N-vínylpyrrolidonu s K-hodnotou 40 (měřeno jako 1%roztok v ethanolu) [pro stanovení K-hodnoty viz: H. Fikentscher, „Systematik der Cellulosen aufgrund ihrer Viskositát in Lósung“, Cellulose-Chemie
13.
• 9 • * i · 9 9 «9 ·· * «999 « 9« 9 9999 • 99 · 99 999 999 « 9 9 9 9 9 9
- 16 (1932), 58-64 a 71-74)] byl připraven volnou radikálovou polymerací v ethanolickém roztoku (50% hmotn.). K výslednému roztoku polymeru v ethanolu byla přidána aktivní složka ibuprofen a získán roztok obsahující 42,5% hmotn. polymeru a 15,0% hmotn. ibuprofenu ve 42,5% hmotn. ethanolu. Tento roztok byl lisován (průtok 10 kg.h'1) přímo v dvojčitém šroubovém extruderu ZSK při provozní teplotě 110°C za sníženého tlaku (snížený tlak 40 mbar). Hmota vycházející z trysky byla chlazena ve vodní lázni a peletována. Získané pelety byly transparentní.
Claims (17)
1. Postup výroby pevných dávkových forem míšením nejméně jednoho polymerního pojivá s nejméně jednou účinnou složkou nebo bez ní a s konvenčními aditivy nebo bez nich, lisováním směsi a tvarováním, vyznačující se tím, že se provádí v přítomností nejméně jedné složky v kapalné formě.
2. Postup podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymerní pojivo je ve formě vodné disperze, vodného roztoku nebo roztoku v organickém rozpouštědle.
3. Postup podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije rozpouštědlo mísitelné s vodou, zvláště Cí -C4 alkanol.
4. Postup podle nároku 2, vyznačující se tím, že se pojivo vybírá ze skupiny látek tvořené poly(met)akryláty, jejich kopolymerů s kyselinou (met)akrylovou, polyvinyllaktamy, polyvinylestery a kopolymery N-vinyllaktamů a vinylesterů.
5. Postup podle nároku 4, vyznačující se tím, že se pojivo vybírá z poly(met)akrylátů a jejich kopolymerů s kyselinou (met)akrylovou.
6. Postup podle nároku 4, vyznačující se tím, že se pojivo vybírá z polyvinyllaktamů, zvláště polyvinylpyrrolidonu a jejich kopolymerů s vinylestery, zvláště s vinylacetátem.
7. Postup podle nároku 4 vyznačující se tím, že se jako pojivo použije disperze kyseliny (met)akrylové a ethylakrylátu .
8. Postup podle nároku 6 vyznačující se tím, že se jako pojivo použije kopolymer Nvinylpyrrolodon/vinylacetát.
9. Postup podle nároku 1 až 8 vyznačující se tím, že se použije účinnná složka ve formě vodného roztoku nebo ve formě roztoku tvořeného organickým rozpouštědlem.
10. Postup podle nároku 9 vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije rozpouštědlo mísitelné s vodou, zvláště Ci-C^-alkanol.
- 18 4 4»
4 4 · «
4 4 4 4
4 4 4 4
4 i · 4 4 4 4 4 • 4 4 4 <«· 44*
4 4 »4 ·4
11. Postup podle nároku 8 vyznačující se tím, že se použije roztok ibuprofenu, ketoprofenu, flurbiprofenu, kyseliny acetylsalicylové, verapamilu, paracetamolu, nifedipinu nebo captoprilu v Ci-C4-alkanolu.
12. Postup podle nároků 2 až 8 vyznačující se tim, že se použije disperze nebo roztok polymeru obsahující účinnou složku v roztoku nebo disperzí.
13. Postup podle nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že se připraví premix všech složek a tento premix se lisuje.
14. Postup podle nároků 1 až 11 vyznačující se tím, že se během lisovacího procesu přimísí alespoň část účinné složky.
15. Postup podle nároku 1 vyznačující se tím, že část samotného pojivá nebo jeho směs s alespoň částí účinné složky a/nebo některého aditiva je ve formě polymerní taveniny.
16. Postup podle nároku 1 až 8 vyznačující se tím, že pojivo samotné nebo ve směsi s nejméně částí účinné složky a/nebo nejméně některých aditiv je ve formě alespoň dvou disperzí nebo dvou roztoků nebo alespoň jedné disperze a jednoho roztoku.
