BRPI0618499A2

BRPI0618499A2 - processo para produção de composições farmacêuticas com um plastificante transitório

Info

Publication number: BRPI0618499A2
Application number: BRPI0618499-5A
Authority: BR
Inventors: Jay Parthiban Lakshman
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-11-09
Filing date: 2006-11-07
Publication date: 2011-09-06
Also published as: KR101374928B1; WO2007106182A2; AU2006340003A1; EP1968553A2; RU2008123049A; JP2009514985A; JP5284101B2; CA2626802A1; RU2430719C2; CN101384250A; AU2010202456B2; AU2010202456A1; WO2007106182A3; US20080280999A1; JP2013100369A; KR20080079241A

Abstract

PROCESSO PARA PRODUçãO DE COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COM UM PLASTIFICANTE TRANSITóRIO. A presente invenção refere-se a um processo para produção de uma forma de dosagem sólida oral que apresenta um composto terapêutico (por exemplo, um composto terapêutico pobremente solúvel e/ou pobremente compatível) e um polímero. O processo é concluído pelo uso de uma extrusora. Um plastificante transitório, por exemplo, um gás liquefeito tal como dióxido de carbono supercrítico, é adicionado para facilitar processamento dos materiais, O plastificante transitório pode servir para diminuir a viscosidade da mistura que se processa e/ou acentuar a solubilidade do composto terapêutico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PRODUÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COM UM PLASTIFICANTE TRANSITÓRIO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para produção de formas de dosagem sólida oral de um composto terapêutico, por exemplo, um composto terapêutico pobremente solúvel ou um composto pobremente compatível. O processo caracteriza o uso de um plastificante transitório em uma extrusora, por exemplo, uma extrusora dupla-rosca.

Antecedentes da Invenção

Compostos terapêuticos pobremente solúveis tipicamente apre- sentam baixa absorção e pobre biodisponibilidade. Para acentuar suas taxas de dissolução e solubilidade, pesquisas têm procurado reduzir o tamanho de partículas dos compostos terapêuticos aumentando desse modo a área su- perficial disponível para dissoluções. Um tipo de forma de dosagem usada paira concluir essa redução no tamanho de partículas é uma dispersão sóli- da. Dispersões sólidas podem ser caracterizadas como uma dispersão mo- lecular do composto terapêutico em um veículo inerte em um estado sólido.

Vários métodos são usados para obter uma dispersão sólida. Por exemplo, uma mistura eutética do composto terapêutico e do veículo, por exemplo, um polímero, pode ser produzido por meio de fusão de sua mistura física. A desvantagem dessa abordagem é que o composto terapêu- tico começa a decompor-se devido a altas temperaturas necessárias para fundir os componentes.

Uma outra técnica, o método de solvente, prossegue com disso- lução do composto terapêutico e veículo em um solvente, tal como um sol- vente orgânico, para formar uma solução uniforme e subseqüentemente e- vaporação do solvente. Essa técnica poderá não ser desejável porque um nível residual do solvente orgânico poderá ainda estar presente nas disper- sões sólidas acabadas. Adicionalmente, solventes orgânicos são indesejá- veis devido a considerações ambientais e/ou econômicas.

Compostos terapêuticos pobremente compatíveis tipicamente não formam compactos fisicamente integrais em que eles próprios podem suportar manuseio ordinário. Para aperfeiçoar a robustez e fabricabilidade desses formuladores de comprimidos tipicamente usam-se quantidades sig- nificativas de excipientes combinadas com o composto terapêutico antes de compactação. Essas combinações são granuladas a úmido com aglutinantes a fim de maximizar a carga do composto terapêutico. Com formulações e processos otimizados, formulações podem ser produzidas para transportar cargas de composto terapêutico tão altas quanto 60%. Contudo, é usual- mente difícil obter cargas de 70% ou mais, mas é muito mais difícil apresen- tar cargas de fármacos de 70-80% ou superiores.

Em relação a compostos que são usados em grandes doses, tais como 600 mg e 1.000 mg, tamanho de comprimido e tamanho de deglu- tição poderão tornar-se problemas quando quantidades maiores de excipien- tes são usadas nas formulações. Similarmente, alguns compostos terapêuti- cos poderão tornar-se instáveis quando grandes quantidades de excipientes são usadas. Desse modo, minimizando a quantidade de excipientes pode levar a melhor estabilidade e vida útil mais longa. Adicionalmente, custos poderão ser reduzidos com quantidades menores de excipientes.

Desse modo, há uma necessidade de um método de preparação de composições farmacêuticas, especialmente dispersões sólidas, de com- postos terapêuticos pobremente solúveis sem o risco de decomposição tér- mica do composto terapêutico e/ou a necessidade do uso de um solvente orgânico. Similarmente, para compostos terapêuticos pobremente compatí- veis, em que quantidades mínimas de polímero são disponíveis, viscosida- des sob fusão podem ser muito altas tornando difícil de processar. Esta in- venção aborda essa necessidade pelo uso de um plastificante transitório durante o processamento de um composto terapêutico e um veículo em uma extrusora.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se à produção de uma composição farmacêutica que inclui as seguintes etapas:

(a) combinar pelo menos um composto terapêutico (por exem- pio, um composto terapêutico pobremente solúvel e/ou pobremente compa- tível) e um polímero em uma extrusora, tal como uma extrusora dupla-rosca;

(b) aquecer o composto terapêutico e/ou polímero formando uma mistura por meio de aquecimento;

(c) introduzir um plastificante transitório na mistura para formar uma mistura plastificada; o plastificante transitório pode ser um gás liqüefei- to, tal como um fluido supercrítico. Particularmente útil é dióxido de carbono supercrítico;

(d) remover o plastificante transitório da mistura plastificada para formar um produto; e

(e) resfriar o produto.

