KR102342819B1 - 마이크로 점적 환제의 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 한약 점적 환제의 제조방법 및 상기 방법으로부터 제조되는 한약 마이크로 점적 환제에 관한 것이며, 구체적으로, 본 발명은 높은 생체이용률, 간단한 제조 공정 및 빠른 생산 속도의 마이크로 점적 환제 제조방법 및 상기 방법을 사용함으로써 제조되는 마이크로 점적 환제에 관한 것이다. 특히, 상기 사용되는 점적 환제 제조방법은 하기 단계들을 포함한다:(1)재료 용융 단계: 약과 점적 환제 매트릭스를 가열 용융하여 용융된 액상 약을 제조한다;(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼에 옮기고, 진동 적하의 방법으로 상기 용융된 액상 약의 약 방울을 제조한다; 및(3) 농축 단계: 상기 약 방울을 냉각 가스로 냉각하여 마이크로 점적 환제를 제조한다.

Description

마이크로 점적 환제의 제형 및 이의 제조방법{FORMULATION OF A MICRO DROP PILL AND THE PREPARATION METHOD THEREOF}
본 발명은 마이크로 점적 환제의 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이며, 보다 구체적으로 본 발명은 높은 약-적재 능력, 간단한 제조 공정 및 높은 생산 속도의 마이크로 점적 환제 제조방법 및 상기 방법에 의해 제조되는 마이크로 점적 환제의 제형에 관한 것이다. 상기 방법은 높은 약-적재 능력의 코팅되지 않은 마이크로 점적 환제, 코팅된 마이크로 점적 환제 및 마이크로 점적 환제 캡슐을 제조하는데 사용 될 수 있다.
점적 환제, 중요한 한약의 제조방법으로, 널리 사용되어 왔다. 실제로, 이것은 다음과 같은 장점이 있다: 짧은 생성 주기, 분진공해가 없고, 높은 생체 이용률, 빠른 약효의 시작, 국소투여의 길어진 활성, 줄어든 약의 변성, 증가된 약의 안정성 및 쉬운 운반성과 저장성.
그러나, 상기 전통적인 점적 환제의 제조방법은 난용성 냉매에 용융된 액상 약을 드롭하여 점적 환제를 제조하는 것이다(대부분의 경우, 냉각수가 냉매로 사용된다). 점적 환제는 자유 낙하 중력, 액상 약의 표면 장력 및 내부응력의 요소들에 의해 주로 형성되기 때문에, 단일 약-적하능력은 작고(대게, 약의 활성 성분(API)의 약-적하능력은 단지 약 25%의 중량비), 사용된 약물 매트릭스의 양은 상당히 크다. 상기 전통적인 점적 환제 제조방법은 하루 최대 폴리에틸렌 글리콜(PEGs) 매트릭스의 복용량은 700mg을 초과를 금지하는 국제시장의 요건을 충족시키지 못한다. 또한, 2.5mm보다 작은 직경으로 전통적인 점적 환제를 제조하는 것은 어려워, 환자들은 많은 양의 삼키기 어려운 약을 매번 복용해야 하는데, 이것은 빠르게 돌아가는 현대사회의 트렌드를 만족시킬 수 없으며, 부정확한 복용의 문제점을 야기 시킨다. 이에, 전통적인 점적 환제는 일반적으로 세계의 소비자들로부터 받아들여지지 않고있다. 게다가, 전통적인 점적 환제의 제조방법은 많은 단점들이 있는데, 예를 들어, 낮은 점적 빈도수, 좋지 않은 굴곡성 및 점적 환제의 약의 무게와 입자크기의 큰 다변성이 있다. 냉매가 점적 환제의 용해를위해 사용되었기 때문에, 냉매를 제거하기 위한 필수적인 단계가 후속 공정에서 요구되고, 제거되지 않는 냉매는 잔류 유기 용매의 문제를 야기 시킬 수 있다. 나아가, 전통적인 점적 환제의 건조 방법은 긴 시간, 불규칙한 건조 및 휘발성 유성성분의 생성물의 증발, 건조시 생성물 중 보르네올 성분의 침전을 쉽게 야기 시킨다.
결과적으로, 높은 생성 속도, 적은양의 매트릭스, 증가된 약-적재능력 및 축소된 입자 크기의 마이크로 점적 환제를 제조하는 방법은 점적 환제의 현대적인 제조 단계의 확장과 개발을 위한 중요한 과제이다.
본 발명의 목적은 높은 약-적제 능력 및 적은 양의 매트릭스로 마이크로 점적 환제하는 간단하고 높은 속도의 제조방법을 제공하는 것이다. 상기 마이크로 점적 환제를 제조하는 제조방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(1) 재료의 용융 단계: 약과 점적 환제 매트릭스를 가열 용융하여 용융된 액상 약을 제조한다;
(2) 점적 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 드립퍼에 옮기고, 진동 적하의 방법으로 상기 용융된 액상 약의 약 방울을 제조한다; 및
(3) 농축 단계: 상기 약 방울을 냉각 가스로 냉각하여 마이크로 점적 환제를 제조한다.
본 발명의 또 다른 목적은 마이크로 점적 환제의 TCM 제형을 제공하는 것이다. 마이크로 점적 환제에서, 약의 점적 환제 매트릭스에 대한 비율은 중량으로 1:5 내지 5:1이고, 마이크로 점적 환제의 입자크기는 0.2mm 내지 4mm이다. 또한, 상기 마이크로 점적 환제는 본 발명의 마이크로 점적 환제의 제조방법에 따라 제조되며, 잔류 냉매가 없다.
본 발명에서, 상기 마이크로 점적 환제의 의미는 상기 마이크로 점적 환제가 전통적인 점적 환제와 비교하여 더 작은 입자 크기를 갖는다는 것을 말한다. 보다 상세하게, 상기 마이크로 점적 환제는 입자크기가 0.2mm 내지 4mm인 것을 말하며, 특히, 입자크기가 0.2mm 내지 2mm, 바람직하게는 1mm 내지 2mm인 것을 말한다.
본 발명에서, 상기 점적 환제의 냉매의 의미는 상기 전통적인 점적 환제의 제조에서 일반적으로 사용되는 냉매를 말하고, 예를 들어, 이에 한정되지 않으나, 액체 파라핀, 메틸 실리콘 오일 및 식물 오일을 말한다(소이빈 오일과 캐스톨 오일 등).
본 발명에서, 상기 약은 점적 환제로 제조하기 적합한 화합물 또는 TCMs 중 어느 하나를 포함한다. 상기 TCMs의 관점에서, 상기 추출물이 바람직하게 사용되며, 예를 들어 은행잎 추출물(Ginkgo Biloba extract), 시호 추출물(Bupleurum), 단삼(Salvia Militiorrhiza) 추출물 및 천심련(Andrographis Paniculata) 추출물 뿐만 아니라 단너삼(Qishenyiqi), 곽향정기산(Huoxiangzhengqi) 및 단삼 화합물(CSMDP)이 있다. 상기 추출물들은 시중에서 구입하거나, 또는 종래의 기술로 제조될 수 있다. 본 발명에서, 상기 마이크로 점적 환제는 하기의 것들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다: 단삼 화합물(CSMDP)(CSMDP), 단너삼(Qishenyiqi) 점적 환제(QMDP), 단삼 점적 환제(SMDP), 곽향정기산 점적 환제(HMDP), 천심련 점적 환제(AMDP), 은행잎 점적 환제(CGMDP), 관신단센(Guanxindanshen) 점적 환제(GMDP) 및 혈색통연교낭(Xuesaitong) 점적 환제(XMDP) 등. 바람직하게, 본 발명에서 상기 약들은 단삼 화합물(CSMDP)의 API 및 단너삼의 API이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 단삼 화합물(CSMDP) 점적 환제를 제공하는 것이고, 상기 잴비아 밀리티오리짜 화합물 API의 상기 점적 환제 매트릭스에 대한 비율은 중량으로 1:5 내지 5:1이고, 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 0.2mm 내지 4mm이고, 바람직하게 0.2mm 내지 2mm이고, 더 바람직하게 1mm 내지 2mm인 특징이 있다. 상기 단삼 화합물(CSMDP) API는 중량부로 하기 생약으로 제조된다: 단삼 75.0 내지 90.0 중량부, 죽절인삼(Panax notoginseng) 10.0 내지 25.0 중량부 및 보르네올 0.1 내지 4.0 중량부, 및 본 발명의 마이크로 점적 환제의 제조방법으로 제조된다. 상기 마이크로 점적 환제에서 잔여 냉매는 없다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 QMDP(단너삼(QMDP) 마이크로 점적 환제)를 제공하는 것이고, 상기 단너삼 API의 상기 점적 환제 매트릭스에 대한 비율은 중량으로 1:5 내지 5:1이고, 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 0.2mm 내지 4mm이고, 바람직하게 0.2mm 내지 2mm이고, 더 바람직하게 1mm 내지 2mm인 특징이 있다. 상기 단너삼의 API는 중량부로 하기 생약으로 제조된다: 황기(Astragalus membranaceus) 100 내지 200 중량부, 단삼 50 내지 100 중량부, 죽절인삼(Panax notoginseng) 10 내지 20 중량부 및 강향(Lignum Dalbergiae Odoriferae)으로부터 휘발성 오일 0.5 내지 2 중량부, 및 본 발명의 마이크로 점적 환제의 제조방법으로 제조된다. 상기 마이크로 점적 환제에서 잔여 냉매는 없다.
보다 상세하게, 본 발명의 첫번째 관점으로, 본 발명은 하기 기술적 해결책에 의해 달성된다:
1. 하기 단계들을 포함하는 마이크로 점적 환제의 제조방법:
(1) 재료의 용융 단계: 약과 점적 환제 매트릭스를 가열 용융하여 용융된 액상 약을 제조한다;
(2) 점적 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 드립퍼에 옮기고, 진동 적하의 방법으로 상기 용융된 액상 약의 약 방울을 제조한다; 및
(3) 농축 단계: 상기 약 방울을 냉각 가스로 냉각하여 마이크로 점적 환제를 제조한다.
2. 상기 첫번째 문단에 따른 상기 제조방법에서, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 약 및 점적 환제 매트릭스를 40℃ 내지 120℃에서 가열용융하고, 0.5 내지 4시간 동안 균잘화하여 균질화된 용융된 액상 약을 제조하며, 및 상기 약의 점적 환제 매트릭스에 대한 비율은 중량으로 1:5 내지 5:1이다;
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 드립퍼에 옮기고, 0,5 내지 4.0 바의 적하 압력, 40℃ 내지 200℃의 드립퍼 온도 및 상기 용융된 액상 약의 300 내지 1500cp의 점도하에 20 내지 300Hz의 적하 진동 주파수에서 약 방울을 제조한다; 및
(3) 농축 단계: 응고에 의한 제조를 하기 위해 상기 약 방울을 냉각 가스로 냉각하여, 0.2mm 내지 4mm의 입자크기를 갖는 마이크로 점적 환제를 제조하였다, 상기 냉각 가스의 온도는 0℃ 또는 그 이하이다.
3. 상기 첫번째, 두번째 문단에 따른 상기 제조방법에서, 단계(1)에서, 상기 점적 환제 매트릭스는 PEGs, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 말토즈, 녹말, 메틸셀루로즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(HPMC), 아라비아 검, 알지닉 산, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 한천 및 락토즈; 바람직하게 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000 및 PEG-8000과 같은 고체 PEGs; 더 바람직하게 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있고; 가장 바람직하게 PEG-6000, PEG-4000 또는 PEG-6000과 PEG-4000의 조합이다.
4. 상기 첫번째 내지 세번째 문단 중 어느 하나에 따른 제조방법에서, 단계(1)에서, 상기 점적 환제 매트릭스에 대한 약의 비율은 중량으로 1:3 내지 3:1이고, 바람직하게 중량으로 1:(1 내지 3)이다.
5. 상기 2번 내지 4번의 문단중 어느 하나에 따른 제조방법에서, 단계(1)에서, 상기 균질화 시간은 바람직하게 1 내지 3시간이고, 보다 바람직하게 2시간이다.
6. 상기 1번 내지 5번의 문단중 어느 하나에 따른 제조방법에서, 단계(1)에서, 상기 점적 환제 매트릭스에 대한 약의 비율은 중량으로 1:3 내지 3:1이고, 바람직하게 1:(1 내지 3)
7. 상기 첫번째 내지 여섯번째의 어느 한 문단에 따른 제조방법에서, 단계(2)에서, 상기 드립퍼의 온도는 60℃ 내지 120℃이고, 바람직하게 60℃ 내지 100℃이며; 상기 적하 진동 주파수는 바람직하게 20Hz 내지 300Hz이고, 더 바람직하게 50Hz 내지 300Hz이며, 보다 바람직하게 20Hz 내지 200HZ이고, 더 바람직하게 20Hz 내지 150Hz이며, 가장 바람직하게 50Hz 내지 150Hz이다; 상기 진동 모드는 자기/전기 진동 또는 공압 진동이고, 바람직하게 전기 진동이다; 상기 용융된 액상 약의 점도는 500cp 내지 1000cp이고, 바람직하게 700cp 내지 1000cp이다.
8. 상기 첫번째 내지 일곱번째의 어느 한 문단에 따른 제조방법에서, 단계(3)에서, 상기 냉각 가스의 온도는 0℃ 내지 -150℃이고, 바람직하게 -10℃ 내지 -140℃이며, 보다 바람직하게 -40℃ 내지 -140℃이고, 더 바람직하게 -60℃ 내지 -140℃이며, 가장 바람직하게 -80℃ 내지 -120℃이다; 및 상기 냉각 가스는 공기, 질소 또는 주입 가스이다.
9. 상기 첫번째 내지 여덟번째의 어느 한 문단에 따른 제조방법에서, 단계(3)에서, 상기 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 1.0mm 내지 2.0mm이고, 바람직하게 0.5mm 내지 2mm이다.
10. 상기 두번째 문단에 따른 제조방법은 하기 단계들을 포함한다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 약 및 상기 점적 환제 매트릭스를 60℃ 내지 100℃에서 가열 용융하고, 1 내지 3시간 동안 균질화하여 균질화된 용융된 액상 약을 제조하며, 상기 약의 점적 환제 매트릭스에 대한 비율은 중량으로 1:3 내지 3:1이다;
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 드립퍼에 옮기고, 0.5 내지 4.0바의 적하 압력, 60℃ 내지 120℃의 상기 드립퍼의 온도 및 700 내지 1000cp의 상기 용융된 액상 약의 점도하에 20 내지 200Hz의 적하 진동 주파수에서 약 방울을 제조하였다; 및
(3) 농축 단계: 응고에 의한 제조를 하기 위해 냉각 가스로 상기 약 방울을 냉각하고, 0.5mm 내지 2mm의 입자크기를 갖는 마이크로 점적 환제를 제조하며, 상기 냉각 가스의 온도는 0℃ 내지 -150℃이다.
11. 상기 두번째 문단에 따른 제조방법은 하기 단계들을 포함한다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 약과 상기 점적 환제 매트릭스를 균질기에 충전하고, 1 내지 200분 동안 1000 내지 5000rpm에서 균질하게 혼합하며, 다음 1 내지 100분 동안 3000 내지 10000rpm에서 균질하게 용융한다; 상기 용융 공정동안, 상기 온도는 60 내지 100℃로 유지시켜 상기 용융된 액상 약을 제조하였다; 상기 약의 점적 환제 매트릭스에 대한 비율은 중량으로 1:5 내지 5:1 이다.
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 드립퍼로 옮기고, 0.5 내지 4.0 바의 적하 압력 및 40℃ 내지 200℃의 상기 드립퍼 온도하에 20 내지 300Hz의 적하 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 드립퍼로부터 약 방울을 제조하며, 상기 적하 속도는 단계(1)에서 상기 용융 속도와 맞추어 준다; 및
(3) 농축 단계: 상기 약 방울을 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 응고하고, 및 0.2mm 내지 4.0mm의 입자 크기를 갖는 고체의 점적 환제를 제조한다; 상기 냉각 가스의 온도는 0℃ 내지 -150℃이다.
12. 상기 열한번째 문단에 따른 제조방법에서, 단계(1)에서, 상기 약의 점적 환제 매트릭스에 대한 비율은 중량으로 1:3 내지 3:1이고, 10 내지 60분 동안 3000 내지 5000rpm에서 균질하게 혼합하며, 다음 5 내지 30분 동안 4000 내지 9000rpm에서 균질하게 용융하고, 상기 용융 공정 동안, 상기 온도는 70 내지 90℃로 유지시켜 준다.
13. 상기 열한번째 문단에 따른 제조방법에서, 단계(1)에서, 상기 약의 점적 환제 매트릭스에 대한 비율은 중량으로 1:(1 내지 3)이고, 10 내지 30분 동안 3000 내지 4000rpm에서 균질하게 혼합하며, 다음 6 내지 30분 동안 4000 내지 6000rpm에서 균질하게 용융하고, 상기 용융 공정 동안, 상기 온도는 75 내지 85℃로 유지시켜 준다.
14. 상기 열한번째 문단에 따른 제조방법에서, 단계(2)에서, 상기 드립퍼의 온도는 70 내지 100℃이고, 상기 진동 주파수는 90 내지 200Hz이며, 상기 적하 압력은 1.0 내지 3.0바 이다; 바람직하게 상기 진동 주파수는 137Hz이고, 가속도는 4G이며, 상기 적하 압력은 1.8바 이고 및 상기 드립퍼의 온도는 75 내지 85℃이다.
15. 상기 열한번째 문단에 따른 제조방법에서, 단계(2)에서, 상기 적하 속도는 10 내지 40Kg/h이고, 바람직하게 12 내지 30Kg/h이며, 보다 바람직하게 15 내지 25Kg/h이다.
