JP2008540419A - 時限パルス放出システム - Google Patents

時限パルス放出システム Download PDF

Info

Publication number
JP2008540419A
JP2008540419A JP2008510092A JP2008510092A JP2008540419A JP 2008540419 A JP2008540419 A JP 2008540419A JP 2008510092 A JP2008510092 A JP 2008510092A JP 2008510092 A JP2008510092 A JP 2008510092A JP 2008540419 A JP2008540419 A JP 2008540419A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dosage form
beads
tpr
polymer
pharmaceutical
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008510092A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008540419A5 (ja
JP5059748B2 (ja
Inventor
ベンカテシュ,ゴピ
Original Assignee
ユーランド,インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユーランド,インコーポレイテッド filed Critical ユーランド,インコーポレイテッド
Publication of JP2008540419A publication Critical patent/JP2008540419A/ja
Publication of JP2008540419A5 publication Critical patent/JP2008540419A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5059748B2 publication Critical patent/JP5059748B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/4261,3-Thiazoles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5084Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089Processes
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

1種または複数種の塩基性の活性薬剤成分をその薬物を必要としている体内に送達し、目標PK(薬物動態)プロファイルを達成する単位多粒子剤形について記載している。この剤形は、バリアコーティングと遅延コーティングを有する1種または複数種の多層被覆薬物粒子(ビーズ、ペレット、ミニ錠剤/ミクロ錠剤)を含む。それぞれの時限パルス放出(TPR)ビーズ集団は、所定の遅延時間を示した後、異なる放出特性を示す。バリアコーティングの組成および厚さ、遅延コーティングの組成および厚さ、IRビーズと1種または複数種のTPRビーズ集団との比率、および総投与量は、活性成分のアルカリ性度、pH依存性溶解度および排出半減期に応じて変えることができ、そのような薬物を必要とする患者における(一日1回または2回の投与計画に適した)目標PKプロファイルを達成できる。