17. Postup podle nároku 1 vyznačující se tím, že se směs koextruduje na tvar mnohovrstvé lékové formy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19637479A DE19637479A1 (de) | 1996-09-13 | 1996-09-13 | Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen |
DE19734011A DE19734011A1 (de) | 1997-08-06 | 1997-08-06 | Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ82999A3 true CZ82999A3 (cs) | 1999-06-16 |
Family
ID=26029370
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ99829A CZ82999A3 (cs) | 1996-09-13 | 1997-09-11 | Výroba pevných lékových forem |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6221368B1 (cs) |
EP (1) | EP0930875B1 (cs) |
JP (1) | JP4975894B2 (cs) |
KR (1) | KR20000036066A (cs) |
CN (1) | CN1230109A (cs) |
AT (1) | ATE239452T1 (cs) |
AU (1) | AU720535B2 (cs) |
BR (1) | BR9711777A (cs) |
CA (1) | CA2265532C (cs) |
CZ (1) | CZ82999A3 (cs) |
DE (1) | DE59710059D1 (cs) |
DK (1) | DK0930875T3 (cs) |
ES (1) | ES2199373T3 (cs) |
HR (1) | HRP970485A2 (cs) |
IL (1) | IL128672A0 (cs) |
SK (1) | SK26099A3 (cs) |
TR (1) | TR199900563T2 (cs) |
TW (1) | TW474824B (cs) |
WO (1) | WO1998010752A2 (cs) |
Families Citing this family (41)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2241342C (en) | 1998-06-15 | 2000-02-08 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical tablets comprising an nsaid and a prostaglandin |
DE19857897A1 (de) * | 1998-12-15 | 2000-06-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung wäßriger Polymerdispersionen |
US6733789B1 (en) | 1999-01-21 | 2004-05-11 | Biovail Laboratories, Inc. | Multiparticulate bisoprolol formulation |
DE60028754T2 (de) * | 1999-11-12 | 2007-05-31 | Abbott Laboratories, Abbott Park | Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin |
US7364752B1 (en) | 1999-11-12 | 2008-04-29 | Abbott Laboratories | Solid dispersion pharamaceutical formulations |
US20040185099A1 (en) * | 2000-01-20 | 2004-09-23 | Biovail Laboratories, Inc. | Multiparticulate bisoprolol formulation |
EP1284729A4 (en) * | 2000-04-13 | 2007-12-19 | Mayo Foundation | REDUCTION AGENTS OF A (BETA) 42 |
DE10026698A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
GB0106469D0 (en) * | 2001-03-15 | 2001-05-02 | Syngenta Ltd | Solid formulation |
FR2823974B1 (fr) * | 2001-04-25 | 2004-10-15 | Pf Medicament | Pastille medicamenteuse a liberation lente du principe actif |
GB0113841D0 (en) * | 2001-06-07 | 2001-08-01 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
BR0210518A (pt) * | 2001-06-22 | 2004-06-22 | Pfizer Prod Inc | Composições farmacêuticas de dispersões de drogas e polìmeros neutros |
US20030091633A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-05-15 | John Kelly | Methods and compositions for use of (S)-bisoprolol |
US20030118652A1 (en) * | 2001-11-15 | 2003-06-26 | John Kelly | Methods and compositions for use of (S)-bisoprolol |
EP1603548A4 (en) * | 2003-02-05 | 2007-10-10 | Myriad Genetics Inc | COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS |
JP2007516220A (ja) * | 2003-05-06 | 2007-06-21 | ビーピーエスアイ ホールディングス,インコーポレーテッド | アクリルポリマー接着剤を含有する熱成形組成物の製造方法、医薬製剤および該製剤の製造方法 |
EP1651195A4 (en) * | 2003-07-11 | 2007-10-03 | Myriad Genetics Inc | PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE |
US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
US8377952B2 (en) | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
WO2005053652A1 (en) | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Multiparticulate crystalline drug compositions containing a poloxamer and a glyceride |
BRPI0416534A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | composições multiparticuladas com estabilidade melhorada |
WO2005053639A2 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |
CA2547239A1 (en) * | 2003-12-04 | 2005-06-16 | Pfizer Products Inc. | Azithromycin multiparticulate dosage forms by liquid-based processes |
ES2600577T3 (es) * | 2003-12-04 | 2017-02-09 | Bend Research, Inc. | Procedimiento de pulverización-solidificación que usa un extrusor para preparar composiciones en multipartículas de fármacos cristalinos |
