JPS63277616A - 矯味経口製剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、矯味経口製剤の製造法に関し、さらに詳しく
は薬物の不快な味を除去したパイオアベラビリティ−が
高く、シかも残留溶剤の問題および有機溶剤を使用する
ことによる製造時の労働安全性上の問題を軽減した矯味
経口製剤の製造方法に関する。

［従来の技術］ 粉床法は、日本粉体工業協会の１造粒便覧」（１９７８
年、第３８９頁〜第３９３頁）、日刊工業新聞社のｒマ
イクロカプセルＪ［１９７０年、第１２５頁〜第１２６
頁（近藤朝士著）］などに記載されている。この粉床法
を応用したものとしては、ビタミンＡを可溶性タンパク
質と糖でカプセル化すること位より安定化した例（特公
昭４４−９２９２号公報）、水溶性バインダーとともに
シリカなどの担体と被覆し、酵素の安定化を計った例（
特公昭４６−２０３３号公報）、ゼラテンとケイ酸など
微小吸収剤を被覆することにより脂溶性ビタミンを安定
化した例（特公昭５４−１８３３１号公報）などが知ら
れているが矯味経口製剤として薬物の苦味改良に応用し
た例はない。

［発明が解決しようとする問題点コ これら従来の方法には次の様な問題点がある。

合成高分子化合物や詣質に練り込む方法は、基剤の表面
にも薬物が露出しているので、不快な味の強い物質には
不適当である。

また、一般的に用いられる転勤造粒コーティング法や流
動層造粒コーティング法により得られるコーティング粒
子では粒径が大きくなって飲みにくくなるため、小児な
どには不向きである。

コアセルベーション法や粉床法で薬物をマイクロカプセ
ルに封入する方法は、壁材としてゼラチンなどの水溶性
基剤を選択すると、服用中に日中でカプセルがとけて不
快な味の薬物が出てしまう、またエチルセルロースなど
の水不溶性基剤を選択すれば、口中のみならずシロップ
中において、不快な味を除去できるが、服用した場合、
薬物の吸収が抑制されてしまう。

［問題点を解決するための手段］゛ 本発明者らは、効果的に不快な味を除去でき、しかもバ
イオアベイラビリティ−を低下させずにかつ安全に安価
に製造できる方法について、鋭意検討した結果、不快な
味を呈する薬物または薬物と高分子結合剤とを含む溶剤
の懸濁液または溶液を微小液滴とし、その表面に、−１
０〜１０℃に冷却した胃溶性高分子化合物粒子を付着、
溶解させて被膜を形成させることにより、該目的を達成
できることを見出し、これらの知見に基づき本発明を完
成するに至った。

本発明の矯味経口製剤は、所謂粉床法に基づいて製造す
ることができる。すなわち、不快な味を呈する薬物また
は薬物と高分子結合剤との懸濁液または溶液を常法の噴
霧方法により、微小液滴とし温度が一１０〜１０℃、好
ましくは一５〜５℃に冷却した胃溶性高分子化合物の粉
床上に落下させ、その表面に胃溶性高分子化合物による
被覆を形成させることにより製造することができる。

本発明によれば、粉末の温度が１５℃より高い温度で製
造すると製剤が脆く、実用に適さない。

また、−１０℃より低い温度では、粉床となる粒子の流
動性が著しく悪くなり、製造上問題となる。

本発明で用いる胃溶性高分子化合物とはポリビニルアセ
クールジメチルアミンアセテート（ＡＥＡと略称する）
単独あるいは添加剤との混合物のことであり、目的とす
る胃溶性高分子化合物被覆粒子サイズの１０分の１以下
の粒径であることが良い、実際にこの範囲の粒径でない
と緻密な被膜の形成が妨げられ薬物が溶出し、不快な味
を呈する。また、薬物の含有率が低下し、嵩高い製剤と
なり実用的でない。

胃溶性高分子化合物粒子を冷却する方法としては、−１
０〜ｌＯ℃に冷却した気流を直接、胃溶性高分子化合物
粒子に送風する方法、粉床台を冷却することにより、間
接的に冷却する方法、装置自体を一１０〜１０℃の環境
下に放置する方法がある。

きらに、薬物または薬物と高分子結合剤とを含む水また
は親水性溶剤単独あるいは混合物の懸濁液または溶液を
一１０〜１０℃に冷却することは本発明において効果を
増強する働きがある。