16. 상기 첫번째 내지 열다섯번째 문단 중 어느 한 문단에 따른 제조방법에서, 상기 방법은 추가적으로 단계(4)와 같은 건조 단계를 포함한다: 유동-층 상에서 단계(3)으로부터 상기 저온의 점적 환제를 40 내지 150℃에서, 바람직하게 40 내지 60℃에서 1 내지 4시간 동안, 바람직하게 1 내지 3시간 동안, 가장 바람직하게 2시간 동안 건조하여 코팅되지 않은 점적 환제를 제조한다.
17. 상기 열여섯번째 문단에 따른 제조방법에서, 단계(4)에서, 경도-승온 건조 방법(gradient-rising temperature)이 하기와 같이 사용된다: -20 내지 30℃에서 유동화하고, 15 내지 35℃에서 10 내지 20분 동안 건조하며, 35 내지 55℃에서 10 내지 60분 동안 건조하고, 55 내지 100℃에서 0 내지 60분 동안 건조한다; 바람직하게 상기 경도-승온 건조 방법은 하기와 같이 수행된다: 0 내지 20℃에서 유동화하고, 25℃에서 60분 동안 건조하며, 45℃에서 30분 동안 건조하고, 55℃에서 0 내지 30분 동안 건조한다.
18. 상기 첫번째 내지 열일곱번째 문단 중 어느 한 문단에 따른 제조방법에서, 상기 방법은 추가적으로 단계(5)와 같은 코팅 단계를 포함한다: 단계(4)로부터 제조된 코팅되지 않은 점적 환제를 유동화의 상태에서 코팅한다; 상기 코팅 액체의 농도는 15 내지 25wt%이고, 바람직하게 18 내지 20wt%이다; 상기 코팅 재료는 쉘락, CAP(셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트), 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타아크릴레이트 또는 오파드라이로부터 선택된다; 상기 코팅 재료의 상기 코팅되지 않은 점적 환제에 대한 비율은 중량으로 1:50 내지 1:25이다.
19. 상기 첫번째 내지 열여덟번째 문단 중 어느 한 문단에 따른 제조방법에서 상기 방법은 추가적으로 단계(1) 전에 전-혼합 단계를 포함한다: 상기 약 분말 또는 추출물을 물과 첨가하고, 10분 또는 그 이상 동안 30 내지 80℃에서 저어주어 전-혼합된 약 재료를 제조한다.
20. 상기 마이크로 점적 환제의 한의학(TCM) 제형에서, 상기 마이크로 점적 환제에서, 상기 약의 상기 점적 환제 매트릭스에 대한 비율은 중량으로 1:5 내지 5:1 이고, 상기 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 0.2mm 내지 4mm이며, 상기 마이크로 점적 환제는 제1항 내지 19항의 어느 한 방법으로 제조되고, 및 상기 마이크로 점적 환제는 잔여 냉매가 없다.
21. 상기 스무번째 문단에 따른 상기 점적 환제의 한의학(TCM) 제형은, 입자 크기가 0.2mm 내지 2mm인 것을 특징으로 한다.
22. 상기 스물한번째 문단에 따른 상기 점적 환제의 한의학(TCM) 제형은, 입자 크기가 1mm 내지 2mm인 것을 특징으로 한다.
23. 상기 단삼 화합물(CSMDP) 마이크로 점적 환제에서, 상기 마이크로 점적 환제는 중량으로 1:5 내지 5:1의 비율에서 단삼 화합물(CSMDP)의 API 및 점적 환제 매트릭스로부터 제조되고, 상기 단삼 화합물(CSMDP) 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 0.2mm 내지 4mm이며, 상기 단삼 화합물(CSMDP)의 API는 중량부로 하기의 생약에 의해 제조된다: 단삼 75.0 내지 90.0 중량부, 죽절 인삼 10.0 내지 25.0 중량부 및 보르네올 0.1 내지 4.0 중량부, 및 상기 마이크로 점적 환제는 제1항 내지 19항의 어느 한 방법으로 제조되며, 및 상기 마이크로 점적 환제는 잔여 냉매가 없다.
24. 상기 스물세번째 문단에 따른 CSMDP에서, 상기 마이크로 점적 환제는 중량으로 1:3 내지 3:1의 비율에서 단삼 화합물(CSMDP)의 API 및 점적 환제 매트릭스로 제조된다.
25. 상기 스물네번째 문단에 따른 CSMDP에서, 상기 마이크로 점적 환제는 중량으로 1:(1 내지 3)의 비율에서 단삼 화합물(CSMDP)의 API 및 점적 환제 매트릭스로 제조된다.
26. 상기 스물세번째 내지 스물다섯번째 문단 중 어느 한 문단에 따른 상기 CSMDP, 상기 마이크로 점적 환제의 입자 크기가 0.2mm 내지 2mm인 것을 특징으로 한다.
27. 상기 스물여섯번째 문단에 따른 상기 CSMDP, 상기 마이크로 점적 환제의 입자 크기가 1mm 내지 2mm인 것을 특징으로 한다.
28. 상기 스물세번째 내지 스물일곱번째 문단 중 어느 한 문단에 따른 상기 CSMDP에서, 상기 단삼 화합물(CSMDP)의 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다: 단삼 80.0 내지 86.0 중량부, 죽절 인삼 15.0 내지 18.0 중량부 및 보르네올 0.2 내지 2.0 중량부.
29. 상기 스물세번째 내지 스물여덟번째 문단 중 어느 한 문단에 따른 상기 CSMDP에서, 단삼 화합물(CSMDP)의 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다: 단삼 82.0 내지 84.0 중량부, 죽절 인삼 16.0 내지 17.0 중량부 및 보르네올 0.4 내지 1.2 중량부.
30. 상기 단너삼(QMDP) 마이크로 점적 환제, 상기 마이크로 점적 환제는 중량부로 1:5 내지 5:1의 비율에서 상기 단너삼의 API 및 상기 점적 환제 매트릭스로 제조되고, 상기 단너삼(QMDP) 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 0.2mm 내지 4mm이며, 상기 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다: 황기 100 내지 200 중량부, 단삼 50 내지 100 중량부, 죽절 인삼 10 내지 20 중량부 및 강향(Lignum Dalbergiae Odoriferae)으로부터 휘발성 오일 0.5 내지 2 중량부, 상기 마이크로 점적 환제는 제1항 내지 19항 중 어느 한 방법으로 제조되며, 및 상기 마이크로 점적 환제는 잔여 냉매가 없다.
31. 상기 서른번째 문단에 따른 상기 QMDP에서, 상기 QMDP는 중량으로 1:3 내지 3:1의 비율에서 상기 단너삼의 API 및 상기 점적 환제 매트릭스로 제조된다.
32. 상기 서른한번째 문단에 따른 상기 QMDP에서, 상기 QMDP는 중량으로 1:(1 내지 3)의 비율에서 상기 단너삼의 API 및 상기 점적 환제 매트릭스로 제조된다.
33. 상기 서른번째 내지 서른두번째 문단 중 어느 한 문단에 따른 상기 QMDP에서, 상기 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 0.2mm 내지 2mm이다.
34. 상기 서른세번째 문단에 따른 상기 QMDP에서, 상기 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 1mm 내지 2mm이다.
35. 상기 서른번째 내지 서른네번째 문단 중 어느 한 문단에 따른 상기 QMDP에서, 상기 단너삼의 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다: 황기 150 내지 180 중량부, 단삼 75 내지 85 중량부, 죽절 인삼 13 내지 18 중량부 및 강향의 휘발성 오일 0.5 내지 1 중량부.
36. 상기 서른번째 내지 서른다섯번째 문단 중 어느 한 문단에 따른 상기 QMDP에서, 상기 단너삼의 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다: 황기 150 중량부, 단삼 75 중량부, 죽절 인삼 15 중량부 및 강향의 휘발성 오일 1 중량부.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 실시예에서, 상기 마이크로 점적 환제를 제조하기 위한 제조방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(1) 화합물 용융 단계: 40℃ 내지 120℃에서 약물과 점적 환제 매트릭스를 용융가열하고, 균질화된 액상 용융 약을 제조하기 위해 0.5 내지 4시간 동안 균질화 하고, 약과 점적 환제 매트릭스의 비율은 중량으로 1:5 내지 5:1로 한다;
(2) 점적 단계: 감압하에 액상의 용융 약을 드립퍼(dripper)에 옮기고, 0.5 내지 4.0 바의 점적 압력하에 점적 진동 주파수 2 내지 2000 Hz, 40℃ 내지 120℃의 드립퍼의 온도, 300 내지 1500cp의 상기 용융 약의 점도에서 약 방울을 얻었다; 및
(3) 농축 단계: 응고하여 제조하기 위해 냉각 가스로 상기 약 방울을 냉각하며, 0.2 mm 내지 4 mm의 입자크기를 갖는 마이크로 점적 환제를 제조하고, 상기 냉각 가스의 온도는 0℃ 또는 그 이하로 한다.
상기 단계(1)에서, 상기 점적 환제 매트릭스는 PEGs, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 말토즈, 녹말, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 아라비아 검, 알긴산, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 한천 및 락토즈, 바람직하게 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000 및 PEG-8000과 같은 고체 PEGs; 더 바람직하게 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상을 포함할 수 있고; 가장 바람직하게 PEG-6000, PEG-4000 또는 PEG-6000과 PEG-4000의 조합이다.
단계(1)에서, 상기 용융 가열의 온도는 바람직하게 60 내지 100℃이며, 보다 바람직하게 65 내지 90℃이고, 더욱 바람직하게 75 내지 85℃이다.
단계(1)에서, 상기 균질화 시간은 바람직하게 1 내지 3시간이고, 더욱 바람직하게 2시간이다.
단계(1)에서, 상기 약과 점적 환제 매트릭스의 비율은 중량으로 1:3 내지 3:1이고, 바람직하게 중량으로 1:(1 내지 3)의 비이다.
단계(2)에서, 상기 드립퍼의 온도는 바람직하게 60 내지 120℃이고, 바람직하게 60 내지 100℃이다; 상기 적하의 진동 주파수는 바람직하게 20 내지 300Hz이고, 보다 바람직하게 50 내지 300Hz이며, 더욱 바람직하게 20 내지 200Hz이고, 보다 바람직하게 20 내지 150Hz이며, 가장 바람직하게 50 내지 150Hz이다. 상기 진동 모드는 자기/전자 진동 또는 공압 진동을 포함한다. 이때, 공압 진동 모드에서, 상기 진동 주파수 및 상기 진동 진폭은 더 커진다. 만약 상기 물질의 점도가 800cp 이상이면, 상기 전자 진동은 효과적으로 물질을 절단할 수 없고, 결과적으로 드립퍼의 장애물이 된다; 만일 이런 상황이 발생하면, 상기 공압 진동 모드가 사용될 수 있다. 본 발명에서, 바람직하게 상기 전자 진동이 사용되고, 상기 용융약의 점도는 바람직하게 500 내지 1000cp이고, 더 바람직하게 700 내지 1000cp이다.
상기 적하공정 중에, 스트로보 장치를 사용하여 실시간 방식으로 상기 점적 환제의 유동화 상태를 확인하고 입자 크기의 분포를 측정하기 위해 PAT(공정 해석 기술)의 지표로서 진동 파형이 사용된다.
단계(3)에서, 상기 냉각 가스에 의한 농축은 상기 방울이 응고하여 형성하기 위한 저온의 응축트랩을 사용하여 냉각되어지는 것을 뜻한다. 상기 냉각 가스의 온도는 0℃ 내지 -150℃이고, 바람직하게 -10℃ 내지 -140℃이며, 보다 바람직하게 -40℃ 내지 -140℃이고, 더욱 바람직하게 -60℃ 내지 -140℃이며, 가장 바람직하게 -80℃ 내지 -120℃이다; 상기 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 1.0mm 내지 2.0mm이고, 바람직하게 0.5mm 내지 2mm이다.
본 발명의 바람직한 하나의 실시예에서, 마이크로 점적 환제를 제조하기 위한 상기 제조방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(1) 재료 용융의 단계: 상기 약과 점적 환제 매트릭스를 60℃ 내지 100℃에서 가열용융하고, 균질화된 용융된 액상 약을 제조하기 위해 1내지 3시간 동안 균질화하며, 상기 약과 점적 환제 매트릭스의 비율은 중량으로 1:3 내지 3:1이다;
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 드립퍼로 옮기고, 적하를 위한 0.5 내지 4.0 바의 적하 압력하에 20 내지 200Hz의 진동주파수에서 약 방울을 제조하고, 상기 드립퍼의 온도는 60℃ 내지 120℃이며 상기 용융된 액상 약의 점도는 700 내지 1000cp이다; 및
(3) 농축단계: 응고로 형성하기 위해 상기 약 방울을 냉각 가스로 냉각하고, 0.5mm 내지 2mm의 입자크기를 갖는 상기 마이크로 점적 환제를 제조하고, 상기 냉각 가스의 온도는 0℃ 내지 -150℃이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 하나의 실시예에서, 마이크로 점적 환제를 제조하기 위한 상기 제조방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(1) 재료 용융의 단계: 상기 약과 점적 환제 매트릭스를 균질기에 충전하고, 1 내지 200분 동안 1000 내지 5000rpm에서 균질하게 혼합하며, 다음 1 내지 100분 동안 3000 내지 10000rpm에서 균질하게 용융한다; 상기 용융 공정동안, 상기 용융된 액상 약을 제조하기 위해 온도는 60 내지 100℃로 유지시켜 준다; 상기 약과 점적 환제 매트릭스의 비율은 중량으로 1:5 내지 5:1이다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼로 옮기고, 적하를 위한 0.5 내지 4.0 바의 적하 압력하에 20 내지 300Hz의 진동주파수에서 진동 적하의 방법으로 약 방울을 제조하고, 상기 드립퍼의 온도는 40℃ 내지 200℃이다; 상기 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 준다; 및
(3) 농축단계: 응고하기 위해 상기 약 방울을 냉각 가스로 빠르게 냉각하고, 0.2mm 내지 4.0mm의 입자크기를 갖는 고체 점적 환제를 얻는다; 상기 냉각 가스의 온도는 0℃ 내지 -150℃이다.
상기 단계(1)에서, 상기 점적 환제 매트릭스에 대한 약의 비율은 중량으로 1:3 내지 3:1이고, 10 내지 60분 동안 3000 내지 5000rpm으로 균질하게 혼합하며 5 내지 30분 동안 4000 내지 9000rpm에서 균질하게 용융하고, 상기 용융공정 동안, 온도는 70 내지 90℃에서 유지시켜 준다; 가장 바람직하게, 상기 점적 환제 매트릭스에 대한 약의 비율은 중량으로 1:(1 내지 3)이고, 10 내지 30분 동안 3000 내지 4000rpm으로 균질하게 혼합하며 6 내지 30분 동안 4000 내지 6000rpm에서 균질하게 용융하고, 상기 용융공정 동안, 온도는 75 내지 85℃에서 유지시켜 준다.
상기 단계(2)에서, 바람직하게, 상기 드립퍼의 온도는 70 내지 100℃이고, 적하의 진동 주파수는 90 내지 200Hz이며, 적하 압력은 1.0 내지 3.0바이다; 가장 바람직하게, 상기 진동 주파수는 137Hz이고, 가속 속도는 4G이며, 적하 압력은 1.8바이고 드립퍼의 온도는 75 내지 85℃이다; 바람직하게, 적하 속도는 10 내지 40Kg/h이고, 바람직하게 12 내지 30Kg/h이며, 보다 바람직하게 15 내지 25Kg/h이다.
또한, 상기 방법은 추가적으로 단계(4)인 건조 단계를 포함할 수 있다: 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하기 위해 유동층 상의 저온 점적 환제를 40 내지 150℃로 건조하고, 바람직하게 40 내지 60℃에서 1 내지 4시간 동안, 바람직하게 1 내지 3시간 동안, 가장 바람직하게 2시간 동안 건조한다.
상기 단계(4)에서, 경사-승온 건조 방법(gradient-rising temperature drying method)은 다음과 같이 사용된다: -20 내지 30℃에서 유동화, 10 내지 120분 동안 15 내지 35℃에서 건조, 10 내지 60분 동안 35 내지 55℃에서 건조, 0 내지 60분 동안 55 내지 100℃에서 건조한다; 바람직하게, 상기 경사-승온 건조 방법은 다음과 같이 수행된다: 0 내지 20℃에서 유동화, 60분 동안 25℃에서 건조, 30분 동안 45℃에서 건조, 0 내지 30분 동안 55℃에서 건조한다.
상기 단계(4)에서, 수 많은 건조 방법 검토를 통해, 본 발명의 발명자들은 다음과 같은 사실을 알아냈다: 상기 단계(3)에서, 상기 코팅되지 않은 점적 환제는 하기의 건조 방법들 중 하나에 의해 건조된다: 저-습도하에 공기건조, 코팅 포트에 의한 건조, 진공 건조 오븐에 의한 건조, 고온의 공기순환에 의한 건조, 트랙 타입의 마이크로파 건조기에 의한 건조, 유동층 건조 제피기에 의한 건조. 수율과 생산성 측면에서, 코팅 포트에 의한 건조, 트랙 타입 마이크로파 건조기에 의한 건조, 유동층 건조 제피기가 바람직하며, 유동층 건조 제피기가 보다 바람직하다.
하기 표 1은 다양한 건조 방법에 따른 장점과 단점을 나타내고 있다.
