ES2574087T3 - Administración por vía transmucosa de 2-(10-hidroxidecil)-5,6-dimetoxi-3-metil-2,5-ciclohexadina-1,4-diona (idebenona) - Google Patents
Administración por vía transmucosa de 2-(10-hidroxidecil)-5,6-dimetoxi-3-metil-2,5-ciclohexadina-1,4-diona (idebenona) Download PDFInfo
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Abstract
Idebenona para su uso en la administración transmucosa, en la que se administra idebenona en una dosificación de desde 0,01 mg/kg/día hasta menos de 5 mg/kg/día.
Description
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DESCRIPCION
Administracion por via transmucosa de 2-(10-hidroxidecil)-5,6-dimetoxi-3-metil-2,5-ciclohexadina-1,4-diona (idebenona)
La presente invencion se refiere a un medicamento para administracion transmucosa de 2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10- hidroxidecil)-1,4-benzoquinona (idebenona).
Antecedentes de la invencion
La idebenona es un analogo sintetico de la coenzima Q10 (CoQ10), un antioxidante de membrana celular vital y constituyente esencial de la cadena de transporte de electrones (ETC) de mitocondrias que produce adenosina- trifosfato (ATP). Hasta ahora, se ha usado idebenona en una variedad de aplicaciones medicas. De manera similar a la coenzima Q10, la idebenona experimenta ciclos de reduccion/oxidacion en organismos vivos y la idebenona reducida es un antioxidante y eliminador de radicales (A. Mordente, G.E. Martorana, G. Minotti, B. Giardina, Chem. Res. Toxicol. 11 (1998), 54-63). Se sabe que la idebenona protege las membranas celulares y las mitocondrias frente al dano oxidativo por su capacidad de inhibir la peroxidacion de lfpidos (M. Suno, M. Shibota, A. Nagaoka, Arch. Gerontol. Geriatr. 8 (1989), 307-311). La idebenona tambien interacciona con la ETC, preservando la formacion de ATP en estados isquemicos. Se ha mostrado que el compuesto estimula el factor de crecimiento nervioso, una caractenstica que podna ser importante para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas (K. Yamada, A. Nitta, T. Hasegawa, K. Fuji, M. Hiramatsu, T. Kameyama, Y. Furukawa, K. Hayashi, T. Nabeshima, Behav. Brain Res. 83 (1997), 117-122). El compuesto tambien se ha sugerido para el tratamiento de la ataxia de Friedreich y otras enfermedades mitocondriales y neuromusculares (A. O. Hausse Y. Aggoun, D. Bonnet, D. Sidi, A. Munnich, A. Rotig, P. Rustin, Heart 87 (2002), 346-349).
Como compuesto lipofilo, la idebenona se absorbe bien en el tracto gastrointestinal despues de administracion oral convencional, que es la via normal para administrar dicho compuesto. Se han usado formas de dosificacion tales como comprimidos o capsulas en pruebas clmicas y como producto comercializado. Tambien se describen comprimidos de rapida disolucion de idebenona en el documento Ep 0 553 777 A2.
En el transcurso de investigaciones sobre el perfil farmacologico de la idebenona, se descubrio que el compuesto, despues de absorberse en el intestino, se metaboliza muy rapidamente durante su primer paso a traves del tngado (“efecto de primer paso”). Los experimentos mostraron que mas del 98% de la idebenona se metaboliza durante su primer paso a traves del tngado. El metabolismo hepatico de la idebenona da como resultado oxidacion de la cadena lateral, reduccion del anillo de quinona, conjugacion del sulfato y glucuronido y posterior excrecion renal. El alto efecto de primer paso lleva a una rapida reduccion de los niveles farmacologicamente activos en plasma de idebenona libre. Debido a este fuerte metabolismo de primer paso, la administracion oral de idebenona requiere altas dosis del compuesto para lograr niveles farmacologicamente eficaces en plasma en el organismo. Dichas dosis altas pueden dar como resultado efectos secundarios no deseados tales como diarrea.