Description

技術分野
本発明は、約5時間を超える所定の遅延(遅延時間)の後に薬物を放出する1種または複数種のアルカリ性医薬品の活性成分(actives)を含む時限パルス放出ビーズ集団(timed、pulsatile release bead populations)の開発に関し、さらに一日2回または1回の投与計画に適した目標PK(薬物動態、すなわち、血漿濃度−時間)プロファイルの経口薬物送達システムの提供に関するものであり、これによって、有害な副作用の潜在的な危険をできるだけなくし、患者のコンプライアンスおよび治療効果を向上させ、治療コストが削減される。
発明の背景
多くの治療薬は、一定の割合で吸収部位またはその付近に投与されるとき、最も効果的である。そのように投与された治療薬の吸収は、一般的に、最大の効能、及び、最小の有毒副作用を生じさせる所望の血漿濃度をもたらす。経口適用のための浸透デバイス(osmotic devices)などの精巧な薬物送達システムを開発することに多大の努力が注がれてきた。しかし、薬物の血中濃度を一定に保つことが望ましくない場合がある。例えば、心血管疾患の時間療法の主な目的は、最も必要とされるとき(例えば、早朝の時間)により高濃度の薬物を送達し、必要が少ないとき(例えば、深夜および早期の就寝時間)には濃度を低くすることである。適切に設計された薬物送達システムに加えて、投与の時間も同様に重要である。必要とされる特有の薬物動態プロファイルは、薬物動態パラメーター、薬物溶解度の知識、消化管からの吸収および排出半減期を用いて開発された模擬モデリングから計算することができる。
時限パルス送達システム(timed,pulsatile delivery system)は、活性成分の良好な吸収、及び、より効果的な血漿プロファイルをもたらす、所定の遅延時間または特定の部位における1種または複数種の即時放出パルスを提供することができる。しかし、剤形サイズの潜在的な制限、および/または、剤形の製造に用いる高分子材料およびその組成が原因で、そのような経口に適用できるパルス放出システムはほんのわずかしかない。イシノ(Ishino)らは、ドライコート錠剤形態(dry−coated tablet form)をChemical Pharm.Bull 第40巻(11)、3036−3041頁(1992年)に開示している。藤沢薬品工業株式会社(Fujisawa Pharmaceutical Company)に譲渡された米国特許第4,871,549号明細書は、時間制御破裂システムの製造を開示しており、そのシステムでは、所定の時間間隔の急速放出パルスが、崩壊剤(例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン(crospovidone)、架橋カルボキシメチルセルロース、スターチグリコレートナトリウム)などの膨張剤を含んだ薬物コアの周りの膜の破裂によって引き起こされる。これらのシステムは製造するのがかなり困難であり、一貫して機能しない。
米国特許第6,531,152号明細書は、コアの膨潤時に破裂して活性成分を急速に放出する疎水性および親水性高分子を含む硬質の膜を有したコア物質(多糖または架橋プロテインおよび崩壊剤(体液または水にさらされると膨潤する)など)と共に薬物を含むコアを含む破裂制御薬物送達システムを開示している。米国特許第6,531,152号明細書は、約12時間までの遅延時間を有する特定の錠剤を開示している。バーンサイド(Burnside)らに付与された米国特許第6,287,599号明細書は、pH依存性溶解度を有する少なくとも1種の薬剤的活性剤、少なくとも1種のpH非依存性徐放性剤、およびpHが5.5を超えると活性成分の溶解速度を増大させる少なくとも1種のpH依存性剤を含む医薬組成物(錠剤)を開示している。そのようなシステムはほぼpH非依存性の薬物放出プロファイルを示す。
しかし、一体型の薬物送達システムは胃腸通過時間が一定でないので、胃腸通過時間にばらつきのない被覆薬物粒子(ビーズ、ペレットまたはミクロ錠剤)を含んでいる多粒子(multiparticulate)剤形が好ましい。
上記の送達システムのパルス破裂放出時間は、適切なコア物質を選択することにより、また膜の組成および/または厚さを変えることにより制御される。しかし、薬物放出が、膨張剤、疎水性賦形剤、浸透剤のみまたはそれらの混合物によって制御されるそのような薬物送達システムに基づく良質の製品を一貫して製造することは困難である。
ユーランド・ファーマスティカル・リミッテッド(Eurand Pharmaceutical Limited)に譲渡された米国特許第6,627,223号明細書(参照として本明細書に組み込まれている)は、それぞれが明確な放出プロファイルを有する1種または複数種のビーズ集団の組合せからなるパルス放出システムを開示している。経口投与後の時限徐放プロファイル(すなわち、約4時間の遅延時間(すなわち、放出がほとんど行われないまたは全く行われない)後の12〜24時間にわたる徐放プロファイル)が米国特許第6,500,454号明細書に開示されており、二相性放出プロファイル(すなわち、約3時間の遅延時間の後の即時放出パルスと急速破裂)が米国特許第6,663,888号明細書に開示されている。エチルセルロース(ダウ・ケミカル・カンパニー(Dow Chemical Company)から入手可能なエトセル・スタンダード・プレミアム(Ethocel Standard Premium)10cps)などの水不溶性高分子およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(日本国東京の信越化学工業株式会社(Shin−Etsu Chemical Corporation、Tokyo、Japan)から入手可能なHP−55)などの腸溶性(enteric)高分子を含む膜を、10〜15%だけ重量増加するように塩酸プロプラノロールを含んだ薬物層ビーズ(25−30メッシュの糖球上に被覆された56%の薬物負荷(drug load))に施すことにより、3時間を超える遅延時間を達成できた。しかしながら、その同様のコーティング組成物をニザチジンを含む薬物層ビーズ(25−30メッシュの糖球上に被覆された56%の薬物負荷)に実に35〜39重量%も施した場合でも、遅延時間は3時間未満であった。先行技術では、溶出溶媒への治療薬の溶解度および/または治療薬の分子量によって、被覆ビーズ内の薬物溶解および膜からの拡散が決まると考えられていた。鋭意調査を行った結果、意外なことに、治療薬のpH依存性溶解度とは別に、その酸性度/アルカリ性度が、達成し得る遅延時間に対して顕著な影響を与えることが見出された。そのうえ、達成し得る遅延時間に対するバリアコーティング(すなわち、内側の保護シールコートと外側の遅延コーティングとの間に施される中間コーティング。以下、バリアコートと呼ぶ)および/またはその組成の影響力は、活性成分の酸性度/アルカリ性度によって変化し得る。
発明の概要
本発明は、酸性度/アルカリ性度、胃腸液への溶解度、およびその排出半減期に応じて、特定治療薬の経口投与による一日2回または一日1回の投与計画に適したパルス送達システムを提供する。このパルス送達システムは、即時放出(immediate release)(IR)ビーズおよび時限パルス放出(TPR)ビーズ集団などの1種または複数種のビーズ集団を含む。経口投与されると、所定の遅延時間(例えば、10時間以上が実現可能)の後に、各TPRビーズ集団は薬物を急速破裂または徐放性で放出する。IRビーズは、保護膜で被覆された単なる薬物コアであってよい(例えば、オパドライ・クリア(Opadry Clear)によるコーティング)。バリアコーティングを有するこうしたIRビーズを水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物の機能性膜で被覆し、可塑化高分子系は水性組成物または溶剤をベースとする組成物から施す。完成品の剤形は、一日1回または2回の投与計画に適した目標血漿濃度になるように、修飾放出(modified−release)(MR)カプセル、普通の(従来の)錠剤、または活性物質を含む被覆球状ビーズ集団を単独で含むかまたは2種以上の被覆ビーズ集団を含む口腔内崩壊錠(ODT)であってもよい。例えば、排出半減期が約7時間である活性成分の一日1回の剤形は、IRビーズ集団(即時放出が可能)、遅延時間の短い(約3〜4時間)第2のTPRビーズ集団(遅延「破裂」放出が可能)、および遅延時間の長い(約6〜9時間)第3のTPRビーズ集団(排出半減期が約7時間である活性成分の、遅延した(通常は)徐放プロファイルが可能)の混合物を含むことができ、これによって安全性、治療効果および患者のコンプライアンスが向上すると同時に、治療コストが削減される。達成可能な遅延時間は、バリアコーティングの組成と厚さ、遅延コーティングの組成と厚さ、ならびに治療薬の性質に依存する。遅延時間に影響する具体的な因子としては、治療薬のアルカリ性度/酸性度、溶解度、排出半減期、および投与計画(一日2回または一日1回)などがあるが、これらに限定されない。
添付図面を参照しながら本発明をさらに詳しく説明する。
発明の詳細な説明
活性薬剤成分(API)は、通常、精製水に懸濁させたときにわずかに酸性または塩基性のいずれかである(表1を参照)。酸性度またはアルカリ性度の程度は著しく異なる。例えば、pHは、塩酸プロプラノロールの場合のわずか5.7〜6.5からニザチジンの場合のpH6.5〜8.7、アテノロールの場合の7.9〜11.0ものpHまでの範囲に及びうる。固形分が2g/mLで水中に懸濁されたときに7.0以下のpHを示す活性薬剤成分は、本発明の開示においては酸性薬物と呼び、7.0以上のpHを示すAPIはアルカリ性薬物と呼ぶ。
Figure 2008540419
経口投与されたときに薬物放出の開始を数時間遅らせるのに通常使用するポリマーブレンド系は、水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物であるので、遅延の程度は、APIの酸性度/アルカリ性度によって異なる。本発明は、時限パルス放出プロファイル(すなわち、経口投与の数時間後に発生する良好に時間制御された単一パルスまたは一連のパルス)を有する薬剤的に優れた多粒子剤形の製造方法を提供する。本発明はまた、活性コア、中間バリアコーティングおよび水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物である外膜を有する多層被覆(multicoated)の多粒子剤形も提供する。IRビーズに施されるバリアコーティングは、腸溶性高分子、水不溶性高分子、または水不溶性高分子と水溶性高分子の混合物を含んでよい。バリアコーティングと外膜の形成に使用する高分子は可塑化されていてもよい。
本発明の1つの態様によれば、剤形の活性コアは、薬物含有フィルム形成配合物で被覆された不活性粒子を含んでよく、ある特定の実施態様によれば、不活性粒子は水溶性のフィルム形成組成物で被覆されて水溶性/分散性粒子を形成している。コア中の薬物量は、薬物と所望の投与量によって異なるであろう。一般には、本発明のこの態様によるコアは、コアの全重量を基準にして約5〜60重量%の薬物を含むであろう。当業者であれば、コアにコーティングまたは含有させる薬物の適正な量を選択して、所望の剤形にすることができるであろう。
本発明のある特定の実施態様の剤形の活性コアは、所望の平均粒径を有する糖球(sugar sphere)などの不活性粒子を含んでよい。1つの実施態様では、不活性コアは、糖球、セルロース球(cellulose sphere)、球状二酸化ケイ素ビーズ、バッファー結晶(buffer crystal)またはカプセル化バッファー結晶(炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、フマル酸、酒石酸など)であり得る。バッファー結晶は微小環境を変えるのに役立つ。あるいはまた他の実施態様によれば、薬物含有の微粒剤またはペレットは、薬物、高分子結合剤(polymeric binder)および任意で充填剤/賦形薬の、ロートグラニュレーション(rotogranulation)、高剪断造粒(high−shear granulation)および押出し−球状化または圧縮を行うことによって(ミニ錠剤(mini−tablets)/ミクロ錠剤(micro−tablets)(直径が約1mm/2mm)として)製造できる。
薬物含有フィルム形成結合剤で被覆された不活性粒子を含む活性コアは、以下の方法に従って製造できる。被覆不活性粒子に基づくコア粒子の製造には、水性媒体または薬学的に許容される溶媒を使用できる。水溶性薬物を不活性粒子に結合するのに使用される不活性結合剤の種類は重要ではないが、通常は、ポリビニルピロリドン(PVPまたはポビドン)又はヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性またはアルコール可溶性結合剤を用いることができる。結合剤は、不活性粒子に施すことが可能な任意の濃度で使用できる。通常、結合剤は約0.5〜10重量%の濃度で用いる。薬剤成分(drug substance)は、溶液の形態でこのコーティング配合物中に存在してもよく、あるいは懸濁状態であってもよい。薬物濃度は用途に応じて変えてよいが、通常は、コーティング配合物の粘度に応じて約10〜30重量%の濃度で用いられる。
他の実施態様によれば、活性コアはロートグラニュレーションによって製造できる。あるいは造粒した後に押出し−球状化を行うかまたはミクロ錠剤/ミニ錠剤に錠剤化して製造できる。薬剤成分、結合剤、任意の溶解速度制御高分子、および任意で他の薬学的に許容される賦形剤(例えば、希釈剤/充填剤)を、高剪断造粒機(フィールダー(Fielder)造粒機など)あるいは流動床造粒機(グラット(Glatt)GPCG造粒機など)で一緒にブレンドして、水またはアルコールなどの造粒液の添加/噴霧によって粒状化して凝集物を形成させて乾燥させる。その湿塊を押出機/マルメライザー(marumerizer)で押し出して球形化(spheronized)して球形粒子(ペレット)を製造できる。薬物粒子、結合剤および任意で充填剤/希釈剤または薬物含有顆粒を含むブレンドを圧縮して、ミニ錠剤(直径が約2mm)またはミクロ錠剤(直径が約1mm)にしてIRペレットを製造することもできる。これらの実施態様では、薬物負荷を、押出しまたは粒状化コアの全重量を基準にして95重量%もの量にすることができる。
