CN100404041C - 一种治疗冠心病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗冠心病的药物组合物，尤指一种以中草药为原料利用特殊提取方法经过特定工艺制成的药物组合物。具体地，取三七、丹参和冰片，加碱提取，浓缩，醇沉，回收醇，加入辅料，制成制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗冠心病的药物组合物，尤指一种以中草药为原料利用特殊提取方法经过特定工艺制成的药物组合物。
背景技术
随着生活水平的提高、世界人口老龄化及发病群体的年轻化，心脑血管病人逐年增加，已经成为危害人类健康的第二大疾病。心绞痛是一种由心肌暂时缺血、缺氧所引起的，以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合症。冠心病心绞痛是指由于冠状动脉硬化或痉挛导致心肌缺血、缺氧所引起的心绞痛，约占心绞痛患者的90％。
目前治疗心绞痛的方法以扩张血管、降低血黏度、抗血小板聚集、抗凝血为主。应用的传统西药为硝酸酯、亚硝酸酯类、β-受体阻制剂、钙拮抗剂等，但是均存在较大的毒副作用，不宜长期服用，多为症状性的治疗而对病程进展无较大作用。例如服用硝酸甘油后有时会出现头胀、头内跳痛、心跳加快，甚至昏厥[参见新编药物学[第14版)264页]，近年来又发现有致严重低血压[参见中国现代医学杂志1997；7(4)：42；陕西医学杂志1996；25(5)：315]、易产生耐受性[参见南方护理杂志1996；3(5)：7-9]等问题，阻碍了其在临床上的应用。
虽然亦有不少治疗心绞痛的中成药，其中丸、散、膏、丹、汤剂早已成为古老的历史，现代人极少应用。目前市场上有普通复方丹参片剂和胶囊等制剂出售，但普通片剂、胶囊生产工艺较落后，有效成分含量低，无质量控制标准，需口服经胃肠道吸收，在肝脏发生首过效应后吸收入血，生物利用度低，吸收慢，并不能适合心绞痛病人的急救之需。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有高效、速效、长效的治疗冠心病的药物组合物。
本发明的另一目的是提供了上述药物组合物的药理作用。
本发明通过以下方案予以实施：
取粉碎的丹参、三七和冰片药材；将丹参和三七药材以及适量的碱，加水提取，滤过，合并滤液，并将滤液适当浓缩；在浓缩液中加入乙醇进行醇沉，静置，上清液回收乙醇，浓缩成浸膏；将所得浸膏与冰片及辅料混和均匀后，制成制剂。
具体步骤如下：
1.取一定量的丹参、三七和冰片，备用；
2.将上述丹参、三七中加入适量的碱，加热提取2～4次，每次加水量为药材量的4～8倍，煮提液滤过，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.30(80±5℃)；
3.在上述步骤2所述浓缩液中加入95％乙醇，使醇浓度为50～85％，静置4～24小时，上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.15～1.45(55～60℃)的浸膏；
4.将所得浸膏和上述比例冰片与辅料混和均匀后，制成制剂。
其中，步骤1中所述的各药物，其配方配比为(以重量百分含量计)：
丹参20％～97％、三七2％～80％、冰片0.2％～3％；
最佳配比为(以重量百分含量计)：
丹参82.87％、三七16.21％、冰片0.92％；
步骤2所述的碱为碳酸钠、碳酸氢钠，优选为碳酸氢钠，加入量为药材量的1.0％～3.0％，优选1.4％～1.9％，最佳为1.81％；提取次数优选为2次，第一次加水量为药材量的4倍，提取2小时，第二次加水量为药材量的3倍，提取1小时；滤液浓缩至相对密度1.20(75±1℃)；步骤3中加入高浓度乙醇沉淀，使含醇达到65％～70％，最佳浓度为68％；静止时间为8～12小时，最佳为10小时；浓缩回收乙醇至相对密度为1.35～1.40(55～60℃)，最佳为1.38(55～60℃)；步骤4中可以制成任意一种药剂学上可以接受的剂型，其中优选剂型为滴丸剂，其形状为红棕-棕黑色圆珠状，大小均匀。
本发明的药物的滴丸剂制备方法主要为将上述所得浸膏与冰片及辅料混和均匀后，加热化料，移入滴丸机的滴罐，药液滴至低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸。
其中：辅料为聚乙二醇-6000，其凝点53～58℃，加入量为浸膏与冰片重量的2～6倍，优选2～4倍，最佳为3倍；化料温度为60～100℃，最佳温度为85℃；液体石蜡的温度为0～10℃，最佳为5～10℃；丸重为5～50mg/粒，直径1.95～4.29mm。
本发明是利用现代特殊提取工艺和高科技的质控手段，提高有效成分的含量和质量控制标准，真正保证药物的安全性和有效性。本发明的优选剂型滴丸剂，能充分发挥剂型优势。滴丸剂可称之为固体溶液，药物以分子状态均匀分散在基质中，形成均匀的固体分散体，可以保证单剂量给药准确；药物微粒包埋在基质中，无空隙，隔绝空气，增加了药物的稳定性；药物与基质共熔后使药物均匀分散在基质中，冷凝形成极细的结晶，有利于溶解吸收，迅速发挥疗效、提高生物利用度、降低副作用；药物经舌下含服，避免首过效应，生物利用度高；有效成分经口腔粘膜直接吸收入血，发挥疗效，可达到速效之目的。
下面通过对发明药物组合动物实验的阐述，说明其在制药中应用的有益效果。
对大鼠缺血再灌注心肌损伤的保护作用