Adicionalmente, el requerimiento de tragar formulaciones orales de idebenona causa dificultades en la administracion practica a pacientes con problemas para tragar, por ejemplo un paciente con una enfermedad grave tal como distrofia muscular de Duchenne o ataxia de Friedreich, pacientes ancianos o jovenes.
El documento JP-11116470 describe una forma de administracion dermica de idebenona para tratar la demencia, en especial demencia senil de tipo Alzheimer. La preparacion de administracion dermica se administra preferiblemente en forma de una cataplasma, un parche o una cinta. Sin embargo, la via de administracion dermica tiene fuertes limitaciones con respecto a una dosis administrable para uso sistemico, el cumplimiento del paciente y la precision de dosificacion.
La presente invencion se ha logrado para superar las desventajas mencionadas anteriormente del estado de la tecnica. Por tanto, el objeto de la presente invencion es proporcionar un modo de administracion de idebenona a un sujeto que lo necesita que evite el fuerte metabolismo de primer paso observado despues de la administracion oral convencional y que permita asf evitar efectos secundarios indeseados ocasionados por altas dosis de dicho agente activo. Un objeto adicional es facilitar la administracion de idebenona para seres humanos con problemas para tragar.
Sumario de la invencion
Dicho objeto se ha logrado mediante el uso de idebenona en la preparacion de un medicamento para administracion transmucosa.
La presente invencion se limita al contenido tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. La siguiente descripcion esta sujeta a esta limitacion.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra los niveles en plasma de idebenona despues de la administracion oromucosa (4 mg/kg por via
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sublingual (s.l.)) frente a la administracion oral (40 mg/kg por v^a oral (v.o.)) de idebenona en los mismos perros Beagle (n=3).
La figura 2 muestra los niveles en plasma de metabolitos conjugados totales (es decir inactivos) despues de la administracion oromucosa (4 mg/kg s.l.) frente a oral (40 mg/kg v.o.) de idebenona en perros.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion se refiere al uso de idebenona (denominacion comun internacional (DCI): idebenona; nombre qmmico: 2-(10-hidroxidecil)-5,6-dimetoxi-3-metil-2,5-ciclohexadien-1,4-diona, numero de registro Chemical Abstracts Service (CAS): 58186-27-9) para la preparacion de un medicamento para administracion transmucosa a seres humanos o animales, que puede ser muy util para mantener o restablecer la salud. En el presente documento se describen adicionalmente formulaciones transmucosas que comprenden como principio activo idebenona junto con aditivos y excipientes usados convencionalmente en formaciones transmucosas. Ademas, tambien se describen procedimientos para preparar las formulaciones transmucosas en cuestion.
La idebenona tiene la siguiente formula:
OMe
OMe
2,3-dimetoxi-5-metil-6-(10-hidroxidecil)-1,4-benzoquinona, idebenona
La idebenona, un miembro de la familia de las quinonas, se ha promovido comercialmente como un analogo sintetico de la coenzima Q10. Adicionalmente, ha sido objeto de diversos estudios medicos que investigan su eficacia en el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades neuromusculares tales como ataxia de Friedreich o enfermedades neurologicas tales como enfermedad de Alzheimer. Tambien se ha usado idebenona en aplicaciones topicas para tratar arrugas. Por tanto, la idebenona puede considerarse toxicologicamente segura, lo que significa que puede usarse como agente activo farmaceutico en un medicamento. La seguridad toxicologica de la idebenona se ha confirmado en un estudio clmico con 536 pacientes que se han tratado con hasta 360 mg de idebenona t.i.d. (tres veces al dfa). En comparacion con el grupo de control tratado con placebo, no se observo ningun acontecimiento adverso que surge con el tratamiento excepto ciertas irritaciones gastrointestinales asf como un ligero aumento de acontecimientos ortopedicos (L.J. Thal, M. Grundman, J. Berg, K. Emstrom, R. Margolin, E. Pfeiffer, M. F. Weiner, E. Zamrini, R. G. Thomas, Neurology 61 (2003), 1498-1502).