一般に、活性コア上の個別の高分子コーティングは、活性成分の性質、バリアコートの組成および所望の遅延時間に応じて、約1.5〜60重量%まで変化する。1つの実施態様では、約5〜20時間にわたって薬物放出を持続させるために約1.5〜15重量%の可塑化水不溶性高分子(エチルセルロース(EC)など)のバリアコートを有した高い薬物負荷を有するコアを提供することができる。他のある特定の実施態様では、約5〜20重量%の可塑化腸溶性高分子(フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)など)のバリアコートを有する高い薬物負荷を有するコアを提供することができる。本発明のさらに別の実施態様では、遅延時間を約10時間以上まで延ばすために約30〜60重量%だけ重量増加するように約45.5/40/14.5のEC/HPMCP/可塑剤の外側遅延コーティングを有する活性コアを提供することができる。
水溶性/分散性薬物含有粒子(IRビーズ)上のバリアおよび外側(以下、「遅延時間」と呼ぶ)の両方の膜コーティングは可塑剤を含んでよい。中間膜またはバリア膜は、腸溶性高分子(フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMCP)など)または水不溶性高分子(例えば、エチルセルロース)を単独で、または1種または複数種の水溶性/増孔高分子(HPMC、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ポリエチレングリコール(PEG)またはポリビニルピロリドン(PVP)など)と一緒に含むことができる。バリアコーティングが水不溶性高分子を水溶性/増孔高分子と一緒に含む場合、高分子は典型的には約9:1〜5:5(水不溶性高分子対水溶性高分子)の比率で存在する。バリアコーティングは典型的には、約1.5〜15重量%だけ重量増加するように施される。
外側遅延膜は水不溶性高分子と腸溶性高分子の可塑化混合物を含んでもよく、その場合、水不溶性高分子と腸溶性高分子は、約10:1〜1:2、典型的には約3:1〜1:1の重量比で存在してよい。遅延コーティングの全重量は、被覆ビーズの重量を基準にして約30〜60%、より詳しくは約40〜55重量%まで変化する。
約45.5/40/14.5のEC/HPMCP/可塑剤の遅延コーティングのみ(バリアコーティングなし)を約40重量%だけ重量増加するように有した、わずかに塩基性の薬物(ニザチジンなど)を含むコアを提供することができ、これは約3時間の遅延時間をもたらす。それに対して、約45.5/40/14.5のEC/HPMCP/可塑剤の遅延コーティングのみを約40重量%だけ重量増加するように有した、わずかに酸性の薬物(塩酸プロプラノロールなど)を含むコアを提供することができ、これは約6時間以上の遅延時間をもたらし得る。当業者であれば、所望の投与量を達成するために、コアにコーティングまたは含有させる活性成分の適正な量を選択することができるだろう。
本発明の1つの特定の実施態様によれば、水溶性/分散性薬物含有粒子は水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物によって被覆されている。水不溶性高分子と腸溶性高分子は、約10:1〜1:2、より詳しくは約2:1〜1:1の重量比で存在してよく、コーティングの全重量は被覆ビーズの全重量を基準にして約30〜60重量%である。高分子コーティングは典型的には可塑剤を含み、水性系および/または溶媒ベース系から施すことができる。
膜層の組成および高分子の個別の重量は、かなりの薬物放出の前の所望の遅延時間を達成するための考慮すべき重要な因子である。被覆ビーズは、基本的に遅延時間を決定する遅延コーティングの下に、任意で薬学的グレーズ(pharmaceutical glaze)(シェラック)のバリア層を有していてよい。
本発明は、
1.1種または複数種の活性薬剤成分で不活性粒子(糖球またはセルロース球など)を高分子結合剤溶液/懸濁液からコーティングし、保護シールコートを施して、即時放出(IR)ビーズを形成することにより薬物含有コアを製造するステップと、
2.可塑化a)水不溶性高分子単独でまたは水溶性高分子と組み合わせて、あるいはb)腸溶性高分子を用いてIRビーズをコーティングして、膜厚が約1.5%〜20重量%のバリア被覆ビーズを形成するステップと、
3.水不溶性高分子と腸溶性高分子の可塑化混合物によってバリア被覆ビーズを約40〜60重量%の膜厚にコーティングして、最高約10時間以上の遅延時間を示すTPR(時限パルス放出)ビーズを形成するステップと、
4.2種以上のビーズ集団(IRビーズと1種または複数種のTPRビーズ集団(ここで、各TPRビーズ集団は異なった遅延時間を示し得る))を硬ゼラチンカプセルに充填するか、または圧縮して従来の錠剤または経口崩壊性錠剤にして、一日1回または一日2回のカプセル製剤を製造するステップと、
を含む時限パルス放出ビーズの製造方法も提供する。
IRビーズ、バリア被覆ビーズおよびTPRビーズの放出プロファイルは、以下の手順に従って求めることができる。
IRビーズおよび腸溶性被覆ビーズの(耐酸性試験での)溶出試験は、USP装置1(100rpmのバスケット)または装置2(50rpmのパドル)を用いて37℃において900mLの0.1NのHCl中で行うが、TPRビーズの溶出試験はUSP装置中で二段階溶出溶媒(最初は、37℃において700mLの0.1NのHCl中で2時間、その後200mLのpH調節剤(pH modifier)を添加して得られたpH=6.8での溶出試験)によって行う。経時的な薬物放出は、選択された間隔で抜き出したサンプルに関してHPLCによって求める。
本発明に従って製造されるTPRビーズは、目標薬物放出プロファイル(所定の遅延時間の後の急速パルスまたは徐放プロファイルなど)を示すように設計され得る。たとえバリアコーティングがない場合でも、より厚い遅延コーティングは、通常、急速パルスよりもむしろ中程度の持続を与える(詳しくは図3を参照)。多粒子剤形は、単一のTPRビーズ集団だけとして、あるいはTPRビーズ集団とIRビーズ集団および/または異なる放出プロファイルを示す1種または複数種の追加のTPRビーズ集団とを組み合わせたものとして提供され得る。1つの実施態様によれば、多粒子剤形は、少なくとも1種のIRビーズ集団、第1TPR集団および第2TPR集団を有しており、IRビーズと第1TPRビーズ集団と第2TPRビーズ集団の比率はそれぞれ約10/20/70〜約30/60/10の範囲で変化し、これは活性成分のアルカリ性度、pH依存性溶解度、および/または排出半減期などの因子に依存する。
活性成分の排出半減期に応じて、一日1回の投与計画に適した適切な血漿濃度となるように、経口投与の数時間後に薬物放出の開始が起こる必要がある場合がある。本発明の特定の態様によれば、薬物放出を経口投与後に最高で約10〜15時間まで遅らせることができる。
本発明の特定の時限パルス放出薬物送達システムに従って、経口投与後に(即時放出パルスを伴うかどうかにかかわらず)数時間にわたる1つの目標の徐放プロファイルが提供される。
本発明の1つの態様によれば、1種または複数種の活性成分、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース(クルーセル(Klucel)LF)など)、溶解速度制御高分子(使用される場合)、および任意で他の薬学的に許容される賦形剤を、高剪断造粒機(フィールダー(Fielder)など)または流動床造粒機(グラット(Glatt)GPCG 5など)で一緒にブレンドし、水またはアルコールなどの造粒液の添加/噴霧によって粒状化して凝集物を形成させて乾燥させる。その湿塊を押出機/マルメライザーで押し出して球形化して球形粒子(ビーズ)を製造できる。本発明の別の実施態様によれば、乾燥させた顆粒を圧縮して、直径が約1mm〜2mmのペレット(すなわち、ミニ錠剤またはミクロ錠剤)にすることができる。これらの実施態様では、薬物負荷を、押出し/粒状化コアまたはミニ錠剤/ミクロ錠剤コアの全重量を基準にして95重量%もの量にすることができる。
特定の実施態様によれば、こうして得られる活性成分含有コア(ビーズ、ペレット、ミニ錠剤/ミクロ錠剤または顆粒状粒子)は、水不溶性高分子および腸溶性高分子(エチルセルロースおよびヒプロメロースフタル酸エステル(hypromellose phthalate)(すなわち、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはHPMCP)を含む遅延コーティングによって、被覆ビーズの全重量を基準にして約10〜60重量%、より詳しくは約30重量%〜60重量%の厚さに被覆される。水不溶性高分子と腸溶性高分子との比率は、約10:1〜1:2、より詳しくは約2:1〜1:1の範囲で変えられ得る。
コア粒子の製造には、水性媒体または薬学的に許容される溶媒を使用できる。水溶性薬物を不活性粒子に結合するのに使用する不活性結合剤の種類は重要ではないが、通常は水溶性またはアルコール可溶性結合剤を用いる。結合剤の代表的な例としては、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、多糖類(デキストラン、コーンスターチなど)(これらは、水、アルコール、アセトンまたはそれらの混合物に溶解または分散させることができる)などがあるが、これらに限定されない。結合剤は通常、約0.5〜10重量%の濃度で使用する。
本発明に有用な腸溶性高分子の代表的な例としては、セルロースのエステルおよびその誘導体(酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、ポリ酢酸ビニルフタレート、pH感受性(pH−sensitive)メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体およびシェラックなどがある。これらの高分子は乾燥粉末または水性分散液として使用してよい。使用できる市販の物質の中には、ローム・ファーマ(Rohm Pharma)が製造しているオイドラギット(Eudragit)(L100、S100、L30D)という商標で販売されているメタクリル酸共重合体、イーストマン・ケミカル社(Eastman Chemical Co.)のセラセファート(Cellacefate)(酢酸フタル酸セルロース)、FMC社(FMC Corp.)のアクアテリック(Aquateric)(酢酸フタル酸セルロース水性分散液)およびシン・エツ社(Shin Etsu K.K.)のアコート(Aqoat)(酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散液)がある。
本発明に有用な水不溶性高分子の代表的な例としては、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル(例えば、BASFのコリコート(Kollicoat)SR♯30D)、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルをベースにした中性共重合体、第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルとメタアクリル酸エステルとの共重合体(オイドラギット(Eudragit)NE、RSとRS30D、RLまたはRL30Dなど)などがある。
高剪断または流動床造粒あるいは乾燥造粒によって顆粒を製造するために配合物に含有させるのに好適な溶解速度制御高分子としては、高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリメタクリル酸メチルの共重合体およびポリ酢酸ビニル/クロトン酸共重合体またはそれらの組合せなどがある。
膜形成に使用する腸溶性高分子と水不溶性高分子はどちらも通常は可塑化される。膜を可塑化するのに使用できる可塑剤の代表的な例としては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル(acetyl tri−n−buthyl citrate)、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドなどまたはそれらの混合物などがある。可塑剤は、使用される場合、高分子を基準にして約3〜30重量%、より一般には約10〜25重量%を構成することができる。可塑剤の種類およびその含量は、コーティング系の1種または複数種の高分子および性質(例えば、水性であるか溶剤をベースとしているか、溶液であるか分散液をベースとしているか、および全固形分)に依存する。
一般に、膜コーティングを施す前の粒子表面の下塗を行うか、あるいは異なる膜層を分離することが望ましいが、これは薄いヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)(オパドライ・クリア(Opadry Clear))フィルムを施すことで行う。通常はHPMCが使用されるが、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)などの他のプライマーも使用できる。
これらの時間制御パルス放出システムに含有させるのに適した活性薬剤成分としては、塩基性の生理活性分子またはそれらの塩などがある。薬剤成分は、人体において薬理活性が証明されている薬学的に許容される化学物質の群から選択できる。代表的な例としては、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗感染剤、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ賦活薬(antirheumatic stimulants)、心血管薬(cardio vascular agents)、CNS(中枢神経系)刺激薬、ドーパミン受容体作動薬、胃腸薬(gastrointestinal agents)、精神療法薬(psychetherapeutic agents)、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、尿路薬剤、鎮吐薬、抗てんかん剤、ヒスタミンH拮抗薬、骨格筋弛緩剤、および抗喘息薬などがある。