本研究探讨本发明药物组合物对大鼠缺血再灌注心肌损伤，尤其是心肌细胞凋亡的影响。
1.动物模型：Wistar品系雄性大鼠，麻醉开胸，维持呼吸，于左心耳与肺动脉圆锥间环绕左冠状动脉，并进行结扎。
2.方法：将大鼠随机分为5组：①假手术组(sham-operated control)，生理盐水灌胃，1ml/天，共4天；②心肌缺血再灌注组(M-IR)，灌胃方法同上；③本发明药物组合物I组(DSPI)以150ml/kg/天溶于1ml生理盐水中，灌胃(方法同上)；④本发明药物组合物II组(DSPII)，以300ml/kg/天，其余方法同DSP I；⑤本发明药物组合物III组(DSPIII)，以450ml/kg/天，其余方法同DSP I。
测定指标：
2.1心肌梗死范围测定：动物处死前再次结扎左冠脉，心室内注入1％的伊文氏兰后取出，以PBS漂洗，冰冻1h。去除多余组织后，于1％TTC中染色30mm(37℃)。以称重法计算心肌缺血危险区(伊文氏兰未染区)、梗死区(TTC未染区)。
2.2心肌凋亡细胞原位标记检测与分析：每一心脏取3个不同部位的切片各1张，按末端脱氧核糖核酸转移酶(TdT酶)介导的带荧光的duPT缺口末端标记法(TdT-mediateflourescein-duTP nick end labeling，TUNEL)标记心肌凋亡细胞核中DNA3′-OH末端。选择5个视野，每个视野计数300个心肌细胞中阳性细胞数以平均计算阳性细胞数所占百分比作为心肌细胞凋亡阳性指数(apoptotic index，AI)
3.结果
3.1心肌梗死范围的变化：假手术7h未见心肌梗死现象；心肌缺血1h再灌注6h后心肌梗死明显；本发明药物组合物(DSP)能缩小缺血再灌注心肌梗死范围，且随剂量增加，心肌梗死范围缩小显著见表1。
表1各组心肌梗死范围的变化
注：与M-IR组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与I组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与II组比较，◇P＜0.05。
3.2心肌凋亡细胞的改变：较大量的DSP能明显降低缺血再灌注心肌细胞的凋亡数量，且AI随着DSP剂量的增加而下降，见表2.2。
表2各组心肌细胞凋亡细胞数量的变化
注：与Sham-control组比较，*P＜0.01；与M-IR组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与I组比较，P＜0.05，◇◇P＜0.01；与II组比较，▲P＜0.05
结论：本研究表明本发明药物组合物能明显缩小心肌再灌注大鼠的心肌梗死范围，进一步显示本发明药物组合物对缺血心肌细胞再灌注心肌细胞坏死性变化有良好的保护作用。
具体实施方式
下面列举制备方面的实施例进一步详细说明本发明，该实施例仅用于说明本发明而对本发明并没有限制。
实施例1
1.配方用量
丹参41.06g 三七8.03g 冰片0.46g
辅料聚乙二醇-6000 18g
制成1000粒滴丸
2.丹参、三七的提取
取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入0.89g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至相对密度1.20(75±1℃)，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在68％，静置10小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.38(55～60℃)的浸膏。
3.产品的制备
取上述浸膏和冰片，与聚乙二醇-600018g混和均匀，加热至温度85℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在85～90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。
1.产品的特征
产品性状为红棕-棕黑色圆珠状，大小均匀、色泽一致，气香、味苦。
产品丸重为25mg±15％/粒，直径3.34±15％mm。
实施例2
1.配方用量
丹参31.12g 三七9.21g 冰片0.50g
辅料聚乙二醇-6000 20g
制成1000粒滴丸
2.丹参、三七的提取
取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入0.40g碳酸氢钠，加2倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入8倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至相对密度1.10(75±1℃)，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在50％，静置8小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.35(55～60℃)的浸膏。
3.产品的制备
取上述浸膏和冰片，与聚乙二醇-600020g混和均匀，加热至温度60℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。
4.产品的特征