Ahora se ha observado que, despues de la administracion oral convencional y absorcion en el intestino, la idebenona se metaboliza rapidamente durante su primer paso a traves del tngado. Los metabolitos principales son conjugados de idebenona tales como glucuronatos y sulfatos asf como derivados en los que la cadena lateral del compuesto original se ha oxidado. Los metabolitos de idebenona no son farmacologicamente activos de manera significativa y se excretan rapidamente. Debido a este fuerte metabolismo de primer paso, la administracion oral de idebenona requiere altas dosis para alcanzar niveles en plasma farmacologicamente activos. Estas altas dosis dan como resultado efectos no deseados tales como diarrea y alteraciones en el tracto gastrointestinal (GI) que se observan con frecuencia en aplicaciones clmicas.
Se ha encontrado sorprendentemente que pueden alcanzarse altos niveles en plasma de idebenona libre, lo que significa idebenona que ni se conjuga ni se metaboliza de otra forma, mediante la administracion transmucosa de idebenona mediante lo cual puede absorberse idebenona en el organismo mediante absorcion mucosa. Por tanto, aunque la administracion transmucosa de coenzima Q10 se ha descrito en una publicacion anterior (K. Fujii, T. Kawabe, K. Hosoe, T. Hidaka, documento EP1388340 A1), se pudo demostrar inesperadamente que el compuesto mucho mas polar, idebenona, se absorbe rapidamente a traves de membranas mucosas. Mediante el uso de formulaciones transmucosas puede evitarse el alto metabolismo de primer paso observado despues de la administracion oral convencional de idebenona.
Evitar el fuerte metabolismo de primer paso de idebenona permite alcanzar niveles en plasma similarmente altos de este farmaco que van a obtenerse mientras se reduce significativamente la dosis que tiene que administrarse. Generalmente se cree que una menor exposicion a farmaco esta asociada con un riesgo reducido de efectos secundarios adversos y ofrece una ventaja medica que lleva a un cumplimiento mejorado por parte del paciente.
Ademas de evitar el efecto de primer paso, el medicamento segun la invencion es eficaz y facil de manipular y por tanto tiene una ventaja en cuanto a la administracion practica, en especial para pacientes con dificultades para tragar.
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En la presente invencion, “formulaciones para administracion transmucosa” o “formulaciones transmucosas” significa formulaciones que estan en una forma que se pretende que se absorba en el organismo a traves de las mucosas. Segun la invencion, tales formulaciones constituyen la base de medicamento que contiene idebenona para administracion transmucosa.
Adicionalmente, segun la presente invencion, el termino “mucosas” incluye la mucosa nasal, la mucosa del colon y las mucosas orales. Las mucosas orales comprenden la mucosa sublingual y bucal. La idebenona se aplica preferiblemente a traves de la mucosa oral o nasal, mas preferiblemente por medio de la mucosa sublingual o bucal.
El medicamento para administracion transmucosa de idebenona puede prepararse, por ejemplo, como comprimidos de rapida disolucion, emulsiones, disoluciones, pulverizaciones, geles, comprimidos o pastas mucoadhesivas, pastillas, comprimidos sublinguales, gotas, comprimidos masticables, supositorios o chicles.
Cada una de estas formas de aplicacion puede producirse mediante metodos de formulacion convencionalmente conocidos y usando aditivos de formulacion generalmente usados para la produccion de tales formulaciones. Tales aditivos usados para formulaciones descritos en la presente invencion pueden contener adyuvantes o excipientes etc. incluyendo disolventes, tampones, agentes saborizantes, agentes edulcorantes, cargas, agentes conservantes, agentes gelificantes, portadores, diluyentes, tensioactivos y polfmeros mucoadhesivos.
Disolventes preferidos que pueden usarse en el medicamento segun la presente invencion son alcoholes, en especial etanol, esteres de acidos grasos, trigliceridos, agua y mezclas de los mismos.
Agentes conservantes preferidos son parahidroxibenzoatos de alquilo inferior, en especial parahidroxibenzoatos de metilo y propilo.
Los ejemplos de portadores y diluyentes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, goma tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, jarabe de agua, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato de magnesio y aceite mineral.