Em uma modalidade alternativa, o plastificante transitório pode ser introduzido em um equipamento de extrusora simultaneamente com a introdução do composto terapêutico e polímero.

Em ainda uma outra modalidade, um plastificante parcialmente transitório pode ser substituído pelo plastificante transitório. Por exemplo, hidrato de sorbitol pode ser usado como um plastificante parcialmente transi- tório. A água pode ser removida do hidrato de sorbitol que sai do sorbitol.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para preparação de composições farmacêuticas contendo um composto terapêutico, especi- almente um composto terapêutico pobremente solúvel ou pobremente com- patível. O processo inventivo caracteriza processamento de um composto terapêutico, um polímero (por exemplo, um polímero hidrofílico) e um plasti- ficante transitório em uma extrusora.

Conforme usado neste relatório, o termo "composição farmacêu- tica" significa uma mistura ou dispersão que contém um composto terapêuti- co para ser administrado a um mamífero, por exemplo, um ser humano a fim de impedir, tratar ou controlar uma doença ou condição particular que afeta o mamífero. Uma composição farmacêutica, ela própria pode referir-se a uma dispersão sólida (por exemplo, um comprimido inteiro) ou ser composta de componentes cada um dela própria, sendo uma dispersão sólida (por exem- pio, grânulos que são subseqüentemente compactados em comprimidos).

Conforme usado neste relatório o termo "farmaceuticamente a- ceitável" refere-se a esses compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagens, que estão, dentro do escopo de julgamento clínico sadio, ade- quado para contato com os tecidos de mamíferos, especialmente seres hu- manos, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica e outras com- plicações de problema comensurável com uma razão benefício/risco razoá- vel.

Conforme usado neste relatório o termo "composto terapêutico" significa qualquer composto, substância, fármaco, medicamento, ou ingredi- ente ativo que apresenta um efeito terapêutico ou farmacológico, e que é adequado para administração a um mamífero, por exemplo, um ser humano, em uma composição que é particularmente adequada para administração oral.

Compostos terapêuticos que são particularmente adequados pa- ra a presente invenção são aqueles que são pobremente solúveis ou insolú- veis em água. Conforme usado neste relatório, o termo "pobremente solúvel em água" ou "pobremente solúvel" refere-se a apresentar uma solubilidade em água a 20°C menos de 1 %, isto é, um "fármaco moderadamente solúvel a praticamente insolúvel, ou insolúvel" conforme descrito in Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edição, p. 212, D.B. Troy, Ed., Lip- pincott Williams & Wilkins (2005).

Também útil na presente invenção são aqueles que são pobre- mente compatíveis. Conforme usado neste relatório, o termo "pobremente compatível" refere-se a um composto que não facilmente se liga para formar um comprimido sob a aplicação de uma força. Um comprimido produzido unicamente do composto terapêutico pesando 1 g e prensado sob uma força que varia de 5-25 kN com um tempo de permanência sob 30 segundos, pro- porcionaria friabilidade em ou acima de um limite aceitável de 1,0% (p/p) quando comprimidos pesando aproximadamente 10 g (ou pelo menos 20 unidades) são testados após 500 gotas imediatamente após compressão. Esses compostos poderão exigir processamento adicional e formulação es- pecial, por exemplo, granulação úmida ou compactação a rolos, antes de compressão. Dosagens altas de um composto terapêutico poderão também tornar um composto terapêutico não apropriado para compressão direta de- vido a pobre fluidez e pobre compressibilidade.

Exemplos de classes terapêuticas de compostos terapêuticos incluem, mas sem se limitar as mesmas, substâncias antiinflamatórias, dila- tadores coronários, dilatadores cerebrais, vasodilatadores periféricos, antiin- fectantes, psicotrópicos, antimaníacos, estimulantes, anti-histamínicos, com- postos terapêuticos anticancerosos, sedativos gastrointestinais, compostos terapêuticos antianginais, vasodilatadores, antiarritmicos, agentes terapêuti- cos anti-hipertensivos, tratamentos vasoconstritores e de enxaqueca, com- postos terapêuticos anticoagulantes e antitrombóticos, analgésicos, antipiré- ticos, hipnóticos, antinauseantes, anticonvulsivantes, compostos terapêuti- cos neuromusculares, agentes hiper e hipoglicêmicos, preparações tireoidia- nas e antitireoidianas, diuréticos, antiespasmódicos, relaxantes uterinos, compostos terapêuticos antiobesidades, compostos terapêuticos anabólicos e compostos terapêuticos eritropoiéticos.

Compostos terapêuticos pobremente solúveis exemplares inclu- em, mas sem se limitar aos mesmos, ibuprofeno, indometacina, nifedipina, fenacetina, fenitoína, digitoxina, digoxina, nilvadipina, diazepam, griseofulvi- na, cloranfenicol e sulfatiazol.

Compostos terapêuticos pobremente compatíveis exemplares incluem, mas sem se limitar aos mesmos, acetaminofeno, ibuprofeno e fena- cetina.

0(s) composto(s) terapêutico(s) está (estão) presente(s) nas composições farmacêuticas da presente invenção em uma quantidade ou concentração terapeuticamente eficaz. Essa quantidade ou concentração terapeuticamente eficaz é conhecida daquele versado no estado da técnica à medida que a quantidade ou concentração varia com o composto terapêu- tico que é usado e a indicação que está sendo abordada. Por exemplo, de acordo com a presente invenção, o composto terapêutico poderá estar pre- sente em uma quantidade em peso de cerca de 0,05% a aproximadamente 99% em peso de composição farmacêutica. Em uma modalidade, o compos- to terapêutico poderá estar presente em uma quantidade em peso de apro- ximadamente 10% a aproximadamente 95% em peso da composição farma- cêutica.