产品性状为红棕-棕黑色圆珠状，大小均匀、色泽一致，气香、味苦。
产品丸重为25mg±15％/粒，直径3.34±15％mm。
实施例3
1.配方用量
丹参31.12g 三七9.21g 冰片0.50g
辅料聚乙二醇-6000 20g
制成1000粒滴丸
2.丹参、三七的提取
取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入0.40g碳酸钠，加2倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入8倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至相对密度1.10(75±1℃)，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在50％，静置8小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.35(55～60℃)的浸膏。
3.产品的制备
取上述浸膏和冰片，与聚乙二醇-600020g混和均匀，加热至温度60℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。
4.产品的特征
产品性状为红棕-棕黑色圆珠状，大小均匀、色泽一致，气香、味苦。
产品丸重为25mg±15％/粒，直径3.34±15％mm。
实施例4
1.配方用量
丹参59.36g 三七6.38g 冰片0.34g
辅料聚乙二醇-6000 21g
制成1000粒滴丸
2.丹参、三七的提取
取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入1.97g碳酸氢钠，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入5倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至相对密度1.10(75±1℃)，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在85％，静置8小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.40(55～60℃)的浸膏。
3.产品的制备
取上述浸膏和冰片，与聚乙二醇-600020g混和均匀，加热至温度100℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。
4.产品的特征
产品性状为红棕-棕黑色圆珠状，大小均匀、色泽一致，气香、味苦。
产品丸重为25mg±15％/粒，直径3.34±15％mm。
实施例5
1.配方用量
丹参59.36g 三七6.38g 冰片0.34g
辅料聚乙二醇-6000 21g
制成1000粒滴丸
2.丹参、三七的提取
取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入1.97g碳酸钠，加5倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入5倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至相对密度1.10(75±1℃)，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在85％，静置8小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.40(55～60℃)的浸膏。
3.产品的制备
取上述浸膏和冰片，与聚乙二醇-6000 20g混和均匀，加热至温度100℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。
4.产品的特征
产品性状为红棕-棕黑色圆珠状，大小均匀、色泽一致，气香、味苦。
产品丸重为25mg±15％/粒，直径3.34±15％mm。
实施例6
1.配方用量
丹参10g 三七38.5g 冰片1.5g
辅料聚乙二醇-6000 18g
制成1000粒滴丸
2.丹参、三七的提取
取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入0.89g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至相对密度1.20(75±1℃)，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在68％，静置10小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.38(55～60℃)的浸膏。
3.产品的制备
取上述浸膏和冰片，与聚乙二醇-600018g混和均匀，加热至温度85℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在85～90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。
4.产品的特征
产品性状为红棕-棕黑色圆珠状，大小均匀、色泽一致，气香、味苦。
产品丸重为25mg±15％/粒，直径3.34±15％mm。
实施例7
1.配方用量