El medicamento para administracion transmucosa de idebenona segun la presente invencion puede usarse en el tratamiento de diversas enfermedades mitocondriales, neuromusculares o neurologicas. Los ejemplos de enfermedades que van a tratarse incluyen, pero no se limitan a, ataxia de Friedreich, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, enfermedad de Alzheimer, neuropatfa optica hereditaria de Leber, MELAS (miopatfa mitocondrial, encefalopatfa, acidosis lactica con episodios de tipo accidente cerebrovascular), enfermedad de Parkinson y miopatfas mitocondriales.
La dosificacion eficaz de idebenona empleada puede variar dependiendo, por ejemplo, del estado que va a tratarse y la gravedad del estado que va a tratarse. En comparacion con la via de administracion oral convencional, la dosificacion puede reducirse significativamente para la administracion transmucosa sin afectar a la actividad de idebenona. Puede mostrarse que el nivel en plasma de idebenona alcanza la concentracion requerida a dosificaciones que se han reducido hasta una decima parte de la dosificacion en formas de aplicacion oral.
Dosis de idebenona adecuadas administradas mediante formulaciones transmucosas son de 0,01 mg/kg/dfa a 60 mg/kg/dfa. Preferiblemente, la idebenona se administra en una dosificacion de 0,01 mg/kg/dfa a 20 mg/kg/dfa, mas preferiblemente en una dosificacion de 0,01 mg/kg/dfa a 10 mg/kg/dfa e incluso mas preferiblemente en una dosificacion de 0,01 mg/kg/dfa a menos de 5 mg/kg/dfa. Lo mas preferiblemente, la dosificacion del principio activo idebenona es de entre 0,1 mg/kg/dfa y 4 mg/kg/dfa. Estudios han mostrado que, sorprendentemente, tales dosificaciones bajas alcanzan el nivel requerido en plasma de idebenona y se aplican a traves de las mucosas orales. La dosificacion requerida puede determinarla facilmente un experto en la tecnica.
En una realizacion preferida, puede administrarse idebenona en combinacion con un segundo agente terapeutico, en la que dicho segundo agente terapeutico se selecciona preferiblemente de glucocorticosteroides tales como succinato sodico de 6a-metilprednisolona-21 (solumedrol®) o deflazacort (calcort®) que se usan habitualmente en pacientes con DMD para el tratamiento de la inflamacion y la debilidad muscular. Asimismo, puede administrarse idebenona en combinacion con cualquier medicamento usado en pacientes con DMD para tratar la cardiomiopatfa asociada con DMD tal como inhibidores de ACE, betabloqueantes y diureticos.
En una realizacion preferida adicional, puede administrarse idebenona en combinacion con agentes terapeuticos adicionales, en la que dichos agentes terapeuticos adicionales son preferiblemente eritropoyetina, vitamina E, vitamina C, mitoquinona, (MitoQ; K. M. Taylor, R. Smith, documento WO05019232A1), inhibidores de la cistema proteasa calpama o inhibidores de proteasoma. Inhibidores de calpama preferidos son los descritos en los documentos WO 2004/078908 A1, WO 2006/021409 A1 y WO 2006/021413 A1.
La idebenona y los agentes activos adicionales pueden usarse simultaneamente, por separado o secuencialmente para tratar o prevenir los smtomas de la enfermedad. Los agentes activos pueden proporcionarse en una forma de dosificacion unica o como formulaciones separadas, conteniendo cada formulacion al menos uno de los agentes activos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invencion, pero no se pretende que limiten el alcance de la invencion. Ejemplo 1
Formulacion de microemulsion Tabla 1
- Componente
- [mg/ml] Funcion
- Idebenona
- 20 Principio activo
- Miglyol 812 N
- 144 Disolvente
- TPGS
- 96 Tensioactivo
- Agua
- 750 Disolvente
5 Preparacion: Se calienta previamente TPGS (succinato de tocoferol-polietilenglicol-400) hasta aproximadamente 60°C. Se mezclan Miglyol 812 N e idebenona y se sonican durante aproximadamente 10 minutos hasta que la sustancia se disuelve completamente (disolucion naranja transparente). Se anade el TPGS fundido a la disolucion de Miglyol/idebenona y se agita. Se diluye la mezcla y se homogeniza hasta que se obtiene una emulsion homogenea.
