CN101700275A - 一种含广枣的药物制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含广枣的药物制剂及其制备方法与应用。本发明含广枣的药物制剂包括以下按重量份数计的组分：广枣50～300，丹参30～200，零陵香20～300；该药物制剂还包括按质量份数计的苏合香2～20和降香20～200。本发明还公开了该含广枣的药物制剂的制备方法及其应用。本发明含广枣的药物制剂用于制备治疗心脑血管疾病的药物，以止痛为标，活血化癖达血脉通畅为本，标本兼治；该药物制剂的制备方法结合现代提取工艺，可以最大程度保留了药物的有效成分，充分发挥药物的药效。

Description

一种含广枣的药物制剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种含广枣的药物制剂及其制备方法与应用。

背景技术

随着社会生活水平的提高及向老龄化社会转变，心脑血管疾病已成为人类健康的一大杀手，而冠状动脉粥样硬化性心脏病(通称冠心病)和心绞痛作为最常见的心脑血管疾病，已成为心脑血管疾病药物研究的焦点。中医研究发现，中药在心脑血管疾病的预防和治疗中发挥着极其重要作用。

目前市场上治疗冠心病的中成药很多，诸如复方丹参片、复方丹参滴丸、冠心苏合软胶囊、地奥心血康胶囊、血府逐瘀胶囊、麝香保心丸、丹芎通脉颗粒、苏冰滴丸、血栓通片等，这些药物大致作用功能是以活血化瘀，理气止痛；活血化瘀，温经止痛；理气活血，滋补肾阴；除湿祛痰，活血化瘀；芳香温通，益气强心等功能为主。分为三大类：一是芳香开窍类，对心绞痛缓解较快，但不易长期服用，长期服用易散气伤正。如速效救心丸、苏冰滴丸等；还有些药物价格昂贵，药物稀少，如含麝香之类的药物；二是活血化瘀类，如复方丹参滴丸等，此类药物对活血化瘀、改善心肌供血、抗血小板聚集等效果较好，但不宜长期服用。冠心病和心绞痛的病机责之于本虚标实，冠心病心绞痛发作期是急性病，应“急则治其标”；对于慢性心肌缺血，则应“缓则治其本”，因其虚中挟实，故应标本兼治。而活血化瘀药偏重于治疗标实，缺乏治本之药。长期服用易破气伤正，故对治疗冠心病心绞痛未能全面切中病机；三是益气化瘀类。此类药物也不少，但有的偏于补心阳、有的偏于滋心阴、有的阴阳俱补，再加活血化瘀药组成，此类处方相对较多，但是这些药物中普遍缺少起效快的药物，故对心绞痛发作效果不够理想。

传统中成药的制备中存在以下缺点：(1)传统提取方法很难提取到药物中的水不溶性成分；(2)提取过程中，有机溶剂可能与有效成分相互作用，使药物失去原有效用；(3)药物中的非有效成分不能被最大限度的除去，浓缩率不够高；(4)中药提取液中除了有效成分之外，还含有较多杂质和脂溶性成分，给精制带来不便；(5)高温操作对药物中的有效成分有较大影响。因此，需要一种提取效率高且不损失有效成分的用于治疗心脑血管疾病的药物制剂的制备方法。

发明内容

本发明目的在于针对现有治疗心脑血管疾病药物中存在的不足，提供一种配方精炼，配方药物较为常见，易于配制，毒副作用小，可以长期服用的含广枣的药物制剂。

本发明的另一目的在于提供上述含广枣的药物制剂的制备方法，该方法结合现代提取工艺，可以最大程度地保留了药物的有效成分，使药物的药效充分发挥。

本发明还有一个目的是将上述含广枣的药物制剂用于制备治疗心脑血管疾病的药物，可以标本兼治，治疗效果显著。

本发明上述目的通过如下技术方案予以实现：

本发明含广枣的药物制剂包括如下按重量份数计的组分：广枣50～300，丹参30～200，零陵香20～300，辅料足量。

本发明含广枣的药物制剂还可以包括如下按质量份数计的组分：苏合香2～20，降香20～200。

本发明含广枣的药物制剂也可以包括如下按质量份数计的组分：三七、川芎、人参、冰片、当归、红花、黄芪、酸枣仁、银杏、赤芍、莪术、三棱、水蛭中的一种或几种的混合物50～200，辅料足量。