Conforme usado neste relatório, o termo "polímero" refere-se a um polímero ou mistura de polímeros que apresentam uma temperatura de transição vítrea, temperatura de amolecimento ou temperatura de fusão me- diante ele próprio ou em combinação. A temperatura de transição vítrea ("Tv") é a temperatura em que tais características do polímero alteram da- quelas de massa altamente viscosa para aquelas de relativamente menos viscosa. Tipos de polímeros incluem, mas sem se limitar aos mesmos, polí- meros solúveis em água, dilatáveis em água, insolúveis em água e combina- ções dos precedentes. Particularmente úteis para compostos pobremente solúveis na presente invenção são polímeros hidrofílicos que seriam aqueles que são solúveis em água e/ou dilatáveis em água. Em relação a um com- posto pobremente compatível, qualquer tipo de polímero conforme especifi- cado acima é adequado. Em relação a um composto terapêutico altamente solúvel em água, um polímero insolúvel em água poderá ser necessário.

Quando o polímero é misturado com um composto terapêutico pobremente solúvel, usando uma extrusora por fusão a quente de rosca du- pla, a temperatura de transição vítrea ("T'v") da mistura poderá ser modula- da/aumentada para melhor estabilizar o fármaco amorfo de recristalização, apresentará uma T'v reduzida.

Exemplos de polímeros incluem, mas sem se limitar aos mes- mos:

-homopolímeros e copolímeros de N-vinil lactamas, por exem- plo, homopolímeros e copolímeros de N-vinil pirrolidona (por exemplo, polivi- nilpirrolidona), copolímeros de N-vinil pirrolidona e acetato de vinila ou propi- onato de vinila;

-ésteres de celulose e éteres de celulose (por exemplo, metilce- lulose e etilcelulose) hidroxialquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilcelulo- se), hidroxialquilalquilceluloses (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), fta- latos de celulose (por exemplo, ftalato acetato de celulose e ftalato de hidro- xilpropilmetilcelulose) e succinatos de celulose (por exemplo, succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose);

- óxidos de polialquileno de alto peso molecular, tais como oxido de polietileno e oxido de polipropileno e copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno;

- poliacrilatos e polimetacrilatos (por exemplo, copolímeros de ácido metacrílico/acrilato de etila, copolímeros de ácido metacrílico/ metacri- lato de metila, copolímeros metacrilato de butila/metacrilato de 2-dimetilami- noetila, poli(acrilatos de hidroxialquila), poli(metacrilatos de hidroxialquila)); - poliacrilamidas;

- polímeros de acetato de vinila, tais como copolímeros de aceta- to de vinila e ácido crotônico, acetato de polivinila parcialmente hidrolisado; - álcool polivinílico; e

- oligo e polissacarídeos, tais como carragenanas, galactomana- nos e goma xantana, ou misturas de um ou mais destes.

Conforme usado neste relatório, o termo "plastificante" refere-se a um material que poderá ser incorporado na composição farmacêutica a fim de diminuir a temperatura de transição vítrea e a viscosidade sob fusão de um polímero aumentando o volume livre entre cadeias poliméricas. Plastifi- cantes, por exemplo, incluem, mas sem se limitar aos mesmos, água; éste- res de citrato, (por exemplo, citrato de trietila, triacetina); poli(óxidos de alqui- leno) de baixo peso molecular (por exemplo, poli(etileno glicóis), poli (propi- leno glicóis), poli(etileno/propileno glicóis)); glicerol, pentaeritritol, monoace- tato, diacetato ou triacetato de glicerol; propileno glicol; dietil sulfossuccinato de sódio; e o próprio composto terapêutico. O plastificante pode estar pre- sente em concentração de aproximadamente 0-25%, por exemplo, 0,5-15%, por exemplo, 1-20% em peso da composição farmacêutica. Exemplos de plastificantes podem também ser encontrados in The Handbook of Pharma- ceutical Additives, Ash e outros, Gower Publishing (2000).

Conforme usado neste relatório, o termo "plastificante transitó- rio" refere-se a qualquer material ou substância que é usada no processo de extrusão por fusão ou granulação por fusão, em que toda ou parte desse material ou substância é removida durante ou subseqüentemente após ex- trusão do material fundido ou granulação do material fundido, por exemplo, água, hidratos orgânicos ou inorgânicos, gases liqüefeitos, gases pressuri- zados ou fluidos supercríticos. Remoção parcial refere-se à remoção de uma parte do plastificante transitório. Por exemplo, se um hidrato é usado, a fra- ção de água do plastificante transitório pode apenas ser removida deixando o equilíbrio do composto. Por exemplo, se hidrato de sorbitol é usado como um plastificante transitório, então apenas água do hidrato é removida dei- xando o sorbitol.

O plastificante transitório pode servir para facilitar dissolução do composto terapêutico no polímero e/ou funcionar como um auxiliar dê pro- cessamento para reduzir a viscosidade do composto terapêutico e mistura polimérica.

Conforme usado neste relatório, o termo "gás liqüefeito" refere- se a um gás (que tipicamente existe em um estado gasoso sob temperatura ambiente e pressão) que é comprimido ou pressurizado em um líquido. Exemplos de gases liqüefeitos incluem, mas sem se limitar aos mesmos, fluidos supercríticos, nitrogênio, óxido nitroso, etano, propano, amônia e hi- drofluorcarbonetos.