10 Ejemplo 2
Comprimido sublingual Tabla 2
- Componente
- [mg/comprimido] Funcion
- Idebenona
- 10 Principio activo
- Monohidrato de lactosa
- 60 Carga
- Povidona K30
- 4,5 Aglutinante
- Croscarmelosa
- 5 Disgregante
- Celulosa microcristalina
- 30 Carga
- Saborizante
- 2,5 Agente saborizante
- Aspartamo
- 6 Edulcorante
- Estearato de magnesio
- 0,75 Deslizante
- Talco
- 1,25 Deslizante
Preparacion: Se mezclan idebenona, monohidrato de lactosa, saborizante y aspartamo en una mezcladora de alta cizalladura hasta que se obtiene una mezcla homogenea. Se disuelve povidona en agua (disolucion a 15 aproximadamente el 8-10%) y se anade a la mezcla seca y se granula. Se secan los granulos humedos en una secadora de lecho fluido, se tamizan y anaden a una mezcla previa de celulosa microcristalina, estearato de magnesio y talco. Se comprime la mezcla final para dar comprimidos.
Ejemplo 3
Formulacion de pulverizacion 20 Tabla 3
- Componente
- Cantidad Funcion
- Idebenona
- 10 g Principio activo
- Parahidroxibenzoato de metilo
- 2 g Conservante
- Parahidroxibenzoato de propilo
- 0,2 g Conservante
- Aspartamo
- 0,6 g Edulcorante
- Saborizante
- 0,6 g Agente saborizante
- Etanol (al 96%)
- 500 ml Disolvente
- Agua purificada
- c.s. Disolvente
Preparacion: Se disuelven 10 g de idebenona en 500 ml de etanol (al 96%) y se mezclan con 400 ml de agua purificada. Se disuelven parahidroxibenzoato de metilo, parahidroxibenzoato de propilo y aspartamo en la mezcla. Se ajusta el volumen final hasta 1000 ml con agua purificada. Se filtra la disolucion y llena en un dispositivo de pulverizacion apropiado.
25 Ejemplo 4
Comprimido sublingual con idebenona + prednisona (17-hidroxi-17-(2-hidroxiacetil)-10,13-dimetil-
7,8,9,10,12,13,14,15,16,17-decahidro-6H-ciclopenta[a]fenantren-3,11-diona; CAS 53-03-2)
5
10
15
20
25
Tabla 4
- Componente
- [mg/comprimidol Funcion
- Idebenona
- 10 Principio activo
- Prednisona
- 2,5 Principio activo
- Monohidrato de lactosa
- 57,5 Carga
- Povidona K30
- 4,5 Aglutinante
- Croscarmelosa
- 5 Disgregante
- Celulosa microcristalina
- 30 Carga
- Saborizante
- 2,5 Agente saborizante
- Aspartamo
- 6 Edulcorante
- Estearato de magnesio
- 0,75 Deslizante
- Talco
- 1,25 Deslizante
Preparacion: Se mezclan idebenona, prednisona, monohidrato de lactosa, saborizante y aspartamo en una mezcladora de alta cizalladura hasta que se obtiene una mezcla homogenea. Se disuelve povidona en agua (disolucion a aproximadamente el 8-10%) y se anade a la mezcla seca y se granula. Se secan los granulos humedos en una secadora de lecho fluido, se tamizan y anaden a una mezcla previa de celulosa microcristalina, estearato de magnesio y talco. Se comprime la mezcla final para dar comprimidos de forma redonda.
Ejemplo 5
Cuantificacion analftica de idebenona en plasma
Se realizo la cuantificacion de idebenona mediante cromatograffa de lfquidos (CL) acoplada en lmea con espectrometna de masas en tandem (EM/EM). Se prepararon muestras de calibracion en plasma humano y se prepararon muestras de control de calidad (QC) en plasma de perro.