膜コーティングは、医薬品産業で一般に使用されている任意の塗布技術を用いてコアに施すことができるが、流動層被覆が特に有用である。本発明は、多剤形(multi−doseforms)、すなわち、治療を必要とする患者における目標PKプロファイルを与えるように1種または複数種のビーズ集団を含む、多粒子剤形の形態の経口投与用製剤(硬ゼラチンカプセル、従来の錠剤またはODT(口腔内崩壊錠))に関する。従来の錠剤は胃に入ると急速に分散するが、ODTは口腔内で急速に崩壊して、飲み込みやすいように被覆ビーズの懸濁液を形成する。1種または複数種の被覆ビーズ集団は、適切な賦形剤と一緒に圧縮して錠剤にすることができる(例えば、従来の錠剤の場合は、結合剤、希釈剤/充填剤、および崩壊剤であるが、ODTでは、急速に分散する顆粒を結合剤−希釈剤/充填剤の組合せの代わりにしてもよい)。
以下の非限定例は、それぞれが所定の遅延開始が行われる1種または複数種のパルスを含むカプセル剤形を示しており、インビトロの薬物放出プロファイルまたは剤形の経口投与時に続いて起こるインビボ血漿濃度プロファイルは全体として、所望のプロファイルによく似ていて最大の治療効果を達成し、患者のコンプライアンスおよび生活の質を向上させるものであるべきである。そのような剤形は、「適切な時」に投与するなら、C最大またはC最小に関連した副作用が起こるのをできるだけ抑える点で有利であろうレベルに薬物血漿濃度を維持することができるであろう。
実施例1(本発明):
A.ニザチジンのIRビーズ
ニザチジン(168kg)をクルーセル(Klucel)LFなどのヒドロキシプロピルセルロース(18.6kg)の水溶液にゆっくり添加し、よく混合した。#25−30メッシュの糖球(107.4kg)を、32インチの下部噴霧ウルスター(Wurster)インサートを装備したグラット(Glatt)流動床コーター(fluid bed coater)中で薬物懸濁液により被覆した。薬物含有粒子を乾燥させてから、オパドライ・クリア(Opadry Clear)のシールコート(2%(w/w))を最初に施し、過剰の表面水分を飛ばす予防手段としてグラット(Glatt)流動床装置で乾燥させた。薬物負荷は56%(w/w)であった。
B.HPMCPのバリアコーティングを有するニザチジンのビーズ:
上記のように製造されたIRビーズを、下部噴霧ウルスター(Wurster)インサートを装備したグラット(Glatt)GPCG 5を用いて、被覆ビーズの重量を基準にして10%だけ重量増加するように、アセトン/水(98/2)中に溶解したHPMCP(例えば、ヒプロメロース(hypromellose)フタル酸エステル、信越(Shin Etsu)から市販されているHP−55)および可塑剤としてクエン酸トリエチルを90/10の比率で被覆した。
C.HPMCPのバリアコーティングを持たないニザチジンTPRビーズ:
上記のステップAからの薬物含有IRビーズに、アセトン/水(98/2)中の45.5/40/14.5のEC/HPMCP/TEC(エチルセルロース/HPMCP/クエン酸トリエチル)の溶液を流動床コーター中で、約20%、25%および30%だけ重量増加するように噴霧することにより外膜を設けた。被覆粒子は、10分間60℃で単位硬化(unit cured)してTPRビーズを製造した(バッチサイズ(batch size):4kg)。
D.HPMCPのバリアコーティングを有するニザチジンTPRビーズ:
上記のステップBからの腸溶性−被覆ビーズに、約20%、30%、および40%だけ重量増加するように、アセトン/水(98/2)中の45.5/40/14.5のEC/HPMCP/TECの溶液を流動床コーター中で噴霧することにより、外膜を設けた。被覆粒子は、10分間60℃で単位硬化してTPRビーズを製造した(バッチサイズ:4kg)。
E.EC/HPCのバリアコーティングを有するニザチジンTPRビーズ:
上記(ステップA)のように製造されたIRビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして5%だけ重量増加するように、下部噴霧ウルスター(Wurster)インサートを装備したグラット(Glatt)GPCG 5を用いて、アセトン/水中に溶解しTECで可塑化されたエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース(例えば、アクアロン(Aqualon)から市販されているクルーセル(Klucel)LF)を、70/30の比率で被覆した。これらのバリア被覆ビーズに、約20%、30%および40%だけ重量増加するように、アセトン/水(98/2)中の45.5/40/14.5のEC/HPMCP/TECの溶液を流動床コーター中で噴霧することにより外膜を設けた。被覆粒子は、10分間60℃で単位硬化してTPRビーズを製造した(バッチサイズ:4kg)。
実施例2(比較例):
A.プロプラノロールHClのIRビーズ:
プロプラノロールHCl(168kg)を、ポリビニルピロリドン(8.8kgのポビドン(povidone)K−30)の水溶液中にゆっくり添加してよく混合した。25−30メッシュの糖球(117.2kg)を、32インチの下部噴霧ウルスター(Wurster)インサートを装備したグラット(Glatt)流動床造粒機を用いて、薬物溶液で被覆した。薬物含有ペレットを乾燥させてから、オパドライ・クリア(Opadry Clear)(6.0kg)のシールコートを最初に施し、過剰の表面水分を飛ばす予防手段としてグラット(Glatt)流動床装置で乾燥させた。薬物負荷は56%(w/w)であった。
B.HPMCPのバリアコーティングを有するプロプラノロールHClビーズ:
上記のように製造したIRビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして10%だけ重量増加するように、下部噴霧ウルスター(Wurster)インサートを装備したグラット(Glatt)GPCG 5を用いて、アセトン/水(98/2)中に溶解させたHPMCPおよびTECを90/10の比率で被覆した。
C.プロプラノロールHClのTPRビーズ(バリアコーティングなし):
上記のステップAで製造されたIRビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして20%、30%および40%だけ重量増加するように、グラット(Glatt)GPCG 5を用いて、アセトン/水(98/2)中に45.5/40/14.5の比率で溶かしたエチルセルロース、HPMCPおよびクエン酸トリエチルで被覆した。
D.プロプラノロールHClのTPRビーズ(ECのバリアコートを有する):
ステップAで製造したIRビーズを、1.8重量%だけ重量増加するように、流動床装置(32インチの下部噴霧ウルスター(Wurster)インサートを装備したフルイド・エア(Fluid Air)FA0300)を用いて、エチルセルロースおよび可塑剤としてフタル酸ジエチル(DEP)を90/10の比率で被覆した。このコーティングの後、被覆ビーズの重量を基準にして15%だけ重量増加するように、アセトン/水(98/2)中に45.5/40/14.5の比率で溶かしたEC/HPMCP/DEPの遅延コーティングを施した。
薬物放出試験:
薬物放出プロファイルは、US薬局方の方法(100rpmのバスケット付きの装置1および50rpmのパドル付きの装置2)に従った溶出試験で、700mLのpH1.2の緩衝液を2時間使用し、その後、残りの時点についてはpH6.8の900mLで試験することにより生成された。IRおよび腸溶性被覆ビーズは、900mLの0.1NのHCl中で1時間および1.5時間それぞれ試験した。別々の時点に抜き出したサンプルをHPLCで定量した。
実施例3
被覆ビーズの安定性:
実施例1DのEC/HPMCPで40%だけ被覆されたニザチジンのTPRビーズをインダクションシール(induction−sealed)HDPEボトルにひとまとめに入れて、40℃/75%RHで安定状態に保ち、サンプルを1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月および6ヶ月の時点で抜き出した。溶出試験は、上に詳述した手順に従って行った。加速安定条件(accelerated stability conditions)で保管されたTPRビーズは、少なくとも6ヶ月間は許容される安定性を示した。
薬物放出プロファイル:
完成品のカプセルは、所望の遅延時間を示す1種または複数種のTPRビーズ集団を含むか、または所望の比率でIRビーズも一緒に含むことができ、かつ目標インビトロ薬物放出プロファイルをもたらすのに十分な量だけ、それゆえに一日2回または一日1回の投与計画に適した目標薬物動態(PK)プロファイルをもたらすのに十分な量だけ、含むことができる。上記の溶出試験手順の後にインビトロ条件で試験すると、負荷投与量を与えるように設計されているIRビーズは、通常、1時間以内に、好ましくは最初の30分以内に薬物を実質的に全部放出する。時限パルス放出(TPR)ビーズは、最高で数時間(経口投与後の最小薬物放出(投与量の約10%未満)の期間)の遅延後に薬物放出を開始するよう設計されている。このパルスは、遅延コーティングおよび/またはバリアコートの厚さに応じて、急速破裂であるかまたは約2時間〜約20時間の範囲の期間にわたる拡散であってよい。
HPMCPで被覆されたニザチジンおよびプロプラノロールのビーズの耐酸性
実施例1BのニザチジンIRビーズに施された腸溶性高分子コーティングは、1時間以内に多かれ少なかれ崩壊して、酸性緩衝液中に投与量のほとんどを放出したが、腸溶性高分子は溶解しないことになっていた。それに対して、実施例2Bの塩酸プロプラノロールの腸溶性被覆ビーズでは、pH1.2での1.5時間の溶出試験において放出されたのは投与量のせいぜい1%であり、予期された耐酸性を示した。理論に縛られることは望まないが、被覆ニザチジンビーズのコアに吸収された水分が一部のニザチジンを溶解してアルカリ性pH環境が生じ、その環境により、たとえ溶出溶媒が酸性であっても、腸溶性被覆IRビーズ上の腸溶性高分子膜が破壊される傾向があると思われる。
遅延時間に対するバリアコートの効果:
バリアコートなしのTPRビーズの薬物放出プロファイルを示している図1および2を比較すると、30重量%だけEC/HPMCPで被覆されたニザチジン(わずかにアルカリ性の薬物)被覆のTPRビーズは、遅延時間が3時間未満であることが明白である。それに対して、同じコーティング厚さの同じポリマーブレンドで被覆されたプロプラノロールHCl(わずかに酸性の薬物)のTPRビーズは、遅延時間が約5時間であることを示している。同じコーティング条件および組成物でのニザチジンとプロプラノロールHClのTPRビーズを観察して分かる遅延時間を比較すると、遅延時間を与える点で酸性度/アルカリ性度が重要な役割を果たしていることが明らかである(図3)。
図4および5は、ニザチジンのビーズで達成できる遅延時間に対するバリアコーティングの効果を示している。例えば、40重量%のコーティングでは、腸溶性高分子バリアの場合には約5時間の遅延時間がもたらされるが、EC/HPCの疎水性バリアが多くなると、約8時間の遅延時間の実現が可能になる。これらの相違は図6からより明確になり、図6では、30%のコーティングのTPRビーズからの薬物放出プロファイルを示しており、i)バリアコーティングがない場合、ii)腸溶性高分子のバリアコーティングを有する場合、またはiii)疎水性のポリマーブレンドの場合について示している。疎水性の水不溶性高分子(エチルセルロースなど)を有するバリアコーティングは、アルカリ性薬物のTPRビーズの腸溶性高分子のバリアコーティングと比べて遅延時間が長くなることが明らかである。
上記の説明から、活性薬剤成分のアルカリ性度/酸性度は、所定のコーティング条件で達成できる遅延時間にかなりの影響を及ぼすことが明白である。ニザチジンよりもアルカリ性であるアテノロールなどの別の活性成分は、ニザチジンよりも遅延時間が短くなると予期されるであろう。もちろん、適切な高分子を単独で、または膜の改質剤と一緒に(例えば、疎水性のエチルセルロース単独または水溶性のヒドロキシプロピルセルロースと一緒に)含むバリアコーティングを設けることにより、遅延時間を増大させることができる。膜の厚さを変えて、遅延時間をさらに微調整することもできる。
本発明を詳細に、また本発明の特定の実施態様に関して説明してきたが、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲から逸脱することなく、多くの変更形態および変形形態が可能であることは明らかであろう。
実施例1Cの20、25および30重量%のEC/HPMCPで被覆されたニザチジンIRビーズ(バリアコーティングなし)の薬物放出プロファイルを示している。 実施例2Cの20、30および40重量%のEC/HPMCPで被覆された塩酸プロプラノロールIRビーズ(バリアコーティングなし)の薬物放出プロファイルを示している。 20重量%のEC/HPMCPで被覆されたIRビーズ(バリアコーティングなし)の薬物放出プロファイル((a)塩酸プロプラノロールと(b)ニザチジン)、および30重量%のEC/HPMCPで被覆されたIRビーズ(バリアコーティングなし)の薬物放出プロファイル((c)塩酸プロプラノロールと(d)ニザチジン)を示している。 最初にHPMCPのバリアコーティングで被覆され、次いで実施例1Dの20、30および40重量%の遅延コーティングで被覆されているニザチジンIRビーズの薬物放出プロファイルを示している。 最初にEC/HPCのバリアコーティングで被覆され、次いで実施例1Eの20、30および40重量%の遅延コーティングで被覆されたニザチジンIRビーズの薬物放出プロファイルを示している。 30重量%の遅延コーティングで達成された遅延時間に対する、ニザチジンIRビーズに施されたバリアコーティングの効果((A)なし、(B)10%のHPMCP、(C)5%のEC/HPC(70/30))を示している。

