JP2016528200A - 漢方薬微小滴丸剤の調製方法及びこの方法を用いて調製された漢方薬微小滴丸剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)原料溶融工程:薬剤と滴丸剤マトリックスを加熱溶融して溶融薬剤液を得ること;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下でドリッパーに移して、振動滴下の手段で溶融薬剤液の薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:冷却ガスによって薬剤滴を冷却して微小滴丸剤を得ること。
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを加熱溶融して溶融薬剤液を得ること;
(2)滴下工程;溶融薬剤液を加圧下にドリッパーに移すこと、及び振動滴下手段によって溶融薬剤液の薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:冷却ガスによって薬剤滴を冷却して微小滴丸剤を得ること:
を含んでいる、微小滴丸剤を製造する方法。
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを40℃〜120℃で加熱溶融すること、0.5〜4時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、及び滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:5〜5:1であること;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜300Hzの滴下振動数、40℃〜200℃のドリッパー温度、及び300〜1500cpの溶融薬剤液粘度で、薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を、凝固形成するために冷却ガスで冷却すること、0.2mm〜4mmの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度は0℃又はそれ以下である:
を含んでいる、第1項に記載の調製方法。
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを60℃〜100℃で加熱溶融すること、1〜3時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:3〜3:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、そして0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜200Hzの滴下振動数、60℃〜120℃のドリッパー温度及び700〜1000cpの溶融薬剤液の粘度において、薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:凝固形成するために冷却ガスで冷却して、0.5mm〜2mmの粒径を有している微小滴丸剤を得ることで、冷却ガスの温度が0℃〜−150℃である:
を含んでいる、第2項に記載の調製方法。
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに入れ、1000〜5000rpmで1〜200分間均質に混合すること、次いで3000〜10000rpmで1〜100分間均質に溶融すること;溶融処理中に、温度を60〜100℃に保って溶融薬剤液を得ること;滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:5〜5:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移して、0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜300Hzの振動数及び40℃〜200℃のドリッパー温度での振動滴下手段によってドリッパーから薬剤滴を得ること、滴下速度が工程(1)の溶融速度と一致している;及び
(3)凝縮工程:冷却ガスで薬剤滴を急速に冷却して凝固して、0.2mm〜4.0mmの粒径を有している固体滴丸剤を得る;冷却ガスの温度は0℃〜−150℃である:
を含んでいる、第2項に記載の調製方法。
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを40℃〜120℃で加熱溶融すること、0.5〜4時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:5〜5:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下でドリッパーへ移すこと、そして0.5〜4.0Barの滴下圧における2〜2000Hzの滴下振動数、40℃〜200℃のドリッパー温度及び300〜1500cpの溶融薬剤液の粘度で、薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで凝固形成するために冷却して、0.2mm〜4mmの粒径を有している微小流丸剤を得ること、冷却ガスの温度は0℃又はそれ以下である。
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを60℃〜100℃で加熱溶融し、1〜3時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:3〜3:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移して、0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜200Hzの滴下振動数、60℃〜120℃のドリッパー温度及び700〜1000cpの溶融薬剤液の粘度で薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を凝固形成するために冷却ガスを用いて冷却して、0.5mm〜2mmの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度は0℃〜−150℃である。
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに入れ、1000〜5000rpmで1〜200分間均質に混合し、次いで3000〜10000rpmで1〜100分間均質に溶融すること;溶融処理中に、温度を60〜100℃に保って溶融薬剤液を得る;滴丸剤マトリックに対する薬剤の比率は重量比で1:5〜5:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜300Hzの滴下振動数及び40℃〜200℃のドリッパー温度で、振動滴下手段によって薬剤滴を得ること;滴下速度は工程(1)の溶融速度と一致している;及び
(3)凝縮工程:冷却ガスを用いて薬剤滴を急速に冷却して凝固し、0.2mm〜4.0mmの粒径を有している固形の滴丸剤を得ること;冷却ガスの温度は0℃〜−150℃である。
として乾燥工程をさらに含むことができる。
ガス冷却の利用は、高速で滴下し、微小滴丸剤(2.5mm以下の粒径を有する)を調製し、そして及び薬剤付加能力を増大するための要求をより良く満たしている。その結果、滴丸剤の薬剤付加能力が数倍増大したのに対して滴丸剤マトリックスの量及び用量は劇的に減少した。さらに、滴丸剤の生産性は1〜2丸剤/秒から1000〜1250丸剤/秒へ従来の速度から大きく向上して、粒径の範囲は2mm〜4mmから0.2mm〜4mmへ広がった。カプセル充填剤の要求をより良く満たすことができる微小滴丸剤を産生することが可能である。振動パラメータ及び流動化薬剤負荷コーティングを調製して、薬剤負荷能力を従来の滴丸剤の25重量%から50重量%以上に増大できて、滴丸剤マトリックスの量も飛躍的に減少する。
タンジン複合物滴丸剤は、Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd によって開発された漢方薬であり、これは鬱滞を除去して血液を活性化すること、及び気(Qi)を調整して痛みを止めることという効果を有していることが証明されて、胸内苦悶及び狭心症の治療に用いられている。タンジン複合物滴丸剤の主な成分は、タンジン、サンシチニンジン及びボルネオールである。その薬理作用は、冠血流量を増大すること、低酸素耐性を強化して鬱血性心筋を保護すること、抗血小板凝集によって血栓形成を阻害すること、及び微小循環を改善することなどである。
タンジン 75.0〜90.0部
サンシチニンジン 10.0〜25.0部
ボルネオール 0.1〜4.0部
タンジン 80.0〜86.0部
サンシチニンジン 15.0〜18.0部
ボルネオール 0.2〜2.0部
タンジン 82.0〜84.0部
サンシチニンジン 16.0〜17.0部
ボルネオール 0.4〜1.2部
(1)タンジン及びサンシチニンジンをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得る、浸出液を濾過する、濾液を濃縮してエタノールで沈殿して上澄液を得る、上澄液を濾過し、エタノールを回収して乾燥すると、タンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる;
(2)上の工程の抽出物にボルネオールを加えて混合するとAPIが得られる。