Preparacion de muestras
Se trataron 150 |il de plasma de perro con 10 |il de una disolucion de EDTA, preparada mediante disolucion de 1245 mg de sal de potasio de EDTA en 33 ml de NH4OAc 1 M, y 300 |il de metanol. Despues de agitar vigorosamente, se centrifugaron las muestras durante 45 minutos con 1960 RCF a 4°C. Se inyecto una alfcuota de 50 |il del sobrenadante en el sistema de CL-EM/EM. Todas las muestras desconocidas, de calibracion y de QC se sometieron al mismo procedimiento de ensayo.
Se almacenaron las muestras a aproximadamente 8°C durante un maximo de 24 horas si no se usaron inmediatamente.
Condiciones cromatograficas
Se separo idebenona y se cuantifico mediante HPLC-EM/EM: Para HPLC se uso una columna Synergi™ 4|i MAX- RP (50 x 2 mm) (Phenomenex, Schlieren, Suiza). Temperatura de columna: 50°C. Fase movil A: agua + NH4OAc 30 mM; fase movil B: MeOH/H2O 100/3 (v/v) + NH4OAc 30 mM, elucion en gradiente (tabla 4). Flujo: 250 |il/min y 400 |il/min.
Una vez separada, se cuantifico la idebenona mediante ESI-EM/EM (API 4000, Perkin-Elmer-Europe BV, Rotkreuz, Suiza) en modo positivo.
Tabla 5: Programa de gradiente de bomba y acontecimientos temporales para la separacion y cuantificacion de idebenona
- Tiempo [min]
- Fase movil B [%] Flujo [ul/minl Comentarios
- 0,01
- 50 250 iniciar gradiente, eluyente de HPLC hacia EM
- 3,00
- - 250 -
- 3,01
- - 400 -
- 3,75
- 95 400 fin de gradiente
- 4,50
- 95 400 -
- 4,51
- 50 400 -
- 5,90
- 50 400 -
- 5,91
- 50 250 -
- 29,99
- 50 250 Parado de bomba
- 30,00
- 95 20
Desde los tiempos 0,01 a 3,75 min se uso un gradiente lineal.
Se cuantificaron conjugados de idebenona tales como glucuronatos y sulfatos despues de la hidrolisis acida tal como se describe en R. Artuch, C. Colome, M. A. Vilaseca, A. Aracil. M. Pineda, J. Neurosci. Meth. 115 (2002), 63-66.
Ejemplo 6
Datos farmacocineticos despues de la administracion sublingual de idebenona
5 Se estudiaron niveles en plasma de idebenona despues de la administracion de una microemulsion, preparada tal como se describio en el ejemplo 1, a perros (n = 3). Se comparo la administracion sublingual de 4 mg/kg con administracion oral de 40 mg/kg en un diseno cruzado. Se extrajeron muestras de sangre durante 8 horas despues de la administracion. Se midieron las concentraciones de idebenona en plasma se midieron mediante HPLC-EM/EM tal como se describio en el ejemplo 4 y se calcularon parametros farmacocineticos.
10 El analisis farmacocinetico incluyo concentracion maxima en plasma (Cmax), el tiempo en el que se observo la concentracion maxima en plasma (Tmax) y el area bajo la curva de concentraciones en plasma frente al tiempo desde el tiempo 0 h hasta 480 min (AUCo-480min). Se calculo la biodisponibilidad relativa de idebenona despues de la administracion sublingual en comparacion con la administracion oral para cada perro a partir de valores de AUC normalizados (1 mg/kg). Tambien se calcularon las razones de AUC de los metabolitos. Adicionalmente, se 15 calcularon razones de Cmax, normalizadas a una dosis de 1 mg/kg.
Los resultados obtenidos se muestran en las tablas 6 y 7 a continuacion.
Tabla 6
Parametros farmacocineticos medios de idebenona y metabolitos conjugados totales (es decir, inactivos) despues de una administracion oral (40 mg/kg) frente a sublingual (4 mg/kg) en perros. Los numeros entre parentesis indican los 20 valores mmimos y maximos observados
- Dosificacion
- Parametro Cmax [ng/ml] Tmax [min] AUC0-480 [min*ng/ml]
- 4 mg/kg, oromucosa
- idebenona 105,6 (76,9-133,4) 6,3 (3-8) 1265 (675-2261)
- conjugados
- 871 (272-1260) 50 (15-120) 55053
- 40 mg/kg, oral
- idebenona 31,9 (15,21-42,04) 22,7 (8-30) 1079,3 (655-1692)
- conjugados
- 6206 (1824-9663) 25 (15-30) 446013 (272990-737465)
Tal como se muestra en la tabla 6, la formulacion oromucosa de idebenona, preparada segun el ejemplo 1, da claramente niveles en plasma superiores de idebenona en comparacion con una aplicacion oral convencional.
Con 1265 min*ng/ml la AUC0-480 despues de la administracion oromucosa de 4 mg/kg de idebenona es mayor que la AUC despues de la administracion oral, aunque idebenona se administre a una dosis 10 veces mayor (40 mg/kg, 25 AUC0-480 = 1079,3 min*ng/ml).
Adicionalmente, la concentracion maxima en plasma despues de la administracion oromucosa de 4 mg/kg (105,6 ng/ml) supera la Cmax despues de la aplicacion de 40 mg/kg v.o. (31,9 ng/ml).
Tabla 7
Razones de AUC y Cmax para idebenona y metabolitos conjugados totales (es decir, inactivos) de administracion 30 oromucosa (4 mg/kg) y oral (40 mg/kg) en perros. Se normalizaron las razones a una dosis de 1 mg/kg.
- Idebenona (normalizada para dosis)
- Razon de AUC 11,1
- Razon de Cmax
- 36,8
- Conjugados (normalizados para dosis)
- Razon de AUC 1,4
- Razon de Cmax
- 1,4
La tabla 7 muestra la mejora de la biodisponibilidad de idebenona mediante administracion oromucosa en comparacion con la oral despues de la normalizacion de la dosis a 1 mg/kg. La AUC0-480 normalizada obtenida con la formulacion oromucosa es 11,1 veces mayor que la AUC0-480 normalizada obtenida despues de la administracion oral de idebenona. En paralelo al aumento de la AUC0-480 normalizada despues de la administracion oromucosa 35 frente a la oral, la Cmax normalizada aumenta en un factor de 36,8.
Por otro lado, los valores de Cmax y AUC0-480 de los conjugados inactivos de idebenona solo aumentan ligeramente despues de la administracion oromucosa en comparacion con la oral (factor de 1,4).
Los resultados se ilustran adicionalmente en las figuras 1 y 2.
La figura 1 muestra los niveles en plasma medios de idebenona despues de la administracion oromucosa de 40 4 mg/kg en comparacion con la administracion oral de 40 mg/kg de idebenona en perros a lo largo de las dos
primeras horas despues de la administracion. La formulacion oromucosa da como resultado una Cmax mucho mayor y un Tmax mas temprano.
La figura 2 muestra los niveles en plasma medios de los conjugados inactivos de idebenona despues de la administracion oromucosa de 4 mg/kg en comparacion con la administracion oral de 40 mg/kg de idebenona en perros a lo largo de 8 horas despues de la administracion.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Idebenona para su uso en la administracion transmucosa, en la que se administra idebenona en una dosificacion de desde 0,01 mg/kgMa hasta menos de 5 mg/kg/dfa.
-
- 2. 5
- Idebenona segun la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de enfermedades mitocondriales, neurologicas o neuromusculares.
-
- 3.
- Idebenona segun la reivindicacion 2, para su uso en el tratamiento de ataxia de Friedreich (FRDA), neuropatia optica hereditaria de Leber (LHON), miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidosis lactica con episodios de tipo accidente cerebrovascular (MELAS) y miopatias mitocondriales.
-
- 4. 10
- Idebenona segun la reivindicacion 2, para su uso en el tratamiento de distrofia muscular de Duchenne (DMD) y distrofia muscular de Becker (BmD).
-
- 5.
- Idebenona segun la reivindicacion 2, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson.
-
- 6.
- Idebenona segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el medicamento que contiene la idebenona esta en forma de un supositorio, gotas, chicle, comprimido de rapida disolucion o pulverizacion.
- 15 7.
- Idebenona segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el medicamento que contiene la idebenona se administra a traves de la mucosa nasal, la mucosa oral o la mucosa del colon.
-
- 8.