건조방법 장점 단점
1 저-습도 공기건조 높은 수율. 상기 수율은 적하 인자를 고려하지 않고 대략 95%이다. (1)공기 환경을 위한 엄중한 요구사항, 30% 이하의 상대 습도, 20℃보다 높은 온도 및 좋은 공기순환과 깨끗한 공기순환 작업장이 요구된다;
(2)길어진 건조 기간, 점적 환제의 층 두께가 약 2cm 일 때, 적어도 48시간이 요구된다;
(3)넓은-면적의 작업장이 사용된다;
(4)규칙적으로 점적 환제를 회전시킬 필요가 있다;
(5) 긴 시간 동안 노출, 점적 환제 생산이 오염될 여지가 있다.
2 코팅 포트에 의한 건조 (1)높은 수율. 상기 수율은 적하 인자를 고려하지 않고 대략 95%이다.
(2) 건조와 코팅이 하나의 기기에서 이루어 질 수 있다.		 (1)일반적으로, 5g/kg을 초과하지 않는 저습도를 갖는 유입 공기가 요구된다;
(2)낮은 건조 효율, 최소 6h/배치;
(3) 맞춤형 장치(Custom-made device);
(4)쉽게 점적 환제의 부착 및 변형이 일어나고, 곡선의 모양이 아니다.
3 진공 건조 오븐에 의한 건조 없음 (1)낮은 건조 효율,긴 시간 동안 저온의 진공 건조가 요구된다, 최소 30 h/배치;
(2)낮은 생산성의 기기, 1 제곱 미터당 오븐의 생산성은 0.2kg/h을 초과하기 어렵다;
(3)쉽게 점적 환제의 부착 및 변형이 일어나고, 곡선의 모양이 아니다.
4 고온의 공기순환 건조 오븐에 의한 건조 없음 (1)낮은 건조 효율,긴 시간 동안 저온의 진공 건조가 요구된다, 최소 40 h/배치;
(2)낮은 생산성의 기기, 1 제곱 미터당 오븐의 생산성은 0.1kg/h을 초과하기 어렵다;
(3)쉽게 점적 환제의 부착 및 변형이 일어나고, 곡선의 모양이 아니다;
(4)건조 작업장의 상대 습도는 반드시 30% 미만이어야 한다.
5 트랙 타입의 마이크로파 건조기에 의한 건조 높은 수율, 20Kg/h에 달한다. (1)건조 공정을 조절하기 어렵고, 쉽게 점적 환제의 부착 및 변형이 일어나고, 곡선의 모양이 아니거나 건조에 의한 탄화 때문에 반품된다;
(2)건조 작업장의 상대 습도는 30% 미만이다;
(3)생성물의 잔여 마이크로파 제거가 불가능하다.
6 유동층 건조 제피기에 의한 건조 (1)높은 수율, 30Kg/h에 달한다;
(2)하나의 기기에서 건조와 코팅;
(3)곡선의 점적 환제의 형태;
(4)높은 수율, 상기 수욜은 적하 인자를 고려하지 않고 보통 98% 또는 그 이상이다;
(5)건조 공정을 조절하기 쉽고, 점적 환제의 수분 함유량을 실시간으로 확인한다. 		유입 공기의 습도를 조절할 필요가 있다, 일반적으로 7.5g/kg을 초과하지 않도록 한다.
또한, 상기 마이크로 점적 환제의 제조방법은 추가적으로 단계(5)로 표시되는 코팅 단계를 포함한다: 유동화의 상태에서 상기 단계(4)에서 제조된 코팅되지 않은 점적 환제를 코팅한다; 상기 코팅 물질은 셸락, CAP(셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트), 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타아크릴레이트 또는 오파드라이로부터 선택된다; 코팅되지 않은 점적 환제에 대한 코팅 물질의 비율은 중량으로 1:50 내지 1:25이다.
본 발명에서, 상기 마이크로 점적 환제의 제조방법을 더 좋게 수행하기 위해, 바람직하게, 상기 방법은 단계(1)에 앞서 추가적으로 전-혼합 단계를 포함할 수 있다: 분말 약 또는 추출물을 물에 첨가하고, 전-혼합 약물을 제조하기 위해 30 내지 80℃에서 10분 또는 그 이상으로 저어주고, 물의 함량의 균질화를 확인한다. 상기 단계는 건조돤 분말 재료를 공급함으로써 초래되는 결함을 해결할 수 있다.
본 발명에서, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 상기 마이크로 점적 환제는 직접 포장되거나, 또는 캡슐 쉘에 적하된 후 캡슐로 준비될 수 있다. 상기 캡슐의 제조에 있어서, 추가적으로 캡슐 하나씩 계량하는 단계가 사용될 것이다. 포장하기 전에, 적하된 캡슐 하나씩 빠른 속도로의 계량이 사용되어 자격미달의 캡슐을 제거할 수 있을것이다.
본 발명에서, 상기 방법의 특징은 하기와 같다: 창조적으로 상기 진동 적하의 기술과 유동 건조 및 코팅 방법의 가스 냉각을 결합하는 것과 점적 환제와 점적 환제 캡슐의 제조에 적용하는 것은 이번이 처음이다. 이를통해, 점적 환제의 생산 속도와 형성품질이 상승되었다. 또한 상기 생산공정은 단순화 되었다. 본 발명의 장접은 다음과 같이 제시된다:
1. 전통적인 점적 환제 제조방법(중력 적하/가압 적하와 냉매 냉각) 대신에, 진동 적하에 가스 냉각을 더한 방법을 사용하는 것.
가스 냉각의 활용은 높은 속도, 마이크로 점적 환제 제조(2.5mm 이하의 입자크기로) 및 약 적하 능력의 상승의 요건들을 잘 충족시킨다. 결과적으로, 상기 점적 환제의 약-적하 능력은 수배로 증가한 반면 점적 환제 매트릭스와 복용량은 극적으로 줄었다. 또한, 전통적인 점적 환제의 생산성은 1 내지 2약/초의 속도에서 1000 내지 1250약/초로 크게 향상되었고, 입자크기의 범위는 2mm 내지 4mm에서 0.2mm 내지 4mm로 확장되었다. 캡슐 적하의 요건을 보다 우수하게 충족할 수 있는 마이크로 점적 환제의 생산이 가능하다. 진동 파라미터 및 유동 약물 적하 코팅을 조절함으로써, 상기 약-적하 능력은 전통적인 점적 환제의 약 25wt%에서 50wt% 이상으로 향상될 수 있고, 점적 환제 매트릭스의 양도 비약적으로 줄어든다.
2. 액상 파라핀 및 실리콘 오일 등의 전통적인 냉매를 대신하여, 저온의 공기, 질소 또는 주입 가스가 점적 환제를 냉각하기 위해 사용되고, 잔여 용매를 제거하는 후속 단계들을 피할 수 있다(예: 오일을 제거하는 후속 단계). 따라서, 수행 공정이 간단화 되고 잔여 유기용매가 전혀 없다. 제조 비용이 줄어든다.
3. 유동화 건조 및 코팅 공정에 의해, 점적 환제 상호간 가능한 접착, 함유물의 침전 및 휘발성 오일 성분의 감소와 같은 공기 건조 방법으로 제조되는 점적 환제의 저장동안 문제들을 해결할 수 있을 뿐 아니라, 건조시간이 4 내지 24시간에서 오직 2시간으로 줄어들 수 있다. 유동화 코팅에 의해, 상기 용융된 액상 약이 주입되어 약 적하 코팅이 만들어 졌고, 상기 약 적하 능력은 보다 상승되었다. 또한, 이 주입 기술은 점적 환제의 코팅에 사용될 수 있고 다른 기술의 목적을 실현하는데 사용될 수 있다(예: 서방형 코팅, 필름 코팅 및 당의(sugar coating)). 유동화는 온화한 공정이므로, 점적 환제의 물의 함량은 안정한 값으로 도달을 보장하고, 약 적하의 균일성 및 점적 환제에서 코팅 또한 향상된다. 전통적인 방법에 의해 제조된 점적 환제와 달리, 유동화가 점적 환제가 쪼개지고 하얗게 얼룩지는 것을 막아주고, 동시에, 수율은 향상된다.
현재의 점적 환제와 본 발명의 마이크로 점적 환제 간에 물리 화학적 요인(parameter)의 비교가 표 2에 요약되어 있다.
알약 무게 및 부피 약-적하 능력 외관 제조 효율 분산 속도 환곡도 및 입자크기
본 발명의 마이크로 점적 환제 작은 알약 무게, 약 4mg, 캡슐 쉘에 충전시 충진양이 더욱 정확하다 약-적하 30wt%
(건조 추출물에 기초하여 산출)		 전통적인 냉매 대신 가스 냉각, 응축 형성 보장, 잔여 냉매의 단점을 극복 초고속 진동 적하 장치와 가압 적하 모드의 사용에 의해, 재료의 안정한 이동이 보장되고, 적하 속도가 증가되며, 제조효율의 크게 향상한다. 균질기로 약을 점적 환제 매트릭스와 혼합하여서, 약의 활성의약원료(API)가 완전히 분산되었고, 이에 약의 흡수를 돕는다. 또한, 캡슐에 충진시, 줄어든 알약 무게는 충진 양을 보다 정확하게 만들고, 약의 분산 속도도 가속화 되며, 이로써 치료 효율이 향상된다. 우수한 환곡도, 0.2mm 내지 4mm의 입자크기로 점적 환제가 제조될 수 있다.
구입 가능한 점적 환제 큰 알약 무게, 25mg 내지 27mg 약-적하 18 내지 20wt%
(건조 추출물에 기초하여 산출)		 점적 환제의 표면에 잔여 냉매 진동 적하의 적하속도보다 느린 적하 속도, 점적 환제 표면상의 냉매 제거의 복잡한 공정 및 시간 소모적인 공정. - 양호한 환곡도, 1.0mm 내지 2.0mm의 입자크기로 점적 환제를 제조할 수 없다.
실시예
하기 실시예들은 오직 본 발명의 상세한 설명을 목적으로 제공되며 어떠한 방법으로도 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1 단삼 화합물( CSMDP ) 마이크로 점적 환제 ( CSMDP )
단삼 점적 환제는 Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd에 의해 개발된 한의학(TCM)이다. 이것은 기(Qi)를 조절하여 통증을 없애고 울혈을 제거함으로써 혈액을 활성화 하는 효과를 갖는 것으로 증명되었고, 흉부 압박 및 협심증을 치료하기 위해 사용되었다. 단삼 화합물(CSMDP) 마이크로 점적 환제의 주 재료는 단삼, 죽절 인삼 및 보르네올을 포함한다. 이의 약학적 효과는 관상 혈류의 증가, 저산소증 내성을 강화함으로써 허혈 심근의 보호, 항-혈소판 응집에 의한 혈전증 방지, 미세 순환 개선 등을 포함한다.
상기 현 단삼 화합물(CSMDP) 마이크로 점적 환제는 하기의 방법으로 제조된다: 추출액을 제조하기 위해 단삼과 죽절 인삼을 물로 추출하고, 이어서 추출물을 제조하기 위해 이것을 농축한다; 점적 환제 매트릭스와 상기 추출물을 혼합하고, 적하 기기에 옮기며, 여기에 보르네올이 첨가되고 잘 혼합하여 래료를 제조하였다; 상기 재료를 용융 및 적하하고, 약 방울을 액상 파라핀을 냉매로 사용하여 냉각하여 단삼 화합물(CSMDP) 점적 환제를 제조하였다. 비록 단삼 화합물(CSMDP) 점적 환제의 제조는 이 기술분야의 당업자에 의해 매우 고도의 기술로 알려져 있지만, 제조 공정 중에 직면한 문제점들이 여전히 많이 있다, 예: 많은 양의 상기 매트릭스 및 작은 단위 약 적하 능력.
본 발명에서, 상기 CSMDP는 중량으로 1:5 내지 5:1; 바람직하게 중량으로 1:3 내지 3:1; 가장 바람직하게 중량으로 1:(1 내지 3)의 비율의 단삼와 점적 환제 매트릭스의 API에 의해 제조된다.
상기 단삼 화합물(CSMDP)의 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다:
단삼 75.0 내지 90.0 중량부
죽절 인삼 10.0 내지 25.0 중량부
보르네올 0.1 내지 4.0 중량부.
바람직하게, 상기 단삼 화합물(CSMDP)의 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다:
단삼 80.0 내지 86.0 중량부
죽절 인삼 15.0 내지 18.0 중량부
보르네올 0.2 내지 2.0 중량부.
가장 바람직하게, 상기 단삼 화합물(CSMDP)의 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다:
단삼 82.0 내지 84.0 중량부
죽절 인삼 16.0 내지 17.0 중량부
보르네올 0.4 내지 1.2 중량부.
본 발명에서, 상기 단삼 화합물(CSMDP)의 API는 CSDP의 활성 의약 재료로 여겨지고, 이것은 추출물을 제조하기 위한 단삼와 죽절 인삼을 추출과 생성물을 얻기 위한 보르네올과 혼합에 의해 제조된다. 상기 API의 제조방법은 종래 기술에 속하고, 본 발명의 상기 비율에 생약으로 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 구입 가능한 단삼 추출물, 죽절 인삼 추출물 및 보르네올에 의해 준비될 수 있다. 본 발명을 우수하게 달성하기 위해, 상기 단삼 화합물(CSMDP)의 API는 바람직하게 하기의 방법으로 제조된다:
(1) 달인물을 제조하기 위해 알칼리 조건하에서 단삼과 죽절 인삼을 물로 달이고, 상기 달인물을 여과하며, 농축하고 상기 여과물을 에탄올로 침전시켜 상층액을 취하며, 상층액을 여과하고, 에탄올로 회수하고 건조하여 단삼과 죽절 인삼 추출물을 제조하였다;
(2) 상기 단계의 추출물을 보르네올에 첨가하고 혼합하여 API를 제조하였다.
바람직하게, 단계(1)에서, 알칼리 조건하에, 단삼과 죽절 인삼은 물로 한번에 1 내지 3시간 동안, 1 내지 3회 달이고, 달인물은 여과시켜 이후에 사용을 위한 여과물을 얻는다(여과물 1); 달인물의 찌꺼기는 더 물로 한번에 1 내지 3시간 동안, 1 내지 3회 달이고, 달인물은 여과시켜 이후에 사용을 위한 여과물을 얻는다(여과물 2); 상기 여과물 1과 여과물 2는 결합하고 농축하여 농축액을 제조하며, 이것은 에탄올로 침전시키고 유지하여 상층액을 얻는다; 상기 상층액은 여과시키고, 이것에서 에탄올이 회수되고, 더 농축하여 단삼과 죽절 인삼 추출물을 제조하였다.
상기 알칼리 조건은 소듐 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 인산수소이나트륨(disodium hydrogen phosphate), 인산이수소나트륨(sodium dihydrogen phosphate), 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 및 마그네슘 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 알칼리이나, 이에 한정되지 않는다; 7.5 내지 9.0의 PH 값이 바람직하고, 소듐 danshensu(소듐 DL-베타-(3,4-다이하이드록시페닐)락테이트)가 완전히 추출될 수 있다.
에탄올-침전을 수행하기 위해 바람직하게, 50 내지 100&(v/v)(가장 바람직하게 95%(v/v)) 에탄올 용액이 첨가되고, 최종 에탄올 함량은 바람직하게 60 내지 75%(v/v))이다.
상기 CSMDP를 제조하는 침전 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(1) 재료 용융의 단계: 상기 단삼 화합물(CSMDP)의 API와 점적 환제 매트릭스를 중량으로 1:5 내지 5:1의 비율로 균질기에 충전하고, 1 내지 200분 동안 1000 내지 5000rpm에서 균질하게 혼합하며, 다음 1 내지 100분 동안 3000 내지 10000rpm에서 균질하게 용융한다; 상기 용융 공정동안, 상기 용융된 액상 약을 제조하기 위해 온도는 60 내지 100℃로 유지시켜 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼로 옮기고, 적하를 위한 0.5 내지 4.0 바의 적하 압력하에 50 내지 300Hz의 진동주파수에서 진동 적하의 방법으로 약 방울을 제조하고, 상기 드립퍼의 온도는 70℃ 내지 200℃이다; 상기 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 준다; 및
(3) 농축단계: 응고하기 위해 상기 약 방울을 냉각 가스로 빠르게 냉각하고, 0.2mm 내지 4.0mm의 입자크기를 갖는 고체 점적 환제를 얻는다; 상기 냉각 가스의 온도는 0℃ 내지 -150℃이다.
상기 단계(2) 및 단계(3) 후에, 알약 무게는 전통적인 점적 환제의 23.5 내지 27.5mg에서 3 내지 4mg으로 감소되고, 이것은 캡슐에 적하될 수 있다; 또한, 현 점적 환제 생산품의 액상 파라핀과 같은 잔여 냉매의 문제가 가스 냉각을 사용함으로써 해결될 수 있다.
본 발명의 마이크로 점적 환제의 이점들을 보다 잘 증명하기 위해, 하기와 같이 실험이 제시되었다:
< 실험예 1> 쥐의 급성 심근경색에 대한 두 종류의 CSDPs의 효과 비교 연구
1. 동물:
SD 수컷 렛트, 무게 340 내지 360g, Beijing Weitonglihua Experimental Animal Co., Ltd로부터 구입하였다, 인증번호: SCXK(Jing) 2007-0001.
2. 약, 시약 및 장치
본 발명의 CSMDP는 CSMDP의 제조 실시예 1의 방법에 의해 제조되었다.
비교 약으로 사용된, CSDP는 중국에서 구입 가능하고, Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd에 의해 제조되었다.
클로랄 하이드레이트 및 트리페닐 테트라졸리움 클로라이드(TTC)는 마취에 사용되었다.