Claims (23)

  1. 即時放出(IR)ビーズと時限パルス放出(TPR)ビーズとの混合物を含む医薬品多粒子剤形であって、前記TPRビーズが、
    a)1種または複数種の塩基性の活性薬剤成分またはその薬学的に許容される塩を含むコア粒子と、
    b)前記コア粒子を取り囲む内側バリアコーティングであって、i)腸溶性高分子またはii)水不溶性高分子を単独で、もしくは水溶性の増孔高分子と組み合わせて含む内側バリアコーティングと、
    c)水不溶性高分子を腸溶性高分子と一緒に含む外側遅延コーティングであって、薬物放出の開始までに少なくとも約5時間の遅延時間をもたらす外側膜と
    を含む、医薬品多粒子剤形。
  2. 前記活性薬剤成分が、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗感染剤、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ剤、心血管薬、CNS(中枢神経系)刺激薬、ドーパミン受容体作動薬、制吐薬、胃腸薬、精神療法薬、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、抗てんかん剤、ヒスタミンH拮抗薬、抗喘息薬および骨格筋弛緩剤からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬品多粒子剤形。
  3. 一日1回または2回の投与計画に適した目標薬物動態プロファイルを与える2つ以上のビーズ集団を含み、USP装置1または2、および二段階溶出溶媒(最初に700mLの0.1NのHCl中に2時間、その後に900mL(pH6.8)中)を用いて溶出試験を行ったときに各集団が所定の(目標)薬物放出プロファイルを示す、請求項1に記載の医薬品多粒子剤形。
  4. 少なくとも1種のIRビーズ集団、第1TPRビーズ集団および第2TPRビーズ集団を含み、IRビーズと前記第1TPRビーズ集団と前記第2TPRビーズ集団との比率が、前記活性成分のアルカリ性度、pH依存性溶解度および/または排出半減期に応じてそれぞれ約10/20/70から約30/60/10まで変化する、請求項1に記載の医薬品多粒子剤形。
  5. 前記コア粒子が、
    i)活性成分と高分子結合剤とで被覆された不活性粒子、あるいは
    ii)ロートグラニュレーション、造粒−押出し−球状化または造粒−錠剤化によって製造された、前記活性成分、高分子結合剤および希釈剤/充填剤を含有するペレットまたはミニもしくはミクロ錠剤を含む、請求項1に記載の医薬品多粒子剤形。
  6. 前記高分子結合剤が、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ、アルファ化でんぷんおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項5に記載の医薬品多粒子剤形。
  7. 前記粒子バリアコーティングが、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、pH感受性メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、シェラック、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群から選択される腸溶性高分子を含む、請求項1に記載の医薬品多粒子剤形。
  8. 前記バリアコーティングが前記バリア被覆ビーズの約5〜20重量%を構成する、請求項7に記載の医薬品多粒子剤形。
  9. 粒子コアが、水不溶性高分子を単独で、または水溶性高分子と組み合わせて約9:1〜5:5の比率で含むバリアコーティングを備え、前記バリアコーティングは前記被覆ビーズの重量を基準にして約1.5〜15重量%だけ重量増加するように施される、請求項1に記載の医薬品多粒子剤形。
  10. 前記水溶性高分子が、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物などからなる群から選択される、請求項9に記載の医薬品剤形。
  11. 前記外側遅延コーティングが、前記TPRビーズの重量を基準にして約30〜60重量%だけ重量増加するように水不溶性高分子および腸溶性高分子をそれぞれ約10:1〜1:2の比率で含む、請求項1に記載の医薬品剤形。
  12. 前記水不溶性高分子が、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸メチルエステルの重合体およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項11に記載の医薬品剤形。
  13. 前記内側バリアコーティングおよび前記外側遅延コーティングの少なくとも一方が、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリドおよびジグリセリド、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される可塑剤を含む、請求項1に記載の医薬品剤形。
  14. 前記遅延コーティングが、水不溶性高分子および腸溶性高分子をそれぞれ約3:1〜約1:1までさまざまな比率で含む、請求項1に記載の医薬品剤形。
  15. 前記剤形が、前記剤形の経口投与後の初めの1時間以内に前記IRビーズに含まれている前記活性成分の約90%以上を放出することにより負荷投与量を与える即時放出(IR)ビーズをさらに含む、請求項1に記載の医薬品剤形。
  16. 前記剤形が少なくとも2種類の時限パルス放出(TPR)ビーズ集団を含み、各TPRビーズ集団が前記剤形の経口投与時に所定の遅延時間に続いて異なる放出特性を示す、請求項1に記載の医薬品剤形。
  17. 前記遅延コーティングが、エチルセルロースおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項1に記載の医薬品剤形。
  18. a)1種または複数種の塩基性の活性薬剤成分またはその薬学的に許容される塩を含むIR(即時放出)ビーズを製造するステップと、
    b)バリアコーティングを前記IRビーズに施すステップであって、前記バリアコーティングが前記被覆ビーズの乾燥重量を基準にして約1.5%〜20%だけ重量増加するように腸溶性高分子または水不溶性高分子を含むステップと、
    c)前記被覆ビーズの乾燥重量を基準にして約30%〜60%だけ重量増加するように水不溶性高分子を腸溶性高分子と組み合わせてそれぞれ約10:1〜1:2の比率で含む外側遅延コーティングを施すことによって時限パルス放出(TPR)ビーズを形成するステップと、
    d)適正量の1種または複数種のTPRビーズ集団をゼラチンカプセルに充填するかまたは従来の錠剤またはODT(口腔内崩壊錠)に圧縮して、そのような活性薬剤成分を必要とする患者において(一日1回または2回の投与計画に適した)目標PK(薬物動態)プロファイルを達成するステップと
    を含む、多粒子剤形の製造方法。
  19. 前記外側遅延コーティングを薬学的に許容される溶媒系の溶液または水性分散液から施す、請求項18に記載の方法。
  20. 前記医薬品剤形が、硬ゼラチンカプセル、胃に入ると急速に崩壊して被覆ビーズになる従来の錠剤、または(頬側)口腔中で急速に崩壊して飲み込みやすい懸濁液を形成する経口崩壊性錠剤の形態である、請求項18に記載の方法。
  21. 前記医薬品剤形が、そのような治療を必要とする患者における目標PK放出プロファイルを与えるIRビーズをさらに含む、請求項18に記載の方法。
  22. 治療的に有効な量の1種または複数種の活性薬剤成分を含有する請求項1に記載の剤形を患者に経口投与することを含む方法。
  23. 請求項1に記載の剤形を患者に経口投与することを含む方法であって、前記剤形が治療的に有効な量の、1種または複数種の活性薬剤成分のIRビーズ集団および1種または複数種の多層被覆TPRビーズ集団を含み、各多層被覆TPRビーズ集団が少なくとも5時間の遅延時間に続いて異なる放出特性を示す方法。
JP2008510092A 2005-05-02 2006-05-01 時限パルス放出システム Active JP5059748B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/120,139 US9161918B2 (en) 2005-05-02 2005-05-02 Timed, pulsatile release systems
US11/120,139 2005-05-02
PCT/US2006/016538 WO2006119153A2 (en) 2005-05-02 2006-05-01 Timed, pulsatile release systems

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012113219A Division JP2012153724A (ja) 2005-05-02 2012-05-17 時限パルス放出システム

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2008540419A true JP2008540419A (ja) 2008-11-20
JP2008540419A5 JP2008540419A5 (ja) 2009-05-14
JP5059748B2 JP5059748B2 (ja) 2012-10-31

Family

ID=37234728

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008510092A Active JP5059748B2 (ja) 2005-05-02 2006-05-01 時限パルス放出システム
JP2012113219A Pending JP2012153724A (ja) 2005-05-02 2012-05-17 時限パルス放出システム
JP2016201704A Active JP6457458B2 (ja) 2005-05-02 2016-10-13 時限パルス放出システム
JP2018169312A Active JP6815358B2 (ja) 2005-05-02 2018-09-11 時限パルス放出システム
JP2019234192A Pending JP2020059755A (ja) 2005-05-02 2019-12-25 時限パルス放出システム

Family Applications After (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2012113219A Pending JP2012153724A (ja) 2005-05-02 2012-05-17 時限パルス放出システム
JP2016201704A Active JP6457458B2 (ja) 2005-05-02 2016-10-13 時限パルス放出システム
JP2018169312A Active JP6815358B2 (ja) 2005-05-02 2018-09-11 時限パルス放出システム
JP2019234192A Pending JP2020059755A (ja) 2005-05-02 2019-12-25 時限パルス放出システム

Country Status (10)

Country Link
US (7) US9161918B2 (ja)
EP (2) EP2638899B1 (ja)
JP (5) JP5059748B2 (ja)
AU (1) AU2006242308B2 (ja)
CA (3) CA2884901C (ja)
ES (2) ES2428064T3 (ja)
HK (1) HK1108116A1 (ja)
MX (1) MX339564B (ja)
NZ (2) NZ602823A (ja)
WO (1) WO2006119153A2 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016528200A (ja) * 2013-07-11 2016-09-15 タスリー・ファーマシューティカル・グループ・カンパニー・リミテッドTasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. 漢方薬微小滴丸剤の調製方法及びこの方法を用いて調製された漢方薬微小滴丸剤
US10626077B2 (en) 2013-08-29 2020-04-21 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salvianolic acid compound T, preparation method therefor, and use thereof
USRE49035E1 (en) 2013-07-11 2022-04-19 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Traditional Chinese medicine composition, and preparation and application thereof
USRE49050E1 (en) 2013-07-11 2022-04-26 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Traditional Chinese medicine composition, and preparation and application thereof

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US8007827B2 (en) * 2004-04-02 2011-08-30 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties
US20050226927A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20050220873A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP2417969A1 (en) 2004-10-21 2012-02-15 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
WO2008027557A2 (en) 2006-08-31 2008-03-06 Spherics, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
EP1973528B1 (en) * 2006-11-17 2012-11-07 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations of topiramate
EP2197448A4 (en) * 2007-09-12 2010-11-17 Elan Pharma Int Ltd dosing schedule
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20100069390A1 (en) 2008-09-05 2010-03-18 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD)
US20120128764A1 (en) * 2009-02-23 2012-05-24 Aptalis Pharmatech, Inc. Controlled-release compositions comprising a proton pump inhibitor
US8784884B2 (en) 2009-09-17 2014-07-22 Stephen Perrett Pancreatic enzyme compositions and methods for treating pancreatitis and pancreatic insufficiency
BR112012012999A2 (pt) 2009-11-30 2019-04-02 Aptalis Pharmatech Inc Composição farmacêutica, e composição de tablete de desintegração oral (odt) outablete de dispersão rápida (rdt)
MX2012006240A (es) 2009-12-02 2012-10-03 Aptalis Pharma Ltd Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas.
EP2547206B1 (en) * 2010-03-15 2016-05-11 Inventia Healthcare Private Limited Stabilized prolonged release pharmaceutical composition comprising atypical antipsychotic
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
PL2672981T3 (pl) 2011-02-11 2018-09-28 Zx Pharma, Llc Wielocząstkowe preparaty l-mentolu i powiązane sposoby
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
JP2014516080A (ja) * 2011-06-08 2014-07-07 エスティーアイ ファーマ, エルエルシー 一日一回の投与のための吸収が制御された水溶性の薬学的に活性な有機化合物製剤
AU2013217013B2 (en) 2012-02-08 2017-04-20 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Modified release formulations of viloxazine
EP3187171B1 (en) 2012-04-30 2024-09-25 Tillotts Pharma AG A delayed release drug formulation
WO2014032108A1 (en) * 2012-08-29 2014-03-06 Borody Thomas J Laxative compositions and methods for treating constipation and related gastrointestinal diseases and conditions
JP5919173B2 (ja) * 2012-11-22 2016-05-18 全星薬品工業株式会社 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠
US8999393B1 (en) 2013-01-09 2015-04-07 Edgemont Pharmaceuticals Llc Sustained release formulations of lorazepam
US20160030412A1 (en) * 2013-02-26 2016-02-04 Ari AZHIR Compositions and methods for treatment in parkinson's disease patients
WO2014142938A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aihol Corporation Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
US9539265B2 (en) 2013-03-15 2017-01-10 Aihol Corporation Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
RU2647462C2 (ru) 2013-04-23 2018-03-15 ЗедЭкс ФАРМА, ЭлЭлСи Композиция, состоящая из множества частиц, покрытых кишечнорастворимой оболочкой и имеющих белковую внутреннюю оболочку
WO2015004617A1 (en) * 2013-07-09 2015-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited Extended-release pharmaceutical compositions of metoprolol
US20150030676A1 (en) * 2013-07-29 2015-01-29 Aptalis Pharmatech, Inc. Stablized modified release folic acid derivative composition, its therapeutic use and methods of manufacture
WO2015023675A2 (en) 2013-08-12 2015-02-19 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
JP6273356B2 (ja) 2013-10-29 2018-01-31 ティロッツ・ファルマ・アクチエンゲゼルシャフトTillotts Pharma Ag 遅延放出性薬物製剤
GB201319791D0 (en) * 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CN103948570A (zh) * 2014-04-18 2014-07-30 赵辉 一种依西美坦缓释胶囊
CN103961326A (zh) * 2014-04-18 2014-08-06 赵辉 一种依西美坦口腔崩解片及其制备方法
DK3169315T3 (da) 2014-07-17 2020-08-10 Pharmaceutical Manufacturing Res Services In Væskefyldt doseringsform til forhindring af misbrug med øjeblikkelig frigivelse
AU2015336065A1 (en) 2014-10-20 2017-05-04 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
CA2936748C (en) 2014-10-31 2017-08-08 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
EP3240585A1 (en) * 2014-12-29 2017-11-08 Boston Scientific Scimed Inc. Compositions, devices and methods for multi-stage release of chemotherapeutics
TWI830686B (zh) * 2016-07-06 2024-02-01 友霖生技醫藥股份有限公司 含有藥物組成物、障礙層及藥物層之口服劑型
WO2019046251A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. TIZANIDINE FORMULATIONS
WO2019071272A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Adare Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ATTENTION DEFICIT DISORDER WITH HYPERACTIVITY (ADHD)
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
EP4176724A1 (en) 2021-11-09 2023-05-10 Universität Hohenheim Use of an oleogel as a layer or coating

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6261916A (ja) * 1985-09-12 1987-03-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤
JPH04224517A (ja) * 1990-04-17 1992-08-13 Giuliani Spa 標的制御釈放薬剤
JP2002154948A (ja) * 2000-11-22 2002-05-28 Eisai Co Ltd 崩壊性に優れた錠剤
WO2003043661A1 (fr) * 2001-11-21 2003-05-30 Eisai Co., Ltd. Compositions de preparation contenant des composes actifs au plan physiologiques et instables aux acides et leur procede de production

Family Cites Families (257)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB906422A (en) * 1958-05-02 1962-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations
JPS4111273Y1 (ja) 1964-04-01 1966-05-25
US3558768A (en) * 1969-12-19 1971-01-26 Sterling Drug Inc Sustained release pharmaceutical compositions
DE2246013A1 (de) 1972-09-20 1974-03-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten
JPS4969819U (ja) 1972-10-02 1974-06-18
US4078051A (en) 1973-02-05 1978-03-07 L'oreal Cross-linked starch coated antiperspirant derivative of aluminum, process for its preparation and antiperspirant composition containing same
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
IE45770B1 (en) 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
GB1561204A (en) 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
CA1097233A (en) 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
JPS55129224A (en) 1979-03-27 1980-10-06 Toyo Jozo Co Ltd Fine granules having improved taste
JPS5614098A (en) 1979-07-13 1981-02-10 Takeda Chem Ind Ltd Externally lubricating tablet making machine
US4248857A (en) * 1979-08-09 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4292017A (en) 1980-07-09 1981-09-29 Doepel Wallace A Apparatus for compressing tablets
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
ZA817863B (en) 1980-11-14 1983-06-29 Lilly Co Eli (-)n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamnie,antidepressant
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4556678A (en) 1982-06-24 1985-12-03 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release propranolol tablet
JPS5916821A (ja) 1982-07-16 1984-01-28 Tanabe Seiyaku Co Ltd 非凝集性マイクロカプセルの製法
US4698101A (en) 1982-08-30 1987-10-06 Suomen Sokeri Oy (Finnish Sugar Company Ltd.) Binder-diluent composition and method
PH18946A (en) 1983-04-21 1985-11-14 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4851229A (en) * 1983-12-01 1989-07-25 Alza Corporation Composition comprising a therapeutic agent and a modulating agent
US4708867A (en) 1983-12-19 1987-11-24 Key Pharmaceuticals, Inc. Minipellets
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US4894240A (en) * 1983-12-22 1990-01-16 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration
SE457505B (sv) 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
DK62184D0 (da) * 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
JPH0759499B2 (ja) * 1984-02-10 1995-06-28 ベンツォン ファーマ エイ/エス 拡散被覆された複合単位服用剤
EP0166440A3 (en) 1984-06-28 1987-06-03 THE PROCTER & GAMBLE COMPANY Antacid composition
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
FR2571046B1 (fr) 1984-10-03 1987-10-16 Roquette Freres Procede de preparation de mannitol granulaire directement compressible
US4670459A (en) 1984-10-03 1987-06-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of alleviating withdrawal symptoms
FR2571045B1 (fr) 1984-10-03 1987-12-11 Roquette Freres Mannitol granulaire directement compressible et son procede de fabrication
JPH0653658B2 (ja) 1984-12-17 1994-07-20 中外製薬株式会社 安定な錠剤の製造法
DE3505433A1 (de) 1985-02-16 1986-08-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Direkttablettierhilfsmittel
US4728512A (en) * 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
SE455836B (sv) 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
GB8530365D0 (en) 1985-12-10 1986-01-22 Univ Bath Manufacture of moulded products
EP0230654B1 (en) * 1985-12-28 1992-03-18 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
ZA87279B (en) 1986-01-17 1987-09-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for production of stable nicorandil preparation
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
SE457326B (sv) 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
JP2512302B2 (ja) 1986-03-19 1996-07-03 中外製薬株式会社 ニコランジル安定化製剤の製造方法
AU591248B2 (en) 1986-03-27 1989-11-30 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharaceutical preparation
US5238686A (en) 1986-03-27 1993-08-24 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
JPH0774153B2 (ja) 1986-04-14 1995-08-09 三共株式会社 ロキソプロフェン・ナトリウム含有製剤
US4786508A (en) 1986-05-30 1988-11-22 Warner-Lambert Company Coated dosage forms
IE58401B1 (en) * 1986-06-20 1993-09-08 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4757090A (en) 1986-07-14 1988-07-12 Mallinckrodt, Inc. Direct tableting acetaminophen compositions
US4743248A (en) * 1986-08-11 1988-05-10 Alza Corporation Dosage form for delivering acid sensitive beneficial agent
IT1200217B (it) 1986-09-30 1989-01-05 Valducci Roberto Membrana per uso farmaceutico ed industriale
US4760093A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US4752470A (en) * 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
US4800087A (en) 1986-11-24 1989-01-24 Mehta Atul M Taste-masked pharmaceutical compositions
GB8628359D0 (en) 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
WO1988004922A1 (en) 1986-12-25 1988-07-14 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slowly soluble granule and persistently effective composite granule prepared therefrom
JPS63162619A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Teisan Seiyaku Kk 遅溶性顆粒及びそれを用いた持続性複合顆粒
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US4874613A (en) 1987-03-06 1989-10-17 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Taste concealing pharmaceutical dosage unit
GB8710965D0 (en) 1987-05-08 1987-06-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
KR960011236B1 (ko) 1987-05-08 1996-08-21 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 제약학적 조성물 및 고체 제형
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US4915949A (en) * 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4824675A (en) 1987-07-13 1989-04-25 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4851226A (en) 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4983508A (en) * 1987-11-18 1991-01-08 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method for manufacturing a light-sensitive silver halide emulsion
US4971805A (en) 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
US5211957A (en) 1988-03-25 1993-05-18 Ciba-Geigy Corporation Solid rapidly disintegrating dosage form
ES2052911T3 (es) 1988-05-04 1994-07-16 Smith Kline French Lab Tableta masticable.
US4938968A (en) * 1988-07-26 1990-07-03 Norjec Development Associates, Inc. Controlled release indomethacin
IL91398A (en) 1988-08-30 1994-05-30 Pfizer A device for the controlled release of pneumatic substances, including the active substance, surrounded by an asymmetric membrane
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
GB8824392D0 (en) 1988-10-18 1988-11-23 Ciba Geigy Ag Dispersible formulation
US5256699A (en) 1988-10-18 1993-10-26 Ciba-Geify Corporation Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base
HU200926B (en) 1988-10-28 1990-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5104648A (en) 1989-02-02 1992-04-14 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company High ibuprofen content granulations
DK0382489T3 (da) 1989-02-10 1995-01-16 Takeda Chemical Industries Ltd Monoklonalt anti-humant papillomvirusantistof, hybridomcelle, der producerer dette, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
DE59000232D1 (de) * 1989-02-11 1992-09-10 Bayer Ag Arzneimittel mit kontrollierter wirkstoffabgabe.
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US4983401A (en) * 1989-05-22 1991-01-08 Kinaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings
US5084278A (en) 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US4946684A (en) 1989-06-20 1990-08-07 American Home Products Corporation Fast dissolving dosage forms
US5082669A (en) 1989-07-20 1992-01-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5039540A (en) 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
DK469989D0 (da) 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5013557A (en) 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
FR2655266B1 (fr) 1989-12-05 1992-04-03 Smith Kline French Lab Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine.
IT1238078B (it) 1990-01-31 1993-07-05 Silvano Spinelli Cis-platino complessi con ammine e sulfinilcarbossilati chelanti
US5229131A (en) 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
JP2781442B2 (ja) 1990-02-19 1998-07-30 旭化成工業株式会社 顆粒含有錠剤
IT1246383B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
US5017381A (en) * 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
JP2558396B2 (ja) 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
IE61651B1 (en) 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
ZA919510B (en) 1990-12-05 1992-10-28 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical compositions
CA2101773A1 (en) 1991-01-31 1992-08-01 Toyoichi Tanaka Interpenetrating-polymer network phase-transition gels
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
EP0516345A1 (en) 1991-05-28 1992-12-02 Eli Lilly And Company Use of nizatidine for the manufacture of a medicament for the treatment of reflux esophagitis
CA2068402C (en) 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
GB9113487D0 (en) 1991-06-21 1991-08-07 Amersham Int Plc Agents for hypoxic cells
US5252337A (en) 1991-06-25 1993-10-12 Eurand America, Inc. Controlled release calcium channel blocker microcapsules
JP3586471B2 (ja) 1991-06-25 2004-11-10 三菱ウェルファーマ株式会社 トラセミド含有医薬組成物
FR2679451B1 (fr) 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
CA2079934C (en) 1991-10-15 2002-09-03 Edward J. Roche Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets
US5229135A (en) * 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
KR100256147B1 (ko) 1991-12-24 2000-08-01 오노다 마사요시 구강내 붕해성 제제 및 이의 제조방법
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
EP0620728B1 (en) 1992-01-13 1997-01-08 Pfizer Inc. Preparation of tablets of increased strength
ATE216577T1 (de) 1992-01-29 2002-05-15 Takeda Chemical Industries Ltd Schnellösliche tablette und ihre herstellung
DE69331378D1 (de) 1992-02-18 2002-01-31 Nippon Shinyaku Co Ltd Verfahren zur Herstellung von schnelllöslicher Tabletten und schnelllöslichen Tablette beinhaltend Xylitol
US5260068A (en) * 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
JPH05310558A (ja) 1992-05-07 1993-11-22 Lion Corp 固形製剤組成物
TW271400B (ja) 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
JP3170069B2 (ja) * 1992-10-06 2001-05-28 日水製薬株式会社 徐放性顆粒剤
CA2146999A1 (en) 1992-10-16 1994-04-28 Stephen John Douglas Taste-masking compositions of ranitidine
US5260069A (en) * 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
GB9224855D0 (en) 1992-11-27 1993-01-13 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions
US5376384A (en) 1992-12-23 1994-12-27 Kinaform Technology, Inc. Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation
JP3319625B2 (ja) 1993-05-12 2002-09-03 ホーユー株式会社 速崩壊性生薬製剤
CA2128820A1 (en) 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
JP2936376B2 (ja) 1993-09-03 1999-08-23 小林化工株式会社 ニコランジル錠剤の製法
JP2681601B2 (ja) 1993-11-01 1997-11-26 協和醗酵工業株式会社 外部滑沢式打錠機
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5576014A (en) 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
DE4412117A1 (de) 1994-04-08 1995-10-12 Fette Wilhelm Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Aufbringen von pulverförmigem Schmier- oder Trennmittel auf die Preßwerkzeuge in Tablettiermaschinen
GB9407386D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US5536507A (en) * 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
ES2082723B1 (es) 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
US5609883A (en) 1994-09-16 1997-03-11 Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation Compressed tablet transitory lubricant system
US5738875A (en) 1994-10-28 1998-04-14 R.P. Scherer Corporation Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
US6103263A (en) 1994-11-17 2000-08-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Delayed pulse release hydrogel matrix tablet
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
US5834024A (en) * 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5658590A (en) 1995-01-11 1997-08-19 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
US5639475A (en) 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
US5567441A (en) * 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US5807577A (en) 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
US5762961A (en) 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US20030064108A1 (en) 1996-04-23 2003-04-03 Stefan Lukas Taste masked pharmaceutical compositions
AU2931997A (en) 1996-05-07 1997-11-26 Merck & Co., Inc. Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue
CA2258159C (en) 1996-06-14 2006-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Intraorally rapidly disintegrable tablet
TW506836B (en) * 1996-06-14 2002-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
US8071128B2 (en) * 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
JP3708291B2 (ja) 1996-06-21 2005-10-19 協和醗酵工業株式会社 微量粉体吐出装置及びこの装置を用いた微量粉体噴霧方法
IL129242A0 (en) 1996-10-01 2000-02-17 Cima Labs Inc Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
FR2757173A1 (fr) 1996-12-17 1998-06-19 Warner Lambert Co Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films
US5788987A (en) 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US6162463A (en) 1997-05-01 2000-12-19 Dov Pharmaceutical Inc Extended release formulation of diltiazem hydrochloride
IT1291362B1 (it) 1997-05-13 1999-01-07 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche multicomponente bifasiche contenenti sostanze atte a modificare la partizione dei principi attivi
US5840329A (en) * 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US5976577A (en) 1997-07-11 1999-11-02 Rp Scherer Corporation Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form
FR2766089B1 (fr) 1997-07-21 2000-06-02 Prographarm Lab Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide
ES2137862B1 (es) 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
AR016827A1 (es) 1997-08-22 2001-08-01 Smithkline Beecham Corp PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA
AU9182498A (en) 1997-10-03 1999-04-27 Elan Corporation, Plc Taste masked formulations
ATE284211T1 (de) 1997-11-06 2004-12-15 Lannacher Heilmittel Orale retard-präparation enthaltend tramadol sowie verfahren zu ihrer herstellung
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6221402B1 (en) 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
FR2771292B1 (fr) 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
JPH11169437A (ja) 1997-12-03 1999-06-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 錠剤の製造方法
DE69901938T3 (de) 1998-03-06 2012-08-02 Aptalis Pharma S.R.L. Schnell zerfallende tablette
EP1107911B1 (en) 1998-03-09 2005-01-19 Cima Labs Inc. Apparatus for handling and packaging friable tablets
US6465009B1 (en) 1998-03-18 2002-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6350470B1 (en) 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
WO1999052492A1 (fr) 1998-04-10 1999-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Comprime et procedes de fabrication de comprime
KR20010034770A (ko) 1998-04-17 2001-04-25 우에하라 아끼라 멀티플 유닛 타입 서방성 정제
ES2559766T3 (es) 1998-05-18 2016-02-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimidos disgregables en la boca
FR2778848B1 (fr) * 1998-05-20 2001-11-23 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation programmee et pulsee et son procede de preparation
US5968554A (en) 1998-07-07 1999-10-19 Cascade Development, Inc. A Subsidiary Of Cardinal Health, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation
US6099865A (en) 1998-07-08 2000-08-08 Fmc Corporation Croscarmellose taste masking
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
US6365182B1 (en) 1998-08-12 2002-04-02 Cima Labs Inc. Organoleptically pleasant in-mouth rapidly disintegrable potassium chloride tablet
US6106862A (en) * 1998-08-13 2000-08-22 Andrx Corporation Once daily analgesic tablet
US6602521B1 (en) 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
US6531152B1 (en) * 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
EP1126826B3 (en) 1998-11-02 2019-05-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Multiparticulate modified release composition of methylphenidate
US6296868B1 (en) 1998-11-19 2001-10-02 Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation Chewable tablets containing mannitol and aspartame
US6740341B1 (en) 1998-11-25 2004-05-25 Cima Labs Inc. Taste masking rapid release coating system
WO2000033821A1 (en) 1998-12-07 2000-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated pravastatin bead formulation
US6039979A (en) 1999-01-13 2000-03-21 Laboratoires Prographarm Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation
JP2002535271A (ja) 1999-01-21 2002-10-22 エラン コーポレーシヨン ピーエルシー 多粒子ビソプロロール製剤
FR2790387B1 (fr) 1999-03-01 2001-05-18 Prographarm Laboratoires Comprime orodispersible presentant une faible friabilite et son procede de preparation
IT1311977B1 (it) 1999-03-25 2002-03-22 Ausimont Spa Composizioni idro-oleo repellenti.
AP2001002290A0 (en) 1999-04-07 2001-12-31 Pfizer Prod Inc Use of CYP2D6 inhibitors in combination therapies.
FR2795962B1 (fr) 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
CA2380333A1 (en) 1999-08-26 2001-03-01 Christian Andina Pharmaceutical formulations
DE19961897A1 (de) 1999-12-20 2001-06-28 Basf Ag Verwendung eines Filmüberzuges als geschmacksmaskierendes Coating von pharmazeutischen Darreichungsformen
US6420473B1 (en) 2000-02-10 2002-07-16 Bpsi Holdings, Inc. Acrylic enteric coating compositions
US6627223B2 (en) * 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
AU4278301A (en) 2000-03-27 2001-10-08 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Easy-to-take granule
WO2001072695A1 (fr) 2000-03-28 2001-10-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteurs de la neovascularisation
US6551617B1 (en) 2000-04-20 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Taste masking coating composition
AU2001257107A1 (en) 2000-04-20 2001-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Taste masking coating composition
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US6368628B1 (en) 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
US6350471B1 (en) 2000-05-31 2002-02-26 Pharma Pass Llc Tablet comprising a delayed release coating
US6500457B1 (en) * 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
US20020077348A1 (en) 2000-11-21 2002-06-20 Dean Herbert M. Dosage unit for cardioprotection
WO2002043704A1 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition improved in solubility or oral absorbability
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
WO2002057475A1 (en) 2001-01-22 2002-07-25 Council Of Scientific And Industrial Research Stereoselective preparation of 3-hydroxy-3-phenylpropionitrile
ATE380022T1 (de) 2001-01-31 2007-12-15 Evonik Roehm Gmbh Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen
DE60232496D1 (de) 2001-03-06 2009-07-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen
FR2823668B1 (fr) 2001-04-20 2004-02-27 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes effervescents orodispersibles
US20030096791A1 (en) 2001-05-31 2003-05-22 Cima Labs Inc. Taste masking of highly water-soluble drugs
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
JP2005501070A (ja) 2001-08-08 2005-01-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 神経障害を処置するための組み合わせ療法
BR0212950A (pt) 2001-09-28 2004-10-26 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagens compósitas tendo uma porção inserida
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US6500454B1 (en) * 2001-10-04 2002-12-31 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed, sustained release systems for propranolol
FR2831820B1 (fr) 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
HRP20020924A2 (en) 2001-11-23 2003-10-31 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
GB0129117D0 (en) 2001-12-05 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US6663888B2 (en) * 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
US20050025824A1 (en) 2001-12-14 2005-02-03 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
CA2492789C (en) 2002-07-17 2012-07-03 Eurand Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pharmaceutical microcapsules with enhanced taste-masking and high dissolution rate
MXPA05001003A (es) 2002-07-25 2005-05-16 Pharmacia Corp Metodo para preparar formas solidas de dosificacion revestidas en dos capas que comprenden un polimero insoluble en agua y un agente formador de poros soluble en agua.
BR0314036A (pt) 2002-09-04 2005-07-12 Ranbaxy Lab Ltd Apresentações farmacêuticas com mascaramento de sabor e processo para sua preparação
US20040121010A1 (en) 2002-10-25 2004-06-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
WO2004087111A1 (en) 2003-04-04 2004-10-14 Ranbaxy Laboratories Limited Oral taste masked pharmaceutical compositions
AU2004312059A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Atomoxetine formulations
CA2561855A1 (en) 2004-04-12 2005-10-20 Pfizer Products Inc. Taste-masked drugs in rupturing multiparticulates
US8545881B2 (en) 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
WO2005120523A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Mood Management Sciences, Llc Methods and compositions for treating mood disorder
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP2417969A1 (en) 2004-10-21 2012-02-15 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US20060121112A1 (en) * 2004-12-08 2006-06-08 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceutical composition
US20060233892A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-19 Curt Hendrix Topiramate compositions for treatment of headache
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
EP2056792B1 (en) * 2006-08-31 2023-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery systems comprising solid solutions of weakly basic drugs
WO2009064819A2 (en) 2007-11-13 2009-05-22 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
AR079862A1 (es) * 2010-01-08 2012-02-22 Eurand Inc Composicion de topiramato con sabor enmascarado, un comprimido desintegrable oralmente que comprende la misma y metodo de preparacion