上述含广枣的药物制剂中，辅料优选聚乙二醇6000。

本发明含广枣的药物制剂的制备方法如下：

(1)广枣经直接粉碎或经有机溶剂提取，得到广枣提取物；

(2)醇提丹参，得到丹参提取物；

(3)提取零陵香的挥发油；

(4)将上述三个步骤得到的提取物混合，加入辅料融化混匀，得到含广枣的药物制剂。

上述制备方法优选为如下步骤：

(1)醇提广枣，经浓缩、纯化得到广枣提取物；

(2)醇提丹参，经浓缩、干燥得到丹参提取物；

(3)提取零陵香的挥发油；

(4)将上述三个步骤得到的提取物混合，加入辅料融化混匀，得到含广枣的药物制剂。

当本发明含广枣的药物制剂的组分中含有苏合香和降香时，制备方法如下：

(1)醇提广枣，经浓缩、纯化得到广枣提取物；

(2)醇提丹参，经浓缩、干燥得到丹参提取物；

(3)提取零陵香和降香的挥发油；

(4)将上述三个步骤得到的提取物混合，加入苏合香和辅料融化混匀，得到含广枣的药物制剂。

当本发明含广枣的药物制剂的组分中还含有三七、川芎、人参、冰片、当归、红花、黄芪、酸枣仁、银杏、赤芍、莪术、三棱、水蛭中的一种或几种的混合物时，制备方法如下：

(1)醇提广枣，经浓缩、纯化得到广枣提取物；

(2)醇提丹参，经浓缩、干燥得到丹参提取物；

(3)将三七、川芎、人参、冰片、当归、红花、黄芪、酸枣仁、银杏、赤芍、莪术、三棱、水蛭中的一种或几种的混合物经粉碎或用溶剂提取；

(4)提取零陵香和降香的挥发油；

(5)将上述4个步骤得到的提取物混合，再加入苏合香和辅料融化均匀，得到含广枣的药物制剂。

上述制备过程的步骤(1)中，广枣可以直接粉碎使用，但为了提高纯度，优选用有机溶剂提取。由于广枣主要含有香豆素和黄酮类成分，所以用70％乙醇提取2次，每次45分钟至1小时；将广枣抽提液过滤、浓缩至无醇味后，用大孔吸附树脂纯化，得到广枣提取物。

步骤(2)中，由于丹参主要成分为萜类和酚酸类，因此采用60％乙醇提取2次，每次45分钟至1小时；将丹参抽提液过滤、浓缩至无醇味后干燥，因为加热时间过长时，丹参中的丹酚酸B的含量会降低，减压干燥法所需时间较长，因此选用喷雾干燥法将丹参抽提液干燥，得到丹参提取物。

步骤(3)中，鉴于零陵香中含有较多的挥发性成分，因此优选超临界流体萃取法将其中的有效成分尽可能多的提取出来。萃取压力为45℃，CO₂用量为450ml/g。

本发明含广枣的药物制剂用于制备治疗心脑血管疾病的药物，疗效显著，标本兼治。

另外，也可以应用本发明含广枣的药物制剂的配方制备成为药物领域可以接受的各种剂型，如片剂、胶囊、口服液、喷雾剂、颗粒剂等临床可接受的剂型。

与现有技术相比，本发明有如下有益效果：

(1)本发明含广枣的药物制剂配方精炼，所用的配方药物较为常见，易于制备；

(2)本发明含广枣的药物制剂的制备方法将传统中药的制备方法与现代提取工艺相结合，可以最大程度保留药物的有效成分，去除残留的杂质和脂溶性成分；

(3)本发明含广枣的药物制剂用于制备治疗心脑血管疾病的药物，以止痛为标，活血化癖达才、血脉通畅为本，标本兼治，效果显著且疗效快，毒副作用小。

具体实施方式

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例不对本发明做任何限定。

实施例1含广枣的药物制剂制备滴丸剂

称取广枣50g加8倍量70％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至0.3g/ml的浓缩液，AB-8大孔树脂纯化，纯化液继续浓缩至相对密度为1.20(20℃)，浓缩液备用。

称取丹参50g、三七30g和水蛭30g，加8倍量60％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.20(20℃)，与上述广枣浓缩液合并继续浓缩至相对密度为1.30(20℃)的清膏。