Conforme usado neste relatório, o termo "fluido supercrítico" re- fere-se a um fluido em ou acima de sua pressão crítica (Pc) e temperatura crítica (Tc)1 simultaneamente. Desse modo, um fluido superior a sua Pc e sua Tc está em um estado supercrítico. Um fluido sob sua pressão crítica e ací- ma de sua Tc é também supercrítico. Conforme usados neste relatório, flui- dos supercríticos também abrangem tanto fluidos supercríticos próximos quanto fluidos subcríticos. Um "fluido supercrítico próximo" é superior, mas próximo a sua Pc e Tc, simultaneamente. Um "fluido subcrítico" é superior a sua Pc e próximo a sua Tc.

Exemplos de materiais que podem ser comprimidos para um fluido supercrítico incluem, mas sem se limitar aos mesmos, dióxido de car- bono, metano, benzeno, metanol, etano, etileno, xenônio, óxido nitroso, flu- roformo, éter dimetílico, propano, n-butano, isobutano, n-pentano, isopropa- nol, metanol, tolueno, propileno, clorotriflúor-metano, hexafluoreto de enxo- fre, bromotrifluormetano, clorodifluormetano, hexafluoretano, tetrafluoreto de carbono, decalina, cicloexano, xileno, tetralina, anilina, acetileno, monoflu- ormetano, 1,1-difluoretileno, amônia, água, nitrogênio e misturas destes. Particularmente útil é dióxido de carbono que apresenta uma Tc de 31,1°C e uma Pc de 7,38 MPa.

Particularmente útil na presente invenção é, por exemplo, um plastificante transitório em que tanto o polímero hidrofílico e/ou composto terapêutico são miscíveis ou parcialmente miscíveis com o mesmo. O plastificante transitório ajuda a dissolver o composto terapêutico ou o po- límero.

O plastificante transitório reduz a T'g inicial da mistura composto terapêutico-polímero de tal modo que permite processamento em uma extru- sora resultando em uma Tv reduzida ("T"g"); contudo, após extrusão e desti- lação do plastificante transitório, a T"v retorna a T'v. Esse retorno a T'v ajuda a impedir recristalização do composto terapêutico, por exemplo, um compos- to terapêutico pobremente solúvel.

Embora processamento de um material sob uma baixa tempera- tura apresente uma tendência a aumentar a viscosidade do material, espera- se que um plastificante transitório em virtude de sua alta difusibilidade redu- zirá a viscosidade de um material desse modo reagindo e dominando qual- quer aumento total de viscosidade atribuível a baixa temperatura.

Conforme usado neste relatório, o termo "extrusão por fusão" re- fere-se ao seguinte processo de composição que compreende as etapas de:

(a) formar uma mistura de um composto terapêutico com um po- límero (por exemplo, separada ou simultaneamente);

(b) granular a mistura usando uma extrusora que apresenta se- ções múltiplas;

(c) introduzir um plastificante transitório na mistura;

(d) opcionalmente aquecer a mistura enquanto se continua a misturar a mistura na extrusora; (e) remover o plastificante transitório; e

(f) opcionalmente extrusar a mistura por meio de uma matriz.

A mistura do composto terapêutico, polímero e plastificante tran- sitório para formar um extrusado, é efetuada pelo uso de uma extrusora. O extrusado, por exemplo, pode funcionar como uma fase interna de grânulos que é subseqüentemente combinada com outros excipientes farmaceutica- mente aceitáveis e comprimidos para formar uma forma de dosagem sólida oral, por exemplo, um comprimido.

Em geral, uma extrusora inclui uma(s) rosca(s) rotativa(s) dentro de um barril estacionário (fixo) com uma matriz opcional localizada em uma extremidade do barril. Tipos de extrusoras particularmente úteis na presente invenção são extrusoras de rosca única, rosca dupla e roscas múltiplas, op- cionalmente configuradas com pás de amassamento. Juntamente com o comprimento completo da rosca, amassamento distributivo dos materiais (por exemplo, o composto terapêutico, polímero, e quaisquer outros excipi- entes necessários) é proporcionado por meio da rotação e/ou contra-rotação da(s) rosca(s) dentro do barril. De forma conceituai, a extrusora pode ser dividida em pelo menos três seções ou zonas do barril: uma seção de ali- mentação; uma seção de mistura; e uma seção de medição. Qualquer seção pode adicionalmente ser subdividida em seções múltiplas.

Na seção de alimentação, as matérias-primas são alimentadas na extrusora, por exemplo, a partir de uma tremonha de alimentação ("hop- per"). As matérias-primas são em seguida transportadas por meio de ele- mentos de transferência para a seção de mistura. Na seção de mistura, as matérias-primas são misturadas e/ou amassadas por meio de roscas e/ou pás ligadas a estas.

A seção de mistura, ela própria, pode ser dividida em segmentos menores. Na entrada de pelo menos um segmento de mistura está, por e- xemplo, uma vedação(ões) dinâmica(s). Nessa seção da mistura, o plastifi- cante transitório pode ser introduzido (por exemplo, se o fluido supercrítico é dióxido de carbono, ele pode ser introduzido como gelo seco). Essa vedação dinâmica impede que o plastificante transitório passe de volta para uma se- ção de mistura anterior ou para a seção de alimentação. Adicionalmente, a(s) vedação(ões) dinâmica(s) permite(m) que os materiais sejam alimenta- dos na seção de mistura enquanto se mantêm as pressões de requisito ne- cessário que impeçam qualquer plastificante transitório de escapar como um gás.