장치: MedLab-U/8c 생체-신호 수집-처리 시스템, Nanjin Meiyi Inc로부터 구입하였다.
3. 실험 방법
그룹별 분류: 렛트는 임의적으로 생체의 무게에 따라 나누었다.
무게계측: S 그룹(가장 수술군(Sham operation group)), M 그룹(모델 군), Y 그룹(양성 대조 군, 메토프로롤 타르타르산염(metoprolol tartrate), Lot No. 2011L16); 각 그룹당 10마리 렛트.
모델링 및 투여 방법:
그룹별 분류 후, 상기 동물에 7일 동안 위내로 투여하였고, 이것을 표 3에 나타내었다. 8번째 날, 상기 렛트는 10%의 클로랄 하이드레이트(3ml/kg)로 복강 마취시키고 뒤로누운 자세로 작은 나무판에 고정하였다. 핀은 오른쪽 앞다리 및 양 뒷다리 아래에 삽입하고, 이후 렛트의 ECG를 기록하기 위해 렛트는 MedLab-U/8c 생체-신호 수집-처리 시스템에 연결되었다. 왼쪽 가슴의 정벽에 위치한 털을 잘랐다. 구강 기관의 캐뉼라가 수행되었고 80 호흡/분의 호흡 빈도, 호흡량 3ml/100g 및 I:E=1:1로 동물 인공 호흡기가 연결되었다. 세번째 갈비를 자르기 위해 왼쪽 앞 가슴 외측부의 흉부를 절게 하고 찢어 분리하기 위해, 심막을 집게로 조심스럽게 들어올렸다. 대부분의 랫트에서 좌심방의 하단과 폐동맥 콘 사이를 지나는 관상 정맥의 왼쪽 주 혈관이, 좌전 하행 줄기(LAD)와 함께 관찰되었다. 관상 정맥의 좌측 주 혈관의 부근의 심실 고랑 안과 좌심방의 하단으로부터 약 1 내지 2mm의 거리에 LAD와 소량의 심근조직을 고정 시키기 위해 의료 봉합사(4-0)를 사용했다.
심전도(ECG)에서 0.1mV까지 상승된 J 포인트와 창백한 LVAW(왼쪽 심실 앞쪽 벽)의 랫트는 성공적인 모델링이 되었음을 암시한다. 층층이 가슴을 닫았다. 랫트에 자발적인 호흡이 회복될 때까지 기관 튜브를 제거하였다. 심전도를 네시간 동안 기록하였다. 랫트는 마취 되었고, 랫트의 심장을 잘라 냈다. 심근 경색 비율(MIR)을 계산하기 위해 얇게 자르고 염색하였다. 나중에 사용하기 위해 혈청을 수집하였다. 아기 표 3는 그룹별 분류 및 투여 상태를 나타낸다. MIR(%) = 경색 영역의 습 중량/ 전체 심장의 습 중량 × 100%
그룹 투여량
(mg/kg)		 정량 사전-투여 시간
S 그룹(가장 수술군) 110 1ml/100g 7일
M 그룹(모델 군) 223 1ml/100g 7일
Y 그룹(양성 대조군, 메토프로롤 타르트레이트) 4.5 1ml/100g 7일
G 그룹(중국에서 구입가능한 CSDP) 115 1ml/100g 7일
F 그룹(본 발명의 CSMDP) 84 1ml/100g 7일
4. 결과
4.1 MIR에 대한 효과
표 4에 MIR에 대한 각 그룹에서 CSDP의 효과에 대한 결과를 나타냈다. 표 4를 살펴보면, 사전-투여 7일 후, M 그룹(모델 군)의 MIR은 S 그룹(가장 수술군)보다 상당히 높고, 이것은 성공적인 모델링이 되었음을 말한다. G 그룹과 F 그룹의 MIR은 각각 3.38% 및 3.32%이고, M 그룹(5.07%)의 MIR보다 상당히 낮으며, G 그룹과 F 그룹 사이의 상당한 차이를 갖는다(p>0.05).
그룹 N 평균 전체 심장의
습 중량(g)		 평균 경색 영역의
습 중량(g)		 MIR(%)
S 그룹(가장 수술군) 8 0.8254±0.0294 0.0000±0.0000 0.00±0.00
M 그룹(모델 군) 10 0.8207±0.0447 0.0414±0.0051 5.07±0.75
Y 그룹(양성 대조군, 메토프로롤 타르트레이트) 9 0.8783±0.0571 0.0233±0.0038 2.65±0.33*
G 그룹(중국에서 구입가능한 CSDP) 10 0.8493±0.0641 0.0288±0.0052 3.38±0.49*#
F 그룹(본 발명의 CSMDP) 10 0.8061±0.0668 0.0268±0.0054 3.32±0.59*#
주의: M 그룹(모델 군)과 비교, *: p<0.01; Y 그룹(양성 대조군), #: p<0.01.
4.2 심근 경색 랫트의 심박수에 미치는 효과
심박수(횟수/분) 상의 각 그룹에서 CSDP 샘플의 효과를 나타내는 표 5에 나타난 바와 같이, 관찰 기간 및 결찰 후 0 내지 1시간 내에 심박수의 내림차순은 F 그룹, G 그룹, M 그룹, Y 그룹 및 S 그룹 순이다. 1시간 후, 각 그룹의 심박수는 감소되었다. 관찰 기간내에, Y 그룹과 S 그룹의 심박수의 변화는 상대적으로 안정했다. 이들 그룹중 랫트의 심박수에서 유의한 차이가 없었다.
그룹 N 0초 5초 10초 5분 10분 30분 1시간 2시간 3시간 4시간
S 그룹 8 390±50 390±52 400±51 407±43 401±57 386±69 394±58 417±44 364±42 358±36
M 그룹 10 416±83 447±72 436±67 444±43 423±39 423±32 399±31 361±45 363±46 336±59
Y 그룹 9 377±48 423±39 419±41 424±29 431±17 413±34 421±47 416±33 380±66 395±52
G 그룹 10 431±43 452±21 444±24 445±29 424±27 422±25 397±25 392±40 347±39 331±38
F 그룹 10 449±28 498±7 468±34 474±35 466±34 426±40 412±40 388±51 377±60 365±56
5. 결론
상기 실험에서 설정한 투여량에서, 각 군의 약제가 관상 동맥 결찰 랫트의 심근경색에 대한 확실한 효과를 입증하였다; 특히 상기 84mg/kg의 투여량에서 본 발명의 CSMDP는 3.38±0.49%의 MIR값을 갖고, 115mg/kg의 투여량에서 중국에서 구입가능한 CSDP 생산품의 MIR(3.32±0.59%)의 비슷한 효율을 갖는다. 명백히, 상기 84mg/kg의 투여량에서 CSMDP는 115mg/kg의 투여량에서 중국에서 구입가능한 CSDP 생산품과 동등한 효과를 달성했다. 상기 CSMDP는 현재의 CSDP보다 좋은 효율을 가지고, 높은 생체이용률, 감소된 투여 복용량 및 환자에게 좋은 적합성, 등과 같은 이점들을 갖는다.
CSMDP 제조예 1
하기 재료들이 준비되었다: 75g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 7.5g의 보르네올 및 165g의 PEG-6000.
(1) 전-혼합 단계: 물과 단삼 화합물(CSMDP)의 API가 전-혼합물에 첨가되었고, 13.0wt%에서 단삼 화합물(CSMDP) API의 물 함량을 만들기 위해 60분 또는 그 이상 동안 40±10℃의 단열 수조에서 저어주어 나중에 사용하기 위한 단삼 화합물(CSMDP) API의 전-혼합된 재료를 제조하였다;
(2) 재료 용융 단계: 우선 PEG-6000이, 90℃로 가열에 의한 사전 용융된, 용융 수조에 첨가되고, 여기에 상기 전-혼합된 단삼 화합물(CSMDP) API의 재료가 첨가되며 저-속의 균질기(3200rpm)로 결과재료가 혼합되었다; 혼합 후, 재료를 용융하기 위해 6분동안 균질 속도는 5000rpm으로 상승되었다; 용융공정 동안, 재료의 온도는 80±5℃에서 유지되어 용융된 액상 약을 제조하였다;
(3) 적하 단계: 앞서 언급한 상기 용융된 액상 약은 드립퍼로 옮기고, 드립퍼의 진동 주파수는 137Hz에 맞추고 드립퍼의 온도는 80℃에 맞추었다; 상기 액상 약은 가압(1.8바)하에 드립퍼로 흘려주고, 드립퍼의 바닥으로부터 상기 액상 약은 진동의 방식으로 적하되었다; 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다;
(4) 농축 단계: 액체 방울을 냉각하기 위해 상기 약 방울은 냉각관에 -115±5℃에서 저온의 주입 가스로 냉각되어 고체의 점적 환제를 제조하였다;
(5) 건조 단계: 유동화 상태에서 상기 결과 점적 환제는 건조되었다; 유동층의 층에서 점적 환제가 더 좋은 유동화 상태가 될 때까지, 60분 동안 건조하기 위해 온도는 25℃로 증가되고, 30분 동안 건조하기 위해 45℃로 더 증가되며, 30분 동안 건조하기 위해 지속적으로 55℃로 증가되고, 및 점적 환제를 배출하기 위해 30℃ 또는 그 이하로 감소되었다. 점적 환제의 물의 함량은 3.0 내지 7.0wt%의 범위로 조절되어 중간 생성물로 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다;
(6) 코팅 단계: 코팅 분말의 양은 코팅 공급 용량 및 제형에 기초하여 계산되었다; 18wt%의 코팅 용액을 제조하기 위해 코팅되지 않은 점적 환제의 무게의 4wt%인, 오파드라이(Opadry)가 사용되었고 45분 동안 저어주었다; 주입 공기 온도는 초기 25℃로 설정하였다; 요건을 갖춘 코팅되지 않은 점적 환제가 유동층으로 적하되고, 상기 주입 공기 온도는 48℃로 상승시켰다; 재료의 온도가 38℃가 될 때까지, 코팅이 시작되었다;재료의 온도는 35 내지 45℃로 유지시켜주고 코팅 후 30℃ 또는 그 이하로 내려 주었다; 점적 환제를 배출하고, 스크린하여 중간 생성물로 코팅된 점적 환제를 제조하였고, 상기 코팅된 점적 환제의 코팅 중량은 3.3±0.7wt%의 범위에서 조절하였으며 물의 함량은 3.0 내지 7.0wt%로 조절하였다;
(7) 캡슐에 적하 및 포장 단계: 1.0mm 내지 2.0mm 입자크기의 상기 결과 마이크로 점적 환제는 캡슐에 적하시켰다; 캡슐 중량 선별기로 100%의 상기 캡술이 온-라인 중량 선별되었고, 포장되어 최종 생산물을 제조하였다.
이때, 적하공정 중에, 실시간 관찰 및 조절을 수행하기 위해 스트로보스코프 광을 사용하여 시각적으로 점적 환제의 제형이 조사되었다. 점적 환제의 균일도 및 굴곡도를 향상시키기 위해, 점적 환제의 선별 및 조절의 단계들이 추가될 수 있다.
이때, 하기의 방법에 따라 단삼 화합물(CSMDP)의 API가 제조되었다:
(1) 달인물을 제조하기 위해 알칼린 조건하에 83.0kg의 단삼 및 16.0kg의 죽절 인삼이 물로 달여졌다; 상기 달인물을 여과시키고, 상층액을 제조하기 위해 에탄올로 농축하고 침전시켰다; 상층액을 여과시키고, 에탄올을 회수하며 건조하여 단삼과 죽절 인삼 추출물을 제조하였다; 및
(2) 0.8kg의 보르네올이 앞서 언급한 단삼과 죽절 인삼 추출물에 첨가하고 잘 혼합하여 API를 제조하였다.
이때, 단계(1)에서, 알칼린 조건하에(PH 8.0), 단삼과 죽절 인삼은 매회 2시간 동안 2회 달여지고 여과하여 나중에 사용하기 위한 여과물 I을 제조하였다; 달인물의 찌꺼기는 물로 매회 2시간 동안 2회 달여지고 여과하여 나중에 사용하기 위한 여과물 II를 제조하였다; 여과물 I 및 여과물 II는 결합하고 농축하여 농축된 액체를 제조하였다, 이것을 에탄올과 첨가하여 70%(v/v)로 최종 에탄올 함량을 만들어 주고 가만히 두어 상층액을 제조하였다; 상층액을 취하고, 여과하며, 에탄올을 회수하고, 농축하고 건조하여 단삼과 죽절 인삼 추출물을 제조하였다.
또한, 보르네올은 구입 가능하다.
CSMDP 제조예 2
단삼과 죽절 인삼 추출물이 중량부로 하기 생약으로 제조되었다: 단삼 75 중량부, 죽절 인삼 10 중량부, 보르네올 0.1 중량부, 및 단삼 화합물(CSMDP) API의 PEG-6000에 대한 비율은 중량으로 1:5인 것을 제외하고, CSMDP는 상기 CSMDP 제조예 1과 동일한 방법으로 제조되었다.
CSMDP 제조예 3
단삼과 죽절 인삼 추출물이 중량부로 하기 생약으로 제조되었다: 단삼 90 중량부, 죽절 인삼 25 중량부, 보르네올 4 중량부, 및 단삼 화합물(CSMDP) API의 PEG-6000에 대한 비율은 중량으로 5:1인 것을 제외하고, CSMDP는 상기 CSMDP 제조예 1과 동일한 방법으로 제조되었다.
CSMDP 제조예 4
하기 재료들이 준비되었다: 75g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 7.5g의 보르네올 및 165g의 사이클로덱스트린 및 한천 혼합물(1:1). CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 사이클로덱스트린 및 한천 혼합물(1:1)이 매트릭스로 사용되고, 단삼 API와 균질기에 충전하고 1분 동안 1000rpm으로 균질화 하여 재료를 제조했다; 상기 재료를 1분 동안 3000rpm에서 균질하게 용융시켰다; 용융공정 동안에, 재료의 온도는 60℃로 유지하여 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼에 옮기고 0.5바의 적하 압력하에 70℃의 드립퍼 온도 및 50Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하였다; 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다; 및
(3) 농축 단계: 고체화하고 0.2mm의 입자크기를 갖는 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하기 위해 상기 약 방울은 냉각 가스로 빠르게 냉각된다; 냉각 가스의 온도는 0℃ 이다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
CSMDP 제조예 5
하기 재료들이 준비되었다: 75g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 7.5g의 보르네올 및 165g의 아라비아 검 및 락토즈(1:1). CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 아라비아 검 및 락토즈(1:1)이 매트릭스로 사용되고, 단삼 API와 균질기에 충전하고 200분 동안 5000rpm으로 균질화 하여 재료를 제조했다; 상기 재료를 100분 동안 10000rpm에서 균질하게 용융시켰다; 용융공정 동안에, 재료의 온도는 100℃로 유지하여 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼에 옮기고 4.0바의 적하 압력하에 300℃의 드립퍼 온도 및 300Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하였다; 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다; 및
(3) 농축 단계: 고체화하고 4.0mm의 입자크기를 갖는 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하기 위해 상기 약 방울은 냉각 가스로 빠르게 냉각된다; 냉각 가스의 온도는 -150℃ 이다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
CSMDP 제조예 6
하기 재료들이 준비되었다: 75g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 7.5g의 보르네올 및 165g의 락티톨. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 락티톨이 매트릭스로 사용되고, 단삼 API와 균질기에 충전하고 100분 동안 2500rpm으로 균질화 하여 재료를 제조했다; 상기 재료를 50분 동안 6000rpm에서 균질하게 용융시켰다; 용융공정 동안에, 재료의 온도는 80℃로 유지하여 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼에 옮기고 2바의 적하 압력하에 150℃의 드립퍼 온도 및 150Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하였다; 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다;
(3) 농축 단계: 고체화하고 2mm의 입자크기를 갖는 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하기 위해 상기 약 방울은 냉각 가스로 빠르게 냉각된다; 냉각 가스의 온도는 -100℃ 이다;
(4) 건조 단계: 유동 건조 기기로 50℃에서 두 시간 동안 유동화 상태로 상기 결과 점적 환제를 건조하여 건조된 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 및
(5) 코팅 단계: 상기 결과 건조된 코팅되지 않은 점적 환제는 유동층에 40℃에서 건조하여 코팅된 점적 환제를 제조하였다; 코팅 재료의 코팅되지 않은 점적 환제에 대한 비율은 중량으로 1:25이다; 코팅 용액의 농도는 10wt%이고 코팅 재료는 오파드라이이다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
CSMDP 제조예 7
하기 재료들이 준비되었다: 단삼 화합물(CSMDP) API 분말(75g의 단삼과 죽절 인삼 추출물 및 7.5g의 보르네올을 포함한다) 및 165g의 PEG-8000. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
상기 단삼 화합물(CSMDP) API 분말은 물과 첨가되고 60℃에서 10분 또는 그 이상 동안 저어주어 전-혼합 단삼 화합물(CSMDP) API를 제조하였다.