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6261916A (ja) * 1985-09-12 1987-03-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤
JPH04224517A (ja) * 1990-04-17 1992-08-13 Giuliani Spa 標的制御釈放薬剤
JP2002154948A (ja) * 2000-11-22 2002-05-28 Eisai Co Ltd 崩壊性に優れた錠剤
WO2003043661A1 (fr) * 2001-11-21 2003-05-30 Eisai Co., Ltd. Compositions de preparation contenant des composes actifs au plan physiologiques et instables aux acides et leur procede de production

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016528200A (ja) * 2013-07-11 2016-09-15 タスリー・ファーマシューティカル・グループ・カンパニー・リミテッドTasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. 漢方薬微小滴丸剤の調製方法及びこの方法を用いて調製された漢方薬微小滴丸剤
US11013694B2 (en) 2013-07-11 2021-05-25 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Formulation of a micro drop pill and the preparation method thereof
USRE49035E1 (en) 2013-07-11 2022-04-19 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Traditional Chinese medicine composition, and preparation and application thereof
USRE49050E1 (en) 2013-07-11 2022-04-26 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Traditional Chinese medicine composition, and preparation and application thereof
US10626077B2 (en) 2013-08-29 2020-04-21 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Salvianolic acid compound T, preparation method therefor, and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
US9579293B2 (en) 2017-02-28
US11147772B2 (en) 2021-10-19
MX339564B (es) 2016-05-31
JP2019006809A (ja) 2019-01-17
US20200069597A1 (en) 2020-03-05
US20170112774A1 (en) 2017-04-27
CA2963382A1 (en) 2006-11-09
JP2012153724A (ja) 2012-08-16
HK1108116A1 (en) 2008-05-02
CA2606813C (en) 2015-07-07
WO2006119153A2 (en) 2006-11-09
AU2006242308B2 (en) 2013-09-26
US20160106683A1 (en) 2016-04-21
ES2568746T3 (es) 2016-05-04
US20060246134A1 (en) 2006-11-02
US9161918B2 (en) 2015-10-20
EP1879556A2 (en) 2008-01-23
JP2020059755A (ja) 2020-04-16
US20160038431A1 (en) 2016-02-11
NZ591688A (en) 2012-10-26
EP2638899A1 (en) 2013-09-18
US10500161B2 (en) 2019-12-10
CA2884901A1 (en) 2006-11-09
US9566249B2 (en) 2017-02-14
US9161919B2 (en) 2015-10-20
WO2006119153A3 (en) 2007-05-31
US20120128771A1 (en) 2012-05-24
NZ602823A (en) 2014-05-30
CA2884901C (en) 2017-06-06
EP2638899B1 (en) 2016-01-20
CA2606813A1 (en) 2006-11-09
JP6457458B2 (ja) 2019-01-23
EP1879556B1 (en) 2013-07-10
US20190076369A1 (en) 2019-03-14
ES2428064T3 (es) 2013-11-05
US10045946B2 (en) 2018-08-14
JP2017019858A (ja) 2017-01-26
AU2006242308A1 (en) 2006-11-09
JP6815358B2 (ja) 2021-01-20
JP5059748B2 (ja) 2012-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6815358B2 (ja) 時限パルス放出システム
USRE42096E1 (en) Oral pulsed dose drug delivery system
JP5634882B2 (ja) 弱塩基性薬物と有機酸とを含む薬物送達システム
AU2009236271B2 (en) Compositions comprising weakly basic drugs and controlled-release dosage forms
AU3492201A (en) Timed pulsatile drug delivery systems
AU2013273835B2 (en) Timed, pulsatile release systems

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090324

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20090324

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20120117

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20120119

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120417

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120424

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120517

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120717

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120802

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150810

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

Ref document number: 5059748

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

S533 Written request for registration of change of name

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250