A mistura plastificada pode em seguida ser passada para um outro segmento de combinação para mistura adicional (por exemplo, mistura de alto cisalhamento ou distributiva). Após a seção de mistura está uma se- ção de medição em que os materiais misturados são extrusados por meio de uma matriz opcional para uma forma particular, por exemplo, grânulos ou talharins ("noodles"). O plastificante transitório pode ser removido da mistura quando a própria é extrusada a partir da matriz.

Alternativamente, sob qualquer ponto após plastificação, uma abertura pode ser incorporada na extrusora para permitir que o plastificante transitório escape. Por exemplo, uma porta de ventilação ligada a um tubo a vácuo pode ser usada. Também, a distância ou projeto dos elementos da rosca pode ser alterados de tal modo que o escape de plastificante transitó- rio possa ser controlado.

Em uma outra configuração exemplar, os diferentes lances jun- tamente com o comprimento dos elementos da rosca podem ser usados a fim de criar áreas de alta e baixa pressão. Por exemplo, se os lances são espaçados rigorosamente juntos que pressão é aumentada, ajudando desse modo a manter o plastificante transitório. Se os lances são esparsamente espaçados, então baixa pressão é criada para facilitar ventilação do plastifi- cante transitório.

Uma vez que os grânulos são obtidos, os grânulos poderão ser formulados em formas orais, por exemplo, formas de dosagem sólida oral, tais como comprimidos, pílulas, pastilhas em forma de losango, cápsulas revestidas ("caplets"), cápsulas ou sachês, acrescentando excipientes adi- cionais convencionais que compreendem uma fase externa da composição farmacêutica. Exemplos de tais excipientes incluem, mas sem se limitar aos mesmos, retardadores de liberação, plastificantes, desintegrantes, aglutinan- tes, lubrificantes, agentes de deslizamento, estabilizadores, cargas e diluen- tes. Aquele versado na técnica poderá selecionar um ou mais dos excipien- tes acima mencionados com relação às propriedades particulares desejadas da forma de dosagem sólida oral por meio de experimento rotineiro e sem qualquer carga indevida. A quantidade de cada excipiente usado poderá va- riar dentre as faixas convencionais no estado da técnica. As referências se- guintes que são todas neste relatório, incorporadas como referência descre- vem técnicas e excipientes usados para formular formas de dosagem oral. Vide, The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edição, Rowe e ou- tros, Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edição, Gennaro, Ed., Lippincott Wil- liams & Wilkins (2003); e The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman1 Lieberman e Kanig, Eds., 3a Edição (1986).

Exemplos de desintegrantes farmaceuticamente aceitáveis in- cluem, mas sem se limitar aos mesmos, amidos; argilas; celuloses; algina- tos; gomas; polímeros reticulados, por exemplo, polivinilpirrolidona reticulada ou crospovidona, por exemplo, POLYPLASDONE XL de International Speci- alty Products (Wayne, Λ/J); carboximetilcelulose sódica reticulada ou cros- carmelose sódica, por exemplo, AC-DI-SOL de FMC; e carboximetilcelulose de cálcio reticulada; polissacarídeos de soja; e goma guar. O desintegrante poderá estar presente em uma quantidade de aproximadamente 0% a apro- ximadamente 10% em peso da composição. Em uma modalidade, o desin- tegrante está presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1% a a- proximadamente 1,5% em peso da composição.

Exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis inclu- em, mas sem se limitar aos mesmos, amidos; celuloses e derivados destes, por exemplo, celulose microcristalina, por exemplo, AVICEL PH de FMC (Fi- ladélfia, PA), hidroxipropilcelulose, hidroxiletilcelulose e hidroxilpropilmetilce- Iulose METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, Ml)·, sacarose; dextro- se; xarope de milho; polissacarídeos e gelatina. O aglutinante poderá estar presente em uma quantidade de aproximadamente 0% a aproximadamente 50%, por exemplo, 10-40% em peso da composição. Exemplos de lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis e agen- tes de deslizamentos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem se limitar aos mesmos, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, amidos, talco, fosfato de cálcio tribásico, estearato de magnésio, estearato de alumínio, estearato de cálcio, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, polietileno glicol, celulose em pó e celulose microcristalina. O lubrificante poderá estar presente em uma quantidade de aproximadamente 0% a aproximadamente 10% em peso da composição. Em uma modalidade, o lubrificante poderá estar presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1% a aproxima- damente 1,5% em peso de composição. O deslizante poderá estar presente em uma quantidade de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 10% em peso.

Exemplos de cargas farmaceuticamente aceitáveis e diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem se limitar aos mesmos, a- çúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrosè, Iac- tose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, sorbitol, sacarose e talco. A carga e/ou diluente, por exemplo, poderá estar presente em uma quantidade de aproximadamente 15% a aproximadamente 40% em peso da composição.

Para produzir composições farmacêuticas da presente invenção, um composto terapêutico e um polímero são combinados em uma razão em uma faixa de 99:1 a 1:25 (sobre uma base seca em peso) antes de, ou sob adição na tremonha alimentadora de uma extrusora. Em uma modalidade exemplar, essa razão entre o composto terapêutico e excipiente de granula- ção pode ser em uma faixa de 97:3 a 60:40 (sobre uma base seca em peso). Ainda em uma outra modalidade alternativa, a razão pode ser em uma faixa de 97:3 a 75:25 (sobre uma base seca em peso). Além disso, um plastifican- te transitório pode variar de aproximadamente 1 -75% em peso da composi- ção; por exemplo, 2-50%; por exemplo, 3-30%; por exemplo, 4-20% e, por exemplo, 5-15%. O processo de extrusão por fusão poderá combinar alguma ou todas das seguintes etapas de operação unitária nessa ordem mostrada ou qualquer outra seqüência alternativa:

1. alimentar e combinar um composto terapêutico e uma temperatura de 40°C a aproximadamente 80°C, ou por exemplo, 60°C em uma extru- sora;

2. amolecer o polímero e/ou composto terapêutico para facilitar miscibi- lidade dos dois materiais na mistura. Conforme usado neste relatório,

"amolecimento" inclui aquecimento ou fusão dependendo da natureza do material a ser aquecido. Por exemplo, se um material cristalino deve ser amolecido, então "amolecimento" inclui fusão. Se um mate- rial amorfo deve ser amolecido, então "amolecimento" pode referir-se a um abaixamento ou redução da viscosidade do material;

3. introduzir e incorporar um plastificante transitório à mistura. O plastifi- cante transitório pode ser misturado com o polímero e/ou composto terapêutico antes ou após amolecimento;

4. misturar a mistura plastificada, por exemplo, também com amassa- mento deve ser continuado até que um nível desejado de miscibilida- de conforme conhecido por aquele versado no estado da técnica seja obtido. Em relação a um composto terapêutico pobremente compatí- vel, a mistura deve ser continuada até que o composto terapêutico seja adequadamente coberto pelo polímero;

5. remover o plastificante transitório da mistura plastificada, por exem- plo, por meio de ventilação;

6. resfriar a mistura resultante a temperatura ambiente. O resfriamento pode ser realizado através de mecanismos de resfriamento rápido ou controlado; em relação a compostos pobremente solúveis em que o composto terapêutico é formulado para uma dispersão sólida amorfa, o resfriamento deve ser conduzido de tal modo que cristalização ou recristalização seja minimizada ou reduzida; e

7. opcionalmente extrusar a combinação por meio de uma matriz. Após resfriamento, o extrusado pode ser moído e subseqüente- mente peneirado por meio de uma peneira. Os grânulos (os quais constitu- em a fase interna da composição farmacêutica) são em seguida opcional- mente combinados com excipientes em forma de dosagem sólida oral (a fa- se externa da composição farmacêutica), isto é, cargas, aglutinantes, desin- tegrantes, lubrificantes e etc. A mistura combinada poderá ser adicionalmen- te combinada, por exemplo, através de um misturador V ("V-blender"), e subseqüentemente comprimida ou moldada em um comprimido, por exem- pio, um comprimido monolítico, ou encapsulado por uma cápsula.

A temperatura apropriada para aquecimento (amolecimento) da mistura no extrusor de fusão depende da natureza do produto que está sen- do formado. Por exemplo, em relação a uma dispersão sólida de um com- posto terapêutico pobremente solúvel poderá ser necessário fundir ou dis- solver o composto terapêutico no polímero a fim de aumentar a Tv da fórmu- la final/mistura binária. Nesse cenário, a temperatura do extrusor de fusão, por exemplo, é maior que os pontos de amolecimento e/ou fusão do com- posto terapêutico e se necessário, o polímero. Contudo, se o composto tera- pêutico ou polímero prontamente dissolve-se ou tornar-se miscível um com o outro, então a temperatura de extrusão por fusão pode ser maior que apenas um dos pontos de fusão/amolecimento do composto terapêutico e/ou do po- límero. Em outras palavras, em relação a um composto terapêutico cristalino pobremente solúvel, poderá ser melhor primeiro fundir o composto em um composto terapêutico amorfo para acentuar miscibilidade com o polímero. Em relação a um composto terapêutico amorfo, ela poderá ser necessária ser acima da Tv do composto. Desse modo, temperaturas de processamento do extrusor de fusão poderão não ser necessárias exceder tanto a tempera- tura de fusão do composto terapêutico quanto do polímero.

Por exemplo, no caso de um composto terapêutico pobremente compatível, o estado do composto terapêutico (isto é, cristalino versus amor- fo) não fatora para determinar a temperatura de aquecimento do extrusor de fusão exceto quando estabilidade térmica do fármaco é inerentemente po- bre. Conseqüentemente, o extrusor de fusão é aquecido superior a ponto de fusão ou ponto de amolecimento do polímero, mas não necessariamente também superior a composto terapêutico pobremente compatível.

Uma vez que os comprimidos são obtidos, eles podem ser op- cionalmente revestidos com um revestimento funcional ou não-funcional con- forme conhecido no estado da técnica. Exemplos de técnicas de revestimen- to incluem, mas sem se limitar aos mesmos, revestimento com açúcar, re- vestimento por película, revestimento por microencapsulação e compressão. Tipos de revestimentos incluem, mas sem se limitar aos mesmos, revesti- mentos entéricos, revestimentos de liberação prolongada, revestimentos de liberação controlada.

A utilidade de todas as composições farmacêuticas da presente invenção poderá ser observada em testes clínicos padrão em, por exemplo, indicações conhecidas de dosagens de fármaco fornecendo níveis sangüí- neos terapeuticamente eficazes do composto terapêutico; por exemplo, u- sando dosagens na faixa de 2,5-1.000 mg dê composto terapêutico por dia para um mamífero de 75 kg, por exemplo, adulto e em modelos animais padrão.

A presente invenção proporciona um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma doença, condição ou distúrbio tratável com um composto terapêutico que compreende administrar uma quantidade tera- peuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção a um indivíduo com necessidade de tal tratamento.

Os exemplos seguintes são ilustrativos, mas não servem para limitar o escopo da invenção descrito neste relatório. Os exemplos preten- dem apenas sugerir um método de prática da presente invenção.