(1) 재료 용융 단계: PEG-8000 및 상기 전-혼합 단삼 화합물(CSMDP) API는 균질기에 충전하고 100분 동안 2500rpm으로 균질화 하여 재료를 제조했다; 상기 재료를 50분 동안 6000rpm에서 균질하게 용융시켰다; 용융공정 동안에, 재료의 온도는 80℃로 유지하여 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼에 옮기고 2바의 적하 압력하에 150℃의 드립퍼 온도 및 150Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하였다; 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다;
(3) 농축 단계: 고체화하고 2mm의 입자크기를 갖는 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하기 위해 상기 약 방울은 냉각 가스로 빠르게 냉각된다; 냉각 가스의 온도는 -100℃ 이다;
(4) 건조 단계: 유동 건조 기기로 50℃에서 두 시간 동안 유동화 상태로 상기 결과 점적 환제를 건조하여 건조된 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 및
(5) 코팅 단계: 상기 결과 건조된 코팅되지 않은 점적 환제는 유동층에 40℃에서 건조하여 코팅된 점적 환제를 제조하였다; 코팅 재료의 코팅되지 않은 점적 환제에 대한 비율은 중량으로 1:25이다; 코팅 용액의 농도는 10wt%이고 코팅 재료는 쉘락이다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
CSMDP 제조예 8
하기 재료들이 준비되었다: 단삼 화합물(CSMDP) API 분말(90g의 단삼과 죽절 인삼 추출물 및 2g의 보르네올을 포함한다) 및 270g의 PEG-1000. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
상기 단삼 화합물(CSMDP) API 분말은 물과 첨가되고 30℃에서 10분 또는 그 이상 동안 저어주어 전-혼합 단삼 화합물(CSMDP) API를 제조하였다.
(1) 재료 용융 단계: PEG-1000 및 상기 전-혼합 단삼 화합물(CSMDP) API는 균질기에 충전하고 100분 동안 2500rpm으로 균질화 하여 재료를 제조했다; 상기 재료를 20분 동안 6000rpm에서 균질하게 용융시켰다; 용융공정 동안에, 재료의 온도는 100℃로 유지하여 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼에 옮기고 1.0바의 적하 압력 및 1G의 가속도하에 70℃의 드립퍼 온도 및 100Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법 및 10Kg/h의 적하 속도로 적하하였다; 상기 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다;
(3) 농축 단계: 고체화하고 2mm의 입자크기를 갖는 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하기 위해 상기 약 방울은 냉각 가스로 빠르게 냉각된다; 냉각 가스의 온도는 -80℃ 이다;
(4) 건조 단계: 상기 결과 점적 환제는 경사-증가 온도 건조 방법으로 건조하고, -20℃에서 유동화하며, -15℃에서 10분 동안 건조하고, 35℃에서 10분 동안 더 건조하며, 및 55℃에서 30분 동안 더 건조하여 건조된 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 및
(5) 코팅 단계: 상기 결과 건조된 코팅되지 않은 점적 환제는 유동층에 40℃에서 건조하여 코팅된 점적 환제를 제조하였다; 코팅 재료의 코팅되지 않은 점적 환제에 대한 비율은 중량으로 1:25이다; 코팅 용액의 농도는 10wt%이고 코팅 재료는 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트(CAP)이다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
CSMDP 제조예 9
하기 재료들이 준비되었다: 단삼 화합물(CSMDP) API 분말(100g의 단삼과 죽절 인삼 추출물 및 5g의 보르네올을 포함한다) 및 35g의 PEG-4000:PEG-6000(1:1)의 혼합물. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
상기 단삼 화합물(CSMDP) API 분말은 물과 첨가되고 80℃에서 10분 또는 그 이상 동안 저어주어 전-혼합 단삼 화합물(CSMDP) API를 제조하였다.
(1) 재료 용융 단계: PEG-4000:PEG-6000(1:1)의 혼합물 및 상기 전-혼합 단삼 화합물(CSMDP) API는 균질기에 충전하고 100분 동안 2500rpm으로 균질화 하여 재료를 제조했다; 상기 재료를 80분 동안 6000rpm에서 균질하게 용융시켰다; 용융공정 동안에, 재료의 온도는 80℃로 유지하여 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼에 옮기고 3.0바의 적하 압력 및 20G의 가속도하에 100℃의 드립퍼 온도 및 200Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법 및 40Kg/h의 적하 속도로 적하하였다; 상기 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다;
(3) 농축 단계: 고체화하고 2mm의 입자크기를 갖는 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하기 위해 상기 약 방울은 냉각 가스로 빠르게 냉각된다; 냉각 가스의 온도는 -120℃ 이다;
(4) 건조 단계: 상기 결과 점적 환제는 경사-증가 온도 건조 방법으로 건조하고, 30℃에서 유동화하며, 35℃에서 120분 동안 건조하고, 55℃에서 60분 동안 더 건조하며, 및 100℃에서 60분 동안 더 건조하여 건조된 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 및
(5) 코팅 단계: 상기 결과 건조된 코팅되지 않은 점적 환제는 유동층에 35℃에서 건조하여 코팅된 점적 환제를 제조하였다; 코팅 재료의 코팅되지 않은 점적 환제에 대한 비율은 중량으로 1:25이다; 코팅 용액의 농도는 10wt%이고 코팅 재료는 메틸 아크릴레이트이다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
CSMDP 제조예 10
하기 재료들이 준비되었다: 600g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 5g의 보르네올 및 점적 환제 매트릭스로써 600g의 자일리톨. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 자일리톨은 우선 용융 수조에 충전하고 전-혼합하기 위해 90℃로 가열하며, 단삼 화합물(CSMDP) API를 용융수조에 충전하고 잘 혼합하여 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 증기 재킷으로 단열된 드립퍼에 옮겼다; 40℃의 드립퍼 온도 및 50Hz의 진동 주파수에서, 상기 용융된 액상 약은 드립퍼로 흘려주었고 드립퍼의 바닥으로부터 방울을 제조하였다;
(3) 농축 단계: 농축하기 위해 상기 약 방울은 냉각관에서 저온의 주입 가스로 냉각되어 고체의 점적 환제를 제조하였다; 냉각 온도는 -20℃이다;
(4) 건조 및 코팅 단계: 상기 결과 고체의 점적 환제는 유동화 상태에서 건조하고 약-적하 코팅하여 0.2mm 내지 1.0mm의 입자크기로 코팅된 마이크로 점적 환제를 제조하였다; 건조 온도는 75℃이다; 및
(5) 포장 단계: 상기 0.2mm 내지 1.0mm의 입자크기로 코팅된 마이크로 점적 환제는 캡슐에 적하 되었다; 캡슐 중량 선별기로 100%의 상기 캡술이 온-라인 중량 선별되었고 포장되어 최종 생산물을 제조하였다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
이때, 적하공정 중에, 실시간 관찰 및 조절을 수행하기 위해 스트로보스코프 광을 사용하여 시각적으로 점적 환제의 제형이 조사되었다. 점적 환제의 균일도 및 굴곡도를 향상시키기 위해, 점적 환제의 선별 및 조절의 단계들이 추가될 수 있다.
CSMDP 제조예 11
하기 재료들이 준비되었다: 600g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 5g의 보르네올 및 점적 환제 매트릭스로써 3000g의 PEG-6000 및 PEG-4000의 혼합물. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 PEG-6000 및 PEG-4000의 혼합물은 우선 용융 수조에 충전하고 전-혼합하기 위해 120℃로 가열하며, 단삼 화합물(CSMDP) API를 용융수조에 충전하고 잘 혼합하여 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 증기 재킷으로 단열된 드립퍼에 옮겼다; 80℃의 드립퍼 온도 및 20Hz의 진동 주파수에서, 상기 용융된 액상 약은 드립퍼로 흘려주었고 드립퍼의 바닥으로부터 방울을 제조하였다;
(3) 농축 단계: 농축하기 위해 상기 약 방울은 냉각관에서 저온의 주입 가스로 냉각되어 고체의 점적 환제를 제조하였다; 냉각 온도는 -80℃이다;
(4) 건조 및 코팅 단계: 상기 결과 고체의 점적 환제는 유동화 상태에서 건조하고 약-적하 코팅하여 0.5mm 내지 1.0mm의 입자크기로 코팅된 마이크로 점적 환제를 제조하였다; 건조 온도는 150℃이다; 및
(5) 포장 단계: 상기 마이크로 점적 환제는 캡슐에 적하 되었다; 캡슐 중량 선별기로 100%의 상기 캡술이 온-라인 중량 선별되었고 포장되어 최종 생산물을 제조하였다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
이때, 적하공정 중에, 실시간 관찰 및 조절을 수행하기 위해 스트로보스코프 광을 사용하여 시각적으로 점적 환제의 제형이 조사되었다. 점적 환제의 균일도 및 굴곡도를 향상시키기 위해, 점적 환제의 선별 및 조절의 단계들이 추가될 수 있다.
CSMDP 제조예 12
하기 재료들이 준비되었다: 600g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 5g의 보르네올 및 점적 환제 매트릭스로써 120g의 PEG-1000. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 PEG-1000은 우선 용융 수조에 충전하고 전-혼합하기 위해 40℃로 가열하며, 단삼 화합물(CSMDP) API를 용융수조에 충전하고 잘 혼합하여 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 증기 재킷으로 단열된 드립퍼에 옮겼다; 40 내지 60℃의 드립퍼 온도 및 200Hz의 진동 주파수에서, 상기 용융된 액상 약은 드립퍼로 흘려주었고 드립퍼의 바닥으로부터 방울을 제조하였다;
(3) 농축 단계: 농축하기 위해 상기 약 방울은 냉각관에서 저온의 주입 가스로 냉각되어 고체의 점적 환제를 제조하였다; 냉각 온도는 -100℃이다;
(4) 건조 및 코팅 단계: 상기 결과 고체의 점적 환제는 유동화 상태에서 건조하고 약-적하 코팅하며, 20℃에서 유동화하고, 60분 동안 25℃에서 건조하며, 30분 동안 45℃에서 더 건조하고 및 30분 동안 55℃에서 더 건조하여 3.0mm 내지 4.0mm의 입자크기로 코팅된 마이크로 점적 환제를 제조하였다; 및
(5) 포장 단계: 상기 마이크로 점적 환제는 캡슐에 적하 되었다; 캡슐 중량 선별기로 100%의 상기 캡술이 온-라인 중량 선별되었고 포장되어 최종 생산물을 제조하였다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
이때, 적하공정 중에, 실시간 관찰 및 조절을 수행하기 위해 스트로보스코프 광을 사용하여 시각적으로 점적 환제의 제형이 조사되었다. 점적 환제의 균일도 및 굴곡도를 향상시키기 위해, 점적 환제의 선별 및 조절의 단계들이 추가될 수 있다.
CSMDP 제조예 13
하기 재료들이 준비되었다: 600g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 5g의 보르네올 및 점적 환제 매트릭스로써 3000g의 PEG-6000 및 PEG-4000의 혼합물. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 PEG-6000 및 PEG-4000의 혼합물은 우선 용융 수조에 충전하고 및 120℃로 가열함으로써 전-용융하며, 여기에 상기 단삼 화합물(CSMDP) API는 균질기에 충전시켜 1분 동안 1000rpm에서 균질화하고, 1분 동안 3000rpm에서 균질하게 용융하며, 상기 용융공정 동안, 재료의 온도는 60℃에서 유지하여 용융된 액상 약을 제조한다;
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 증기 재킷으로 단열된 드립퍼에 옮겼다; 70℃의 드립퍼 온도, 50Hz의 진동 주파수 및 0.5바의 적하 압력에서, 상기 용융된 액상 약은 드립퍼로 흘려주었고 드립퍼의 바닥으로부터 약 방울을 제조하였다;
(3) 농축 단계: 농축하기 위해 상기 약 방울은 냉각관에서 저온의 주입 가스로 냉각되어 고체의 점적 환제를 제조하였다; 냉각 온도는 0℃이다;
(4) 건조 및 코팅 단계: 상기 결과 고체의 점적 환제는 유동화 상태에서 건조하고 약-적하 코팅하여 0.2mm의 입자크기로 코팅된 마이크로 점적 환제를 제조하였다; 및
(5) 포장 단계: 상기 마이크로 점적 환제는 캡슐에 적하 되었다; 캡슐 중량 선별기로 100%의 상기 캡술이 온-라인 중량 선별되었고 포장되어 최종 생산물을 제조하였다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
CSMDP 제조예 14
하기 재료들이 준비되었다: 600g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 5g의 보르네올 및 점적 환제 매트릭스로써 1800g의 PEG-6000. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 PEG-6000은 우선 용융 수조에 충전하고 및 120℃로 가열함으로써 전-용융하며, 여기에 상기 단삼 화합물(CSMDP) API는 균질기에 충전시켜 200분 동안 5000rpm에서 균질화하고, 1분 동안 10000rpm에서 균질하게 용융하며, 상기 용융공정 동안, 재료의 온도는 100℃에서 유지하여 용융된 액상 약을 제조한다;
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 증기 재킷으로 단열된 드립퍼에 옮겼다; 300℃의 드립퍼 온도, 300Hz의 진동 주파수 및 4.0바의 적하 압력에서, 상기 용융된 액상 약은 드립퍼로 흘려주었고 드립퍼의 바닥으로부터 약 방울을 제조하였다;
(3) 농축 단계: 농축하기 위해 상기 약 방울은 냉각관에서 저온의 주입 가스로 냉각되어 고체의 점적 환제를 제조하였다; 냉각 온도는 -150℃이다;
(4) 건조 및 코팅 단계: 상기 결과 고체의 점적 환제는 유동화 상태에서 건조하고 약-적하 코팅하여 4.0mm의 입자크기로 코팅된 마이크로 점적 환제를 제조하였다; 건조 온도는 150℃이다; 및
(5) 포장 단계: 상기 마이크로 점적 환제는 캡슐에 적하 되었다; 캡슐 중량 선별기로 100%의 상기 캡술이 온-라인 중량 선별되었고 포장되어 최종 생산물을 제조하였다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
CSMDP 제조예 15
하기 재료들이 준비되었다: 600g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 5g의 보르네올 및 점적 환제 매트릭스로써 2400g의 PEG-4000. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 PEG-6000은 우선 용융 수조에 충전하고 및 120℃로 가열함으로써 전-용융하며, 여기에 상기 단삼 화합물(CSMDP) API는 균질기에 충전시켜 200분 동안 5000rpm에서 균질화하고, 1분 동안 10000rpm에서 균질하게 용융하며, 상기 용융공정 동안, 재료의 온도는 100℃에서 유지하여 용융된 액상 약을 제조한다;
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 증기 재킷으로 단열된 드립퍼에 옮겼다; 70℃의 드립퍼 온도, 90Hz의 적하 진동 주파수 및 1.0바의 적하 압력에서, 상기 용융된 액상 약은 드립퍼로 흘려주었고 드립퍼의 바닥으로부터 약 방울을 제조하였다;
(3) 농축 단계: 농축하기 위해 상기 약 방울은 냉각관에서 저온의 주입 가스로 냉각되어 고체의 점적 환제를 제조하였다; 냉각 온도는 -140℃이다; 및
(4) 건조 단계: 상기 결과 고체의 점적 환제는 유동화 상태에서 건조하여 1.0mm의 입자크기로 코팅되지 않은 마이크로 점적 환제를 제조하였다; 건조 온도는 150℃이다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
CSMDP 제조예 16
하기 재료들이 준비되었다: 600g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 5g의 보르네올 및 점적 환제 매트릭스로써 2400g의 PEG-4000. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 PEG-6000은 우선 용융 수조에 충전하고 및 120℃로 가열함으로써 전-용융하며, 여기에 상기 단삼 화합물(CSMDP) API는 균질기에 충전시켜 60분 동안 4000rpm에서 균질화하고, 30분 동안 9000rpm에서 균질하게 용융하며, 상기 용융공정 동안, 재료의 온도는 90℃에서 유지하여 용융된 액상 약을 제조한다;
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 증기 재킷으로 단열된 드립퍼에 옮겼다; 100℃의 드립퍼 온도, 200Hz의 적하 진동 주파수 및 3.0바의 적하 압력에서, 상기 용융된 액상 약은 드립퍼로 흘려주었고 드립퍼의 바닥으로부터 약 방울을 제조하였다;
(3) 농축 단계: 농축하기 위해 상기 약 방울은 냉각관에서 저온의 주입 가스로 냉각되어 고체의 점적 환제를 제조하였다; 냉각 온도는 -140℃이다; 및
(4) 건조 단계: 상기 결과 고체의 점적 환제는 유동화 상태에서 건조하여 2.0mm의 입자크기로 코팅되지 않은 마이크로 점적 환제를 제조하였다; 건조 온도는 150℃이다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
CSMDP 제조예 17
하기 재료들이 준비되었다: 600g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 5g의 보르네올 및 점적 환제 매트릭스로써 2000g의 PEG-6000. CSMDP는 하기 단계들에 의해 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 PEG-6000은 우선 용융 수조에 충전하고 및 90℃로 가열함으로써 전-용융하며, 여기에 상기 단삼 화합물(CSMDP) API는 균질기에 충전시키고 잘 혼합하여 용융된 액상 약을 제조한다;
(2) 적하 단계: 가압하에 상기 용융된 액상 약을 증기 재킷으로 단열된 드립퍼에 옮겼다; 80℃의 드립퍼 온도 및 50Hz의 적하 진동 주파수에서, 상기 용융된 액상 약은 드립퍼로 흘려주었고 드립퍼의 바닥으로부터 약 방울을 제조하였다;
(3) 농축 단계: 농축하기 위해 상기 약 방울은 냉각관에서 저온의 주입 가스로 냉각되어 고체의 점적 환제를 제조하였다; 냉각 온도는 -20℃이다;
(4) 건조 및 코팅 단계: 상기 결과 고체의 점적 환제는 유동화 상태에서 건조하고 약-적하 코팅하여 1.0mm 내지 2.0mm의 입자크기로 코팅된 마이크로 점적 환제를 제조하였다; 건조 온도는 75℃이다; 및
(5) 포장 단계: 상기 마이크로 점적 환제는 캡슐에 적하 되었다; 캡슐 중량 선별기로 100%의 상기 캡술이 온-라인 중량 선별되었고 포장되어 최종 생산물을 제조하였다.
상기 단삼과 죽절 인삼 추출물의 제조방법은 CSMDP 제조예 1과 동일하다.