称取降香50g，用超临界流体萃取法萃取。

萃提取物和上述干粉，加入聚乙二醇6000中，随即加入苏合香，融化混匀，在60-65℃保温，以液体石蜡作冷却剂，滴制成丸，即得。

实施例2含广枣的药物制剂制备颗粒剂

称取广枣50g，加8倍量70％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至0.3g/ml的浓缩液，AB-8大孔树脂纯化，纯化液继续浓缩至相对密度为1.25(20℃)，浓缩液备用。

称取丹参50g、川芎30g、红花30g和酸枣仁30g，加8倍量60％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.25(20℃)，与上述广枣浓缩液合并继续浓缩至相对密度为1.35(20℃)的清膏。

称取降香50g，用超临界流体萃取法萃取。

萃提取物和上述干粉，随即加入苏合香，混匀，将干浸膏粉用干压制粒法制成颗粒，整粒，锡箔包装，每袋2g，即得。

实施例3含广枣的药物制剂制备硬胶囊剂

称取广枣50g，加8倍量70％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至0.3g/ml的浓缩液，AB-8大孔树脂纯化，纯化液继续浓缩至相对密度为1.22(20℃)，浓缩液备用。

称取丹参50g和三棱30g加8倍量60％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.24(20℃)，与上述广枣浓缩液合并继续浓缩至相对密度为1.33(20℃)的清膏。

称取降香50g，用超临界流体萃取法萃取。

萃提取物和上述干粉，随即加入苏合香，混匀，粉碎，过40目筛加入0.2％硬脂酸镁，混匀，填装胶囊，每粒胶囊内容物重0.5g，密封包装，即得。

实施例4含广枣的药物制剂制备软胶囊

称取广枣50g，加8倍量70％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至0.3g/ml的浓缩液，AB-8大孔树脂纯化，纯化液继续浓缩至相对密度为1.21(20℃)，浓缩液备用。

称取丹参50g、赤芍30g、银杏30g、莪术30g、黄芪30g和水蛭30g，加8倍量60％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.25(20℃)，与上述广枣浓缩液合并继续浓缩至相对密度为1.34(20℃)的清膏。

称取降香50g，用超临界流体萃取法萃取。

萃提取物和上述干粉，随即加入苏合香，融化混匀，将其与精制大豆油按2∶1混合均匀，制成油混悬液，用旋转式轧丸机压制成软胶囊，每粒软胶囊内容物重0.5g，密封包装，即得。

实施例5含广枣的药物制剂制备浓缩丸

称取广枣50g，加8倍量70％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至0.3g/ml的浓缩液，AB-8大孔树脂纯化，纯化液继续浓缩至相对密度为1.24(20℃)，浓缩液备用。

称取丹参50g、银杏30g和当归30g，加8倍量60％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.20(20℃)，与上述广枣浓缩液合并继续浓缩至相对密度为1.32(20℃)的清膏。

称取降香50g，用超临界流体萃取法萃取。

萃提取物和上述干粉，随即加入苏合香，融化混匀，用泛制法制成直径5mm的丸粒，即得。

实施例6含广枣的药物制剂制备片剂

称取广枣50g，加8倍量70％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至0.3g/ml的浓缩液，AB-8大孔树脂纯化，纯化液继续浓缩至相对密度为1.20～1.25(20℃)，浓缩液备用。

称取丹参50g、三七30g、当归30g、红花30g、酸枣仁30g和赤芍30g，加8倍量60％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.20～1.25(20℃)，与上述广枣浓缩液合并继续浓缩至相对密度为1.30～1.35(20℃)的清膏。

称取降香50g等粗粉用超临界流体萃取法.

萃提取物和上述干粉，随即加入苏合香，混匀，粉碎成颗粒，整粒，加入0.5％硬脂酸镁，混匀，压制成片，每片重0.5g，即得。

实施例7含广枣的药物制剂制备分散片

称取广枣50g，加8倍量70％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至0.3g/ml的浓缩液，AB-8大孔树脂纯化，纯化液继续浓缩至相对密度为1.25(20℃)，浓缩液备用。

称取丹参50g和莪术30g，加8倍量60％乙醇提取2次，每次1小时，滤过，合并滤液，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.24(20℃)，与上述广枣浓缩液合并继续浓缩至相对密度为1.30(20℃)的清膏。