また、薬物または薬物と高分子結合剤とを含む水または
親水性溶剤単独あるいは混合物の懸濁液または溶液を噴
霧する方法としては、常法の圧力噴霧、気流噴霧、回転
噴霧などの方法が適用できる。

また、本発明において親水性溶剤とは、メタノール、エ
タノール、アセトン、グリセリン、ポリエチレングリフ
ールなどであり、これら単独で用いることもできるが、
必要に応じて水に配合することもできるし、これら溶剤
に種々の添加剤を加えることもできる。この添加剤とし
ては、例えば、セルロース誘導体（エチルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートなど）、アクリル系誘導
体（メタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコーポリマ
ー、メタアクリル酸・ジメチルアミノエチルメタアクリ
ル酸メチルフーボリマーなど）ポリビニル系誘導体（ポ
リビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなど）、高
級アルコール類（ステアリルアルコールなど）、高級脂
肪酸類（ステアリン酸など）、ロウ類（カルナバロウな
ど）、炭化水素（パラフィンなど）、高級脂肪酸グリセ
リンエステル（硬化ヒマシ油など）などである。

また、高分子結合剤とは、水または親水性溶剤に溶解す
るものであれば良く、例えば、セルロース誘導体（エチ
ルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなど）１
、アクリル系誘導体（メタアクリル酸・メタアクリル酸
メチルコーポリマー、メタアクリル酸・ジメチルアミノ
エチルメタアクリル酸メチルフーボリマーなど）ポリビ
ニル系誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロ
リドンなど）などの外、デンプン類、アルギン酸誘導体
、ゼラチン、アラビアゴム、トラガントなども用いるこ
とができる。

さらに粉床に用いる胃溶性高分子化合物は、これを単独
で、または種々の添加剤を加えて使用することもできる
。この添加剤の例としては、セルロース誘導体（エチル
セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートなど）、ア
クリル系誘導体（メタアクリル酸・メタアクリル酸メチ
ルコーポリマー、メタアクリル酸・ジメチルアミンエチ
ルメタアクリル酸メチルコーポリマーなど）ポリビニル
系誘導体（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリド
ンなど）、高級アルコール類（ステアリルアルコールな
ど）、高級脂肪酸類（ステアリン酸など）、ロウ類（カ
ルナバロウなど）、炭化水素（パラフィンなど）、高級
脂肪酸グリセリンエステル（硬化ヒマシ油など）などで
ある。

本発明に適用することができる薬物としては、■クロラ
イド抗生物質の外、ケトプロフェン、ケトフェニルブタ
シンなどの抗炎症鎮痛剤、塩酸プロメタシンなどの抗ヒ
スタミン剤、塩酸クロブチノール、タンニン酸オキセラ
ジンなどの鎮咳剤、塩酸ベルベリンなどの止瀉剤、臭化
プロバチリン、塩酸バパベリンなどの鎮痙剤、塩酸チク
ロピジンなどの血小板凝集阻害剤、メフェナム酸、フル
フェナム酸などの抗すュウマチ剤、塩酸クロロプロマシ
ン、塩酸プロメタシンなどの精神安定剤、ジキトキシン
、アミノフィリンなどの強心剤、ケトデオキシコール酸
などの胆石溶解剤、ジノブロストンなどの陣痛誘発促進
剤などの不快な味を呈する薬物あるいは塩酸イミブラミ
ン、塩酸モペロン、フェノプロフェンカルシウムなどの
収章性のある薬物が挙げられる。

本発明の矯味経口製剤はそのまま顆粒剤、細粒剤、カプ
セル剤、錠剤などの固形経口製剤とじて服用することが
できる。また薬物によっては、特に小児への服用を容易
にするために、との胃溶性高分子化合物被覆粒子に甘味
剤をコーティングすることにより、ドライシロップ剤を
調製することもできる。

［発明の効果］ 本発明の矯味経口製剤の製造法によれば、製剤が小型で
、かつ服用しても不快な味を感じることもなく、しかも
残留溶剤の問題を軽減し、かつ製造時の安全性を高く保
ちながらバイオアベイラビリティ−が原末と同様な製剤
を製造することができる。