US6984403B2 (en) * | 2003-12-04 | 2006-01-10 | Pfizer Inc. | Azithromycin dosage forms with reduced side effects |
DE602004014805D1 (de) * | 2003-12-04 | 2008-08-14 | Pfizer Prod Inc | Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen multiteilchenförmigen produkten |
BRPI0416535A (pt) * | 2003-12-04 | 2007-01-09 | Pfizer Prod Inc | processo de congelamento por vaporização empregando um extrusor para preparar composições de azitromicina de multiparticulado contendo preferivelmente um poloxámero e um glicerìdeo |
WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
EP1745180A1 (en) * | 2004-04-29 | 2007-01-24 | Keystone Retaining Wall Systems, Inc. | Veneers for walls, retaining walls and the like |
WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
BRPI0514303A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-06-10 | Myriad Genetics Inc | composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos |
US7799744B2 (en) * | 2005-03-09 | 2010-09-21 | Halliburton Energy Services, Inc. | Polymer coated particulates |
ATE476997T1 (de) | 2005-07-05 | 2010-08-15 | Abbott Gmbh & Co Kg | Zusammensetzung und dosierform mit einer festen oder halbfesten matrix |
EA200800360A1 (ru) * | 2005-07-22 | 2008-06-30 | Мириад Дженетикс, Инк. | Формуляции с высоким содержанием лекарства и дозированные формы |
EP1832281A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-12 | Abbott GmbH & Co. KG | Process for producing a solid dispersion of an active ingredient |
EP2046119A2 (en) * | 2006-07-07 | 2009-04-15 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
WO2008022745A1 (de) * | 2006-08-23 | 2008-02-28 | Bayer Cropscience Ag | Formulierungen zur kontrollierten freisetzung agrochemischer wirkstoffe |
US8399007B2 (en) * | 2006-12-05 | 2013-03-19 | Landec Corporation | Method for formulating a controlled-release pharmaceutical formulation |
CN102083418A (zh) * | 2008-04-24 | 2011-06-01 | 伊万斯彻有限公司 | 口服避孕药剂及其制备方法 |
CN108421497A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-21 | 杨高品 | 药物连续化制粒的生产工艺和设备 |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1388786A (en) * | 1972-04-03 | 1975-03-26 | Scherer Corp R P | Integral solid gel-lattice dosage form of high-moisture content |
EP0080862B1 (en) * | 1981-12-02 | 1985-09-25 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics |
DE3208791A1 (de) | 1982-03-11 | 1983-09-22 | Röhm GmbH, 6100 Darmstadt | Verfahren zum ueberziehen von arzneiformen mittes eines in wasser dispergierten ueberzugsmittels |
DE3421860C2 (de) * | 1984-06-13 | 1994-09-15 | Roehm Gmbh | Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen |
IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
DE3612212A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
DE3612211A1 (de) | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Kontinuierliches verfahren zum tablettieren |
JPS63222112A (ja) * | 1987-03-10 | 1988-09-16 | Nippon Soda Co Ltd | 徐放性顆粒 |
JPS63222121A (ja) * | 1987-03-10 | 1988-09-16 | Nippon Soda Co Ltd | 徐放性ゲル製剤 |
DE3812567A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen |
DE3830353A1 (de) | 1988-09-07 | 1990-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen |
DE4031881C2 (de) * | 1990-10-08 | 1994-02-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
GB9025372D0 (en) * | 1990-11-22 | 1991-01-09 | Nat Res Dev | Pharmaceutical dosage forms |
NL9100691A (nl) * | 1991-04-19 | 1992-11-16 | Dmv Campina Bv | Tabletteerhulpstof. |
DE4138513A1 (de) | 1991-11-23 | 1993-05-27 | Basf Ag | Feste pharmazeutische retardform |
DE4141268A1 (de) | 1991-12-14 | 1993-06-17 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische zubereitung |
US5260074A (en) * | 1992-06-22 | 1993-11-09 | Digestive Care Inc. | Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof |
JPH06218028A (ja) | 1992-10-02 | 1994-08-09 | Eisai Co Ltd | 湿製錠の成型方法とその装置及び湿製錠 |