이때, 적하공정 중에, 실시간 관찰 및 조절을 수행하기 위해 스트로보스코프 광을 사용하여 시각적으로 점적 환제의 제형이 조사되었다. 점적 환제의 균일도 및 굴곡도를 향상시키기 위해, 점적 환제의 선별 및 조절의 단계들이 추가될 수 있다.
본 발명자들의 연구로부터 알 수 있듯이, 현재 CSDP와 비교하여, 상기 제조예 2 내지 17에 개시된 방법들에 의해 제조된 CSMDP는 높은 생체이용률, 감소된 투여 복용량 및 환자에게 좋은 적합성과 같은 비슷한 이점들을 갖는다. 한편, 상기 제조예 2 내지 17에 개시된 방법들에 의해 제조된 CSMDP는 표 2에 나열된 동등한 이점들을 갖는다.
실시예 2 QMDP (단너삼( QMDP ) 마이크로 점적 환제 )
단너삼 점적 환제는 황기, 단삼, 죽절 인삼 및 강향(Lignum Dalbergiae Odoriferae)으로부터 휘발성 오일에 의해 제조되는 한의학(TCM) 제제이다. 이것은 심근 손상과 심장 기능 장애와 같은 증상을 크게 개선할 수 있고, 이것은 만성 심부전, 심근염 및 이의 후유증, 심근 경색 회복 단계 및 심근 섬유증의 장애를 치료하는데 임상적으로 사용되어 왔다. 현재의 단너삼 점적 환제는 적은 복용량, 편리한 투여, 빠른 용해, 점막에 의한 혈액으로 직접 흡수, 높은 생체이용률 및 위장 자극없이 높은 효율과 같은 이점들을 가지며, 명확한 독성이 없고, 부작용이 없다.
종래 기술에 알려진 QMDP 제조방법은 주로 하기 단계들을 포함한다: 먼저, 하기 생약이 준비된다: 황기, 단삼, 죽절 인삼, 강향의 휘발성 오일 및 PEG-6000; 단삼과 죽절 인삼은 물로 달여지고 에탄올로 침전된다; 상기 에탄올은 회수되고 농축하여 단삼과 죽절 인삼 추출물을 제조한다; 황기은 물로 달여지고, 에탄올로 침전되어 황기의 침전물을 제조한다; 강향은 물로 추출하여 강향의 휘발성 오일을 제조한다; 상기 단삼과 죽절 인삼 추출물, 상기 황기의 침전물 및 PEG-6000은 수조에서 잘 용융시키고, 이어 강향의 휘발성 오일을 첨가하며, 잘 혼합하고 적하 기기로 옮겨 점적 환제를 제조한다. 비록 종래의 기술에서 단너삼 점적 환제의 제조는 매우 고도의 기술이지만, 제조 공정 중에 직면한 문제점들이 여전히 많이 있다, 예: 많은 양의 상기 매트릭스 및 작은 단위 약 적하 능력.
본 발명에서, 상기 단너삼(QMDP) 마이크로 점적 환제는 중량으로 1:5 내지 5:1의 비율의 상기 API와 점적 환제 매트릭스에 의해 제조된다. 상기 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다:
황기 100 내지 200 중량부;
단삼 50 내지 100 중량부;
죽절 인삼 10 내지 20 중량부; 및
강향의 휘발성 오일 0.5 내지 2 중량부.
바람직하게, 상기 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다:
황기 150 내지 180 중량부;
단삼 75 내지 85 중량부;
죽절 인삼 13 내지 18 중량부; 및
강향의 휘발성 오일 0.5 내지 1 중량부.
가장 바람직하게, 상기 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다:
황기 150 중량부;
단삼 75 중량부;
죽절 인삼 15 중량부; 및
강향의 휘발성 오일 1 중량부.
바람직하게, 상기 마이크로 점적 환제는 중량으로 1:3 내지 3:1, 가장 바람직하게 1:(1 내지 3) 비율의 상기 API와 점적 환제 매트릭스에 의해 제조된다.
본 발명에서, 상기 단너삼 점적 환제의 API는 활성 의약 재료로 사용되고, 이것은 하기 단계들에 의해 제조된다: 황기, 단삼과 죽절 인삼이 추출되고 이어 강향의 휘발성 오일이 첨가된다. 상기 API의 제조는 종래 기술에 속하고, 상기 API는 본 발명의 상기 비율의 생약으로 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 구입 가능한 황기 추출물, 단삼 추출물, 죽절 인삼 추출물 및 강향의 휘발성 오일에 의해 제조될 수 있다. 본 발명을 우수하게 달성하기 위해, 상기 API는 바람직하게 하기의 방법으로 제조된다:
(1) 달인물을 제조하기 위해 알칼리 조건하에서 단삼과 죽절 인삼을 물로 달이고, 상기 달인물을 여과하며, 농축하고 상기 여과물을 에탄올로 침전시켜 상층액을 취하며, 상층액을 여과하고, 에탄올로 회수하고 건조하여 단삼과 죽절 인삼 추출물을 제조하였다;
(2) 달인물을 제조하기 위해 알칼리 조건하에서 황기을 물로 달이고, 상기 달인물을 여과하며, 농축하고 상기 여과물을 에탄올로 침전시켜 상층액을 취하며, 상층액을 여과하고, 에탄올로 회수하고 건조하여 황기 추출물을 제조하였다;
(3) 상기 황기 추출물과 상기 단삼과 죽절 인삼 추출물을 혼합한 다음 강향의 휘발성 오일을 첨가하여 상기 API를 제조하였다.
바람직하게, 단계(1)에서, 알칼리 조건하에, 단삼과 죽절 인삼은 물로 한번에 1 내지 3시간 동안, 1 내지 3회 달이고, 달인물은 여과시켜 이후에 사용을 위한 여과물을 제조하고, 상기 달인물은 여과시켜 여과물을 제조한다; 상기 여과물은 농축하여 농축액을 제조하며, 이것에 70 내지 100%(v/v) 에탄올이 첨가되어 50 내지 70%(v/v) 에탄올 최종 농도를 만들고, 유지시켜 상층액을 제조하였다; 상기 상층액을 취하고, 여과하며, 에탄올을 회수하고 농축하여 상기 단삼과 죽절 인삼 추출물을 제조하였다. 가장 바람직하게, 단삼과 죽절 인삼은 물과 적절한 양의 알칼리로 한번에 2시간 동안, 2회 달이고 여과시켜 각 달인물의 여과물을 제조하였다; 상기 여과물은 결합하고 농축하여 1.13 내지 1.23(80℃)의 상대 밀도로 농축액을 제조하며, 이것에 에탄올이 첨가되어 65 내지 70%(v/v) 에탄올 최종 농도를 만들고, 12시간 또는 그 이상 동안 유지시켜 상층액을 제조하였다; 상기 상층액은 여과시키고, 에탄올을 회수하며 농축하여 상기 단삼과 죽절 인삼 추출물을 1.30 내지 1.38(80℃)의 상대 밀도로 제조하였다.
상기 단계(2)에서, 황기은 알칼린 수용액으로 한번에 1 내지 3시간 동안, 1 내지 3번 달여 달인물을 제조한다; 상기 달이물은 여과시켜 여과물 I을 제조한다; 달인물의 찌꺼기는 물로 한번에 1 내지 3시간 동안, 1 내지 3번 달여 달인물을 제조한다; 상기 달인물은 여과시켜 여과물 II를 제조한다: 상기 여과물 I 및 여과물 II는 결합하고 농축하여 농축액을 제조하고, 이것에 50 내지 100%(v/v) 에탄올이 첨가되어 1 내지 3번 에탄올 침전을 수행하여 에탄올 60 내지 80%(v/v)의 최종 농도를 만들고 유지시켜 상층액을 제조하였다; 상기 상층액은 여과시켜 여과물 III을 제조한다; 여과물 III은 회수시키고 에탄올로 농축하여 황기 추출물을 제조하였다.
가장 바람직하게, 상기 단계(2)에서, 황기은 물과 적절한 양의 소듐 바이카보네이트로 두 시간 동안 달여 달인물을 제조하였다; 상기 달인물은 여과시켜 여과물 I을 제조한다; 달인물의 찌꺼기는 물로 한 시간 동안 더 달여 달인물을 제조항다; 상기 달인물은 여과시켜 여과물 II를 제조한다; 상기 여과물 I 및 여과물 II는 결합하고 농축하여 1.05 내지 1.20(75±5℃) 상대 밀도로 농축액을 제조하고, 상기 농축액에 에탄올이 첨가되어 에탄올 60±1%(v/v)의 최종 농도를 만들고 12시간 또는 그 이상 동안 유지시켜 상층액을 제조하며, 상기 상층액은 여과시키고 감압하에 에탄올을 회수하여 1.18 내지 1.30(60±5℃)의 상대 밀도로 농축액을 제조하였으며, 여기에 에탄올이 첨가되어 에탄올 80±1%(v/v)의 최종 농도를 만들어 주고 12시간 또는 그 이상 동안 유지시켜 상층액을 제조하였다; 상기 상층액은 여과시키고 감압하에 에탄올을 회수함으로써 농축하여 1.30 내지 1.38(70±5℃)의 상대 밀도로 황기 추출물을 제조하였다.
상기 알칼리 조건은 7.5 내지 9.0의 PH 값에서 이나, 이에 한정되지 않고, 소듐 바이카보네이트, 소듐 카보네이트, 인산수소이나트륨(disodium hydrogen phosphate), 인산이수소나트륨(sodium dihydrogen phosphate), 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드 및 마그네슘 하이드록사이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 QMDP를 제조하는 상기 제조방법은 하기 단계들을 포함한다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 API와 점적 환제 매트릭스를 중량으로 1:5 내지 5:1의 비율로 균질기에 충전하고, 1 내지 200분 동안 1000 내지 5000rpm에서 균질하게 혼합하며, 1 내지 100분 동안 3000 내지 10000rpm에서 균질하게 용융한다; 상기 용융 공정동안, 상기 용융된 액상 약을 제조하기 위해 온도는 60 내지 100℃로 유지시켜 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 70℃ 내지 300℃에서 상기 용융된 액상 약을 드립퍼로 옮기고, 적하를 위한 0.5 내지 4.0 바의 적하 압력하에 50 내지 300Hz의 진동주파수에서 진동 적하의 방법으로 약 방울을 제조한다; 상기 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 준다;
(3) 농축단계: 응고하기 위해 상기 약 방울을 냉각 가스로 빠르게 냉각하고, 0.2mm 내지 4.0mm의 입자크기를 갖는 고체의 코팅되지 않은 점적 환제를 얻는다; 상기 냉각 가스의 온도는 0℃ 내지 -150℃이다.
상기 단계(2) 및 단계(3) 후에, 알약 무게는 전통적인 점적 환제의 23.5 내지 27.5mg에서 3 내지 5mg으로 감소되고, 이것은 캡슐에 적하될 수 있다; 가스 냉각의 사용은 현재 점적 환제에서 액상 파라핀의 잔여 냉매와 같은 문제를 해결할 수 있다.
QMDP 제조예 1
하기 재료들이 준비되었다: 80g의 QMDP의 API 및 165g의 PEG-6000.
(1) 전-혼합 단계: 물과 상기 QMDP의 API가 전-혼합물에 첨가되었고, 13.0wt%에서 QMDP의 API의 물 함량을 만들기 위해 60분 또는 그 이상 동안 40±10℃의 단열 수조에서 저어주어 나중에 사용하기 위한 전-혼합된 QMDP의 API를 제조하였다;
(2) 재료 용융 단계: 우선 PEG-6000이, 90℃로 가열에 의한 사전 용융된, 용융 수조에 첨가되고, 여기에 상기 전-혼합된 QMDP의 API가 첨가되며, 저-속의 균질기(3200rpm)로 결과재료가 혼합되었다; 혼합 후, 균질 속도는 5000rpm으로 상승시켜 6분 동안 용융시켰다; 용융공정 동안, 재료의 온도는 80±5℃에서 유지되어 용융된 액상 약을 제조하였다;
(3) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약은 드립퍼로 옮기고, 드립퍼의 진동 주파수는 137Hz로 조절하고 드립퍼의 온도는 80℃에 맞추었다; 상기 용융된 액상 약은 가압(적하 압력은 0.18바 이다)하에 드립퍼로 흘려주었고, 드립퍼의 바닥으로부터 약 방울을 제조하였다;
(4) 농축 단계: 상기 액체를 냉각하기 위해 상기 약 방울은 냉각관에 -115±5℃에서 저온의 주입 가스로 냉각되어 고체의 점적 환제를 제조하였다;
(5) 건조 단계: 유동화 상태에서 상기 결과 점적 환제는 건조되었다; 유동층의 층 안에서 상기 점적 환제가 더 좋은 유동화 상태가 될 때까지, 온도는 25℃로 상승시켜 60분 동안 건조하고, 30분 동안 건조하기 위해 45℃로 더 상승시키며, 30분 동안 건조하기 위해 지속적으로 55℃로 상승시키고, 및 중간 생성물로 점적 환제를 배출하기 위해 30℃ 또는 그 이하로 감소시켰으며, 코팅되지 않은 점적 환제의 물의 함량은 3.0 내지 7.0wt%의 범위로 조절되었다;
(6) 코팅 단계: 코팅 분말의 양은 코팅 공급 용량 및 제형에 기초하여 계산되었다; 18wt%의 코팅 용액을 제조하기 위해 코팅되지 않은 점적 환제의 무게의 4wt%인, 오파드라이(Opadry)가 사용되었고 45분 동안 저어주었다; 주입 공기 온도는 초기 25℃로 설정하였다; 요건을 갖춘 코팅되지 않은 점적 환제가 유동층으로 적하되고, 상기 주입 공기 온도는 48℃로 상승시켰다; 상기 점적 환제의 온도가 38℃가 될 때까지, 코팅이 시작되었다; 코팅 중에 재료의 온도는 35 내지 45℃의 범위에서 유지시켜주고 코팅 후 30℃ 또는 그 이하로 내려 주었다; 점적 환제가 배출되고, 스크린되어 중간 생성물로 코팅된 점적 환제를 제조하였고, 상기 코팅된 점적 환제의 코팅 중량은 3.3±0.7wt%의 범위에서 조절하였으며 물의 함량은 3.0 내지 7.0wt%의 범위에서 조절하였다; 및
(7) 캡슐에 적하 및 포장 단계: 1.0mm 내지 2.0mm 입자크기의 상기 결과 마이크로 점적 환제는 캡슐에 적하시켰다; 캡슐 중량 선별기로 100%의 상기 캡술이 온-라인 중량 선별되었고, 포장되어 최종 생산물을 제조하였다.
이때, 적하공정 중에, 실시간 관찰 및 조절을 수행하기 위해 스트로보스코프 광을 사용하여 시각적으로 상기 점적 환제의 제형이 조사되었다. 점적 환제의 균일도 및 굴곡도를 향상시키기 위해, 점적 환제의 선별 및 조절의 단계들이 추가될 수 있다.
나아가, 하기의 방법에 따라 상기 QMDP의 API가 제조되었다:
(1) 75 중량부의 단삼 및 15 중량부의 죽절 인삼이 알칼리 조건하에 물로 달여 달인물을 제조하였다; 상기 달인물은 여과시키고, 농축시키며 에탄올로 침전시켜 상층액을 제조하였다; 상기 상층액은 여과시키고, 에탄올을 회수하고 농축시켜 단삼과 죽절 인삼 추출물을 제조하였다;
(2) 150 중량부의 황기을 알칼리 수용액으로 달여 달인물을 제조하였다; 상기 달인물은 여과시키고, 농축시키며 에탄올로 침전시켜 상층액을 제조하였다; 상기 상층액은 여과시키고, 에탄올을 회수하고 농축시켜 황기 추출물을 제조하였다;
(3) 상기 황기 추출물 및 상기 단삼과 죽절 인삼 추출물은 잘 혼합시키고, 1 중량부의 강향의 휘발성 오일을 참가하여 상기 API를 제조하였다.
이때, 단계(1)에서, 단삼과 죽절 인삼은 물 및 적절한 양의 알칼리로 한 번에 2 시간 동안 2번 달여 달인물을 제조하였고, 상기 달인물은 여과시켜 여과물을 제조하였다; 상기 여과물은 결합시키고 농축하여 1.13 내지 1.23(80℃) 상대 밀도로 농축액을 제조하였다; 에탄올이 상기 농축액에 첨가시켜 에탄올 65 내지 70%(v/v)의 최종 농도를 만들어 주며 12시간 또는 그 이상 동안 유지시켜 상층액을 제조하였다; 상기 상층액을 여과시키고, 이로부터 에탄올을 회수하고 농축시켜 1.30 내지 1.38(80℃) 상대 밀도로 단삼과 죽절 인삼 추출물을 제조하였다.
이때, 단계(2)에서, 황기은 물과 적절한 양의 소듐 바이카보네이트로 2시간 동안 달여 달인물을 제조하였다; 상기 달인물은 여과시켜 여과물 1을 제조하였다; 달인물의 찌꺼기는 물로 1시간 동안 더 달여 달인물을 제조하였다; 상기 달인물은 여과시켜 여과물 II를 제조하였다: 상기 여과물 I 및 여과물 II는 결합시키고 농축시켜 1.05 내지 1.20(75±5℃) 상대 밀도로 농축액을 제조하며, 에탄올이 상기 농축액에 첨가되어 에탄올 60±1%(v/v)의 최종 농도를 만들어 주고 12시간 또는 그 이상 동안 유지시켜 상층액을 제조하였으며, 상기 상층액은 여과시키고 감압하에 에탄올을 회수하여 1.18 내지 1.30(60±5℃) 상대 밀도로 농축액을 제조하고, 여기에 에탄올이 첨가되어 에탄올 80±1%(v/v)의 최종 농도를 만들어 주며 12시간 또는 그 이상 동안 유지시켜 상층액을 제조하였다; 상기 상층액은 여과시키고 감압하에 에탄올을 회수함으로써 농축시켜 1.30 내지 1.38(70±5℃) 상대 밀도로 황기 추출물을 제조하였다.