(1)原料溶融工程:重量比で1:5〜5:1の比率であるタンジン複合物と滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに入れ、1000〜5000rpmで1〜200分間均質に混合し、次いで3000〜10000rpmで1〜100分間均質に溶融し;溶融処理中に、温度を60〜100℃に保って溶融薬剤液を得ること;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、0.5〜4.0Barの滴下圧における50〜300Hzの振動数での振動滴下手段で薬剤滴を得ることであって、ドリッパーの温度が70℃〜200℃であり;滴下速度は工程(1)の溶融速度と一致している;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して固化し、そして0.2mm〜4.0mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得ることであって;冷却ガスの温度は0〜−150℃である。
体重340〜360gのSD雄性ラットを Beijing Weitonglihua Experimental Animal Co., Ltd から、認証番号:SCXK(Jing)2007−0001で購入した。
本発明のCSMDPをCSMDPの調製例1の方法で調製した。
比較薬剤として用いられる、Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd によって調製されたCSDPを中国で購入した。
抱水クロラール及びトリフェニルテトラゾリウムクロライド(TTC)を麻酔のために用いた。
装置;Nanjin Meiyi Inc. から購入した、MedLab−U/8c 生体信号収集処理システム(bio-signals collecting-processing system)。
群分け:
ラットをそれらの体重に従って無作為に群に分けた:S群(シャム手術群)、M群(モデル群)、Y群(陽性コントロール群、メトプロロール酒石酸塩、ロット番号 1201039)、F群(本発明のCSMDP)及びG群(中国で入手可能なCSDP、ロット番号2011L16);各群にラット10匹。
群分け後、動物に7日間胃内に投与した。これを表3に示した。第8日目に、10%抱水クロラールの腹腔内投与(3ml/kg)で麻酔して、小さい木製平板の上に仰臥位で固定した。右前肢及び両後肢の皮下に針を刺し、次いでラットをMedLab−U/8c生体信号収集処理システムに繋げてラットのECGを記録した。左胸部の前壁上の毛を刈り込んだ。経口で気管カニューレを行って、動物用人工呼吸器を80呼吸/分の呼吸数、1回換気量3ml/100g、及びI:E=1:1で繋げた。左前胸側部の胸を切開し、第3肋骨を切り取って、鉗子で胸膜を注意深く持ち上げて切り裂いた。左前下行枝(LAD)を有している、大多数のラットにおいて左心耳の下縁と肺動脈錐体の間の冠静脈流路の左主要躯幹を観察した。医療用縫合糸(4−0)を用いて、LADと左心耳の下縁から1〜2mm離れている少量の心筋組織、及び冠静脈の左主要躯幹の近くにある内部心室溝を結紮した。ECGで0.1mV上昇したJ点及び薄いLVAW(左心室前壁)を有するラットは成功したモデル化を示す。胸部を層ごとに閉じた。マウスの自発呼吸が回復するまで気管チューブを取り除いた。ECGを4時間連続して記録した。ラットを麻酔し、その心臓を切除し、スライスして染色して心筋梗塞発生率(MIR)を算出した。後に用いるために血清を採取した。
MIR(%)=梗塞領域の湿重量/全心臓の湿重量×100%
4.1 MIRへの影響
結果を表4に示した。表4に示したように、前投与の7日後に、M群(モデル群)のMIRはS群(シャム手術群)のそれより有意に高く、成功したモデル化を示唆していた。G群とF群のMIRはそれぞれ3.38%と3.32%であって、有意差(p<0.01)を有して、M群(5.07%)より有意に低くかった。両方のサンプルは急性心筋梗塞に対してある特定の効果を有していることを示した。しかしながら、G群とF群の間に有意な統計学的な差はなかった(p>0.05)。
表5に示すように、観察期間及び結紮後0〜1時間の範囲内における心拍数の降順はF群、G群、M群、Y群及びS群であった。1時間後に、各群の心拍数が減少した。観察期間中、Y群及びS群における心拍数の変動は比較的安定していた。ラットの心拍数において、これらの群の間に有意差はなかった。
試験に設定した用量に従って、各群の薬剤は冠動脈結紮を有しているラットの心筋梗塞に対してある特定の効果を有していることが証明された;特に、本発明のCSMDPは84mg/kgの用量で3.38±0.49%のMIRを有し、これは115mg/kgの用量の中国で市販されているCSDPのMIR(3.32±0.59%)と同様の効果を有していた。明らかに、CSMDPは84mg/kgの用量で、用量115mg/kgの中国で市販されているCSDP産物と同様の効果に達した。このCSMDPは、高いバイオアベイラビリティー、低い投与用量及び患者に対する良好なコンプライアンスなどのようなメリットを有していて、現在のCSDPより優れた効果を有していた。
以下の原料を調製した:75gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、7.5gのボルネオール及び165gのPEG−6000。
(1)前混合工程:タンジン複合物のAPIに水を加えて前混合し、断熱タンクにおいて40±10℃で60分間又はそれ以上撹拌して、タンジン複合物のAPIの水分含量を13.0重量%にして、以後に用いるための、タンジン複合物のAPIの前混合原料を得た;
(2)原料溶融工程:PEG−6000を最初に溶融タンクに加え、90℃で加熱して前溶融し、その中にタンジン複合物のAPIの前混合した原料を加えて、得られた原料を低速均質化(3200rpm)によって混合した;混合した後、均質化速度を5000rpmに高めて原料を6分間溶融する;溶融処理中に、原料の温度を80±5℃に保持して溶融薬剤液を得た;
(3)滴下工程:前記溶融薬剤液をドリッパーへ移し、ドリッパーの振動数を137Hzに調整してドリッパーの温度を80℃に調節した;薬剤液を加圧下(1.8Bar)にドリッパー内へ流し、その底から薬剤液を振動手段によって滴下させた;滴下速度は工程(1)における溶融速度と一致していた;
(4)凝縮工程:薬剤滴を、液滴を冷却する−115±5℃の低温不活性ガスを含んでいる冷却ダクト内で冷却して固体の滴丸剤を形成した;
(5)乾燥工程:得られた滴丸剤を流動状態で乾燥し;流動床の床上で良好な流動状態になるまで得られた滴丸剤を乾燥した、温度を25℃に上げて60分間乾燥し、さらに45℃に挙げて30分間乾燥し、55℃に連続上昇させて30分間乾燥して、30℃又はそれ以下に下げて滴丸剤を排出した。滴丸剤の水分含量を3.0〜7.0重量%の範囲内に調節して中間産物としてコーティングしていない滴丸剤を得た;
(6)コーティング工程:コーティング剤の供給能力及び剤形に基づいてコーティング粉末の量を算出した;コーティングしていない滴丸剤の重量の4重量%であるオパドライを18重量%のコーティング溶液を調製するために用いて、45分間撹拌した;流入空気の温度を最初は25℃に設定した;適格なコーティングしていない滴丸剤を流動床内に投入した後、流入空気の温度を48℃に上げた;原料の温度が38℃になるまで、コーティングを開始した;コーティング中は原料の温度を35〜45℃に保持して、コーティング後は30℃又はそれ以下に下げた;滴丸剤を排出し、スクリーニングして中間産物としてコーティングした滴丸剤を得た、コーティングした滴丸剤のコーティング重量を3.3±0.7重量%の範囲に制御して水分含量を3.0〜7.0重量%の範囲に制御した;
(7)カプセルへの投入及び包装工程:得られた1.0mm〜2.0mmの粒径を有する微小滴丸剤をカプセル内に投入した;カプセルの100%をカプセル重量選別器でオンライン重量検査を行ない、包装して最終産品を得た。
(1)アルカリ条件下で83.0kgのタンジン及び16.0kgのサンシチニンジンを水で煮だして浸出液を得た;浸出液を濾過し、濃縮して、エタノールで沈殿させると上澄液が得られた;上澄液を濾過し、エタノールを回収して乾燥するとタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られた;そして
(2)0.8kgのボルネオールを前記のタンジンとサンシチニンジンの抽出物に添加して十分に混合するとAPIが得られた。
また、ボルネオールは市販されている。
タンジンとサンシチニンジンの抽出物を以下の重量部の粗製薬剤:タンジン75部、サンシチニンジン10部、ボルネオール0.1部:で調製して、PEG−6000に対するタンジン複合物のAPIの重量比が1:5であった以外は、CSMDP調製例1と同様の方法でCSMDPを調製した。
タンジンとサンシチニンジンの抽出物を以下の重量部の粗製薬剤:タンジン90部、サンシチニンジン25部、ボルネオール4部:で調製して、PEG−6000に対するタンジン複合物のAPIの重量比が5:1であった以外は、CSMDP調製例1と同様の方法でCSMDPを調製した。
以下の原料を調製した:75gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、7.5gのボルネオール及び165gのシクロデキストリンと寒天(1:1)の混合物。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:シクロデキストリンと寒天(1:1)の混合物をマトリックスとして用い、タンジン複合物のAPIと共にホモジナイザーに充填して1000rpmで1分間ホモジナイズすると原料が得られた;原料を3000rpmで1分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を60℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、ドリッパー温度70℃及び0.5Barの滴下圧における50Hzの振動数での、振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して固化し、0.2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は0℃であった。
以下の原料を調製した:75gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、7.5gのボルネオール及び165gのアラビアゴムとラクトース(1:1)の混合物。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:アラビアゴムとラクトース(1:1)の混合物をマトリックスとして用い、タンジン複合物のAPIと共にホモジナイザーに充填して5000rpmで200分間ホモジナイズすると原料が得られた;原料を10000rpmで100分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を100℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、ドリッパー温度300℃及び0.4Barの滴下圧における300Hzの振動数での振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;。
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して固化し、4.0mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−150℃であった。
以下の原料を調製した:75gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、7.5gのボルネオール及び165gのラクチトール。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:ラクチトールをマトリックスとして用い、タンジン複合物のAPIと共にホモジナイザーに充填して2500rpmで100分間ホモジナイズすると原料が得られた;原料を6000rpmで50分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を80℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、150℃のドリッパー温度及び2Barの滴下圧における150Hzの振動数での、振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の融速度と一致させた;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して、固化し、2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−100℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を流動乾燥装置を用いて50℃で2時間、流動状態で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程:得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において40℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で1:25であり、コーティング溶液の濃度は10重量%でありそしてコーティング剤はオパドライであった。
以下の原料を調製した:タンジン複合物のAPI粉末(75gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物及び7.5gのボルネオールを含んでいる)及び165gのPEG−8000。CSMDPを以下の工程で調製した:
タンジン複合物のAPI粉末に水を加えて60℃で10分間又はそれ以上撹拌して前混合したタンジン複合物のAPIを得た。
(1)原料溶融工程:PEG−8000及び前混合したタンジン複合物のAPIをホモジナイザーに充填して2500rpmで100分間ホモジナイズすると原料が得られた;原料を6000rpmで50分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を80℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、150℃のドリッパー温度及び2Barの滴下圧における150Hzの振動数での、振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却して固化し、2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−100℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を50℃で2時間、流動状態で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程:得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において40℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で1:25であり、コーティング溶液の濃度は10重量%であり、そしてコーティング剤はシェラックであった。
以下の原料を調製した:タンジン複合物のAPI粉末(90gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物及び2gのボルネオールを含んでいる)及び270gのPEG−1000。CSMDPを以下の工程で調製した:
タンジン複合物のAPI粉末に水を加えて30℃で10分間又はそれ以上撹拌して前混合したタンジン複合物のAPIを得た。
(1)原料溶融工程:PEG−1000及び前混合したタンジン複合物のAPIをホモジナイザーに充填して2500rpmで100分間ホモジナイズして原料を得た;原料を6000rpmで20分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を100℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、70℃のドリッパー温度及び1Barの滴下圧及び1Gの加速度及び10Kg/時間の滴下速度における、100Hzの振動数での、振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して、固化し、2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−80℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を、−20℃で流動化し、15℃で10分間乾燥し、さらに35℃で10分間乾燥し、そしてさらに55℃で30分間乾燥する勾配上昇温度乾燥法で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程:得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において40℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で1:25であり、コーティング溶液の濃度は10重量%であり、そしてコーティング剤は酢酸フタル酸セルロース(CAP)であった。
以下の原料を調製した:タンジン複合物のAPI粉末(100gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物及び5gのボルネオールを含んでいる)及び35gのPEG−4000:PEG−6000(1:1)の混合物。CSMDPを以下の工程で調製した:
タンジン複合物のAPI粉末に水を加えて80℃で10分間又はそれ以上撹拌して前混合したタンジン複合物のAPIを得た。
(1)原料溶融工程:PEG−4000:PEG−6000(1:1)の混合物及び前混合したタンジン複合物のAPIをホモジナイザーに充填して2500rpmで100分間ホモジナイズして原料を得た;原料を6000rpmで80分間均質に溶融した;溶融処理中に、原料の温度を80℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、100℃のドリッパー温度及び3.0Barの滴下圧における200Hzの振動数及び20Gの加速度並びに40Kg/時間の滴下速度での、振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して、固化し、2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−120℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を、30℃で流動化し、35℃で120分間乾燥し、55℃で60分間乾燥し、そして100℃で60分間乾燥する勾配上昇温度乾燥法で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程:得られた乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床において40℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率は重量比で1:25であり、コーティング溶液の濃度は10重量%であり、そしてコーティング剤はアクリル酸メチルであった。
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして600gのキシリトール。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にキシリトールを溶融タンクに充填して90℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して十分に混合すると溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;40℃のドリッパー温度及び50Hzの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに滴下してドリッパーの底から滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して、固体の滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−20℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングすると0.2mm〜1.0mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤が得られた;乾燥温度は75℃であった;及び
(5)包装工程:コーティングされた0.2mm〜1.0mmの粒径を有する微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして3000gのPEG−6000とPEG−4000の混合物。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−6000とPEG−4000の混合物を溶融タンクに充填して120℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して十分に混合すると溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;80℃のドリッパー温度及び20Hzの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−80℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングすると0.5mm〜1.0mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤が得られた;乾燥温度は150℃であった;及び
(5)包装工程:微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして120gのPEG−1000。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−1000を溶融タンクに充填して40℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して十分に混合すると溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;40〜60℃のドリッパー温度及び200Hzの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−100℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングし、20℃で流動化し、25℃で60分間乾燥し、さらに45℃で30分間及び55℃で30分間乾燥すると、3.0mm〜4.0mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤が得られた;及び
(5)包装工程:微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして3000gのPEG−6000とPEG−4000の混合物。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−6000とPEG−4000の混合物を溶融タンクに充填し、120℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して、ホモジナイザーで1000rpmで1分間均質化し、3000rpmで1分間溶融し、溶融処理中に原料の温度を60℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;70℃のドリッパー温度、50Hzの滴下振動数及び0.5Barの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は0℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングして、0.2mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤を得た;乾燥温度は150℃であった;及び
(5)包装工程:微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして1800gのPEG−6000。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−6000を溶融タンクに充填して120℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して、ホモジナイザーで5000rpmで200分間均質化し、10000rpmで1分間溶融し、溶融処理中に原料の温度を100℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;300℃のドリッパー温度、300Hzの振動数及び4.0Barの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−150℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥し、薬剤負荷コーティングして、4.0mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤を得た;乾燥温度は150℃であった;及び
(5)包装工程:微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして2400gのPEG−4000。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−4000を溶融タンクに充填し、120℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填して、3000rpmで10分間均質化し、4000rpmで5分間均質に溶融し、溶融処理中に原料の温度を70〜90℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;70℃のドリッパー温度、90Hzの滴下振動数及び1.0Barの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−140℃であった;
(4)乾燥工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して1.0mmの粒径を有するコーティングされていない微小滴丸剤を得た;乾燥温度は150℃であった。
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして2400gのPEG−4000。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−4000を溶融タンクに充填し、120℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填し、4000rpmで60分間均質化し、9000rpmで30分間均質に溶融し、溶融処理中に原料の温度を90℃に保持すると、溶融薬剤液が得られた;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;100℃のドリッパー温度、200Hzの滴下振動数及び3.0Barの滴下圧で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−140℃であった;
(4)乾燥工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥して2.0mmの粒径を有するコーティングされていない微小滴丸剤を得た;乾燥温度は150℃であった。
以下の原料を調製した:600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのボルネオール及び滴丸剤マトリックスとして2000gのPEG−6000。CSMDPを以下の工程で調製した:
(1)原料溶融工程:最初にPEG−6000を溶融タンクに充填し、90℃に加熱して前溶融し、その中へタンジン複合物のAPIを充填し、十分に混合して、溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で移し;80℃のドリッパー温度及び50Hzの滴下振動数で溶融薬剤液をドリッパーに流してドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(3)凝縮工程:薬剤滴を低温の不活性ガスで冷却し、凝縮して固体の滴丸剤を得た;冷却温度は−20℃であった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた固体の滴丸剤を、流動状態で乾燥及び薬剤負荷コーティングして、1.0mm〜2.0mmの粒径を有するコーティングされた微小滴丸剤を得た;乾燥温度は75℃であった;及び
(5)包装工程:コーティングされた微小滴丸剤をカプセルに充填した;100%のカプセルをカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査を行い、包装して最終産物を得た。
チセンイキ滴丸剤は、キバナオウギ(Astragalus membranaceus)、タンジン、サンシチニンジン及びコウシンコウ(Lignum Dalbergiae Odoriferae)由来の揮発性油で調整された漢方薬製剤である。心筋障害及び心不全のような症状を有意に改善でき、心不全、心筋炎並びにその後遺症、心筋梗塞の回復期及び心筋線維症を治療するために臨床で用いられている。現在のチセンイキ微小丸剤は、低用量、簡便な投与、急速な溶解、粘膜による血中への直接吸収、高いバイオアベイラビリティー及び胃腸刺激及び明確な毒性並びに副作用を伴わない高い有効性などの長所を有している。
キバナオウギ 100〜200部;
タンジン 50〜100部;
サンシチニンジン 10〜20部;及び
コウシンコウ由来の揮発性油 0.5〜2部。
キバナオウギ 150〜180部;
タンジン 75〜85部;
サンシチニンジン 13〜28部;及び
コウシンコウ由来の揮発性油 0.5〜1部。
キバナオウギ 150部;
タンジン 75部;
サンシチニンジン 15部;及び
コウシンコウ由来の揮発性油 1部。
(1)タンジンとサンシチニンジンをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得る、浸出液を濾過する、濾液をエタノールで濃縮及び沈殿して上澄液を得る、上澄液を濾過する、エタノールを回収する、そして濃縮するとタンジンとサンシチニンジンの抽出物が得られる;
(2)キバナオウギをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得る、浸出液を濾過する、エタノールで濾液を濃縮して及び沈殿する、上澄液を濾過する、エタノールを回収する、そして濃縮するとキバナオウギの抽出物が得られる;
(3)キバナオウギの抽出物及びタンジンとサンシチニンジンの抽出物を混合してコウシンコウ由来の揮発性油を加えるとAPIが得られる。
(1)原料溶融工程:重量比が1:5〜5:1にあるAPIと滴丸剤マトリックスをホモジナイザーに投入し、1000〜5000rpmで1〜200分間均質に混合し、3000〜10000rpmで1〜100分間均質に溶融する;溶融工程中は、原料の温度を60〜100℃に保って溶融薬剤液を得る;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を70〜300℃のドリッパーに移し、0.5〜4.0Barの滴下圧における50〜300Hzの振動数での振動滴下の手段で薬剤滴を得る;滴下速度を工程(1)における溶融速度と一致させる;
(3)凝縮工程:冷却ガスで薬剤滴を急速に冷却し、固化して、0.2mm〜4.0mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得る;冷却ガスの温度は0℃〜−150℃である。
工程(2)と工程(3)の後に、丸剤の重量は従来の滴丸剤の23.5〜27.5mgから3〜5mgに減少し、これはカプセルに充填できる;ガス冷却の利用は現在の滴丸剤における流動パラフィンの残留冷却剤のような問題を解決できる。
以下の原料を調製した:80gのQMDPのAPI及び165gのPEG−6000。
(1)前混合工程:QMDPのAPIに水を加えて前混合し、40±10℃の断熱タンク内で60分間又はそれ以上撹拌してQMDPのAPIの水分量を13.0重量%にし、後に使用する前混合したQMDPのAPIを得た;
(2)原料溶融工程:PEG−6000を最初に溶融タンクに入れ、90℃に加熱して前溶融し、その中に前混合したQMDPのAPIを加えて、得られた原料を低速度均質化(3200rpm)で混合した;撹拌後、均質化速度を5000rpmに速めて6分間溶融した;溶融処理の間は、原料の温度を80±5℃に保持して溶融薬剤液を得た;
(3)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移し、ドリッパーの振動数を137Hzに調節して、ドリッパーの温度を80℃に調整した;溶融薬剤液を加圧下に(滴下圧力は0.18Barである)ドリッパーへ流して、ドリッパーの底から薬剤滴を得た;
(4)凝縮工程:−115±5℃の低温不活性ガスが入っている冷却用ダクト内で薬剤滴を冷却し、液体を冷却して固体の滴丸剤を形成した;
(5)乾燥工程:得られた滴丸剤を流動状態で乾燥した;流動床の床上で滴丸剤が十分な流動状態に到達するまで、温度を25℃まで挙げて60分間乾燥し、さらに45℃に上げて30分間乾燥し、連続的に55℃に上げて30分間乾燥して、30℃又はそれ以下に下げて放出すると中間産物としてコーティングしていない滴丸剤が得られた、コーティングしていない滴丸剤の水含量を3.0〜7.0重量%の範囲に調整した;
(6)コーティング工程:コーティング粉末の量はコーティング剤の供給能力及び製剤に基づいて算出した;コーティングしていない滴丸剤の重量の4重量%を有しているオパドライを用いて18重量%を含有しているコーティング溶液を調製して、45分間撹拌し流入空気の温度を最初は25℃に設定した;適格なコーティングしていない滴丸剤を流動床に取り込み流入空気の温度を48℃に上げた;滴丸剤の温度が38℃になるまで、コーティングを開始した;コーティングの間は原料の温度を35〜45℃に保持しコーティング後は30℃又はそれ以下に下げた;滴丸剤を排出し、スクリーニングして中間産物としてコーティングした滴丸剤を得、コーティングされた滴丸剤のコーティング重量を3.3±0.7%の範囲に調整して水含量を3.0〜7.0重量%に調整した;
(7)カプセルへの充填及び包装工程:1.0mm〜2.0mmの粒径を有している微小滴丸剤をカプセルに充填した;カプセルの100%がカプセル重量選別器を用いてオンライン重量チェックされ、包装して最終製品を得た。
(1)75重量部のタンジンと15重量部のサンシチニンジンをアルカリ条件下に水で煮だして浸出液を得た;浸出液を濾過し、濃縮し、エタノールで沈殿させて上澄液を得た;上澄液を濾過し、エタノールを回収し、濃縮してタンジンとサンシチニンジンの抽出物を得た;
(2)150重量部のキバナオウギをアルカリ水溶液で煮だして浸出液を得た;浸出液を濾過し、濃縮し、エタノールで沈殿させて上澄液を得た;上澄液を濾過し、濃縮し、エタノールを回収し、濃縮してキバナオウギの抽出物を得た;
(3)キバナオウギの抽出物及びタンジンとサンシチニンジンの抽出物を十分に混合し、1重量部のコウシンコウ由来揮発性油を加えてAPIを得た。
コウシンコウ由来の揮発性油は市販されていた。
以下の原料を調製した:100gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、200gのキバナオウギ抽出物、10gのコウシンコウ由来の揮発性油、及び滴丸剤マトリックスとして900gのPEG−6000。
(1)原料溶融工程:PEG−6000を溶融タンクに投入して70〜80℃に加熱して前溶融し、タンジンとサンシチニンジンの抽出物及びキバナオウギ抽出物、さらにコウシンコウ由来の揮発性油の均一な混合物を加え、混合して均質にして溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーに移して、80℃のドリッパー温度及び50Hzの振動数での振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで迅速に冷却し、固化して固体の滴丸剤を得た;冷却ガスは−40℃の低温窒素でであった;
(4)乾燥及びコーティング工程:得られた滴丸剤を流動状態で乾燥し、150℃で薬剤負荷コーティングし、検査し、調節し、包装して最終産物を得た。
QMDPのAPIを以下の重量部の粗製薬剤:キバナオウギ100部、タンジン50部、サンシチニンジン10部、コウシンコウ由来の揮発性油0.5部で調製して、PEG−6000に対するAPIの比率が重量比で1:5であった以外は、QMDP調製例1と同様の方法でチセンイキ微小滴丸剤を調製した。
QMDPのAPIを以下の重量部の粗製薬剤:キバナオウギ200部、タンジン100部、サンシチニンジン20部、コウシンコウ由来の揮発性油2部で調製して、PEG−6000に対するAPIの比率が重量比で5:1であった以外は、QMDP調製例1と同様の方法でチセンイキ微小滴丸剤を調製した。
以下の原料を調製した:QMDPのAPI(80g)、シクロデキストリンと寒天の1:1混合物(165g)。QMDPを以下の方法で調製した:
(1)原料溶融工程:シクロデキストリンと寒天の1:1混合物をQMDPのAPIが入っているホモジナイザーに投入し、1000rpmで1分間均質化して原料を得た;原料を3000rpmで1分間均質に溶融し、溶融処理の間、原料の温度を60℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、70℃のドリッパー温度及び0.5Barの滴下圧における50Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、0.2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は0℃であった。
以下の原料を調製した:QMDPのAPI(80g)、アラビアゴムとラクトースの1:1混合物(165g)。QMDPを以下の方法で調製した:
(1)原料溶融工程:アラビアゴムとラクトースの1:1混合物をQMDPのAPIが入っているホモジナイザーに投入し、5000rpmで200分間均質化して原料を得た;原料を10000rpmで100分間均質に溶融し、溶融処理の間、原料の温度を100℃に保って溶融薬剤液を得た;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、300℃のドリッパー温度及び4.0Barの滴下圧における300Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、4.0mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−150℃であった。
以下の原料を調製した:QMDPのAPI(80g)、ラクチトール(165g)。QMDPを以下の方法で調製した:
(1)原料溶融工程:QMDPのAPI及びラクチトールをホモジナイザーに投入して2500rpmで100分間均質化し、6000rpmで50分間均質に溶融して溶融薬剤液を得た;溶融処理の間、原料の温度を80℃に保持した;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、150℃のドリッパー温度及び2Barの滴下圧における150Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、2mmの粒径を有している固体のコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−100℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を流動乾燥装置を用いて50℃で2時間流動状態で乾燥した;及び
(5)コーティング工程:コーティングしていない滴丸剤を流動床の上で45℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティング剤シェラックのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で1:25で、コーティング溶液は10重量%である。
以下の原料を調製した:QMDP粉末のAPI(80g)及びPEG−8000(165g)。QMDPを以下の方法で調製した:
QMDP粉末のAPIに水を加えて60℃で10分間又はそれ以上撹拌して前もって混合した原料を得た。
(1)原料溶融工程:前もって混合した原料とPEG−8000をホモジナイザーに投入して2500rpmで100分間均質化し、6000rpmで50分間均質に溶解して溶融薬剤液を得た;溶融処理の間、原料の温度を80℃に保持した。
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、150℃のドリッパー温度及び2Barの滴下圧における150Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した;滴下速度を工程(1)の溶融速度と一致させた;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却して固化し、2mmの粒径を有している固体のコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−100℃であった;
(4)得られた滴丸剤を流動乾燥装置内で50℃で2時間乾燥した;及び
(5)コーティング工程:乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床内で35℃でコーティングしてコーティングした滴丸剤を得た;コーティング剤CAPのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で1:25であった;コーティング剤溶液の濃度は25重量%であった。
以下の原料を調製した:QMDP粉末のAPI(90g)及びPEG−1000(270g)。QMDPを以下の方法で調製した:
QMDP粉末のAPIに水を加えて30℃で10分間又はそれ以上撹拌して前混合した原料を得た。
(1)原料溶融工程:前混合した原料とPEG−1000をホモジナイザーに投入して2500rpmで100分間均質化し、6000rpmで20分間均質に溶解して溶融薬剤液を得た;溶融処理の間、原料の温度を100℃に保持した;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、70℃のドリッパー温度、1.0Barの滴下圧における100Hzの振動数、1Gの加速度及び10Kg/時間の滴下速度(これは工程(1)の溶融速度と一致している)で行う振動滴下手段によって滴下した;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、2mmの粒径を有している固体のコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−80℃であった;
(4)乾燥工程:得られた滴丸剤を、−20℃で流動化し、15℃で10分間、35℃で10分間そして55℃で30分間乾燥する勾配上昇温度乾燥法で乾燥して、乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程:乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床内で40℃でコーティングして、コーティングした滴丸剤を得た;コーティング剤オパドライのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で1:25であった;コーティング剤溶液の濃度は20重量%であった。
以下の原料を調製した:QMDP粉末のAPI(105g)及びPEG−4000とPEG−6000の1:1混合物(35g)。QMDPを以下のように調製した。
QMDP粉末のAPIに水を加えて80℃で10分間又はそれ以上撹拌して前もって混合した原料を得た。
(1)原料溶融工程:前混合した原料とPEG−4000及びPEG−6000をホモジナイザーに投入して2500rpmで100分間均質化し、6000rpmで80分間均質に溶解して溶融薬剤液を得た;溶融処理の間、原料の温度を80℃に保持した;
(2)滴下工程:溶融薬剤液をドリッパーへ移して、100℃のドリッパー温度、3.0Barの滴下圧における200Hzの振動数、20Gの加速度及び40Kg/時間の滴下速度(これは工程(1)の溶融速度と一致している)で行う振動滴下手段によって滴下した;
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、2mmの粒径を有しているコーティングしていない滴丸剤を得た;冷却ガスの温度は−120℃であった;
(4)乾燥工程:得られた薬剤滴を、30℃で流動化し、35℃で120分間、55℃で60分間そして100℃で60分間加熱する、勾配上昇温度乾燥法で乾燥して乾燥したコーティングしていない滴丸剤を得た;及び
(5)コーティング工程
乾燥したコーティングしていない滴丸剤を流動床内で35℃でコーティングして、コーティングした滴丸剤を得た;コーティング剤アクリル酸メチルのコーティングしていない滴丸剤に対する比率は重量比で1:25であった;コーティング剤溶液の濃度は5重量%であった。
SMDP調製例1
600gのタンジン抽出物に水(60g)及び1500gのPEG−6000を加え、溶融タンクに移し、90℃に加熱して全体的に溶融及び混合して溶融薬剤液を得た。溶融薬剤液を加圧下でドリッパーに供給し、80℃のドリッパー温度及び20Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下し、ドリッパーを加熱して赤外線によって保存する。薬剤滴を低温窒素で冷却し、冷却温度は−10℃であった。滴丸剤を40℃で乾燥して流動床において薬剤負荷コーティングし、検査し、調節し、包装して最終産物を得た。
600gのタンジン抽出物に水(60g)及び600gのPEG−6000を加え、溶融タンクに移し、90℃〜100℃に加熱し、全体的に溶融及び混合して溶融薬剤液を得た。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移して80℃〜100℃のドリッパー温度及び150Hzの振動数で行う振動滴下手段によって滴下した。この滴を低温窒素で冷却して、冷却温度は−140℃であった。滴丸剤を150℃の流動床で乾燥し、コーティング溶液(18〜20重量%)でコーティングし、検査し、調節し、包装して最終産物を得た。
HMDP調製例1
200gのカッコウショウキ抽出物、1mlのパチョリ油、2mlのエゴマ葉オイル及び600gのPEG−6000を溶融タンクに投入し、65℃〜85℃に加熱して溶融し、均一な液体を得た。電気ドリッパーの振動数を200Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーに移し、ドリッパーの底から冷却管内へ流した。滴を低温の窒素で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で60℃で乾燥して、コーティング溶液(15重量%)でコーティングした。滴丸剤を検査し、調節し包装して最終産物を得た。
200gのカッコウショウキ抽出物、1mlのパチョリ油、2mlのエゴマ葉オイル及び600gのPEG−6000を調製した。全てのカッコウショウキ抽出物と550gのPEG−6000を1号溶融タンクに投入し、65〜85℃に加熱して溶融し、均一な液体を得た。1mlのパチョリ油、2mlのエゴマ葉オイル及び50gのPEG−6000を2号溶融タンクに投入し、65〜85℃に加熱して溶融し、均一な液体を得た。2号溶融タンク内の液体を二層ドリッパーの内層に移して、1号溶融タンク内の液体を二層ドリッパーの外層に移した。ドリッパーの振動数を200Hzに調節した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパー内へ流して80℃のドリッパー温度での振動滴下手段によって滴下した。滴を低温の空気で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−40℃であった。HMDP調製例1と同じ方法を用いて、滴丸剤を流動状態で乾燥して、薬剤負荷コーティングし、検査し、調整し、包装して最終産物を得た。
AMDP調製例1
400gのセンシンレン、800gのPEG−6000及び800gのPEG−4000を調製した。PEG−6000及びPEG−4000を溶融タンクに投入して70〜80℃に加熱して前溶融し、その中へセンシンレンを加えて混合し、均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を30Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流しドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却し固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥してコーティング溶液(25重量%)でコーティングした。滴丸剤を検査し、調整し、包装して最終産物を得た。
400gのセンシンレン及び400gのデンプンを調製した。デンプンを溶融タンクに投入し、70〜80℃に加熱して前溶融し、その中へセンシンレンを加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を30Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却し固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングした。滴丸剤を検査し、調整し、包装して、滴丸剤の粒径が0.5mm〜1mmである最終産物を得た。
1200gのセンシンレン及び400gのカルボキシメチルセルロース(CMC)を調製した。CMCを溶融タンクに投入して90〜100℃に加熱して前溶融し、その中へセンシンレンを加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を30Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥して薬剤負荷コーティングした。滴丸剤を検査し調整し、包装して、滴丸剤の粒径が1.5mm〜2mmである最終産物を得た。
CGMDP調製例1
600gのタンジンとイチョウの抽出物、及び2000gのPEG−6000を調製した。PEG−6000を溶融タンクに投入し、90℃に加熱して前溶融し、その中へタンジンとイチョウの抽出物を加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を50Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の不活性ガスで冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で75℃にて乾燥し、薬剤負荷コーティングして1.0mm〜2.0mmの粒径を有する滴丸剤を得た。滴丸剤をカプセルに充填して、カプセルの100%をカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査し、包装して最終産物を得た。
600gのタンジンとイチョウの抽出物、及び2000gのPEG−6000を調製した。PEG−6000を溶融タンクに投入し、90℃に加熱して前溶融し、その中へタンジンとイチョウの抽出物を加えて混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を50Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の不活性ガスで冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で75℃にて乾燥し、薬剤負荷コーティングして1.0mm〜2.0mmの粒径を有する滴丸剤を得た。滴丸剤をカプセルに充填して、カプセルの100%をカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査し、包装して最終産物を得た。
600gのタンジンとサンシチニンジンの抽出物、5gのコウシンコウ由来揮発性油、及び2000gのPEG6000を調製した。PEG−6000を溶融タンクに投入し、90℃に加熱して前溶融し、その中へタンジンとサンシチニンジンの抽出物及びコウシンコウ由来の揮発性油を加え、混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を50Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の不活性ガスで冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で75℃にて乾燥し、薬剤負荷コーティングして1.0mm〜2.0mmの粒径を有する滴丸剤を得た。滴丸剤をカプセルに充填して、カプセルの100%をカプセル重量選別器を用いてオンラインで重量検査し、包装して最終産物を得た。
400gのサンシチニンジンサポニン(PNS)及び400gのデンプンを調製した。デンプンを溶融タンクに投入し、70〜80℃に加熱して前溶融し、その中へPNSを加え、混合して均一な液体を得た。空気圧式ドリッパーの振動数を30Hzに調節した。ドリッパーの温度を80℃に制御した。溶融薬剤液を蒸気ジャケットで断熱しているドリッパーに加圧下で流し、ドリッパーの底から冷却管の中へ滴下した。滴を低温の窒素で冷却して固体の滴丸剤を得た。冷却温度は−20℃であった。滴丸剤を流動状態で乾燥し、薬剤負荷コーティングし、包装して0.5mm〜1mmの粒径を有する滴丸剤を得た。
Claims (36)
- 以下の工程:
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを加熱溶融して溶融薬剤液を得ること;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び振動滴下の手段で溶融薬剤液の薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで冷却して微小滴丸剤を得ること:
を含んでなる、微小滴丸剤を調製する方法。 - 方法が、以下の工程:
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを40℃〜120℃で加熱溶融し、0.5〜4時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、そして滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:5〜5:1であること;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び0.5〜4.0Barにおける2〜2000Hzの滴下振動数、40〜200℃であるドリッパーの温度及び300〜1500cpである溶融薬剤液の粘度で薬剤滴を得ること;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を凝固形成するために冷却ガスで冷却すること、0.2mm〜4mmの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度は0℃又はそれ以下である:
を含んでいる、請求項1に記載の調製方法。 - 工程(1)において、滴丸剤マトリックスが、PEG類、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、マルトース、デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸、デキストリン、シクロデキストリン、寒天及びラクトースよりなる群から選ばれる1つ又はそれ以上;好ましくは、PEG−1000、PEG−2000、PEG−3000、PEG−4000、PEG−5000、PEG−6000、PEG−7000及びPEG−8000のような固体のPEG類;より好ましくは、PEG−1000、PEG−2000、PEG−3000、PEG−4000、PEG−6000及びPEG−8000より選ばれる1つ又はそれ以上;最も好ましくはPEG−6000、PEG−4000又はPEG−4000とPEG−6000の組み合わせを含んでいる、請求項1又は請求項2に記載の調製方法。
- 工程(1)において、加熱溶融のための温度が60〜100℃、より好ましくは65〜90℃、さらに好ましくは75〜85℃である、請求項1〜3の何れか一項に記載の調製方法。
- 工程(1)において、均質化時間が好ましくは1〜3時間、さらに好ましくは2時間である、請求項2〜4の何れか一項に記載の調製方法。
- 工程(1)において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:3〜3:1、好ましくは重量比で1:(1〜3)である、請求項1〜5の何れか一項に記載の調製方法。
- 工程(2)において、ドリッパーの温度が60〜120℃、好ましくは60〜100℃であり;滴下振動数が好ましくは20〜300Hz、より好ましくは50〜300Hz、より好ましくは20〜200Hz、より好ましくは20〜150Hz、最も好ましくは50〜150Hzであり;振動形式が磁気的/電気的振動又は空気振動、好ましくは電気的振動であり;溶融薬剤液の粘度が500〜1000cp、好ましくは700〜1000cpである、請求項1〜6の何れか一項に記載の調製方法。
- 工程(3)において、冷却ガスの温度が0℃〜−150℃、好ましくは−10℃〜−140℃、さらに好ましくは−40℃〜−140℃、さらに好ましくは−60℃〜−140℃、最も好ましくは−80℃〜−120℃であり;そして冷却ガスが空気、窒素又は不活性ガスである、請求項1〜7の何れか一項に記載の調製方法。
- 工程(3)において、微小滴丸剤の粒径が1.0mm〜2.0mm、好ましくは0.5mm〜2mmである、請求項1〜8の何れか一項に記載の調製方法。
- 以下の工程:
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスを60℃〜100℃で加熱溶融すること、1〜3時間均質化して均質化された溶融薬剤液を得ること、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:3〜3:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、及び0.5〜4.0Barにおける20〜200Hzの滴下振動数、60℃〜120℃のドリッパー温度及び700〜1000cpの溶融薬剤液の粘度で、薬剤滴を得ること;及び
(3)凝固工程:薬剤滴を凝固形成するために冷却ガスで冷却すること、0.5mm〜2mmの粒径を有している微小滴丸剤を得ること、冷却ガスの温度が0℃〜−150℃である:
を含んでいる、請求項2に記載の調製方法。 - 以下の工程:
(1)原料溶融工程:薬剤及び滴丸剤マトリックスをホモジナイザーへ投入すること、1000〜5000rpmで1〜200分間混合すること、次いで3000〜10000rpmで1〜100分間均質に溶融すること;溶融処理の間、温度を60〜100℃に保持して溶融薬剤液を得ること;微小滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率は重量比で1:4〜5:1である;
(2)滴下工程:溶融薬剤液を加圧下にドリッパーへ移すこと、0.5〜4.0Barの滴下圧における20〜300Hzの振動数、及び40℃〜200℃のドリッパー温度での振動滴下手段でドリッパーから薬剤滴を得ること、滴下速度は工程(1)における溶融速度と一致している;及び
(3)凝縮工程:薬剤滴を冷却ガスで急速に冷却し、固化して、0.2mm〜4.0mmの粒径を有している固体の滴丸剤を得ること;冷却ガスの温度は0℃〜−150℃である:
を含んでいる、請求項2に記載の調製方法。 - 工程(1)において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:3〜3:1であり、3000〜5000rpmで10〜60分間均質に混合し、次いで4000〜9000rpmで5〜30分間均質に溶融し、溶融処理の間は温度を70〜90℃に保持する、請求項11に記載の調製方法。
- 工程(1)において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:(1〜3)であり、3000〜4000rpmで10〜30分間均質に混合し、次いで4000〜6000rpmで6〜30分間均質に溶融し、溶融処理の間は温度を75〜85℃に保持する、請求項11に記載の調製方法。
- 工程(2)において、ドリッパーの温度が70〜100℃であり、振動数が90〜200Hzであり、滴下圧が1.0〜3.0Barであり;好ましくは振動数が137Hzであり、加速度が4Gであり、滴下圧が1.8Barであり、そしてドリッパーの温度が75〜85℃である、請求項11に記載の調製方法。
- 工程(2)において、滴下速度が10〜40Kg/時間、好ましくは12〜30Kg/時間、さらに好ましくは15〜25Kg/時間である、請求項11に記載の調製方法。
- 方法が、工程(4):工程(3)からの低温滴丸剤を流動床において40〜150℃で、好ましくは40〜60℃で1〜4時間、好ましくは1〜3時間、最も好ましくは2時間乾燥してコーティングしていない滴丸剤を得ること:として乾燥工程をさらに含んでいる、請求項1〜15の何れか一項に記載の調製方法。
- 工程(4)において、−20〜30℃で流動化し、15〜35℃で10〜120分間乾燥し、35〜55℃で10〜60分間乾燥し、55〜100℃で0〜60分間乾燥すること:のような勾配上昇温度乾燥法を用い;好ましくは、勾配上昇温度乾燥法を:0〜20℃で流動化し、25℃で60分間乾燥し、45℃で30分間乾燥し、55℃で0〜30分間乾燥すること:のように実施する、請求項16に記載の調製方法。
- 工程(5):工程(4)で得られたコーティングしていない滴丸剤を流動状態でコーティングすること;コーティング液の濃度が15〜25重量%、好ましくは18〜20重量%であり;コーティング剤が、シェラック、CAP、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチル又はオパドライから選ばれ;コーティングしていない滴丸剤に対するコーティング剤の比率が重量比で1:50〜1:25である:としてコーティング工程をさらに含んでいる、請求項1〜17の何れか一項に記載の調製方法。
- 方法が、工程(1)の前に前混合工程:薬剤粉末又は抽出物に水を加え、10分又はそれ以上30〜80℃で撹拌して前混合薬剤原料を得ること:をさらに含んでいる、請求項1〜18の何れか一項に記載の調製方法。
- 微小滴丸剤において、滴丸剤マトリックスに対する薬剤の比率が重量比で1:5〜5:1であり、微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜4mmであり、微小滴丸剤が請求項1〜19の何れか一項の方法で調製され、そして微小滴丸剤が残留冷却剤を含んでいない、漢方薬微小滴丸剤。
- 粒径が0.2mm〜2mmであることを特徴とする、請求項20に記載の漢方薬微小滴丸剤。
- 粒径が1mm〜2mmであることを特徴とする、請求項21に記載の漢方薬微小滴丸剤。
- 微小滴丸剤が、重量比1:5〜5:1のタンジン複合物のAPIと滴丸剤マトリックスによって調製され、タンジン複合物微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜4mmであり、タンジン複合物のAPIが以下の粗製薬剤(重量部):タンジン(75.0〜90.0部)、サンシチニンジン(10.0〜25.0部)及びボルネオール(0.1〜4.0部):で調製され、そして微小滴丸剤が請求項1〜19の何れか一項に記載の方法で調製され、そして微小滴丸剤が残留冷却剤を含んでいない、タンジン複合物微小滴丸剤。
- 微小滴丸剤が、重量比1:3〜3:1のタンジン複合物のAPIと滴丸剤マトリックスによって調製される、請求項23に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。
- 微小滴丸剤が、重量比1:(1〜3)のタンジン複合物のAPIと滴丸剤マトリックスによって調製される、請求項24に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。
- 微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜2mmであることを特徴とする、請求項23〜25の何れか一項に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。
- 微小滴丸剤の粒径が1mm〜2mmであることを特徴とする、請求項26に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。
- タンジン複合物のAPIが以下の粗製薬剤(重量部):タンジン(80.0〜86.0部)、サンシチニンジン(15.0〜18.0部)及びボルネオール(0.2〜2.0部):で調製される、請求項23〜27の何れか一項に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。
- タンジン複合物のAPIが以下の粗製薬剤(重量部):タンジン(82.0〜84.0部)、サンシチニンジン(16.0〜17.0部)及びボルネオール(0.4〜1.2部):で調製される、請求項23〜28の何れか一項に記載のタンジン複合物微小滴丸剤。
- 微小滴丸剤が、重量比1:5〜5:1のチセンイキのAPIと滴丸剤マトリックスで調製され、チセンイキ微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜4mmであり、APIが以下の粗製薬剤(重量部):キバナオウギ(100〜200部)、タンジン(50〜100部)、サンシチニンジン(10〜20部)及びコウシンコウ由来の揮発性油(0.5〜2部)で調製され、微小滴丸剤が請求項1〜19の何れか一項に記載の方法で調製され、そして微小滴丸剤が残留冷却剤を含んでいないことを特徴とする、チセンイキ微小滴丸剤。
- チセンイキ微小滴丸剤が、重量比1:3〜3:1のチセンイキのAPIと滴丸剤マトリックスで調製される、請求項30に記載のチセンイキ微小滴丸剤。
- チセンイキ微小滴丸剤が、重量比1:(1〜3)のチセンイキのAPIと滴丸剤マトリックスで調製される、請求項31に記載のチセンイキ微小滴丸剤。
- 微小滴丸剤の粒径が0.2mm〜2mmである、請求項30〜32の何れか一項に記載のチセンイキ微小滴丸剤。
- 微小滴丸剤の粒径が1mm〜2mmである、請求項33に記載のチセンイキ微小滴丸剤。
- チセンイキのAPIが以下の粗製薬剤(重量部):キバナオウギ(150〜180部)、タンジン(75〜85部)、サンシチニンジン(13〜18部)及びコウシンコウ由来の揮発性油(0.5〜1部)で調製される、請求項30〜34の何れか一項に記載のチセンイキ微小滴丸剤。
- チセンイキのAPIが以下の粗製薬剤(重量部):キバナオウギ(150部)、タンジン(75部)サンシチニンジン(15部)及びコウシンコウ由来の揮発性油(1部)で調製される、請求項30〜35の何れか一項に記載のチセンイキ微小滴丸剤。
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