WO1995013794A1 (fr) * | 1993-11-18 | 1995-05-26 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Procede pour produire une composition de medicament stable, et preparation pharmaceutique |
BR9506533A (pt) * | 1994-01-20 | 1997-09-16 | Pastoral Agric Res Inst Nz Ltd | Dispositivo para administração de materiais benéficos a ruminantes |
EP0746310B1 (en) * | 1994-02-23 | 1998-11-18 | BM Research A/S | Controlled release composition |
-
1997
- 1997-09-10 HR HR19734011.3A patent/HRP970485A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1997-09-10 TW TW086113103A patent/TW474824B/zh active
- 1997-09-11 DE DE59710059T patent/DE59710059D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 JP JP51302098A patent/JP4975894B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-11 TR TR1999/00563T patent/TR199900563T2/xx unknown
- 1997-09-11 KR KR1019997002072A patent/KR20000036066A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-09-11 AT AT97942022T patent/ATE239452T1/de active
- 1997-09-11 DK DK97942022T patent/DK0930875T3/da active
- 1997-09-11 EP EP97942022A patent/EP0930875B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 US US09/254,558 patent/US6221368B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 BR BR9711777A patent/BR9711777A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-09-11 CA CA002265532A patent/CA2265532C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 CZ CZ99829A patent/CZ82999A3/cs unknown
- 1997-09-11 WO PCT/EP1997/004984 patent/WO1998010752A2/de active IP Right Grant
- 1997-09-11 IL IL12867297A patent/IL128672A0/xx unknown
- 1997-09-11 ES ES97942022T patent/ES2199373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-11 CN CN97197941A patent/CN1230109A/zh active Pending
- 1997-09-11 AU AU43846/97A patent/AU720535B2/en not_active Ceased
- 1997-09-11 SK SK260-99A patent/SK26099A3/sk unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9711777A (pt) | 1999-08-24 |
IL128672A0 (en) | 2000-01-31 |
JP4975894B2 (ja) | 2012-07-11 |
CA2265532A1 (en) | 1998-03-19 |
WO1998010752A3 (de) | 1998-06-18 |
SK26099A3 (en) | 2000-03-13 |
EP0930875B1 (de) | 2003-05-07 |
AU4384697A (en) | 1998-04-02 |
CA2265532C (en) | 2006-04-04 |
ES2199373T3 (es) | 2004-02-16 |
TR199900563T2 (xx) | 1999-07-21 |
US6221368B1 (en) | 2001-04-24 |
CN1230109A (zh) | 1999-09-29 |
EP0930875A2 (de) | 1999-07-28 |
KR20000036066A (ko) | 2000-06-26 |
TW474824B (en) | 2002-02-01 |
AU720535B2 (en) | 2000-06-01 |
HRP970485A2 (en) | 1998-08-31 |
DE59710059D1 (de) | 2003-06-12 |
DK0930875T3 (da) | 2003-09-01 |
JP2001500130A (ja) | 2001-01-09 |
WO1998010752A2 (de) | 1998-03-19 |
ATE239452T1 (de) | 2003-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ82999A3 (cs) | Výroba pevných lékových forem | |
US6488939B1 (en) | Cleavable solid dosage forms and method for the production thereof | |
US6528089B1 (en) | Method for producing solid dosing forms | |
US6423256B1 (en) | Process for producing solid dosage forms | |
US6051253A (en) | Production of solid drug forms | |
US7419685B2 (en) | Process for producing solid dosage forms | |
US6001391A (en) | Process for producing solid drug forms having at least two phases | |
US6284803B1 (en) | Solid dosage form with polymeric binder | |
AU706859B2 (en) | The production of multilayer, solid drug forms for oral or rectal administration | |
US20100048760A1 (en) | Rapidly dispersable, particulate film-coating composition based on polyvinyl alcohol-polyether graft copolymers | |
CA2367020C (en) | Method for producing solid dosage forms containing cyclodextrin | |
ZA200503636B (en) | Method for producing solid galentic formulations using a crosslinked non-thermoplastic carrier | |
US6669883B1 (en) | Method and device for producing different solid dosage forms | |
CA2253695A1 (en) | The production of solid dosage forms | |
CA2253700A1 (en) | The production of solid dosage forms | |
DE19637479A1 (de) | Verfahren zur Herstellung fester pharmazeutischer Formen | |
CA2232357A1 (en) | A process for producing solid drug forms |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |