JPH04217918A - 一日一回投与のための吸収の制御されたナプロキセン配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は吸収の制御された医薬品
配合物、特に経口投与のためのナプロキセンの吸収制御
形に係る。ナプロキセン、すなわちプロピオン酸誘導体
（（Ｓ）−６−メトキシメチル−２−ナフタレン酢酸）
は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、鎮
痛性および下熱性を示す。正確な作用メカニズムは、は
っきりとは確立されていないが、ナプロキセンの作用の
多くは、プロスタグランジン合成の抑制、特にアラキド
ン酸からのプロスタグランジン先駆物質の生成を触媒す
る酵素であるシクロ−オキシゲナーゼの抑制と関連づけ
られる。ナプロキセンは、リューマチ性関節炎、骨関節
炎および他の炎症性疾患における軽い乃至中位の重い疼
痛を軽減するために使用される。

【０００２】

【従来技術】ナプロキセンは、１０年間にわたって使用
のために入手可能であり、多くの取締り機関によって許
容されうる無毒性であることがわかっていた。ナプロキ
センは、その遊離酸またはそのナトリウム塩、すなわち
ナプロキセンナトリウムのいずれかとして使用される。 現在の適用は、ナプロキセンナトリウム配合物に係るが
、ナプロキセンの遊離酸もまた使用されうることが理解
されるだろう。ナプロキセンおよびナプロキセンナトリ
ウムは、１日２乃至４回基準で通常投与される。抗炎症
作用または鎮痛作用のためには、３０〜９０μｇ／ｍｌ
の血漿ナプロキセン濃度が所要とされることが報告され
ている。６０人の産後の女性の場合、３０〜７０μｇ／
ｍｌの血漿ナプロキセン濃度を与えるのに充分な投与量
でナプロキセンまたはそのナトリウム塩を経口投与した
後、０．５乃至６時間で疼痛の強さの減少が明らかに示
された（シベリウス，エッチ．ら（Ｓｅｖｅｌｉｕｓ，
Ｈ．ｅｔ　　ａｌ．）、（１９８０）；Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌ
ｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０，２５９〜２６３）。 リューマチ性関節炎の２４人の患者からの証拠は、臨床
上の応答が５０μｇ／ｍｌ以上の血漿ナプロキセン濃度
で生じたことを示唆していた（ディ，アール．オー．ら
（Ｄａｙ，Ｒ．Ｏ．ｅｔ　　ａｌ．）、（１９８２）；
Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３１，７３
３〜７４０）。かくして、吸収速度が鎮痛活性の始めに
影響を与えるかもしれないが、薬剤の継続した血漿中濃
度が無痛覚を維持するのに重要であるようである。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明の目的は、一日一
回投与に適した吸収の制御されたナプロキセン配合物、
特に急速な鎮痛作用をもたらす初期吸収速度を示し、次
いで２４時間の期間にわたって薬剤の継続した血漿中濃
度をもたらす制御された吸収特性を示す配合物を提供す
ることである。従って、本発明は、一日一回基準で経口
投与するためのナプロキセン配合物を提供し、該配合物
は、一日一回基準でそれぞれの日に投与した時に、実質
的に２４時間にわたって治療上有効な血中濃度を維持す
るような速度で薬剤を放出するように設計された多数微
粒子の（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）ペレッ
ト形で配合されたナプロキセンの第一部分を含みそして
任意に、比較的即時の治療応答を得るために投与に続い
て即座に薬剤を放出するように配合された該ナプロキセ
ンの第二部分を含んでなっている。

【０００４】好ましくは、該第一部分は、有機酸と組み
合わさったナプロキセンまたはその製薬上許容されうる
塩のコアーであって、ナプロキセン成分および有機酸が
２０：１乃至１：１の比で存在しているようなコアーと
、該コアーを取り囲んでいる多層膜であって、製薬上許
容されうる皮膜形成性の水不溶性ポリマーの大割合およ
び任意に製薬上許容されうる皮膜形成性の水溶性ポリマ
ーの少割合を含有している多層膜とを有してなるペレッ
ト形であり、該膜中の層の数および該水溶性ポリマー対
該水不溶性ポリマーの比が、それぞれの毎日の経口投与
に続く２４時間の期間にわたって治療上有効な血中濃度
でナプロキセンの制御された吸収を可能にする速度で、
該ペレットから該ナプロキセンの放出を許すのに有効な
ものである。本発明の好ましい配合物は、該ペレットの
溶出速度が、米国薬局方ＸＸＩＩに従ったタイプ１の溶
解バスケット装置内で、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中
で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で生体外測定された時に、次の溶
出パターン： ａ）　　該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセ
ンの０乃至５０％が放出されること； ｂ）　　該装置内での２時間後の測定で、全ナプロキセ
ンの２０乃至７０％が放出されること；そしてｃ）　　
該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセンの５０
％以上が放出されることに実質的に相応するようなもの
である。該ペレットの溶出速度が、米国薬局方ＸＸＩＩ
に従ったタイプ２の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．
４のリン酸塩緩衝液中で、５０ｒ．ｐ．ｍ．で生体外測
定された時に、その溶出速度は、次の溶出パターン： ａ）　　該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセ
ンの２０乃至７０％が放出されること； ｂ）　　該装置内での２時間後の測定で、全ナプロキセ
ンの５０％以上が放出されること；そしてｃ）　　該装
置内での４時間後の測定で、全ナプロキセンの７５％以
上が放出されることに実質的に相応する。

【０００５】本発明はまた、上で定義したようなペレッ
トを有してなる経口投与のための吸収の制御されたナプ
ロキセン配合物であって、上記した長期作用と共に鎮痛
に有効な血中濃度の即座の達成を確保するのに十分な量
のナプロキセンの急速放出形を含んでいる配合物を提供
する。急速かつ長期の放出成分を含んでなる上記配合物
は、好ましくは、米国薬局方ＸＸＩＩに従ったタイプ１
の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝
液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で測定した時に、次の溶出パ
ターン： ａ）　　該装置内での０．５時間後の測定で、全ナプロ
キセンの１５乃至５０％が放出されること；ｂ）　　該
装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセンの２５乃
至７５％が放出されること；そしてｃ）　　該装置内で
の４時間後の測定で、全ナプロキセンの６５％以上が放
出されることに実質的に相応する溶出速度を有している
。該ペレットの溶出速度が、米国薬局方ＸＸＩＩに従っ
たタイプ２の溶解パドル装置内で、ｐＨ７．４のリン酸
塩緩衝液中で、５０ｒ．ｐ．ｍ．で生体外測定された時
に、その溶出速度は、次の溶出パターン： ａ）　　該装置内での０．５時間後の測定で、全ナプロ
キセンの２５乃至６０％が放出されること；ｂ）　　該
装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセンの３５乃
至７５％が放出されること；そしてｃ）　　該装置内で
の４時間後の測定で、全ナプロキセンの６５％以上が放
出されることに実質的に相応している。

【０００６】出願人は、本発明の上記配合物の場合にお
いて、治療上有効な血中濃度を実質的に２４時間にわた
って維持することができ、ピーク血漿中濃度が２乃至１
６時間、好ましくは４乃至１０時間で生じうるというこ
とを見い出した。本発明は、配合物のＴｍａｘとしてピ
ーク血漿中濃度に対するこの所望の時間を規定するもの
である。有利には、配合物は、該ナプロキセンの急速放
出形の６０重量％まで、好ましくは２０〜４５％と共に
、上で定義したようなペレットのブレンドを有してなる
。最も好ましくは、ナプロキセンの急速放出形は、急速
放出顆粒を有してなる。

【０００７】本発明の好ましい投与形として用いられる
ナプロキセンは、その製薬上許容されうる塩、特にその
ナトリウム塩の形である。有機酸は、好ましくは、１種
以上の次の酸：アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸
、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸または酒石酸によって
示される。特に好ましい酸は、フマル酸およびクエン酸
である。コアーはまた、任意に、１種以上の次のもの：
ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸またはタルクによって示される滑剤を含ん
でいる。ナプロキセンおよび滑剤は、好ましくは、１０
：１乃至２００：１の比で存在している。好ましくは、
コアーは、ポリマー材料中に埋込まれたナプロキセンま
たはその製薬上許容されうる塩およびそれと組み合わさ
った有機酸を含んでなる。ポリマー材料は、急速に水に
可溶であってももしくは水に不溶であってもよくまたは
ナプロキセンおよび水に対して自由に透過性であっても
よい。

【０００８】本明細書中で使用されている水溶性ポリマ
ーという用語は、水に対して自由に透過性であるポリマ
ーを含み、また本明細書中で使用されている水不溶性ポ
リマーという用語は、水に対してわずかに透過性である
ポリマーを含んでいる。ポリマー材料は、好ましくは、
水不溶性ポリマー（Ｗａｔｅｒ　　ｉｎｓｏｌ−ｕｂｌ
ｅ　　ｐｏｌｙｍｅｒ）または水およびナプロキセン水
溶液に対してわずかに透過性であるポリマーから単にな
る。 あるいはまた、ポリマー材料は、水溶性ポリマーまたは
ナプロキセン水溶液および水に対して自由に透過性であ
るポリマーから単になっていてもよい。コアーのポリマ
ー材料は、水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーとの組合
せを含んでいてもよい。水溶性／自由透過性のポリマー
対水不溶性／わずかに透過性のポリマーの比は、選ばれ
たポリマーの特別の組合せによって決定される。

【０００９】水溶性ポリマーは、適当には、ポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、カラギーナン
、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースも
しくはポリエチレングリコールまたはそれらの混合物で
ある。特に好ましい水溶性ポリマーはポリビニルピロリ
ドンである。ナプロキセンおよび水に対して自由に透過
性である適当なポリマーは、商標ユードラギット（ＥＵ
ＤＲＡＧＩＴ）ＲＬとして販売されているポリマーであ
る。コアーの水不溶性ポリマーは、適当には、エチルセ
ルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（
低、中位または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロー
ス、酢酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セル
ロース三酢酸、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メ
タクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポ
リ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘ
キシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メ
タクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）
、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプ
ロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポリ（アク
リル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低密度ポリ
（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ（プロピ
レン）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（エチレン
テレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）
、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）もしくはポ
リウレタンまたはそれらの混合物である。

【００１０】コアーの水不溶性ポリマーもまた、天然に
存在するポリマーまたは樹脂からなっていてもよい。特
に適当な水不溶性の天然に存在するポリマーには、シェ
ラック、キトサン、杜松ゴムまたはそれらの混合物が含
まれる。ナプロキセンおよび水に対してわずかに透過性
である適当なポリマーは、商標ユードラギットＲＳとし
て販売されているポリマーまたはｐＨ依存性である透過
性を有しかつ商標ユードラギットＬ、ユードラギットＳ
もしくはユードラギットＥとして販売されているポリマ
ーである。この種類の中で特に好ましいポリマーは、ユ
ードラギットＬである。

【００１１】ユードラギットポリマーは、アクリル酸エ
ステルおよび／またはメタクリル酸エステルを基材とし
たポリマーラッカー物質である。商標ユードラギットＲ
ＬおよびユードラギットＲＳとして販売されているポリ
マー材料は、低含量の第四アンモニウム基を有するアク
リル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマ
ーからなるアクリル樹脂であり、ローム　　ファーマ　
　ＧｍｂＨ社（Ｍｅｓｓｒｓ．Ｒｏｈｍ　　Ｐｈａｒｍ
ａ　　ＧｍｂＨ）の“ユードラギット（ＥＵＤＲＡＧＩ
Ｔ）”のパンフレット（１９８５）中に記載されている
。このパンフレット中には、これらの製品の詳細な物理
−化学データが与えられている。アンモニウム基は、塩
として存在しておりそしてラッカーフィルムの透過性を
生じる。 ユードラギットＲＬおよびＲＳは、それぞれ、自由透過
性（ＲＬ）またはわずかに透過性（ＲＳ）であり、ｐＨ
依存性でない。ユードラギットＬは、メタクリル酸およ
びメタクリル酸のメチルエステルから合成された陰イオ
ンポリマーである。それは、酸および精製水（ｐｕｒｅ
　　ｗａｔｅｒ）に不溶であるが、アルカリと塩を形成
することによって中性乃至弱アルカリ性環境で可溶とな
る。ユードラギットＬの透過性はｐＨ依存性である。ｐ
Ｈ５．０以上では、ポリマーはますます透過性になる。 ユードラギットＬは、ローム　　ファーマ　　ＧｍｂＨ
の“ユードラギットＬ”のパンフレット（１９８６）中
に記載されており、そこでは製品の詳細な物理−化学デ
ータが与えられている。コアーは、適当には、コアー形
成材料の多数の層を有し、それ自体既知の方法で堆積（
ｂｕｉｌｔ　　ｕｐ）される。

【００１２】ナプロキセン、有機酸およびポリマー材料
の多層配置が、好ましくは、中心の活性コアー上に堆積
される。活性コアーは、ナプロキセン、有機酸およびポ
リマー材料をブレンドして均質粉末を生成することによ
って形式される。上記ブレンドの一部を造形して、中心
のコアーを形成する。次いで、多層配置が、ブレンドの
残りおよびポリマー結合溶液を慣用のコーティングパン
内で交互の層として活性コアーに適用するような逐次積
層（ｌａｙｅｒｉｎｇ）および結合工程によって堆積さ
れる。あるいはまた、ブレンドの残りおよびポリマー結
合溶液を同時に活性コアーに適用するような自動コーテ
ィングシステムを使用してもよい。慣用の自動化コーテ
ィングシステムには、例えば、シー・エフ　　グラニュ
レーター（ＣＦ　　ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）またはグラ
ット（Ｇｌａｔｔ）流動層が含まれる。コアー全体にわ
たってナプロキセンおよび賦形剤成分の均一な分布を確
保するようにコアーを形成する。完成したコアーの好ま
しい平均直径は、０．４〜１．６ｍｍの範囲内にあり、
特に好ましい平均直径は０．６〜１．２ｍｍの範囲内に
ある。ナプロキセン、有機酸およびポリマー材料の多層
配置はまた、中心の不活性コアー上に、適当には、０．
２〜１．４ｍｍ、特に０．３〜０．８ｍｍの範囲内の平
均直径を有する砂糖／澱粉のノンパレイユのビーズ（ｎ
ｏｎ−ｐａｒｅｉｌｂｅａｄ）または種からなる中心の
不活性コアー上に堆積されてもよい。ナプロキセン、有
機酸およびポリマー材料を、慣用のコーティングパン内
でまたは任意の自動化コーティングシステムで、上記し
たような中心の不活性コアー上に堆積してもよい。

【００１３】ナプロキセン、有機酸および任意の他の成
分をブレンドして、均質粉末を生成する。ナプロキセン
成分および有機酸成分は、好ましくは２０：１乃至１：
２の比で、より特別には６：１乃至１：１の比で存在し
ている。ブレンドを、微粉砕機（ｍｉｌｌｉｎｇ　　ｍ
ａｃｈｉｎｅ）を用いて、適切なメッシュスクリーン（
ｍｅｓｈ　　ｓｃｒｅｅｎ）を通過させるのが適当であ
る。 慣用のコーティングパン内でコーティングする場合には
、ポリマー材料のコーティング溶液／懸濁液および粉末
の一つ置きの層を中心の不活性コアーに適用して、コア
ーの多層配置を堆積せしめる。自動コーティングシステ
ムの場合には、ポリマー材料のコーティング溶液／懸濁
液および粉末を、慣用の方法で同時に適用する。ポリマ
ー材料のコーティング溶液／懸濁液は、適当な溶媒また
は溶媒の混合物中に溶解／懸濁した１以上のポリマーを
含んでなる。コーティング溶液／懸濁液中のポリマー材
料の濃度は、最終の溶液／懸濁液の粘度によって決定さ
れる。均質粉末に対して、好ましくは５乃至６０部の中
心不活性コアーを使用する。ポリマー溶液／懸濁液に可
塑剤を添加することは、弾性およびまたポリマーフィル
ムの安定性を改良しまた長期貯蔵にわたるポリマー透過
性の変化を防止するために、配合物に依って必要である
かもしれない。かかる変化は、薬剤放出速度に影響を与
えうるものであった。適当な可塑剤には、ポリエチレン
グリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ト
リアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フ
タル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエ
チル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチ
ル、ヒマシ油および種々の百分率のアセチル化モノグリ
セライド類が含まれる。

【００１４】上記したように、コアーは任意に滑剤を含
んでいてもよい。中心の不活性コアーを使用する場合、
ナプロキセン対滑剤の比の好ましい範囲は５０：１乃至
５：１である。好ましいコーティング材料には、適当な
有機／水性の分散媒中で中心コアーに粉末ブレンドを適
用する際に使用するために挙げたポリマーの溶液／懸濁
液が含まれる。コアーを取り囲んでいるフィルム形成性
ポリマーまたはポリマー混合物の膜は、好ましくは、ナ
プロキセンおよび水に対してわずかに透過性であるポリ
マーの一定割合をそして任意に水透過性ポリマーの一定
割合を有し、わずかに水透過性のポリマー対水透過性ポ
リマーの比は選ばれたポリマーの固有の透過特性によっ
て決定される。膜はまた、水不溶性であるポリマーの一
定割合および水溶性であるポリマーの一定割合から構成
されていてもよく、水不溶性ポリマー対水溶性ポリマー
の比は各ポリマーの固有の透過特性によって決定される
。

【００１５】通常、水不溶性／わずかに水透過性のポリ
マー対水溶性／水透過性のポリマーの比は、１：５乃至
５０：１、より通常には１：２乃至２０：１である。こ
れらのタイプのポリマーのそれぞれの例は、上記されて
いる。特に有用な水溶性／水透過性のポリマーには、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびユー
ドラギットＲＬが含まれ、また有用な水不溶性／わずか
に水透過性のポリマーには、エチルセルロース、酢酸セ
ルロース、ユードラギットＲＳ、ユードラギットＬ、ユ
ードラギットＥおよびユードラギットＳが含まれる。商
業的に入手可能な既製のポリマー溶液／懸濁液もまた有
用でありうる。これらの既製の溶液／懸濁液は、任意に
、前記したように、ポリマーフィルムを改良するために
、可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤を含んだまたは含
まないポリマー材料の既製の溶液／懸濁液には、ユード
ラギットＲＬ３０Ｄ、ユードラギットＮＥ３０Ｄ、ユー
ドラギットＥ１２．５、ユードラギットＬ１２．５Ｐ、
ユードラギットＥ１２．５、ユードラギットＳ１２．５
Ｐ、ユードラギットＲＬ１２．５、ユードラギットＲＳ
３００、ユードラギットＲＳ１２．５、アクアコート（
ＡＱＵＡＣＯＡＴ）（エフ・エム・シー社（ＦＭＣ　　
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の商標）およびシュアーリー
ス（ＳＵＲＥ−ＬＥＡＳＥ）（カラーコン社（Ｃｏｌｏ
ｒｃｏｎ　　Ｉｎｃ．）の商標）が含まれる。

【００１６】膜の水不溶性ポリマーはまた、天然に存在
するポリマーまたは樹脂からなっていてもよい。特に適
当な水不溶性の天然に存在するポリマーには、シェラッ
ク、キトサン、杜松ゴムまたはそれらの混合物が含まれ
る。膜は、後述するように、膜ポリマー溶液または懸濁
液の複数の層をコアーに適用することによって堆積され
てもよい。膜溶液または懸濁液は、適当な水性溶媒、有
機溶媒もしくはそれら溶媒の混合物中に、任意に滑剤の
存在下、それぞれ溶解または懸濁せしめたポリマーを含
んでいる。適当な滑剤は、タルク、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウムおよびステアリン酸ナトリウムで
ある。特に好ましい滑剤はタルクである。膜のポリマー
またはポリマー混合物には、任意に、可塑剤が含まれて
いてもよく、それらの機能および選択は前述されている
。達成される溶出速度は、適用される膜の量が増加する
につれて、比例的に遅くなる。

【００１７】膜溶液または懸濁液を、前記したような慣
用のコーティングパン内で、あるいはまたシー・エフ　
　グラニュレーターのような自動化システム、例えば、
フロインド（ＦＲＥＵＮＤ）シー・エフ　　グラニュレ
ーター、グラット流動層プロセッサー（ｐｒｏｃｅｓｓ
ｏｒ）、エーロマチック（ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ）、改良
アクセラ−コタ（ＡＣＣＥＬＡ−ＣＯＴＡ）または任意
の他の適当な自動化ビーズコーティング装置（フロイン
ド、グラット、エーロマチックおよびアクセラ−コタは
全て商標である）を使用して、活性コアーに適用しても
よい。膜溶液／懸濁液の２〜７５ｍｌを、コアー１ｋｇ
当たり１回の適用で適用するのが好ましい。自動化シス
テムにおいては、コアーに適用される膜溶液／懸濁液の
全量は、膜溶液／懸濁液を連続的に適用してもよい場合
を除いて、慣用のコーティングパン内で適用される量と
同じである。

【００１８】好ましくは、コーティングパンを使用する
場合、全ての塗布が適用されるまで、１日当たり５〜３
０回の塗布速度で膜を適用する。合い間合い間に（ｂｅ
ｔｗｅｅｎ　　ｄａｙｓ）、ペレットを制御された温度
で適当な期間の間乾燥する。ペレットの特定の溶出速度
を維持するように、商標“アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）”
として販売されている微晶質セルロースまたは高度に改
質されたデキストリンの共晶化粉末（３重量％）および
商標“ダイ−パック（ＤＩ−ＰＡＣ）”として販売され
ているスクロースのような錠剤成形に際して通常使用さ
れる結合剤および／または硬化剤を使用して、ペレット
および粒状物を圧縮し、錠剤にしてもよい。ペレット単
独でまたはナプロキセン粉末もしくはナプロキセンコア
ーと組合せたものもまた、硬ゼラチンカプセルまたは軟
ゼラチンカプセル内へ充填してもよい。

【００１９】かくして、ナプロキセンのナトリウム塩の
多数微粒子ペレットを錠剤基材に混和適用した。これら
の多数微粒子ペレットを配合して、ナプロキセンの連続
供給が、長期鎮痛性作用を達成するために血漿中で維持
されうるような持続放出特性とした。本発明のナプロキ
セン配合物を投与すると、配合物、好ましくは錠剤は、
胃腸管の広い領域にわたってペレットを放出して急速に
解離する。かくして、ナプロキセンのようなＮＳＡＩＤ
の投与としばしば連合する胃腸への悪影響の発生を最小
にして、胃腸吸収部位の数が増大する。従って、本件ナ
プロキセン錠剤配合物は、より少ない連合した胃腸への
悪影響のための潜在的能力を有する一日一回投与の生活
規制に理想的に適している。本発明を、さらに次の実施
例によって例示する。

【００２０】

【実施例１】ナプロキセンナトリウム（５０ｋｇ）、ク
エン酸（１４．２８６ｋｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム
（１．０７１ｋｇ）およびタルク（３．５７１ｋｇ）を
ブレンドしそして粉砕機にかけて、均質粉末を得るよう
に適当なメッシュスクリーンを通した。粉末を、フロイ
ンド・シー・エフ　　グラニュレーターを用いそしてイ
ソプロパノール中３．５％ポリビニルピロリドンのコー
ティング溶液を用いて、澱粉／砂糖の種（０．３〜０．
４２５ｍｍ直径）（４．２８６ｋｇ）に適用して、コア
ーを形成した。次いで、 　　　　アセトン／イソプロパノール４０：６０中の　
　　　１２．５％ユードラギットＲＳ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　５０重量部　　　　アセトン
／イソプロパノール４０：６０中の　　　　１２．５％
ユードラギットＲＬ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　４０重量部　　　　アセトン／イソプロパノー
ル４０：６０中の　　　　１２．５％ユードラギットＬ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０重
量部　　　　イソプロパノール　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００重量部
からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク
（１００重量部）を振りかける。適用した膜溶液対タル
クの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．６２ｇであっ
た。以下に与えられた溶出分布（ｐｒｏｆｉｌｅ）を達
成するために、十分な量の膜溶液およびタルクを、コア
ー７６．２１４ｋｇに適用した。溶出分布を実行するに
先立って、最終ペレットを乾燥して全ての溶媒を蒸発せ
しめた。

【００２１】ナプロキセンナトリウム（２９．１００ｋ
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．９０
０ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（８．２
３５１ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することに
よって調製した。均一な素材（ｍａｓｓ）が生成するま
で、混合を続けた。粒状物を、４５℃以上の温度で１２
時間の最低時間の間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物
を、振動グラニュレーターを通過せしめた。ナプロキセ
ンナトリウムのペレット（２７．２１６ｋｇ）およびナ
プロキセン粒状物（８．１１２ｋｇ）を、追加の錠剤用
賦形剤： 　　　　微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　１５．３７２ｋｇ　　
　　クロスポビドン（ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）　
　１．０４９ｋｇ　　　　ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２６
０ｋｇとブレンドし、そして圧縮してコーティングをし
ていない錠剤とした。ナプロキセン５００ｍｇの目標錠
剤効力を確保するために、上記量においてわずかの調整
をなしてもよい。

【００２２】ナプロキセン錠剤を、水性フィルムコート
で被覆した。そうするためには、オパドライホワイト（
Ｏｐａｄｒｙ　　Ｗｈｉｔｅ）ＯＹ−Ｄ−７１９２（オ
パドライホワイトは商標である）０．３５０ｋｇを秤量
し、そして精製水１．４００ｋｇに、混合しながらゆっ
くりと添加した。３０分間混合を続けた。コーティング
していない錠剤１０ｋｇを秤量し、アクセラ−コタ内に
置いた。コーティングが完了するまで、１分当たり３０
〜７０ｇの速度で、錠剤上にコーティングを吹きつけた
。上記したように調製したペレットの溶出速度を、粒状
物と混合するに先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケ
ット法に記載の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩
衝液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセン
ナトリウムを、紫外分光測光法を使用して、３３１ｎｍ
で定量的に測定した。 溶出速度は次の通りであった： コーティングされた錠剤の溶出速度を試験し、測定した
ところ次の通りであった：

【００２３】

【実施例２】ナプロキセンナトリウム（１５．４ｋｇ）
、クエン酸（４．４ｋｇ）およびタルク（０．２００ｋ
ｇ）をブレンドしそして粉砕機にかけて、均質粉末を得
るために、適当なメッシュスクリーンを通した。この粉
末ブレンドを、フロインド・シー・エフ　　グラニュレ
ーターまたはグラットを用いまたイソプロパノール中１
２．５％ユードラギットＲＳのコーティング溶液を用い
て球状コアーに層状化した。次いで、　　　　アセトン
／イソプロパノール４０：６０中の　　　　１２．５％
ユードラギットＲＳ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　７０重量部　　　　アセトン／イソプロパノー
ル４０：６０中の　　　　１２．５％ユードラギットＲ
Ｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０重量
部　　　　アセトン／イソプロパノール４０：６０中の
　　　　１２．５％ユードラギットＬ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　２０重量部　　　　イソ
プロパノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１００重量部からなる溶液を吹
きつけることによって、コアーに膜を適用し、また同時
にしかし別々に、慣用の方法でタルク（４０重量部）を
振りかけた。適用された膜溶液対タルクの比率は、膜溶
液１ｇ当たりタルク０．２５ｇであった。以下に与えら
れた溶出分布を達成するために、十分な量の膜溶液およ
びタルクをコアー２０．００ｋｇに適用した。溶出試験
を行うに先立って、完成ペレットを乾燥し、全ての溶媒
を蒸発せしめた。

【００２４】ナプロキセンナトリウム（９．７００ｋｇ
）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．３００
ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（２．７４
５ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することによっ
て調製した。均一な素材が生成するまで、混合を続けた
。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間の
間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、振動グラニュ
レーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウムのペ
レット（２４ｋｇ）およびナプロキセン粒状物（６．４
ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤： 微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４．６３ｋｇクロスポビドン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．７６ｋｇステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　　　０．１９ｋｇＰＶＰ　　Ｋ３
０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．７６
ｋｇとブレンドし、そして圧縮してコーティングしてい
ない錠剤とした。ナプロキセン５００ｍｇの目標効力を
確保するために、上記量においてわずかの調整をなして
もよい。

【００２５】ナプロキセン錠剤を、水性フィルムコート
で被覆した。そうするためには、オパドライホワイトＯ
Ｙ−Ｄ−７１９２　　０．３５０ｋｇを秤量し、そして
精製水１．４００ｋｇに、混合しながらゆっくりと添加
した。３０分間混合を続けた。コーティングしていない
錠剤１０ｋｇを秤量し、アクセラ−コタ内に置いた。コ
ーティングが完了するまで、１分当たり３０〜７０ｇの
速度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記したよ
うに調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混合する
に先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載
の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７
５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウムを
、紫外分光測光法を使用して、３３１ｎｍで定量的に測
定した。溶出速度は次の通りであった： コーティングされた錠剤の溶出速度を試験し、測定した
ところ次の通りであった：

【００２６】

【実施例３】ナプロキセンナトリウム（２５ｋｇ）、ク
エン酸（７．１４１ｋｇ）およびタルク（０．３２５ｋ
ｇ）をブレンドし、そして粉砕機にかけて、均質粉末を
得るために適当なメッシュスクリーンを通した。この粉
末ブレンドを２つの部分に分割し、フロインド・シー・
エフ　　グラニュレーターまたはグラットを用いまたイ
ソプロパノール中１２．５％ユードラギットＲＳのコー
ティング溶液を用いて球状コアーに層状化した。次いで
、　　　　アセトン／イソプロパノール４０：６０中の
　　　　１２．５％ユードラギットＲＳ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　７５重量部　　　　アセト
ン／イソプロパノール４０：６０中の　　　　１２．５
％ユードラギットＲＬ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　２５重量部　　　　イソプロパノール　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１００重量部からなる溶液を吹きつけることによっ
て、コアーに膜を適用し、また同時にしかし別々に、慣
用の方法でタルク（１０重量部）を振りかけた。適用さ
れた膜溶液対タルクの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク
０．０６ｇであった。以下に与えられる溶出分布を達成
するために十分な量の膜溶液およびタルクをコアー３３
．４ｋｇに適用した。溶出試験を行うに先立って、完成
ペレットを乾燥し、全ての溶媒を蒸発せしめた。

【００２７】ナプロキセンナトリウム（１９．４００ｋ
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．６０
０ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（１．５
２９ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することによ
って調製した。均一な素材が生成するまで、混合を続け
た。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間
の間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、振動グラニ
ュレーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウムの
ペレット（２５ｋｇ）およびナプロキセン粒状物（７．
８５ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤： 微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　
　６．００ｋｇクロスポビドン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　０．８１５ｋｇステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　０．２００ｋｇＰＶＰ　　
Ｋ３０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．
８１５ｋｇとブレンドし、そして圧縮してコーティング
していない錠剤とした。ナプロキセン５００ｍｇの目標
錠剤効力を確保するために、上記量においてわずかの調
整をなしてもよい。

【００２８】ナプロキセン錠剤を、水性フィルムコート
で被覆した。そうするために、オパドライホワイトＯＹ
−９４００　　０．３５０ｋｇを秤量し、そして精製水
１．４００ｋｇに、混合しながらゆっくりと添加した。 ３０分間混合を続けた。コーティングしていない錠剤１
０ｋｇを秤量し、そしてアクセラ−コタ内に置いた。コ
ーティングが完了するまで、１分当たり３０〜７０ｇの
速度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記したよ
うに調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混合する
に先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載
の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７
５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウムを
、紫外分光測光法を使用して、３３１ｎｍで定量的に測
定した。溶出速度は次の通りであった：４　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６１．５コ
ーティングされた錠剤の溶出速度を試験し、測定したと
ころ次の通りであった：

【００２９】

【実施例４】ナプロキセン酸（５０ｋｇ）、クエン酸（
１５．６４ｋｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．０７
１ｋｇ）およびタルク（０．５００ｋｇ）をブレンドし
、そして粉砕機にかけて、均質粉末を得るために適当な
メッシュスクリーンを通した。この粉末ブレンドを、フ
ロインド・シー・エフ　　グラニュレーターまたはグラ
ットを用いまたイソプロパノール中１２．５％ユードラ
ギットＲＳのコーティング溶液を用いて球状コアーに層
状化した。次いで、 　　　　アセトン／イソプロパノール４０：６０中の　
　　　１２．５％ユードラギットＲＳ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　９０重量部　　　　アセトン
／イソプロパノール４０：６０中の　　　　１２．５％
ユードラギットＲＬ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１０重量部　　　　イソプロパノール　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００重量部からなる溶液を吹きつけることによって
、コアーに膜を適用し、また同時にしかし別々に、慣用
の方法でタルク（２０重量部）を振りかけた。適用され
た膜溶液対タルクの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０
．１２５ｇであった。以下に与えられる溶出分布を達成
するために十分な量の膜溶液およびタルクを、コアー６
６．２２ｋｇに適用した。

【００３０】溶出試験を行うのに先立って、完成ペレッ
トを乾燥し、全ての溶媒を蒸発せしめた。ペレットの溶
出速度を、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載の
方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７５
ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンを、紫外分光測
光法を使用して、３３１ｎｍで定量的に測定した。溶出
速度は次の通りであった：

【００３１】

【実施例５】実施例１に従って、ナプロキセンコアーを
調製した。次いで、 水中３０％ユードラギットＲＳ　　　　　　　　　　　
　３０重量部水中３０％ユードラギットＲＬ　　　　　
　　　　　　　　　６重量部タルク　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　６重量部水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０重量部
の懸濁液を吹きつけることによって、コアーに膜を適用
した。残りの８重量部は、アセチルクエン酸トリブチル
、すなわち可塑剤およびシメチコン、すなわち消泡剤の
９：１混合物によって構成されている。次の所望の放出
速度を達成するのに十分な量の膜溶液を適用した。

【００３２】

【実施例６】実施例３に従って、ナプロキセンコアーを
調製した。次いで、 水中３０％ユードラギットＲＳ　　　　　　　　　　　
　４０重量部水中３０％ユードラギットＲＬ　　　　　
　　　　　　　　　２重量部タルク　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　６重量部水　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０重量部
の懸濁液を吹きつけることによって、コアーに膜を適用
した。残りの２重量部は、アセチルクエン酸トリブチル
、すなわち可塑剤およびシメチコン、すなわち消泡剤の
９：１混合物によって構成されていた。次の所望の放出
速度を達成するのに十分な量の膜溶液を適用した：

【０
０３３】

【実施例７】ナプロキセンナトリウム（３０．０ｋｇ）
、クエン酸（５．００ｋｇ）およびタルク（０．４００
ｋｇ）をブレンドし、そして粉砕機にかけて、均質粉末
を得るために適当なメッシュスクリーンを通した。 この粉末ブレンドを、フロインド・シー・エフ　　グラ
ニュレーターまたはグラットを用いまたイソプロパノー
ル中１２．５％ユードラギットＲＳのコーティング溶液
を用いて、球状コアーに層状化した。次いで、　　　　
アセトン／イソプロパノール４０：６０中の　　　　１
２．５％ユードラギットＲＳ　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　８５重量部　　　　アセトン／イソプ
ロパノール４０：６０中の　　　　１２．５％ユードラ
ギットＲＬ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５重量部　　　　イソプロパノール　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００
重量部からなる溶液を吹きつけることによって、コアー
に膜を適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法で
、タルク（４０重量部）を振りかけた。適用された膜溶
液対タルクの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．２５
ｇであった。以下に与えられる溶出分布を達成するのに
十分な量の膜溶液およびタルクを、コアー３５．４ｋｇ
に適用した。溶出試験を行うに先立って、完成ペレット
を乾燥し、全ての溶媒を蒸発せしめた。

【００３４】ナプロキセンナトリウム（１４．５５０ｋ
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．４５
０ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（４．１
１６ｋｇ）を撹拌しながらゆっくり添加することによっ
て調製した。均一な素材が生成されるまで、混合を続け
た。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間
の間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、振動グラニ
ュレーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウムの
ペレット（３５．０ｋｇ）およびナプロキセン粒状物（
８．１０ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤：微結晶セルロ
ース　　　　　　　　　　　　　　　　　　８．３４６
ｋｇクロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１．０７７ｋｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　０．２７０ｋｇＰＶＰ　　Ｋ３０　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０７７ｋｇ
とブレンドし、そして圧縮して、コーティングしていな
い錠剤にした。ナプロキセン７５０ｍｇの目標錠剤効力
を確保するために、上記量においてわずかの調整をなし
てもよい。

【００３５】ナプロキセン錠剤を、水性フィルムコート
で被覆した。そうするために、オパドライホワイトＯＹ
−９４００　　０．３５０ｋｇを秤量し、そして精製水
１．４００ｋｇに、撹拌しながらゆっくりと添加した。 ３０分間混合を続けた。コーティングしていない錠剤１
０ｋｇを秤量し、そしてアクセラ−コタ内に置いた。コ
ーティングが完了するまで、１分当たり３０〜７０ｇの
速度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記したよ
うに調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混合する
に先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載
の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７
５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウムを
、紫外分光測光法を用いて、３３１ｎｍで定量的に測定
した。溶出速度は次の通りであった：コーティングされ
た錠剤の溶出速度を試験し、測定したところ次の通りで
あった：

【００３６】

【実施例８】ナプロキセンナトリウム（２２．５ｋｇ）
、クエン酸（１．１２５ｋｇ）およびタルク（０．２５
１ｋｇ）をブレンドし、そして粉砕機にかけて、均質粉
末を得るために適当なメッシュスクリーンを通した。こ
の粉末ブレンドを、フロインド・シー・エフ　　グラニ
ュレーターまたはグラットを用いまたイソプロパノール
中１２．５％ユードラギットＲＳのコーティング溶液を
用いて、球状コアーに層状化した。次いで、　　　　ア
セトン／イソプロパノール４０：６０中の　　　　１２
．５％ユードラギットＲＳ　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　７０重量部　　　　アセトン／イソプロ
パノール４０：６０中の　　　　１２．５％ユードラギ
ットＲＬ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１
０重量部　　　　アセトン／イソプロパノール４０：６
０中の　　　　１２．５％ユードラギットＬ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２０重量部　　　
　イソプロパノール　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　１００重量部からなる溶
液を吹きつけることによって、コアーに膜を適用し、ま
た同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク（５重量部
）を振りかけた。適用された膜溶液対タルクの比率は、
膜溶液１ｇ当たりタルク０．０３ｇであった。以下に与
えられる溶出分布を達成するために十分な量の膜溶液お
よびタルクを、コアー１２．４８ｋｇに適用した。溶出
試験を行うに先立って、完成ペレットを乾燥し、溶媒を
全て蒸発せしめた。

【００３７】ナプロキセンナトリウム（１４．５５ｋｇ
）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．４５ｋ
ｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（１．１４７
ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することによって
調製した。均一な素材が生成されるまで、混合を続けた
。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間の
間乾燥せしめた。次いで、乾燥した粒状物を、振動グラ
ニュレーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウム
のペレット（１２．０ｋｇ）およびナプロキセン粒状物
（３．９８６ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤：微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　２．３
２ｋｇクロスポビドン　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　０．５８ｋｇステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　　　　０．１０ｋｇＰＶＰ　　Ｋ３０　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３８ｋｇとブ
レンドし、そして圧縮して、コーティングしていない錠
剤とした。ナプロキセン７５０ｍｇの目標錠剤効力を確
保するために、上記量においてわずかの調整をなしても
よい。

【００３８】ナプロキセン錠剤を、水性フィルムコート
で被覆した。そうするために、オパドライホワイトＯＹ
−Ｄ−７１９２　　０．３５０ｋｇを秤量し、そして精
製水１．４００ｋｇに、混合しながらゆっくりと添加し
た。３０分間混合を続けた。コーティングしていない錠
剤１０ｋｇを秤量し、そしてアクセラ−コタ内に置いた
。コーティングが完了するまで、１分当たり３０〜７０
ｇの速度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記し
たように調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混合
する前に、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載の
方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７５
ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウムを、
紫外分光測光法を用いて、３３１ｎｍで定量的に測定し
た。溶出速度は次の通りであった：コーティングされた
錠剤の溶出速度を試験しそして測定したところ、次の通
りであった：

【００３９】ナプロキセン配合物についての薬理学上の
データ 生体内効能（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）：実施例１のナ
プロキセン配合物についての薬理学上のデータ、実施例
１で調製されたナプロキセン配合物を、定常状態の条件
下、生体内で評価した。定常状態の研究を、１８人の健
康な男性ボランティアについて、実施例１の配合物を、
選ばれた対照製品、すなわち通常の即座放出性錠剤と比
較して行なった。実施例１の配合物を、ナプロキセン１
，０００ｍｇの錠剤にした単回投与量として、第１〜７
日目の０時間に投与し、一方１日２回投与されるシンテ
ックス（Ｓｙｎｔｅｘ）製の商業的に入手可能なナプロ
キセン配合物である対照ナプロシン（Ｎａｐｒｏｓｙｎ
）（Ｎ）を、単回５００ｍｇ錠剤として、第１〜７日目
に０および１２時間に投与し、そして１日３乃至４回投
与されるシンテックス製の商業上入手可能なナプロキセ
ンナトリウム配合物である対照シンフレックス（Ｓｙｎ
ｆｌｅｘ）（Ｓ）を、単回２５０ｍｇ投与量として、第
１〜７日目に０、６、１２および１８時間に投与した。 血漿を２４時間までサンプリングし、そして平均結果を
計算して、表にした。その結果は添付図中で例証される
。後者の図において、曲線ａ）は、実施例１に従って調
製されたナプロキセン配合物に対応し；曲線ｂ）は、対
照（Ｎ）に対応し；そして曲線ｃ）は、対照（Ｓ）に対
応する。表１に示されたデータは第７日目のサンプリン
グからのものである。

【００４０】

【００４１】通常の即座放出錠剤（対照ＮおよびＳ）に
対する実施例１の配合物の上記生体内比較の結果は、実
施例１の配合物が対照Ｎと生体当量（ｂｉｏｅｑｕｉｖ
ａｌｅｎｔ）（９９．２８％）でありまた対照Ｓと生体
当量（９５．４６％）であることを示している。実施例
１および対照Ｓの配合物は両方とも、ナプロキセンのナ
トリウム塩を使用しているが、対照Ｎの配合物はナプロ
キセンの遊離酸形を使用している。一般に、ナプロキセ
ンをそのナトリウム塩として投与した後のピーク血漿中
濃度は、ナプロキセンをその遊離酸として投与した後の
濃度よりも高くかつより急速に達成され、かくしてナト
リウム塩が、よりしばしば投薬する生活規制（１日３〜
４回）に対して鎮痛剤として通常の形で使用される。

【００４２】本発明の配合物のＴｍａｘ値である５．０
時間は、対照ＮのＴｍａｘ値である１．３６時間よりも
有意に長く、かくして、継続した鎮痛作用および抗炎症
作用のために重要なナプロキセン血漿中濃度を投与後２
４時間まで維持することによって、本配合物の改良され
た適性を明らかに示していた。さらに、実施例１の配合
物は、延長された平均血漿分布を、所望の治療上の血漿
中ナプロキセン濃度３０〜６０μｇ／ｍｌの範囲内でタ
イムカバー（ｔｉｍｅ　　ｃｏｖｅｒ）の適切な持続期
間と共に示していた。また、実施例１の生成物の平均Ｃ
ｍａｘ値は、対照（複数）のＣｍａｘ値と近く、実施例
１の持続放出特性が配合物の投与後に達成される最大血
漿中濃度に悪影響を及ぼさなかったことを示していた。 胃の我慢可能性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）に対する
質問表が、研究の毎日について各被検者によって完成さ
れた。その結果は、実施例１に従って調製した配合物に
ついての胃腸への悪影響が、対照ＮまたはＳによって記
録されたものと比較した場合に、４７％の減少を示して
いた。

【００４３】本発明に従ったナプロキセン配合物の臨床
上の効能を、骨関節炎の患者で評価した。骨関節炎にお
いては、炎症が症候学の一部であるかもしれないけれど
も、ＮＳＡＩＤがそれらの抗炎症作用よりもむしろそれ
らの鎮痛作用のために主として使用されている。本発明
の配合物を評価するために、骨関節炎の患者における二
重盲二重偽薬管理研究において、実施例１の配合物をナ
プロシンと比較した。両方のナプロキセン配合物の効能
は、視覚アナログスケール（ａｎａｌｏｇｕｅ　　ｓｃ
ａｌｅ）で患者が評価する疼痛の度合によって示されそ
して４点言語評価スケールで等級をつけられた。さらに
、ナプロキセン血漿中濃度について血液試料を分析し、
そして任意の悪影響を記録した。胃腸の我慢可能性につ
いての質問表が、各治療期間の終りに各ボランティアに
よって完成された。要するに、臨床上の効能の点からみ
ると、本発明に従うナプロキセン配合物は、対照と同様
でありまたより少ない胃腸の病訴および不利な結果の点
からみると、対照よりも優れており、かくして、商業的
に入手可能な対照製品と比較した場合、本発明の多数微
粒子の配合物の安全性および利点が明らかに示された。

【図面の簡単な説明】

【図１】２種の対照ナプロキセン配合物に対する本発明
によるナプロキセン配合物についての、平均血漿中濃度
（μｇ／ｍｌ）対時間（時間）のグラフである。

Claims (41)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一日一回基準で経口投与するためのナ
   プロキセン配合物であって、１日１回基準でそれぞれの
   日に投与した場合に実質的に２４時間にわたって治療上
   有効な血中濃度を維持するような速度で薬剤を放出する
   ように設計された多数微粒子のペレットで配合されてい
   るナプロキセンの第一部分を含みそして任意に、比較的
   即時の治療応答を得るために投与の後に即座に薬物を放
   出するように配合されている該ナプロキセンの第二部分
   を含むことを特徴とする一日一回基準で経口投与するた
   めのナプロキセン配合物。
2. 【請求項２】　　該第一部分がペレット形であり、該ペ
   レットが、有機酸と組み合わさったナプロキセンまたは
   その製薬上許容されうる塩のコアーであって、ナプロキ
   セン成分および有機酸が２０：１乃至１：１の比で存在
   しているようなコアーと、該コアーを取り囲んでいる多
   層膜であって、製薬上許容されうる皮膜形成性の水不溶
   性ポリマーの大割合および任意に製薬上許容されうる皮
   膜形成性の水溶性ポリマーの少割合を含有している多層
   膜とを有してなり、該膜中の層の数および該水溶性ポリ
   マー対該水不溶性ポリマーの比が、それぞれの毎日の経
   口投与の後２４時間の期間にわたって治療上有効な血中
   濃度でナプロキセンの制御された吸収を可能にする速度
   で該ペレットから該ナプロキセンの放出を許すのに有効
   なものであることを特徴とする請求項１に記載のナプロ
   キセン配合物。
3. 【請求項３】　　ペレットが、米国薬局方ＸＸＩＩに従
   ったタイプ１の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．２の
   リン酸塩緩衝液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で生体外測定を
   した時に、次の溶出パターン： ａ）　　該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセ
   ンの０乃至５０％が放出されること； ｂ）　　該装置内での測定の２時間後の測定で、全ナプ
   ロキセンの２０乃至７０％が放出されること；そしてｃ
   ）　　該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
   の５０％以上が放出されることに実質的に相応する溶出
   速度を有していることを特徴とする請求項２に記載のペ
   レット配合物。
4. 【請求項４】　　ペレットが、米国薬局方ＸＸＩＩに従
   ったタイプ２の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．４の
   リン酸塩緩衝液中で、５０ｒ．ｐ．ｍ．で生体外測定を
   した時に、次の溶出パターン： ａ）　　該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセ
   ンの２０乃至７０％が放出されること； ｂ）　　該装置内での２時間後の測定で、全ナプロキセ
   ンの５０％以上が放出されること；そしてｃ）　　該装
   置内での４時間後の測定で、全ナプロキセンの７５％以
   上が放出されることに実質的に相応する溶出速度を有し
   ていることを特徴とする請求項２に記載のペレット配合
   物。
5. 【請求項５】　　有機酸が、次の酸：アジピン酸、アス
   コルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸
   または酒石酸の１種以上から選ばれることを特徴とする
   請求項２乃至４のいずれか一に記載のペレット配合物。
6. 【請求項６】　　ナプロキセンまたはその製薬上許容さ
   れうる塩および有機酸が２０：１乃至１：２の比で存在
   していることを特徴とする請求項２乃至５のいずれか一
   に記載のペレット配合物。
7. 【請求項７】　　ナプロキセンまたはその製薬上許容さ
   れうる塩および有機酸が６：１乃至１：１の比で存在し
   ていることを特徴とする請求項２乃至５のいずれか一に
   記載のペレット配合物。
8. 【請求項８】　　コアーが、次のもの：ステアリン酸ナ
   トリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ま
   たはタルクの１種以上から選ばれる滑剤を含んでいるこ
   とを特徴とする請求項２乃至７のいずれか一に記載のペ
   レット配合物。
9. 【請求項９】　　ナプロキセンおよび滑剤が１０：１乃
   至２００：１の比で存在していることを特徴とする請求
   項８に記載のペレット配合物。
10. 【請求項１０】　　コアーが、ポリマー材料中に埋め込
    まれているナプロキセンまたはその製薬上許容されうる
    塩およびそれと組み合わさっている有機酸を有している
    ことを特徴とする請求項２乃至９のいずれか一に記載の
    ペレット配合物。
11. 【請求項１１】　　ポリマー材料が、水に不溶性であり
    またナプロキセンおよび水に対して僅かに透過性である
    ことを特徴とする請求項１０に記載のペレット配合物。
12. 【請求項１２】　　ポリマー材料が、水不溶性ポリマー
    または水およびナプロキセン水溶液に対して僅かに透過
    性であるポリマーから単になることを特徴とする請求項
    １１に記載のペレット配合物。
13. 【請求項１３】　　ポリマー材料が、水可溶性ポリマー
    またはナプロキセン水溶液および水に対して自由に透過
    性であるポリマーから単になることを特徴とする請求項
    １０に記載のペレット配合物。
14. 【請求項１４】　　ポリマー材料が、水不溶性ポリマー
    と水溶性ポリマーとの組合せを有してなり、水溶性／自
    由透過性のポリマー対水不溶性／わずかに透過性のポリ
    マーの比が、選ばれたポリマーの特別の組合せによって
    決まることを特徴とする請求項１０に記載のペレット配
    合物。
15. 【請求項１５】　　コアーが、 ａ）　　ナプロキセンまたはその製薬上許容されうる塩
    およびアジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル
    酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸から選ばれた有機酸を
    含有している粉末混合物；ならびに ｂ）　　製薬上許容されうる水溶性ポリマーの一定割合
    および製薬上許容されうる水不溶性ポリマーの一定割合
    を含有しているポリマー材料を有してなり、該コアーが
    、該粉末混合物および該ポリマー材料の一方を他方の上
    に重ねた層からなりそして該ポリマー材料が、該粉末混
    合物の全てが該コアーへと被覆されることを確保するの
    に有効な量で存在していることを特徴とする請求項１４
    に記載のペレット配合物。
16. 【請求項１６】　　水溶性ポリマーが、ポリビニルアル
    コール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒ
    ドロキシプロピルセルロース、寒天、カラギーナン、キ
    サンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしく
    はポリエチレングリコールまたはそれらの混合物から選
    ばれることを特徴とする請求項１０乃至１２、１４また
    は１５のいずれか一に記載のペレット配合物。
17. 【請求項１７】　　ポリマー材料が、ナプロキセンおよ
    び水に対して自由に透過性でありそしてアクリル酸エス
    テルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーからなる
    ことを特徴とする請求項１０乃至１２、１３または１４
    のいずれか一に記載のペレット配合物。
18. 【請求項１８】　　水不溶性ポリマーが、エチルセルロ
    ース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低分
    子量、中位分子量または高分子量）、酢酸プロピオン酸
    セルロース、酢酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロー
    ス、セルロース三酢酸、ポリ（メタクリル酸メチル）、
    ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチ
    ル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタク
    リル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、
    ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フ
    ェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル
    酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポ
    リ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低
    密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ
    （プロピレン）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ（
    エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエ
    ーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）も
    しくはポリウレタンまたはそれらの混合物から選ばれる
    ことを特徴とする請求項１０または１３乃至１５のいず
    れか一に記載のペレット配合物。
19. 【請求項１９】　　水不溶性ポリマーが、シェラック、
    キトサン、杜松ゴムまたはそれらの混合物から選ばれた
    天然に存在するポリマーから選ばれることを特徴とする
    請求項１０または１３乃至１５のいずれか一に記載のペ
    レット配合物。
20. 【請求項２０】　　ポリマー材料が、ナプロキセンおよ
    び水に対してわずかに透過性でありそしてアクリル酸エ
    ステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマーを有し
    ていることを特徴とする請求項１０または１３乃至１５
    のいずれか一に記載のペレット配合物。
21. 【請求項２１】　　ナプロキセン、有機酸およびポリマ
    ー材料が中心の活性コアー上に堆積されていることを特
    徴とする請求項１０乃至２０のいずれか一に記載のペレ
    ット配合物。
22. 【請求項２２】　　活性コアーが、ナプロキセン、有機
    酸およびポリマー材料をブレンドして均質粉末を形成し
    、該ブレンドの一部を造形して中心コアーを形成しそし
    て該ブレンドの残りをポリマー結合溶液と共に交互にま
    たは同時に適用して該中心コアー上に層状化構造物を形
    成することによって形成されることを特徴とする請求項
    ２１に記載のペレット配合物。
23. 【請求項２３】　　完成したコアーが０．４〜１．６ｍ
    ｍの範囲の平均直径を有していることを特徴とする請求
    項２１または２２に記載のペレット配合物。
24. 【請求項２４】　　ナプロキセン、有機酸およびポリマ
    ー材料が、不活性コアー上に堆積されていることを特徴
    とする請求項１０乃至２０のいずれか一に記載のペレッ
    ト配合物。
25. 【請求項２５】　　不活性コアーが、０．２〜１．４ｍ
    ｍの範囲の平均直径を有している砂糖／澱粉のノンパレ
    イユのビーズまたは種であることを特徴とする請求項２
    ４に記載のペレット配合物。
26. 【請求項２６】　　コアーが、０．３〜０．８ｍｍの範
    囲の平均直径を有していることを特徴とする請求項２５
    に記載のペレット配合物。
27. 【請求項２７】　　膜の水不溶性ポリマーが、請求項１
    ８または１９で特定されたポリマーのいずれか１つから
    選ばれることを特徴とする請求項２乃至２６のいずれか
    一に記載のペレット配合物。
28. 【請求項２８】　　膜の水溶性ポリマーが、ポリビニル
    アルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース
    、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、カラギーナン
    、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースも
    しくはポリエチレングリコールまたはそれらの混合物か
    ら選ばれることを特徴とする請求項２乃至２７のいずれ
    か一に記載のペレット配合物。
29. 【請求項２９】　　膜の水不溶性ポリマーが、ナプロキ
    センおよび水に対してわずかに透過性であるポリマーの
    一定割合によって適当なものとして置きかえられまた膜
    の水溶性ポリマーが、ナプロキセンおよび水に対して自
    由に透過性であるポリマーの一定割合によって置きかえ
    られていることを特徴とする請求項２乃至２７のいずれ
    か一に記載のペレット配合物。
30. 【請求項３０】　　わずかに透過性のポリマーおよび自
    由に透過性のポリマーのそれぞれが、所望の透過特性を
    有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル
    のコポリマーを有していることを特徴とする請求項２９
    に記載のペレット配合物。
31. 【請求項３１】　　コアーおよび／または膜中に、ポリ
    エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロ
    ール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエ
    チル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン
    酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸
    トリエチル、ヒマシ油またはアセチル化モノグリセライ
    ドから選ばれる可塑剤を含んでいることを特徴とする請
    求項２乃至３０のいずれか一に記載のペレット配合物。
32. 【請求項３２】　　ナプロキセンナトリウムを活性成分
    として含有していることを特徴とする前記請求項のいず
    れか一に記載の配合物。
33. 【請求項３３】　　ナプロキセンまたはその製薬上許容
    されうる塩および有機酸のコアーを形成し、そしてこの
    コアーを請求項２で定義されたような皮膜形成性ポリマ
    ーまたはその混合物の膜で取り囲んで、請求項２乃至４
    のいずれか１つに記載したように、ナプロキセンまたは
    その製薬上許容されうる塩の放出を可能にすることを特
    徴とする請求項２乃至３２のいずれか一に記載の配合物
    の製造方法。
34. 【請求項３４】　　請求項２乃至３２のいずれか一に記
    載のペレットを有してなる経口投与用の吸収の制御され
    たナプロキセン配合物であって、それぞれの１日ごとの
    経口投与の後に２４時間の期間にわたって治療上有効な
    血中濃度と共に鎮痛上有効な血中濃度の即座の達成を確
    保するのに十分な量のナプロキセン急速放出形を包んで
    いることを特徴とする配合物。
35. 【請求項３５】　　米国薬局方ＸＸＩＩに従ったタイプ
    １の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．２のリン酸塩緩
    衝液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で測定した時に、次の溶出
    パターン： ａ）　　該装置内での０．５時間後の測定で、全ナプロ
    キセンの１５乃至５０％が放出されること；ｂ）　　該
    装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセンの２５乃
    至７５％が放出されること；そしてｃ）　　該装置内で
    の４時間後の測定で、全ナプロキセンの６５％以上が放
    出されることに実質的に相応する溶出速度を有している
    ことを特徴とする請求項３４に記載の吸収の制御された
    ナプロキセン配合物。
36. 【請求項３６】　　米国薬局方ＸＸＩＩに従ったタイプ
    ２の溶解パドル装置内で、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液
    中で、５０ｒ．ｐ．ｍ．で生体外測定をした時に、次の
    溶出パターン： ａ）　　該装置内での０．５時間後の測定で、全ナプロ
    キセンの２５乃至６０％が放出されること；ｂ）　　該
    装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセンの３５乃
    至７５％が放出されること；そしてｃ）　　該装置内で
    の４時間後の測定で、全ナプロキセンの６５％以上が放
    出されることに実質的に相応する溶出速度を有している
    ことを特徴とする請求項３４に記載の吸収の制御された
    ナプロキセン配合物。
37. 【請求項３７】　　６０重量％までの該ナプロキセン急
    速放出形と共に、請求項２乃至３２のいずれか一に記載
    のペレットのブレンドを有していることを特徴とする請
    求項３４乃至３６のいずれか一に記載の吸収の制御され
    たナプロキセン配合物。
38. 【請求項３８】　　ナプロキセン急速放出形が急速放出
    粒状物を有していることを特徴とする請求項３４乃至３
    ６のいずれか一に記載の吸収の制御されたナプロキセン
    配合物。
39. 【請求項３９】　　カプセルまたは錠剤の形の、請求項
    １乃至３２または３４乃至３８のいずれか一に記載のナ
    プロキセン配合物。
40. 【請求項４０】　　コーティングされた錠剤の形の、請
    求項３９に記載のナプロキセン配合物。
41. 【請求項４１】　　水性フィルムのコーティングされた
    錠剤の形の、請求項４０に記載のナプロキセン配合物。