称取降香50g，用超临界流体萃取法萃取

萃提取物和上述干粉，随即加入苏合香，融化混匀，加入乳糖、硬脂酸镁、吐温80，混匀，制粒，压片，即得。

实施例8含量测定

以丹参为含量测定对象，中国药典2005年版一部“丹参”药材[含量测定]项下是以丹参酮IIA和丹酚酸B为测定指标，查阅文献可知，丹参中用于治疗冠心病的活性成分为丹酚酸A、B、C等，故用HPLC法测定本品中丹酚酸B的含量，并按照《新药研究技术指南》的要求进行了系统的方法学研究，如系统适用性试验、阴性对照试验、线性化范围试验、稳定性试验、精密度试验、重复性试验、加样回收率试验、样品含量测定等。

结果表明，本发明配方专属性强，精密度好，线性范围宽、稳定性和重复性好，加样回收率为98.65％，样品含量限度为每粒滴丸含丹参以丹酚酸B(C₃₆H₂₈O₁₆)计不得少于1.0mg。

取三批样品，按正文中[含量测定]项下条件进行测定，结果见表1。

表1  含量测定结果

实施例9质量稳定性研究

按照《药品注册管理办法》及《新药研究技术指南》的药物质量稳定性的技术要求，在临床试验用包装条件下，于常温下对广枣四香滴丸三批样品进行了初步稳定性试验。稳定性试验在室温下考察18个月，分别于第0、1、2、3、6、12、18个月取样，按规定检测性状、鉴别、重量差异、溶散时限、含量测定和微生物限度检查等，并与0月的结果比较，末见明显变化，说明本发明含广枣的药物制剂在室温贮藏条件下相对稳定。

实施例10急性毒性试验研究

含广枣的药物制剂通过小鼠口服给药，没有测得其LD₅₀，测得最大给药量为91.58g生药/kg，(按公斤体重计算，相当于临床60kg成人日用量8.01g生药/d的1829倍；按体表面积计算，相当于685.99倍)。给药后，小鼠活动、精神状态、大小便、生长状况等正常，小鼠体重增加明显，说明含广枣的药物制剂对小鼠毒性较低。

含广枣的药物制剂通过大鼠口服给药，没有测得其LD₅₀，测得其最大给药量为122g生药/kg，(按公斤体重计算，相当于临床60kg成人日用量8.01g生药/d的915倍；按体表面积计算，相当于169倍)。给药后，大鼠活动、精神状态、大小便、生长状况等正常，大鼠体重增加明显，说明含广枣的药物制剂对大鼠毒性较低(表2)。

表2  含广枣的药物制剂口服最大给药量动物表现的观察

实施例11含广枣的药物制剂对冠脉结扎所致犬急性心肌缺血损伤的保护作用

将实验犬按照假手术组(等容量)、模型对照组(等容量)、阳性对照组、小剂量组、中剂量组、大剂量组灌胃给药1次，药后30min，结扎犬左冠状动脉前降支造成急性心肌缺血模型，分别检测犬正常时及结扎后5、15、30、60、120、180、240min的心电图，并同时用Medlab信号采集系统记录犬的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和心率(HR)，最后观察含广枣的药物制剂对急性心肌缺血模型犬血清酶学及心肌病理组织学的影响；结果表明：含广枣的药物制剂对冠状动脉结扎致犬急性心肌缺血损伤具有明显的保护作用(表3、表4)。

表3  广枣四香滴丸对急性心肌缺血模型犬ECG-ST段的影响(x±s，n＝6)

注：与假手术组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与阳性组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

表4  广枣四香滴丸对急性心肌缺血模型犬ECG-ST段抬高值的影响(x±s，n＝6)

注：与假手术组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与阳性组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

实施例12含广枣的药物制剂对冠脉结扎所致大鼠急性心肌缺血损伤的保护作用

各组大鼠按假手术组(等容量)、模型对照组(等容量)、阳性对照组、小剂量组、中剂量组、大剂量组剂量灌胃给药，连续7天，末次药后1h，采用结扎冠状动脉左前降支造成大鼠急性心肌缺血模型，分别观察含广枣的药物制剂对模型大鼠心电图S-T段抬高值、血小板聚集功能、血清中丙二醛(MDA)含量、乳酸脱氢酶(LDH)、超氧化物歧化酶(SOD)、肌酸激酶(CK)活性、心肌梗死面积及心肌病理组织学的影响；