Exemplo 1

Pimecrolimus é um composto terapêutico pobremente compatí- vel e insolúvel em água. Pimecrolimus apresenta um ponto de fusão de a- proximadamente 165°C. Trinta (30) mg de pimecrolimus e 275 mg do polí- mero, isto é, hidroxipropilmetilcelulose (3 cápulas) disponível como KLUCEL EXF de Hercules Chemical Co. (Wilmington, Delaware) são combinados e misturados em um misturador de homogeneização ("bin blender") por apro- ximadamente 200 rotações. A mistura em pó é introduzida na seção de ali- mentação, ou tremonha alimentadora de uma extrusora dupla-rosca. Uma extrusora dupla-rosca adequada é a extrusora dupla-rosca farmacêutica PRISM 16 mm disponível de Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachu- setts).

Localizada na extremidade da extrusora dupla-rosca está uma matriz com um orifício de aproximadamente 3 mm. A extrusora dupla-rosca é configurada com 5 zonas individuais do barril, ou seções que podem ser in- dependentemente ajustadas em diferentes parâmetros. Partindo da tremo- nha alimentadora para a matriz, as zonas são respectivamente aquecidas às seguintes temperaturas: 40°C, 110°C, 120°C, 120°C e 80°C com o plastifi- cante transitório sendo introduzido na zona 2 e ventilado na zona 4, bem como na saída. Se, por exemplo, um plastificante não-transitório é usado (por exemplo, 15 mg de propileno glicol) então o máximo da temperatura da extrusora é ajustado em 130-170°C, o que permitiria a fusão do composto terapêutico.

A velocidade da rosca é ajustada em 75 rpm, mas pode ser tão alta quanto 400 rpm, e a taxa de alimentação volumétrica é ajustada para transferir entre aproximadamente 30-45 g de material por minuto. A taxa de vazão pode ser ajustada de 4-80 g/min.

Na(s) zona(s) em que nenhum plastificante transitório, isto é, fluido supercrítico, é usado, o projeto das roscas duplas pode envolver ele- mentos de transferência simples por todo o comprimento inteiro das roscas exceto para uma zona de elementos de mistura no sentido da extremidade da extrusora. Alternativamente, o projeto das roscas duplas pode envolver elementos de transferência simples por todo o comprimento inteiro das ros- cas exceto para as duas zonas não adjacentes, por exemplo, uma no início e outra na extremidade da extrusora, de tal modo que as duas zonas não ad- jacentes representem, por exemplo, de aproximadamente 10-20% do com- primento total da rosca.

Nas zonas em que o plastificante transitório é introduzido ou a- presenta, elementos de vedação dinâmica antes da introdução do plastifi- cante transitório (por exemplo, fluido supercrítico) e antes da zona em que o plastificante transitório sai (isto é, ventilado com ou sem a ajuda de um vá- cuo) são implementadas. Os materiais sendo processados nessas zonas do barril são submetidos a pressões de aproximadamente 10,33 MPa - 17,22 MPa (1.500-2.500 psi). O plastificante transitório é introduzido sob uma taxa de 0,5-1 kg/h.

Elementos adicionais de vedação dinâmica podem ser instala- dos em zonas adicionais em que uma alta pressão de fusão precisa ser mantida. Alternativamente, zonas adicionais de elementos de mistura podem ser implementadas para reduzir pressão de fusão. Elementos de mistura podem ser usados fora de zonas de alta pressão que apresentam elementos de vedação dinâmica para acentuar a ventilação sob baixas pressões de fusão.

Por exemplo, elementos de vedação dinâmica podem ser usa- dos entre a primeira e segunda zonas do barril à medida que o fluido super- crítico é introduzido na segunda zona do barril. Mistura e/ou elementos de transferência podem ser usados na terceira zona antes dos elementos de vedação dinâmica entre a terceira e quarta zonas. A quarta zona pode ser equipada com elementos de mistura e ventilações.

O extrusado, ou grânulos, da extrusora são em seguida resfria- dos a temperatura ambiente permitindo-os a permanecer sob repouso de aproximadamente 15-20 minutos. Alternativamente, o extrusado pode ser ou rapidamente esfriado com a ajuda de acessórios usando água fri- a/refrigerantes ou nitrogênio líquido. Os grânulos resfriados, são subseqüen- temente peneirados por meio de uma peneira de malha 18 (isto é, um penei- ra de 1 mm).

Para a fase externa, o estearato de magnésio é primeiro passa- do através de uma malha 18. O estearato de magnésio é em seguida mistu- rado com os grânulos obtidos usando um misturador de homogeneização adequado por aproximadamente 60 rotações. A mistura final resultante é prensada para comprimidos usando uma prensa rotativa convencional para comprimidos (Manesty Beta Press) usando uma força de compressão que varia entre 6 kN e 25 kN. Os comprimidos resultantes são monolíticos e a- presentando uma dureza que varia de 5-35 kP. Os comprimidos que apre- sentam dureza que varia de 15-35 kP resultaram em friabilidade aceitável menor que 1,0% p/p após 500 gotas. Exemplo 2

Um composto terapêutico que apresenta a seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 20</formula>

é tomado como o composto terapêutico nesse exemplo. O ponto de fusão desse composto é aproximadamente 180-182°C. Esse composto é pobre- mente solúvel em água, isto é, 10 mg/L. Cinqüenta (50) mg desse composto e 176 mg de polivinilpirrolidona (K30) são combinados e misturados em um misturador de homogeneização por aproximadamente 200 rotações. A mis- tura em pó é introduzida na seção de alimentação,ou tremonha alimentado- ra, de uma extrusora dupla-rosca. Uma extrusora dupla-rosca adequada é a extrusora dupla-rosca farmacêutica PRISM 16 mm disponível de Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts).