［実施例］ 以下、実施例および試験例を挙げて、本発明を具体的に
説明する。

実施例１ 精製水１５０ｇにポリビニルアセタールジエチルアミノ
アセテート（以下、ＡＥＡと略称する）３ｇを攪拌しな
がら溶かして６−０−メチルエリスロマイシンＡ（以下
、ＴＥ−０３１と略称する）４７ｇを入れ、攪拌して均
一分散させた。この懸濁液を被覆材料とし、これを、３
０００ｒｐｍで回転する直径７０１ｍのディスクの中心
に２０ｍＱ／分の流速で１滴下し、微小液滴となし、こ
れを粉床白下空間に冷却気流を循環させることにより、
４℃に保ったＡＥＡ粉床上に落下きせた。

粉床中のＡＥＡ被覆粒子は、分級機を通過させることに
より、粉床より分離し、流動層乾燥機にて５０℃，３時
間乾燥して目的の製剤を得た。

得られた製剤中のＴＥ−０３１含有率は、４５．２％で
あった。

実施例２ ＡＥＡ　　　　　　　　　　　　Ｏ，５重量％ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース　　　　　　　　　　　１
−５’ｆｆｆｆ１％ＴＥ−０３１２３，０重量％ 精製水；エタノール（４：１）混液　　７５．０重量％
上記組成より成る均一懸濁液を用い、ＡＥＡ粉床を一５
℃に保った以外は実施例１と同様な方法で造粒し、目的
の製剤を得た。

得られた製剤中のＴＥ−０３１含有率は、４０．７％で
あった。

実施例３ ポリビニルピロリドン　　　　３６０重量％塩酸プロメ
タシン　　　　　２７．０重量％精製水：アセトン（１
：１）混液　　　７０．０重量％上記組成より成る均一
懸濁液を用い、ＡＥＡ粉床を５℃は保った以外は実施例
１と同様な方法で造粒し、目的の製剤を得た。

得られた製剤中の塩酸プロメタシンの含有率は、５１．
５％であった。

実施例４ ＡＥＡ　　　　　　　　　　　　　１．５重量％塩化ベ
ルベリン　　　　　　２８．５重量％精製水　　　　　
　　　　　７０．０重量％上記組成より成る均一懸濁液
を用い、粉床を一１０℃に保った以外は実施例１と同様
な方法で、ＡＥＡとカルナバロウの７：１（ｗ／ｗ）の
混合粉床上に落下させて造粒し、目的の製剤を得た。

得られた製剤中の塩化ベルベリン含有率は、４５．２％
であった。

実施例５ ＡＥＡ　　　　　　　　　　　　　１．０重量％ヒドロ
都ジプロピルセルロース　　　　　　　　　　　　　　
１　　、　０重量％ケトプロフェン　　　　　　２８．
０重量％精製水：エタノール（１０：１）混液　　７０
．０重量％上記組成より成る均一懸濁液を実施例１と同
様な方法で、ＡＥＡとヒドロキシプロピルセルロースの
３：１（ｗ／ｗ）の混合粉床上に落下許せて造粒し、目
的の製剤を得た。

得られた製剤中のケトプロフェンの含有率は、４７．９
％であった。

実施例６ ＡＥＡ　　　　　　　　　　　　　１．０重量％ｄｊ！
　　−マレイン酸りロロフ！ニラミン　　　　　　　１
　９　　、　０重ｔ％精製水：グリセリン（８！３）混
液　　８０．０重量％上記組成より成る均一溶液を実施
例１と同様な方法で、ＡＥＡとメタアクリル酸・メタア
クリル酸メチルフーボリマーの２：１（ｗ／ｗ）の混合
粉床上に落下させて造粒し、目的の製剤を得た。

得られた製剤中のｄｉ−マレイン酸りロロフ！ニラミン
の含有率は、３５．５％であった。

試験例１ （検体） 実施例１の方法で製造した製剤を検体とし、これと同じ
組成の懸濁液を用い、かつ、粉床台の温度を約２０℃に
して、造粒した製剤を対照製剤１とした。

また、以下に示す組成より成る懸濁液を実施例１と同様
な方法で造粒した製剤を対照製剤２とし、かつこれと同
じ組成の懸濁液を用い、粉床台の温度を２０℃にして造
粒した製剤を対照製剤３とした。

対照製剤２および３の組成 ＡＥＡ　　　　　　　　　　１．５重量％ＴＥ−０３１
２３，５重量％ クロロホルム　　　　　７５．０重量％（試験方法） これら４製剤について、性状観察を行ない、対照製剤２
，３については、残留溶剤濃度を測定した。