结论：含广枣的药物制剂对冠状动脉结扎致大鼠急性心肌缺血损伤具有明显的保护作用。含广枣的药物制剂对急性心肌缺血模型大鼠心电图ST段的影响结果见表5、表6。

表5  广枣四香滴丸对急性心肌缺血模型大鼠ECG-ST段的影响(x±s，n＝20)

注：与假手术组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与阳性组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

表6  含广枣的滴丸剂对急性心肌缺血模型大鼠ECG-ST段抬高值的影响(x±s，n＝20)

注：与假手术组比较，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与阳性组比较，△P＜0.05，△△P＜0.01。

实施例15小鼠耐寒耐力、常压耐缺氧的实验研究

连续给药7天后，观察小鼠在常压下耐缺氧和在冰水中的存活时间。

结果表明含广枣的滴丸剂各剂量组小鼠的存活时间延长，说明含广枣的药物制剂有补气益气的功效(表7～8)。

表7  含广枣的滴丸剂对小鼠耐寒耐力存活时间的影响(x±s)

与正常组比，*P＜0.05  **P＜0.01.

表8  含广枣的滴丸剂对小鼠常压耐缺氧存活时间的影响(x±s)

与正常组比，*P＜0.05  **P＜0.01。

实施例15长期毒性试验

含广枣的药物制剂大鼠每天按5.34g生药/kg、13.35g生药/kg和40.05g生药/kg(按公斤体重计算给药，相当于临床60kg成人日用量8.01g生药的40、100和300倍，按体表面积计算为7、19和56倍)，给大鼠连续灌胃6个月并停药2周，分别于用药3个月、6个月及停药观察2周后，每组随机分别取10只(雌雄各半)大鼠，取血等有关项目检查。

结果显示：用药3、6个月以及停药两周后，大鼠的行动、毛发、体重、食量、血常规、血脂、血糖、肝肾功能及脏器系数等与对照组比，除个别指标有差异以外，其他均无明显差别。组织学检查结果显示：大鼠的心、肝、脾、肺、肾等脏器肉眼观察无明显变化。说明含广枣的药物制剂对大鼠长期应用毒性较低，应用较安全。

Claims (10)

1.一种含广枣的药物制剂，其特征在于所述药物制剂包括以下按质量份数计的组分：

广枣        50～300；

丹参        30～200；

零陵香      20～300。

2.根据权利要求1所述的含广枣的药物制剂，其特征在于所述药物制剂还包括如下按质量份数计的组分：

苏合香        2～20；

降香          20～200。

3.根据权利要求2所述的含广枣的药物制剂，其特征在于所述药物制剂还包括按质量份数计为50～200的三七、川芎、人参、冰片、当归、红花、黄芪、酸枣仁、银杏、赤芍、莪术、三棱、水蛭中的一种或几种的混合物。

4.根据权利要求1或2或3所述的含广枣的药物制剂，其特征在于所述药物制剂还包括辅料聚乙二醇6000。

5.权利要求1所述含广枣的药物制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)广枣经直接粉碎或经有机溶剂提取，得到广枣提取物；

(2)醇提丹参，得到丹参提取物；

(3)提取零陵香的挥发油；

(4)将上述三个步骤得到的提取物混合，加入辅料融化混匀，得到含广枣的药物制剂。

6.权利要求5所述含广枣的药物制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)醇提广枣，经浓缩、纯化得到广枣提取物；

(2)醇提丹参，经浓缩、干燥得到丹参提取物；

(3)提取零陵香的挥发油；

(4)将上述三个步骤得到的提取物混合，加入辅料融化混匀，得到含广枣的药物制剂。

7.根据权利要求5或6所述含广枣的药物制剂的制备方法，其特征在于步骤(1)中提取方法是用70％乙醇提取，纯化是用大孔吸附树脂进行纯化。

8.根据权利要求5或6所述含广枣的药物制剂的制备方法，其特征在于步骤(2)中提取方法是用60％乙醇提取。

9.根据权利要求5或6所述含广枣的药物制剂的制备方法，其特征在于步骤(3)中，采用超临界流体萃取法提取零陵香的挥发油。

10.权利要求1或2或3所述含广枣的药物制剂的应用，其特征在于所述含广枣的药物制剂用于制备治疗心脑血管疾病的药物。