JP2621259B2 - 持効性製剤 - Google Patents

持効性製剤

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    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

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Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、持効性製剤に関し、更に詳しくは、薬物が
持続的にほぼ一定の速度で溶出(0次放出)する持効性
製剤に関する。
[従来の技術およびその問題点] 薬物の投与に際し、その有効性を高め、しかも副作用
を軽減させるため、従来から多くの持効性製剤が開発さ
れてきた。
持効性製剤は、本来、血中の薬物濃度を長時間一定に
保つことにより、薬効の発現時間を延長し治療効果をあ
げるものであるから、製剤からの薬物の溶出は持続的に
ほぼ一定の速度で溶出(0次放出)することが望まし
い。
ヨーロッパ特許出願公開第222411号公報には、薬物を
含有する固体粒子の表面に疎水性物質の被覆層を設ける
ことにより、薬物の溶出を遅延する持効性顆粒剤が記載
されている。
また、特開昭57−163320号公報には、水溶性高分子物
質に少量のショ糖脂肪酸エステルを添加した水溶液で、
粒子状物質を被覆した持効性製剤が記載されている。
しかしながら、これらの持効性製剤はいずれも、初期
の溶出は0次であっても、時間の経過に伴い溶出量が低
下(1次放出)し、また、バイオアベイラビリティーも
低い傾向にあるという欠点を有する。
特開昭61−112012号公報には、ショ糖脂肪酸エステル
および水溶性高分子物質を配合し、圧縮成形することに
より製造される0次放出能を有する持効性錠剤が記載さ
れている。しかし、この錠剤は、圧縮成形することによ
り製造されるため、微妙な打錠圧の違いでも溶出性が変
化し、また、顆粒剤や細粒剤などに比べ、投与時の容量
設定が難かしいという問題点を有する。
また、溶出挙動の異なる多種多様の顆粒を調製し、各
々の適当量をカプセルに充填し、0次放出するようにし
たカプセル剤も知られている。しかし、多種多様の顆粒
を調製するのは大変手間がかかって経済的でなく、また
各々の顆粒の比重あるいは粒子径の違いにより配合性が
悪くなる等、問題が多い。
[問題点を解決するため手段] 本発明者らは、これらの問題点を解決すべく種々研究
した結果、薬物を含有する固体粒子の表面にショ糖脂肪
酸エステル層と疎水性物質層との二層の被覆層を設ける
ことにより、薬物が0次放出することを見出して本発明
を完成した。
本発明の製剤は、薬物含有固体粒子の表面を、ショ糖
脂肪酸エステルで被覆し、そのショ糖脂肪酸エステル層
の表面を更に疎水性物質で被覆した持効性製剤である。
本発明に使用するショ糖脂肪酸エステルとしては、カ
プリル酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、
ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノール酸など
の高級脂肪酸のエステル、あるいは植物油、豚脂、牛脂
およびそれらの硬化油などの混合脂肪酸のエステルから
なる一種または二種以上の粉末状のものであればよい
が、就中HLBが6以上のものは特に0次放出性が優れて
いる。ショ糖脂肪酸エステルの使用量は薬物を含有する
固体粒子の重量に対して5〜50重量%である。ショ糖脂
肪酸エステルの使用量が5重量%未満では、0次放出に
ならない。50重量%を越えると被覆した製剤の嵩が大き
くなり、また、製造コストの面からも好ましくない。
また、疎水性物質は、水に不溶性もしくは軟溶性のも
ので、粉末状のものであれば良い。例えば、高級アルコ
ール(例えばステアリルアルコール等)、高級脂肪酸
(例えばステアリン酸等)、高級脂肪酸グリセリンエス
テル(例えば硬化ヒマシ油等)、ロウ類(例えばカルナ
ウバロウ等)、炭化水素(例えばパラフィン等)の油溶
性物質およびタルク、酸化チタン、アルミノケイ酸マグ
ネシウム等の無機物質を用いることができる。
なお、これらの疎水性物質は2種以上混合して用いて
もよい。
薬物を含有する固体粒子の重量に対する疎水性物質の
使用量は5〜60重量%である。疎水性物質の使用量が5
重量%未満では、薬物の持効性を保持することができな
くなることがあり、また、60重量%を超えると、ショ糖
脂肪酸エステルの場合と同様の理由から好ましくない。
前記ショ糖脂肪酸エステルおよび疎水性物質は粉末状
で、その粒子径は芯となる薬物の粒子径よりも充分小さ
い方が好ましい。その粒子径は通常100μm以下であ
り、好ましくは10〜30μmである。
薬物としては、持効化によりさらに治療効果の増大を
図ることが出来るものであれば特に制限がなく、例えば
インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノフェン
等の鎮痛消炎薬;マレイン酸クロルフェニラミン等の抗
ヒスタミン薬;ニフェジピン、硝酸イソソルビッド、プ
ロプラノール等の循環器用薬;フマル酸第一鉄等の造血
薬;セファレキシン等の抗生物質;テオフィリン等の抗
喘息薬;塩化カリウム等の塩類利尿薬;塩酸チオリダジ
ン等の精神安定薬;カルバミン酸クロルフェネシン等の
筋弛緩薬;炭酸リチウム等の向精神薬等が挙げられる。
また、本発明の製剤を製造するに際しては、通常の結
合剤を使用することができる。
前記結合剤は、水またはアルコールに溶解する高分子
化合物、例えばメチルセルロース、エチルセルロース、
ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース等を用いて調製することができる。
この結合剤の使用量は、ショ糖脂肪酸エステルおよび
前記疎水性物質の使用量の和に対し1〜30重量%であ
り、好ましくは5〜15重量%である。結合剤の使用量が
1重量%未満では、あるいは30重量%を超えると製剤表
面に均一なショ糖脂肪酸エステルおよび疎水性物質の被
覆層を形成することができなくなることがある。
本発明の製剤は、例えば次のようにして製造すること
ができる。
すなわち、薬物を含有する固体粒子を転動流動させ、
まず高分子化合物を水および/またはエタノールに溶解
した結合剤を噴霧しながら、ある一定量(薬物を含有す
る固体粒子の重量に対して5〜50%)の粉末状のショ糖
脂肪酸エステルを徐々に散布し、次いで粉末状の疎水性
物質を散布し、乾燥する。この乾燥は、流動層乾燥機に
より送風温度60〜70℃で約1時間、薬物を乾燥させるの
が好ましい。
[発明の効果] 本発明の製剤は、薬物が長時間一定の速度で溶出し、
しかもほぼ100%に近い溶出率を示す。また疎水性物質
の量を変化させることにより薬物の溶出速度を調節する
ことができる。また、圧縮成形することがないので、溶
出制御が容易で、かつ投与量の設定が容易であり、配合
性の問題もなく、しかも容易に製造できる。
[実施例] 次にこの発明の実施例および試験例を示してこの発明
を具体的に説明する。
実施例1 被覆装置の中で転動している16〜32メッシュの球形顆
粒(テオフィリン含有量;500mg/g)500gの表面に結合剤
溶液(エチルセルロース8gをエタノール192gに溶解して
調製)を噴霧しながら、平均粒子径30μm、HLB9.5のDK
エステルF−90[ショ糖脂肪酸エステルの商品名、第一
工業製薬(株)製]の粉末100gを徐々に散布し、散布終
了後引き続いて平均粒子径30μmのクラウンタルクDRA
[タルクの商品名、松村産業(株)製]の粉末50gを徐
々に散布してその被覆を終了した。この顆粒物を70℃で
1時間乾燥して持効性製剤を得た。
実施例2 エチルセルロース10gをエタノール240gに溶解した結
合剤溶液、球形顆粒(インドメタシン含有量;500mg/g)
500g、平均粒子径30μm、HLB9.5のDKエステルF−90の
粉末150gおよび平均粒子径30μmのタルクFW[タルクの
商品名、浅田製粉(株)製]の粉末50gを使用するほか
は前記実施例1と同様にして持効性製剤を得た。
実施例3 エチルセルロース12gをエタノール288gに溶解した結
合剤溶液、球形顆粒(セファレキシン含有量;500mg/g)
500g、平粒子径30μm、HLB9.5のDKエステルF−90の粉
末200gおよび平均粒子径30μmのタルクSWの粉末50gを
使用するほかは実施例1と同様にして持効性製剤を得
た。
実施例4 エチルセルロース10gをエタノール240gに溶解した結
合剤溶液、球形顆粒(カルバミン酸クロルフェネシン含
有量:500mg/g)500g、平均粒子径30μm、HLB9.5のDKエ
ステルF−90の粉末100gおよび平均粒子径30μmのクラ
ウンタルクDRAの粉末100gを使用するほかは実施例1と
同様にして持効性製剤を得た。
実施例5 平均粒子径30μmのクラウンタルクDRAの粉末100gの
代わりに平均粒子径30μmのラブリーワックス101[硬
化ヒマシ油の商品名、川研ファインケミカル(株)製]
の粉末100gを使用するほかは実施例4と同様にして持効
性製剤を得た。
実施例6 平均粒子径30μmのクラウンタルクDRAの粉末100gの
代わりに平均粒子径15μmのポリシングワックス103
[カルナウバロウの商品名、フロイント産業(株)]の
粉末100gを使用するほかは実施例4と同様にして持効性
製剤を得た。
実施例7 平均粒子径30μmのクラウンタルクDRAの粉末100gの
代わりに平均粒子径30μmのパラフィン100gを使用する
ほかは実施例4と同様にして持効性製剤を得た。
実施例8 平均粒子径30μmのクラウンタルクDRAの粉末100gの
代わりに平均粒子径20μmのステアリン酸100gを使用す
るほかは実施例4と同様にして持効性製剤を得た。
実施例9 平均粒子径30μm、HLB9.5のDKエステルF−90の粉末
の代わりに平均粒子径25μm、HLB1のリョウトウシュガ
ーエステルS−170[ショ糖脂肪酸エステルの商品名、
三菱化成食品(株)製]の粉末100gを使用するほかは実
施例1と同様にして持効性製剤を得た。
実施例10 平均粒子径30μm、HLB9.5のDKエステルF−90の粉末
の代わりに平均粒子径25μm、HLB2のDKエステルF−20
[ショ糖脂肪酸エステルの商品名、第一工業製薬(株)
製]の粉末100gを使用するほかは実施例1と同様にして
持効性製剤を得た。
実施例11 平均粒子径30μm、HLB9.5のDKエステルF−90の粉末
の代わりに平均粒子径30μm、HLB6のDKエステルF−50
[ショ糖脂肪酸エステルの商品名、第一工業製薬(株)
製]の粉末100gを使用するほかは実施例1と同様にして
持効性製剤を得た。
実施例12 平均粒子径30μm、HLB9.5のDKエステルF−90の粉末
の代わりに平均粒子径30μm、HLB13のDKエステルF−1
40[ショ糖脂肪酸エステルの商品名、第一工業製薬
(株)製]の粉末100gを使用するほかは、実施例1と同
様にして持効性製剤を得た。
実施例13 平均粒子径30μm、HLB9.5のDKエステルF−90の粉末
の代わりに平均粒子径30μm、HLB15のリョウトウシュ
ガーエステルS−1570[ショ糖脂肪酸エステルの商品
名、三菱化成食品(株)製]の粉末100gを使用するほか
は、実施例1と同様にして持効性製剤を得た。
試験例 (試料の調製) 16〜32メッシュの球形顆粒(テオフィリン含有量;5
00mg/g)を次のようにして調製した。上記テオフィリン
含有の球形顆粒を用いるほかは実施例4、5、6、7と
同様にして製剤を調製し、それぞれ試料1、2、3、4
とした。
エチルセルロース6gをエタノール144gに溶解した結
合剤溶液を用い、疎水性物質を用いないほかは実施例1
と同様にして調製した製剤を対照試料1とした。
エチルセルロース6gをエタノール144gに溶解した結合
剤溶液を用い、ショ糖脂肪酸エステルの粉末は用いず、
疎水性物質として平均粒子径30μmのラブリーワックス
101の粉末100gを使用するほかは実施例1と同様にして
製剤を調製し対照試料2とした。
(試験) 試料1、2、3、4および対照試料1、2について、
第十一改正日本薬局方溶出試験法第2法(試験液として
精製水を使用し、適時試料を採取してテオフィリンの溶
出量を測定)により、テオフィリンの溶出性を調べた。
その結果を第1図に示す。
第1図より試料1、2、3、4におけるテオフィリン
の溶出が0次溶出であり、対照試料1、2におけるテオ
フィリンの溶出が0次溶出でないことは明らかである。
【図面の簡単な説明】
第1図は、本発明の試料および対照試料についての溶出
率−時間特性図である。

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】薬物を含有する固体粒子の表面を、ショ糖
    脂肪酸エステルで被覆し、そのショ糖脂肪酸エステル層
    の表面を更に、疎水性物質で被覆した持効性製剤。
  2. 【請求項2】前記ショ糖脂肪酸エステルの含有量が、薬
    物を含有する固体粒子の重量に対して5〜50重量%であ
    る特許請求の範囲第1項に記載の持効性製剤。
  3. 【請求項3】前記疎水性物質が、高級アルコール、高級
    脂肪酸、高級脂肪酸グリセリンエステル、ロウ類、炭化
    水素、タルク、酸化チタン、およびアルミノケイ酸マグ
    ネシウムよりなる群から選択される一種または二種以上
    の粉末状物質である特許請求の範囲第1項に記載の持効
    性製剤。
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