- Idebenona segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el medicamento que contiene la idebenona comprende un segundo agente terapeutico.
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Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2108366B1 (en) | 2008-04-09 | 2011-10-19 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Idebenone for the treatment of respiratory illness in muscular dystrophy |
EP2246048A1 (en) | 2009-04-30 | 2010-11-03 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Quinone derivative 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone for the treatment of primary progressive multiple sclerosis |
WO2012022468A2 (en) | 2010-08-16 | 2012-02-23 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Benzoquinone derivatives as modulators of mitchondrial function |
CN102091038B (zh) * | 2011-01-20 | 2012-07-25 | 天津大学 | 艾地苯醌纳米脂质载体透皮吸收制剂及制备方法 |
US10806703B2 (en) * | 2012-01-20 | 2020-10-20 | Lts Lohmann Therapie-System Ag | Transmucosal administration system for a pharmaceutical drug |
EP2620141A1 (en) | 2012-01-25 | 2013-07-31 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Thin film drug delivery system for the transmucosal administration of a 1,4-benzoquinone derivative |
US9750705B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-09-05 | The Regents Of The University Of California | Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders |
US20150150790A1 (en) * | 2013-12-04 | 2015-06-04 | Jao Hung Biotechnology Co., Ltd. | Transdermal enhancer |
DE102017104277A1 (de) | 2017-03-01 | 2018-09-06 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transmukosales Verabreichungssystem für Idebenon |
WO2021186061A1 (en) | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Bemido Sa | Idebenone for the treatment of acute respiratory distress syndrome (ards) in patients diagnosed with a coronavirus infection |
WO2022258629A1 (en) | 2021-06-07 | 2022-12-15 | Katholieke Universiteit Leuven | Idebenone in the treatment of drug resistant epilepsy |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2503571B2 (ja) * | 1988-02-26 | 1996-06-05 | 武田薬品工業株式会社 | 脳循環代謝改善剤 |
JPH07103018B2 (ja) * | 1988-09-16 | 1995-11-08 | 武田薬品工業株式会社 | 精神分裂病治療剤 |
JP3069458B2 (ja) * | 1992-01-29 | 2000-07-24 | 武田薬品工業株式会社 | 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法 |
CA2252519A1 (en) * | 1996-07-11 | 1998-01-22 | Keisuke Hirai | Use of idebenone and analogues against beta amyloid induced cytotoxicity |
JPH11116470A (ja) * | 1997-08-12 | 1999-04-27 | Takeda Chem Ind Ltd | イデベノン含有経皮投与製剤 |
EP1021204B1 (en) * | 1997-09-26 | 2005-12-28 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents |
CA2272971C (en) * | 1998-10-29 | 2008-01-15 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Quinone derivatives for treating or preventing diseases associated with iron overload |
SE9803760D0 (sv) * | 1998-11-04 | 1998-11-04 | Jan Hedner | Sätt att behandla och diagnostisera syndromet restless legs och motsvarande medel |
AU6730400A (en) * | 1999-08-26 | 2001-03-26 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Matrix adhering to nasal mucosa |
JP2003026567A (ja) * | 2001-05-10 | 2003-01-29 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 補酵素qを有効成分とする粘膜投与用組成物 |
DE60211875T2 (de) * | 2002-07-01 | 2006-10-26 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Screeningverfahren und Verbindungen zur Behandlung von Friedreich ataxia |
US20040067986A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-08 | Nathan Sassover | Neuro-degenerative inhibitor, neuro-endocrine modulator, and neuro-cerebral metabolism enhancer |
EP1618881A1 (en) * | 2004-07-20 | 2006-01-25 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH | Use of non-glucocorticoid steroids for the treatment of muscular dystrophy |
RU2357758C2 (ru) * | 2004-10-07 | 2009-06-10 | Кабусики Кайся Санги | Препараты для чрескожной и чресслизистой доставки |
US7977388B2 (en) * | 2005-03-21 | 2011-07-12 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) Ag | Quinone derivative 2,3-dimethoxy-5-methyl-6-(10-hydroxydecyl)-1,4-benzoquinone for the treatment of muscular dystrophies |
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