상기 강향의 휘발성 오일은 구매할 수 있다.
QMDP 제조예 2
하기 재료들이 준비되었다: 100g의 단삼과 죽절 인삼 추출물, 200g의 황기 추출물, 10g의 강향의 휘발성 오일 및 900g의 점적 환제 매트릭스로써 PEG-6000.
(1) 재료 용융 단계: PEG-6000을 용융 수조에 넣고, 70 내지 80℃로 가열하여 전-용융하며, 여기에 상기 단삼과 죽절 인삼 추출물 및 상기 황기 추출물의 균일한 혼합물뿐만 아니라 강향의 휘발성 오일을 첨가하고, 혼합하며 균질화하여 용융된 액상 약을 제조한다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약은 드립퍼로 옮기고, 80℃의 드립퍼 온도 및 50Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하였다; 상기 드립퍼의 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다.
(3) 농축 단계: 상기 약 방울을 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 고체화하고 고체의 점적 환제를 제조하였다; 상기 냉각 가스는 -40℃의 저온 질소이다;
(4) 건조 및 코팅 단계: 상기 결과 점적 환제는 유동화 상태에서 건조하고 150℃에서 약-적하 코팅하며, 선별하고, 조절하며 포장해서 최종 생산물을 제조하였다.
QMDP 제조예 3
QMDP의 API가 중량부로 하기 생약으로 제조되었다: 황기 100 중량부, 단삼 50 중량부, 죽절 인삼 10 중량부 및 강향의 오일 0.5 중량부, QMDP API의 PEG-6000에 대한 비율은 중량으로 1:5인 것을 제외하고, 단너삼(QMDP) 마이크로 점적 환제는 상기 QMDP 제조예 1과 동일한 방법으로 제조되었다.
QMDP 제조예 4
QMDP의 API가 중량부로 하기 생약으로 제조되었다: 황기 200 중량부, 단삼 100 중량부, 죽절 인삼 20 중량부 및 강향의 오일 2 중량부, QMDP API의 PEG-6000에 대한 비율은 중량으로 5:1인 것을 제외하고, 단너삼(QMDP) 마이크로 점적 환제는 상기 QMDP 제조예 1과 동일한 방법으로 제조되었다.
QMDP 제조예 5
하기 재료들이 준비되었다: 80g의 QMDP의 API, 165g의 사이클로덱스트린과 한천(1:1) 혼합물. 상기 QMDP는 하기의 방법으로 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 사이클로덱스트린과 한천(1:1) 혼합물을 QMDP의 API와 균질기에 충전하여 1000rpm에서 1분 동안 균질화해서 재료를 제조하였다; 상기 재료는 3000rpm에서 1분 동안 용융하였다; 상기 용융 공정 동안, 상기 재료의 온도는 60℃에서 유지하여 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼로 옮기고, 70℃의 드립퍼 온도 및 50Hz의 진동 주파수 및 0.5바의 적하 압력하에서 진동 적하의 방법으로 적하하였다; 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다; 및
(3) 농축 단계: 상기 약 방울을 응고하기 위해 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 0.2mm의 입자 크기를 갖는 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 상기 냉각 가스의 온도는 0℃이다.
QMDP 제조예 6
하기 재료들이 준비되었다: 80g의 QMDP의 API, 165g의 아라비아 검과 락토즈(1:1) 혼합물. 상기 QMDP는 하기의 방법으로 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 아라비아 검과 락토즈(1:1) 혼합물을 QMDP의 API와 균질기에 충전하여 5000rpm에서 200분 동안 균질화해서 재료를 제조하였다; 상기 재료는 10000rpm에서 100분 동안 용융하였다; 상기 용융 공정 동안, 상기 재료의 온도는 100℃에서 유지하여 용융된 액상 약을 제조하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼로 옮기고, 4.0바의 적하 압력하에 300℃의 드립퍼 온도 및 300Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하였다; 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다; 및
(3) 농축 단계: 상기 약 방울을 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 응고시키고 4.0mm의 입자 크기를 갖는 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 상기 냉각 가스의 온도는 -150℃이다.
QMDP 제조예 7
하기 재료들이 준비되었다: 80g의 QMDP의 API, 165g의 락티톨. 상기 QMDP는 하기의 방법으로 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 상기 QMDP의 API 및 상기 락티톨을 균질기에 충전하여 2500rpm에서 100분 동안 균질화하고 6000rpm에서 50분 동안 균질하게 용융하여 용융된 액상 약을 제조하였다; 상기 용융 공정 동안, 상기 재료의 온도는 80℃에서 유지하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼로 옮기고, 2바의 적하 압력하에 150℃의 드립퍼 온도 및 150Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하였다; 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다; 및
(3) 농축 단계: 상기 약 방울을 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 응고시키고 2mm의 입자 크기를 갖는 고체의 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 상기 냉각 가스의 온도는 -100℃이다.
(4) 건조 단계: 상기 결과 점적 환제를 유동화 상태에서 유동화 건조 기기를 50℃에서 2시간 동안 사용함으로써 건조시켜 건조된 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 및
(5) 코팅 단계: 상기 코팅되지 않은 점적 환제는 유동층의 45℃에서 코팅하여 코팅된 점적 환제를 제조하였고, 쉘락 코팅 재료의 코팅되지 않은 점적 환제에 대한 비율은 중량으로 1:25이고, 코팅 용액은 10wt%이다.
QMDP 제조예 8
하기 재료들이 준비되었다: 80g의 QMDP의 API 분말 및 165g의 PEG-8000. 상기 QMDP는 하기의 방법으로 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 전-혼합된 재료 및 PEG-8000을 균질기에 적재하여 2500rpm에서 100분 동안 균질화하고 6000rpm에서 50분 동안 균질하게 용융하여 용융된 액상 약을 제조하였다; 상기 용융 공정 동안, 상기 재료의 온도는 80℃에서 유지하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼로 옮기고, 2바의 적하 압력하에 150℃의 드립퍼 온도 및 150Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하였다; 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다; 및
(3) 농축 단계: 상기 약 방울을 응고시키기 위해 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 2mm의 입자 크기를 갖는 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 상기 냉각 가스의 온도는 -100℃이다;
(4) 건조 단계: 상기 결과 점적 환제를 유동화 건조 기기에서 50℃ 2시간 동안 건조시켜 건조된 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 및
(5) 코팅 단계: 상기 건조된 코팅되지 않은 점적 환제를 코팅 유동층의 35℃에서 코팅하여 코팅된 점적 환제를 제조하였다; CAP 코팅 재료의 코팅되지 않은 점적 환제에 대한 비율은 중량으로 1:25이고, 코팅 용액의 농도는 25wt%이다.
QMDP 제조예 9
하기 재료들이 준비되었다: 90g의 QMDP의 API 분말 및 270g의 PEG-1000. 상기 QMDP는 하기의 방법으로 제조되었다:
(1) 재료 용융 단계: 전-혼합된 재료 및 PEG-1000을 균질기에 적재하여 2500rpm에서 100분 동안 균질화하고 6000rpm에서 20분 동안 균질하게 용융하여 용융된 액상 약을 제조하였다; 상기 용융 공정 동안, 상기 재료의 온도는 100℃에서 유지하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼로 옮기고, 1.0바의 적하 압력, 1G의 가속도 및 10Kg/h의 적하속도하에 70℃의 드립퍼 온도 및 100Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하고, 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다;
(3) 농축 단계: 상기 약 방울을 응고시키기 위해 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 2mm의 입자 크기를 갖는 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 상기 냉각 가스의 온도는 -80℃이다;
(4) 건조 단계: 상기 결과 점적 환제를 경사-승온 건조 방법으로 건조하고, -20℃에서 유동화하며, 15℃에서 10분 동안, 35℃에서 10분 동안, 55℃에서 30분 동안 건조시켜 건조된 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 및
(5) 코팅 단계: 상기 건조된 코팅되지 않은 점적 환제를 40℃의 유동층에서 코팅하여 코팅된 점적 환제를 제조하였다; 오파드라이 코팅 재료의 코팅되지 않은 점적 환제에 대한 비율은 중량으로 1:25이다; 코팅 용액의 농도는 20wt%이다.
QMDP 제조예 10
하기 재료들이 준비되었다: 105g의 QMDP의 API 분말 및 35g의 PEG-4000과 PEG-600(1:1) 혼합물. 상기 QMDP는 하기의 방법으로 제조되었다:
QMDP의 API 분말은 물과 첨가되고 80℃에서 10분 또는 그 이상 동안 저어주어 전-혼합 재료를 제조하였다.
(1) 재료 용융 단계: 상기 전-혼합된 재료 및 PEG-4000 및 PEG-6000(1:1) 혼합물을 균질기에 적재하여 2500rpm에서 100분 동안 균질화하고 6000rpm에서 80분 동안 균질하게 용융하여 용융된 액상 약을 제조하였다; 상기 용융 공정 동안, 상기 재료의 온도는 80℃에서 유지하였다;
(2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 드립퍼로 옮기고, 3.0바의 적하 압력, 20G의 가속도 및 40Kg/h의 적하속도하에 100℃의 드립퍼 온도 및 200Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하고, 적하 속도는 상기 단계(1)의 용융 속도와 맞추어 주었다;
(3) 농축 단계: 상기 약 방울을 응고시키기 위해 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 2mm의 입자 크기를 갖는 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 상기 냉각 가스의 온도는 -120℃이다;
(4) 건조 단계: 상기 결과 점적 환제를 경사-승온 건조 방법으로 건조하고, 30℃에서 유동화하며, 35℃에서 120분 동안, 55℃에서 60분 동안 및 100℃에서 60분 동안 건조시켜 건조된 코팅되지 않은 점적 환제를 제조하였다; 및
(5) 코팅 단계: 상기 건조된 코팅되지 않은 점적 환제를 35℃의 유동층에서 코팅하여 코팅된 점적 환제를 제조하였다; 메틸 아크릴레이트 코팅 재료의 코팅되지 않은 점적 환제에 대한 비율은 중량으로 1:25이다; 코팅 용액의 농도는 5wt%이다.
본 발명자들의 연구로부터 알 수 있듯이, 현재 단너삼 점적 환제와 비교하여, 상기 QMDP 제조예 1 내지 10에 개시된 방법들에 의해 제조된 상기 단너삼 점적 환제는 상기 표 2에 나열된 동등한 이점들을 갖는다.
실시예 3 단삼 점적 환제 ( SMDP )
SMDP 제조예 1
600g의 단삼 추출물이 물(60g) 및 1500g의 PEG-6000과 첨가되고, 용융 수조에 충전하며 90℃로 가열함으로써 완전히 용융시키고 혼합하여 용융된 액상 약을 제조하였다. 상기 용융된 액상 약은 가압하에 드립퍼로 옮기고 80℃의 드립퍼 온도 및 20Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하였으며, 상기 드립퍼는 적외선 광선으로 가열하고 유지되었다. 상기 약 방울은 저온 질소 기체로 냉각하되, 냉각 온도는 -10℃이다. 상기 점적 환제를 건조시키고 유동층에서 약-적하 코팅하고, 선별하고, 조절하고 포장하여 최종 생산물을 제조하였다.
이때, 상기 단삼 추출물은 시중에서 구입하거나 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
SMDP 제조예 2
600g의 단삼 추출물이 물(60g) 및 600g의 PEG-6000과 첨가되고, 용융 수조에 충전하며 90℃ 내지 100℃로 가열함으로써 완전히 용융시키고 혼합하여 용융된 액상 약을 제조하였다. 상기 용융된 액상 약은 가압하에 드립퍼로 옮기고 80℃ 내지 100℃의 드립퍼 온도 및 150Hz의 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 적하하였다. 상기 약 방울은 저온 질소 기체로 냉각하되, 냉각 온도는 -140℃이다. 상기 점적 환제를 150℃ 유동층에서 건조시키고 코팅 용액(18wt% 내지 20wt%)으로 코팅하고, 선별하고, 조절하고 포장하여 최종 생산물을 제조하였다.
이때, 상기 단삼 추출물은 시중에서 구입하거나 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 4 곽향정기산 ( Huoxiangzhengqi ) 점적 환제 ( HMDP )
HMDP 제조예 1
200g의 곽향정기산 추출물, 1ml의 파트리 오일, 2ml의 들깻잎 오일 및 600g의 PEG-6000이 용융 수조로 충전되고 65℃에서 85℃로 가열함으로써 용융시켜 균일한 액체를 제조하였다. 전기 드립퍼의 진동 주파수는 200Hzd에 맞추어 주었다. 드립퍼의 온도는 80℃로 조절하였다. 상기 용융된 액상 약을 가압하에 드립퍼로 흘려주고 드립퍼의 바닥으로부터 냉각관으로 적하하였다. 냉각 온도는 -20℃이다. 상기 점적 환제는 60℃ 유동화 상태에서 건조시키고 코팅 용액(15%)로 코팅하였다. 상기 점적 환제를 선별하고, 조절하고 포장하여 최종 생산물을 제조하였다.
이때, 상기 곽향정기산 추출물은 중국 특허 CN 100563635A 및 CN 1745799A에서 개시된 방법으로 제조할 수 있고 파트리 오일 및 들깻잎 오일은 시중에서 구입할 수 있다.
HMDP 제조예 2
200g의 곽향정기산 추출물, 1ml의 파트리 오일, 2ml의 들깻잎 오일 및 600g의 PEG-6000이 준비되었다. 모든 곽향정기산 추출물 및 550g의 PEG-6000을 1# 용융 수조에 충전하고 65℃에서 85℃로 가열함으로써 용융시켜 균일한 액체를 제조하였다. 1ml의 파트리 오일, 2ml의 들깻잎 오일 및 50g의 PEG-6000을 2# 용융 수조에 충전하고 65℃에서 85℃로 가열함으로써 용융시켜 균일한 액체를 제조하였다. 상기 2# 용융 수조의 액체는 이중-층 드립퍼의 안쪽 층에 옮기고 1# 용융 수조의 액체는 이중-층 드립퍼의 바깥 층에 옮겨졌다. 상기 드립퍼의 진동 주파수는 200Hz에 맞추었다. 80℃의 드립퍼 온도에서 진동 적하의 방법으로 적하하였다. 냉각 온도는 040℃이다. 상기 HDMP 제조예 1과 동일한 제조방법을 사용하여, 상기 점적 환제를 유동화 상태에서 건조시키고 약-적하 코팅하고, 선별하고, 조절하고 포장하여 최종 생산물을 제조하였다.
이때, 상기 곽향정기산 추출물은 중국 특허 CN 100563635A 및 CN 1745799A에서 개시된 방법으로 제조할 수 있고 파트리 오일 및 들깻잎 오일은 시중에서 구입할 수 있다.
실시예 5 안드로그래폴라이드 ( Andrographolide ) 마이크로 점적 환제 ( AMDP )
AMDP 제조예 1
400g의 안드로그래폴라이드, 800g의 PEG-6000 및 800g의 PEG-4000이 준비되었다. 상기 PEG-6000 및 PEG-4000을 용융 수조에 충전하고 70 내지 80℃로 전-용융시키고, 여기에 안드로그래폴라이드를 첨가하고 혼합하여 균일한 액체를 제조하였다. 상기 공압 드립퍼의 진동 주파수는 30Hz로 조절하였다. 상기 드립퍼의 온도는 80℃로 조절하였다. 상기 용융된 액상 약을 가압하에 드립퍼로 흘려주고 드립퍼의 바닥으로부터 냉각관으로 흘려주었다. 상기 방울은 저온 질소 기체로 냉각하여 고체의 점적 환제를 제조하였다. 상기 냉각 온도는 -20℃이다. 상기 점적 환제는 유동화 상태에서 건조시키고 코팅 용액(25%)으로 코팅하였다. 상기 점적 환제를 선별하고, 조절하고 포장하여 최종 생산물을 제조하였다.
AMDP 제조예 2
400g의 안드로그래폴라이드, 400g의 녹말이 준비되었다. 상기 녹말을 용융 수조에 충전하고 70 내지 80℃로 전-용융시키고, 여기에 안드로그래폴라이드를 첨가하고 혼합하여 균일한 액체를 제조하였다. 상기 공압 드립퍼의 진동 주파수는 30Hz로 조절하였다. 상기 드립퍼의 온도는 80℃로 조절하였다. 상기 용융된 액상 약을 가압하에 드립퍼로 흘려주고 드립퍼의 바닥으로부터 냉각관으로 흘려주었다. 상기 방울은 저온 질소 기체로 냉각하여 고체의 점적 환제를 제조하였다. 상기 냉각 온도는 -20℃이다. 상기 점적 환제는 유동화 상태에서 건조시키고 약 적재 코팅하였다. 상기 점적 환제를 선별하고, 조절하고 포장하여 최종 생산물을 제조하였다.