丹参15g 三七34g 冰片1g
辅料聚乙二醇-6000 18g
制成1000粒滴丸
2.丹参、三七的提取
取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入0.89g碳酸氢钠，加4倍量水，煎煮2小时，滤过，滤渣进行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小时，滤过，滤渣弃去，合并滤液。滤液减压浓缩至相对密度1.20(75±1℃)，缓缓加入95％的乙醇，使药液含醇浓度在68％，静置10小时。取醇沉后药液的上清液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩为相对密度为1.38(55～60℃)的浸膏。
3.产品的制备
取上述浸膏和冰片，与聚乙二醇-600018g混和均匀，加热至温度85℃，化料20～120分钟后，移至罐温保持在85～90℃的滴丸机滴罐中。药液滴至7～8℃液体石蜡中，取出滴丸，除油，筛网选丸，即得。
4.产品的特征
产品性状为红棕-棕黑色圆珠状，大小均匀、色泽一致，气香、味苦。
产品丸重为25mg±15％/粒，直径3.34±15％mm。
Claims (14)
1.一种治疗冠心病的药物组合物，其特征在于采用下述步骤制得：
1.取一定量的丹参、三七和冰片，重量配比是：丹参20％～97％、三七2％～80％、冰片0.2％～3％；
2. 将上述丹参、三七中加入适量的碱，加热提取2～4次，每次加水量为药材量的4～8倍，煮提液滤过，合并滤液，滤液浓缩至80±5℃下的相对密度为1.10～1.30；
3. 在上述步骤2所述浓缩液中加入95％乙醇，使醇浓度为50～85％，静置4～24小时，上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩为55～60℃下相对密度为1.15～1.45的浸膏；
4. 将所得浸膏和上述比例冰片与辅料混和均匀后，制成制剂。
2.据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于各原料的重量配比是：
丹参82.87％、三七16.21％、冰片0.92％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于步骤2所述的碱选自碳酸钠或碳酸氢钠，加入量为药材量的1.0％～3.0％。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的碱为碳酸氢钠，加入量为药材量的1.81％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于步骤2中所述的提取次数为2次，第一次加水量为药材量的4倍，第二次加水量为药材量的3倍，滤液浓缩是指浓缩至75±1℃下的相对密度为1.20。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于步骤3中所述乙醇的加入量为使醇沉溶液的醇浓度达到65～70％。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述乙醇的加入量为使醇沉溶液的醇浓度达到68％。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于步骤3中所述静置时间为10小时，浓缩浸膏在55～60℃的相对密度为1.38。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于步骤4中所述制剂选自任何一种药剂学上所说的剂型。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述剂型为滴丸剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于所述滴丸剂的制备方法为将权利要求1步骤3中所得浸膏与冰片及辅料混和均匀后，加热化料，移入滴丸机滴罐，药液滴至低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于所述辅料为聚乙二醇-6000，加入量为浸膏和冰片重量的2～6倍。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于所述辅料聚乙二醇-6000的加入量为浸膏和冰片重量的3倍。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的步骤如下：
1.取重量配比为丹参82.87％、三七16.21％、冰片0.92％的药材；
2.将上述丹参、三七中加入适量的碳酸氢钠，加入量为药材量的1.81％，加热提取2次，第一次加水量为药材量的4倍，提取2小时，第二次加水量为药材量的3倍，提取1小时，煮提液滤过，合并滤液，滤液浓缩至在75±1℃下的相对密度为1.20；
3.在上述步骤2所述浓缩液中加入95％乙醇，使醇浓度为68％，静置10小时，上清液滤过，滤液回收乙醇，浓缩为在55～60℃下相对密度为1.38的浸膏；
4.将所得浸膏和上述比例冰片与辅料混和均匀后，加入聚乙二醇-6000，混合均匀，加热至85℃，化料，移至滴丸机中，药液滴至7～8℃的液体石蜡中，取出滴丸，除油，得到产品。
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