Localizada na extremidade da extrusora dupla-rosca está uma matriz com um orifício de aproximadamente 3 mm. A extrusora dupla-rosca é configurada com 5 zonas individuais do barril, ou seções, que podem ser independentemente ajustadas com diferentes parâmetros. Partindo da tre- monha alimentadora para a matriz, as zonas são, respectivamente, aqueci- das às seguintes temperaturas: 40°C, 110°C, 130°C, 190°C e 150°C. A pressão nas zonas que apresentam o plastificante transitório, dióxido de carbono supercrítico, é aproximadamente de 8,3 MPa - 13,78 MPa (1.200- 2.000 psi). O dióxido de carbono supercrítico é introduzido sob uma taxa de 0,25-1 kg/h.

A velocidade da rosca é ajustada em 75 rpm, mas pode ser tão alta quanto 400 rpm, e a taxa de alimentação volumétrica é ajustada para transferir entre aproximadamente 30-45 g de material por minuto. A taxa de vazão pode ser ajustada de 4-80 g/min. Remoção do dióxido de carbono supercrítico é realizada por meio de ventilação para a atmosfera. Exemplo 3

Metformina, um composto pobremente compatível é tomado como o composto terapêutico nesse exemplo. O ponto de fusão desse com- posto é aproximadamente 232°C. Um mil mg desse composto e 99 mg de hidroxilpropilcelulose são combinados e misturados em um misturador de homogeneização por aproximadamente 200 rotações. A mistura em pó é introduzida na seção de alimentação, ou tremonha alimentadora, de uma extrusora dupla-rosca. Uma extrusora dupla-rosca adequada é a extrusora dupla-rosca farmacêutica PRISM 16 mm disponível de Thermo Electron Corp. (Waltham, Massachusetts).

Localizada na extremidade da extrusora dupla-rosca está uma matriz com um orifício de aproximadamente 3 mm. A extrusora dupla-rosca é configurada com 5 zonas individuais do barril, ou seções, que podem ser in- dependentemente ajustadas com diferentes parâmetros. Partindo da tremo- nha alimentadora para a matriz, as zonas são, respectivamente, aquecidas às seguintes temperaturas: 40°C, 110°C, 130°C, 170°C e 185°C. A pressão nas zonas que apresentam o plastificante transitório, dióxido de carbono supercrí- tico, é aproximadamente 8,3 MPa -13,78 MPa (1.200-2.000 psi). O dióxido de carbono supercrítico é introduzido sob uma taxa de 0,25-1 kg/h.

A velocidade da rosca é ajustada em 150 rpm, mas pode ser tão alta quanto 400 rpm, e a taxa de alimentação volumétrica é ajustada para transferir entre aproximadamente 30-45 g de material por minuto. A taxa de vazão pode ser ajustada de 4-80 g/min.

Remoção do dióxido de carbono supercrítico é realizada por meio de ventilação para a atmosfera.

Deve-se entender que embora, a presente invenção tem sido descrita junto com a descrição detalhada da mesma, a descrição precedente pretende ilustrar e não limitar o escopo da invenção, a qual é definida pelo escopo das seguintes reivindicações. Outros aspectos, vantagens e modifi- cações estão dentro do escopo das reivindicações.

Claims

1. Processo para produzir uma composição farmacêutica que compreende as etapas de: (a) combinar um composto terapêutico e um polímero para for- mar uma mistura em uma extrusora; (b) aquecer a mistura; (c) introduzir um plastificante transitório na mistura para formar uma mistura plastificada; (d) remover o plastificante transitório dessa mistura plastificada resultante em um produto; e (e) resfriar esse produto a temperatura ambiente.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o compos- to terapêutico é um composto terapêutico pobremente compatível.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o compos- to terapêutico é um composto terapêutico pobremente solúvel.

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, no qual o polímero é um polímero hidrofílico.

5. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual o plastifi- cante transitório é um gás liqüefeito.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, no qual o gás li- qüefeito é um fluido supercrítico.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, no qual o fluido supercrítico é dióxido de carbono supercrítico ou nitrogênio supercrítico.

8. Processo de acordo com a reivindicação 1, no qual a extruso- ra é uma extrusora dupla-rosca.

9. Processo de acentuar a fabricabilidade de uma composição farmacêutica que compreende a etapa de introdução de um plastificante transitório em uma mistura que é misturada por uma extrusora.

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, no qual a extru- sora é uma extrusora dupla-rosca.

11. Processo de acordo com a reivindicação 9, no qual a -com- posição farmacêutica compreende um composto terapêutico e um polímero.

12. Processo de acordo com a reivindicação 9, no qual o plastifi- cante transitório é um gás liqüefeito.

13. Processo para produzir uma composição farmacêutica que compreende as etapas de: (a) combinar um composto terapêutico, um plastificante transitó- rio e um polímero para formar uma mistura em uma extrusora; (b) aquecer a mistura enquanto se mantém pressão suficiente para manter o plastificante transitório em um estado liqüefeito; (c) remover o plastificante transitório dessa mistura resultando em um produto; e (d) resfriar o produto a temperatura ambiente.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, no qual o com- posto terapêutico é um composto terapêutico pobremente compatível.

15. Processo de acordo com a reivindicação 13, no qual o com- posto terapêutico é um composto terapêutico pobremente solúvel.

16. Processo de acordo com a reivindicação 13, no qual o plasti- ficante transitório é um gás liqüefeito.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, no qual o gás liqüefeito é um fluido supercrítico.

18. Processo de acordo com a reivindicação 16, no qual o fluido supercrítico é dióxido de carbono supercrítico ou nitrogênio supercrítico.