AMDP 제조예 3
1200g의 안드로그래폴라이드, 400g의 카르복시메틸 셀룰로오즈(CMC)가 준비되었다. 상기 CMC를 용융 수조에 충전하고 90 내지 100℃로 전-용융시키고, 여기에 안드로그래폴라이드를 첨가하고 혼합하여 균일한 액체를 제조하였다. 상기 공압 드립퍼의 진동 주파수는 30Hz로 조절하였다. 상기 드립퍼의 온도는 80℃로 조절하였다. 상기 용융된 액상 약을 가압하에 드립퍼로 흘려주고 드립퍼의 바닥으로부터 냉각관으로 흘려주었다. 상기 방울은 저온 질소 기체로 냉각하여 고체의 점적 환제를 제조하였다. 상기 냉각 온도는 -20℃이다. 상기 점적 환제는 유동화 상태에서 건조시키고 약 적재 코팅하였다. 상기 점적 환제를 선별하고, 조절하고 포장하여 1.5mm 내지 2.0mm의 최종 생산물을 제조하였다.
상기 안드로그래폴라이드는 종래에 알려진 방법으로 제조되거나 시중에서 구입할 수 있다.
실시예 6 은행잎( Ginkgo Biloba ) 점적 환제 ( CGMDP )
CGMDP 제조예 1
600g의 단삼 및 은행잎 추출물, 2000g의 PEG-6000이 준비되었다. 상기 PEG-6000을 용융 수조에 충전하고 90℃로 가열하여 전-용융시키고, 여기에 상기 단삼 및 은행잎 추출물을 첨가하고 혼합하여 균일한 액체를 제조하였다. 상기 공압 드립퍼의 진동 주파수는 50Hz로 조절하였다. 상기 드립퍼의 온도는 80℃로 조절하였다. 상기 용융된 액상 약을 가압하에 드립퍼로 흘려주고 드립퍼의 바닥으로부터 냉각관으로 흘려주었다. 상기 방울은 저온 질소 기체로 냉각하여 고체의 점적 환제를 제조하였다. 상기 냉각 온도는 -20℃이다. 상기 점적 환제는 75℃ 유동화 상태에서 건조시키고 약 적재 코팅하여 1.0mm 내지 2.0mm의 입자크기로 점적 환제를 제조하였다. 상기 점적 환제를 캡슐에 적재하고, 100%의 상기 캡술을 온-라인 중량 선별하고, 포장하여 최종 생산물을 제조하였다.
이때, 상기 단삼 및 은행잎 추출물은 중국 특허 CN 1872099B에서 개시된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 적하 공정 동안, 실시간 관찰 및 조절을 수행하기 위해 스트로보스코프 광을 사용하여 시각적으로 상기 점적 환제의 제형이 조사되었다. 점적 환제의 균일도 및 굴곡도를 향상시키기 위해, 점적 환제의 선별 및 조절의 단계들이 추가될 수 있다.
CGMDP 제조예 2
600g의 단삼 및 은행잎 추출물, 2000g의 PEG-6000이 준비되었다. 상기 PEG-6000을 용융 수조에 충전하고 90℃로 가열하여 전-용융시키고, 여기에 상기 단삼 및 은행잎 추출물을 첨가하고 혼합하여 균일한 액체를 제조하였다. 상기 공압 드립퍼의 진동 주파수는 50Hz로 조절하였다. 상기 드립퍼의 온도는 80℃로 조절하였다. 상기 용융된 액상 약을 가압하에 드립퍼로 흘려주고 드립퍼의 바닥으로부터 냉각관으로 흘려주었다. 상기 방울은 저온 질소 기체로 냉각하여 고체의 점적 환제를 제조하였다. 상기 냉각 온도는 -20℃이다. 상기 점적 환제는 75℃ 유동화 상태에서 건조시키고 약 적재 코팅하여 1.0mm 내지 2.0mm의 입자크기로 점적 환제를 제조하였다. 상기 점적 환제를 캡슐에 적재하고, 100%의 상기 캡술을 온-라인 중량 선별하고, 포장하여 최종 생산물을 제조하였다.
이때, 상기 단삼 및 은행잎 추출물은 중국 특허 CN 101015527B에서 개시된 방법으로 제조할 수 있다.
상기 적하 공정 동안, 실시간 관찰 및 조절을 수행하기 위해 스트로보스코프 광을 사용하여 시각적으로 상기 점적 환제의 제형이 조사되었다. 점적 환제의 균일도 및 굴곡도를 향상시키기 위해, 점적 환제의 선별 및 조절의 단계들이 추가될 수 있다.
실시예 7 관신단센 ( Guanxindanshen ) 마이크로 점적 황제( GMDP )
600g의 단삼 및 죽절 인삼 추출물, 5g의 강향의 휘발성 오일 및 2000g의 PEG-6000이 준비되었다. 상기 PEG-6000을 용융 수조에 충전하고 90℃로 가열하여 전-용융시키고, 여기에 상기 단삼 및 은행잎 추출물 및 강향의 휘발성 오일을 첨가하고 혼합하여 균일한 액체를 제조하였다. 상기 공압 드립퍼의 진동 주파수는 50Hz로 조절하였다. 상기 드립퍼의 온도는 80℃로 조절하였다. 상기 용융된 액상 약을 가압하에 드립퍼로 흘려주고 드립퍼의 바닥으로부터 냉각관으로 흘려주었다. 상기 방울은 저온 주입 가스로 냉각하여 고체의 점적 환제를 제조하였다. 상기 냉각 온도는 -20℃이다. 상기 점적 환제는 75℃ 유동화 상태에서 건조시키고 약 적재 코팅하여 1.0mm 내지 2.0mm의 입자크기로 점적 환제를 제조하였다. 상기 점적 환제를 캡슐에 적재하고, 100%의 상기 캡술을 온-라인 중량 선별하고, 포장하여 최종 생산물을 제조하였다.
이때, 상기 단삼 및 죽절 인삼 추출물 및 강향의 휘발성 오일은 시중에서 구입할 수 있다. 또한, 상기 단삼 및 죽절 인삼 추출물 및 강향의 휘발성 오일은 상기 CSMDP 또는 QMDP의 제조에서 단삼 및 죽절 인삼 추출물을 제조하는 방법으로 제조할 수 있다.
상기 적하 공정 동안, 실시간 관찰 및 조절을 수행하기 위해 스트로보스코프 광을 사용하여 시각적으로 상기 점적 환제의 제형이 조사되었다. 점적 환제의 균일도 및 굴곡도를 향상시키기 위해, 점적 환제의 선별 및 조절의 단계들이 추가될 수 있다.
실시예 8 혈색통연교낭 ( Xuesaitong ) 마이크로 점적 환제 ( XMDP )
400g의 혈색통연교낭(PNS) 및 400g의 녹말이 준비되었다. 상기 녹말을 용융 수조에 충전하고 70 내지 80℃로 가열하여 전-용융시키고, 여기에 상기 PNS를 첨가하고 혼합하여 균일한 액체를 제조하였다. 상기 공압 드립퍼의 진동 주파수는 30Hz로 조절하였다. 상기 드립퍼의 온도는 80℃로 조절하였다. 상기 용융된 액상 약을 가압하에 증기 재킷으로 단열된 드립퍼로 흘려주고 드립퍼의 바닥으로부터 냉각관으로 흘려주었다. 상기 방울은 저온 질소 기체로 냉각하여 고체의 점적 환제를 제조하였다. 상기 냉각 온도는 -20℃이다. 상기 점적 환제는 유동화 상태에서 건조시키고 약 적재 코팅하여 0.5mm 내지 1.0mm의 입자크기로 점적 환제를 제조하였다.
본 발명자들의 연구로부터 알 수 있듯이, 현재 점적 환제와 비교하여, 상기 제조예 3 내지 8에 개시된 방법들에 의해 제조된 상기 마이크로 점적 환제는 상기 표 2에 나열된 동등한 이점들을 갖는다.

Claims (36)

  1. 하기 단계들을 포함하는 한약(traditional Chinese medicine) 마이크로 점적 환제 제조방법:
    (1) 재료 용융 단계: 한약과 마이크로 점적 환제 매트릭스(matrix)를 40℃ 내지 120℃에서 가열 용융하고, 0.5 내지 4시간 동안 균질화 하여 균질화된 용융된 액상 약을 제조하되, 상기 한약과 상기 마이크로 점적 환제 매트릭스의 비율은 중량으로 1:5 내지 5:1 인 단계;
    (2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 가압하에 드립퍼에 옮기고, 0.5 내지 4.0바(bar)의 적하 압력, 40℃ 내지 200℃의 상기 드립퍼의 온도 및 300 내지 1500cp의 상기 용융된 액상 약의 점도하에 2 내지 2000Hz의 적하 진동 주파수에서 약 방울을 제조하는 단계;
    (3) 농축 단계: 응고에 의한 제조를 하기 위해 0℃ ~ -150℃인 냉각 가스로 상기 약 방울을 냉각하여, 0.2mm 내지 4mm의 입자크기를 갖는 고체 마이크로 점적 환제를 제조하는 단계; 및
    (4) 건조 단계: 코팅되지 않은 마이크로 점적 환제를 얻기 위해 유동층 상에서 상기 단계 (3)으로부터 상기 고체 마이크로 점적 환제를 40 내지 150℃에서 1 내지 4시간 동안 건조하는 단계;
    상기 마이크로 점적 환제 매트릭스는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 말토즈, 녹말, 메틸셀룰로오즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC), 아라비아 검, 알긴산, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 한천, 락토즈, 또는 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상을 포함한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌글리콜(PEG)은 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000 및 PEG-8000로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제조방법은 하기 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    (1) 재료 용융 단계: 상기 한약 및 상기 마이크로 점적 환제 매트릭스(matrix)를 60℃ 내지 100℃에서 가열 용융하고, 1 내지 3시간 동안 균질화하여 상기 균질화된 용융된 액상 약을 제조하되, 상기 한약과 마이크로 점적 환제 매트릭스의 비율은 중량으로 1:3 내지 3:1인 단계;
    (2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 가압하에 드립퍼에 옮기고, 0.5 내지 4.0바(bar)의 적하 압력, 60℃ 내지 120℃의 상기 드립퍼의 온도 및 500 내지 1000cp의 상기 용융된 액상 약의 점도하에 20 내지 300Hz의 적하 진동 주파수에서 약 방울을 제조하는 단계; 및
    (3) 농축 단계: 응고에 의한 제조를 위해, 냉각 가스로 상기 약 방울을 냉각하여, 0.5mm 내지 2mm의 입자크기를 갖는 고체 마이크로 점적 환제를 제조하되, 상기 냉각 가스의 온도는 -40℃ 내지 -140℃인 단계.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제조방법은 하기 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    (1) 재료 용융 단계: 상기 한약과 상기 마이크로 점적 환제 매트릭스(matrix)를 균질기에 충전하고, 1 내지 200분 동안 1000 내지 5000rpm에서 균질하게 혼합하며, 다음 1 내지 100분 동안 3000 내지 10000rpm에서 균질하게 용융하고; 상기 용융 공정동안, 온도는 60 내지 100℃로 유지시켜 상기 용융된 액상 약을 제조하되; 상기 한약과 점적 환제 매트릭스의 비율은 중량으로 1:5 내지 5:1인 단계;
    (2) 적하 단계: 상기 용융된 액상 약을 가압하에 드립퍼로 옮기고, 0.5 내지 4.0 바(bar)의 적하 압력 및 40℃ 내지 200℃의 상기 드립퍼 온도하에 50 내지 300Hz의 적하 진동 주파수에서 진동 적하의 방법으로 드립퍼로부터 약 방울을 제조하되, 상기 적하 속도는 단계(1)의 용융 속도와 동일하도록 조절하는 단계; 및
    (3) 농축 단계: 상기 약 방울을 냉각 가스로 빠르게 냉각하여 응고하여, 및 0.2mm 내지 4.0mm의 입자 크기를 갖는 고체의 마이크로 점적 환제를 제조하되; 상기 냉각 가스의 온도는 -60℃ 내지 -140℃인 단계.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 단계(1)의 한약과 마이크로 점적 환제 매트릭스의 비율은 중량으로 1:3 내지 3:1이고, 10 내지 60분 동안 3000 내지 5000rpm에서 균질하게 혼합하며, 다음 5 내지 30분 동안 4000 내지 9000rpm에서 균질하게 용융하고, 상기 용융 공정 동안, 온도는 70 내지 90℃로 유지시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 단계(1)의 한약과 마이크로 점적 환제 매트릭스의 비율은 중량으로 1:(1 내지 3)이고, 10 내지 30분 동안 3000 내지 4000rpm에서 균질하게 혼합하며, 다음 6 내지 30분 동안 4000 내지 6000rpm에서 균질하게 용융하고, 상기 용융 공정 동안, 온도는 75 내지 85℃로 유지시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 단계 (2)의 드립퍼의 온도는 70 내지 100℃이고, 상기 진동 주파수는 90 내지 200Hz이며, 상기 적하 압력은 1.0 내지 3.0바(bar) 이고, 및 상기 적하 속도는 10 내지 40 Kg/h인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 단계(4)의 건조단계는 -20 내지 30℃에서 유동화하고, 15 내지 35℃에서 10 내지 120분 동안 건조하며, 35 내지 55℃에서 10 내지 60분 동안 건조하고, 55 내지 100℃에서 0 내지 60분 동안 건조하는 경도-승온 건조 방법(gradient-rising temperature dring method)을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 경도-승온 건조 방법이 하기와 같이 사용된다: 0 내지 20℃에서 유동화하고, 25℃에서 60분 동안 건조하며, 45℃에서 30분 동안 건조하고, 55℃에서 0 내지 30분 동안 건조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 추가적으로 하기 단계(5)의 코팅 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    단계 (5): 단계(4)로부터 제조된 코팅되지 않은 마이크로 점적 환제를 유동화의 상태에서 코팅하고; 코팅 액체의 농도는 15 내지 25wt%이고; 상기 코팅 재료는 쉘락(shellac), CAP(셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트), 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타아크릴레이트 또는 오파드라이(opadry)로부터 선택되고; 상기 코팅 재료와 상기 코팅되지 않은 마이크로 점적 환제의 비율은 중량으로 1:50 내지 1:25이다.
  11. 제1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 추가적으로 단계(1) 전에 전-혼합 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    전-혼합 단계: 한약 분말 또는 추출물을 물과 첨가하고, 10분 또는 그 이상 동안 30 내지 80℃로 혼합하여 전-혼합된 한약 재료를 제조하는 단계.
  12. 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형이되,
    상기 마이크로 점적 환제에서, 상기 한약과 마이크로 점적 환제 매트릭스(matrix)의 비율은 중량으로 1:5 내지 5:1 이고, 상기 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 0.2mm 내지 4mm이며, 상기 마이크로 점적 환제는 제1항의 제조방법으로 제조되고, 상기 마이크로 점적 환제는 잔여 냉매가 없는 것을 특징으로 하는 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형.
  13. 제12항에 있어서,
    입자 크기가 0.2mm 내지 2.5mm인 것을 특징으로 하는 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 점적 환제의 한약(TCM) 제형은 단삼(Salvia Miltiorrhiza) 마이크로 점적 환제이되,
    상기 마이크로 점적 환제는 중량으로 1:5 내지 5:1의 비율로 단삼 화합물의 API 및 마이크로 점적 환제 매트릭스(matrix)로부터 제조되고, 상기 단삼 마이크로 점적 환제(CSMDP)의 입자 크기는 0.2mm 내지 4mm이며, 상기 단삼 화합물의 API는 중량부로 하기의 생약에 의해 제조된다: 단삼 75.0 내지 90.0 중량부, 죽절 인삼(Panax Notoginseng) 10.0 내지 25.0 중량부 및 보르네올(borneol) 0.1 내지 4.0 중량부인 것을 특징으로 하는 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 마이크로 점적 환제는 중량으로 1:3 내지 3:1 비율의 단삼 화합물의 API 및 마이크로 점적 환제 매트릭스로 제조되는 것을 특징으로 하는 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 0.2mm 내지 2.5mm인 것을 특징으로 하는 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 단삼 화합물의 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형:
    단삼 80.0 내지 86.0 중량부, 죽절 인삼 15.0 내지 18.0 중량부 및 보르네올 0.2 내지 2.0 중량부.
  18. 제17항에 있어서,
    단삼 화합물의 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형:
    단삼 82.0 내지 84.0 중량부, 죽절 인삼 16.0 내지 17.0 중량부 및 보르네올 0.4 내지 1.2 중량부.
  19. 제12항에 있어서,
    상기 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형은 단너삼(Qishenyiqi) 마이크로 점적 환제(QMDP)이되,
    상기 마이크로 점적 환제는 중량으로 1:5 내지 5:1의 비율로 상기 단너삼의 API 및 상기 마이크로 점적 환제 매트릭스(matrix)로 제조되고, 상기 단너삼(QMDP) 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 0.2mm 내지 4mm이며, 상기 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조된다: 황기(Astragalus membranaceus) 100 내지 200 중량부, 단삼(Salvia Militiorrhiza) 50 내지 100 중량부, 죽절 인삼(Panax notoginseng) 10 내지 20 중량부 및 강향(Lignum Dalbergiae Odoriferae)으로부터 휘발성 오일 0.5 내지 2 중량부인 것을 특징으로 하는 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 마이크로 점적 환제는 중량으로 1:3 내지 3:1 비율의 상기 단너삼의 API 및 상기 마이크로 점적 환제 매트릭스로 제조되는 것을 특징으로 하는 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형.
  21. 제19항에 있어서,
    상기 마이크로 점적 환제의 입자 크기는 0.2mm 내지 2.5mm인 것을 특징으로 하는 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 단너삼의 API는 중량부로 하기 생약에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 마이크로 점적 환제의 한약(TCM) 제형: 황기(Astragalus membranaceus) 150 내지 180 중량부, 단삼(Salvia Militiorrhiza) 75 내지 85 중량부, 죽절 인삼(Panax notoginseng) 13 내지 18 중량부 및 강향(Lignum Dalbergiae Odoriferae)의 휘발성 오일 0.5 내지 1 중량부.
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