（結果） 結果を第１表に示す。

第１表 この結果より、粉床となる被膜物質を冷却することによ
り、有機溶剤を用いて製造したものと同様に、粒子が強
固で安全性の高い製剤を得ることができた。

試験例２ （検体） 実施例１および試験例１で得た製剤の内、検体１、対照
製剤２および３を用い、シロップを作製し、シロップ中
に溶出するＴＥ−０３１の濃度を測定した。

（試験方法） 上記３種類の製剤をＴＥ−０３１として５０■相当量を
採り、これにそれぞれ砂糖８００■と水２．５ｍ１ｌを
加え、シロップ剤を調製した。このシロップ剤を２５℃
、６０％ＲＨに一昼夜放置した後、シロップ中に溶出す
るＴＥ−０３１の濃度を高速液体クロマトグラフ法で測
定した。

（結果） 結果を第２表に示す。

第２表 検体１は対照検体１，２に比べ、シロップ中での溶出が
少なく、苦味のマスキングが優れていることが示きれた
。

試験例３ （検体） 試験例２で用いた３種類の製剤を試験例２と同様にシロ
ップ剤とし、それぞれ検体１、対照検体１．２とした。

（試験方法） シロップ剤を調製してから、１０時間後に健康成人男子
２０名に、それぞれＴＥ−０３１として５０■相当量を
服用させ、苦味の評価試験を実施した。

評価時期は服用直後と服用５分後の２点とし、評価は苦
味の程度が我慢できない、我慢できるが苦い、苦くない
の３段階の評価で行った。

（結果） 結果を第３表に示す。

第３表 検体１は、対照検体１．２に比べ、優れたマスキング製
剤であることが示された。

試験例４ （試験動物） 体重１０ｋｇの雄性ピーグル犬５頭を試験動物とした。

（検体） 実施例１の方法で得た製剤、検体１をＴＥ−０３１とし
て、１００■相当量用いた。

（試験方法） この検体を水と共に試験動物に経口投与した。

ＴＥ−０３１の血中濃度はバイオアッセイ法で求めた０
次に、１０日間の体薬期間を置き、対照製剤として、Ｔ
Ｅ−０３１の原末１００■を詰めたカプセルを水と共に
経口投与し、血中濃度をバイオアッセイ法で求めた。

（結果） 結果を第１図に示した。第１図から判るように、ＴＥ−
０３１の原末と本発明による製造方法にて製造したＴＥ
−０３１製剤は、同様の血中濃度を示した。最高血中濃
度到達時間は、いずれも２時間後に現れた。一方、最高
血中濃度は、原末の場合、３．１７Ｍ／ｄ、本発明の製
造方法で製造した製剤では３　、１０Ｐｇ／ｌ＋ｔｌｌ
の値を示した。

また、吸収量の指標である血中濃度曲線下面積は原末で
４３．２９ｂ−ｇ／ｍ１１であり、本発明の製造方法で
製造した製剤で４２．８３ｈ−Ｐｇ／ｍＱの値を示した
０両製剤間には、統計的な有意差は見出せなかった。

以上の結果から、本発明の製造法によるＴＥ−０３１製
剤は、ＴＥ−０３１ｊＫ末と比較してバイオアベイラビ
リティ−が低下していないことは明らかである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例１で調製した製剤およびＴＥ−０３１
ｊＸ末についてのバイオアベイラビリティ−を示す血中
濃度一時間特性図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）不快な味を呈する薬物または薬物と高分子結合剤と
   の懸濁液または溶液を微小液滴とし、冷却した胃溶性高
   分子化合物粒子の粉床に落下させ、その液滴表面に被膜
   を形成させることを特徴とする矯味経口製剤の製造方法
   。 ２）冷却の温度が−１０〜１０℃である特許請求の範囲
   第一項記載の矯味経口製剤の製造方法。 ３）前記懸濁液または溶液の溶剤が水、親水性溶剤また
   はそれらの混合物である特許請求の範囲第一項または第
   二項記載の矯味経口製剤の製造方法。 ４）胃溶性高分子化合物がポリビニルアセタールジエチ
   ルアミノアセテート単独または添加剤との混合物である
   特許請求の範囲第一項、第二項または第三項記載の矯味
   経口製剤の製造方法。