JP5059748B2 - 時限パルス放出システム - Google Patents

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Description

技術分野
本発明は、約５時間を超える所定の遅延（遅延時間）の後に薬物を放出する１種または複数種のアルカリ性医薬品の活性成分（ａｃｔｉｖｅｓ）を含む時限パルス放出ビーズ集団（ｔｉｍｅｄ、ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｂｅａｄ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ）の開発に関し、さらに一日２回または１回の投与計画に適した目標ＰＫ（薬物動態、すなわち、血漿濃度−時間）プロファイルの経口薬物送達システムの提供に関するものであり、これによって、有害な副作用の潜在的な危険をできるだけなくし、患者のコンプライアンスおよび治療効果を向上させ、治療コストが削減される。
発明の背景
多くの治療薬は、一定の割合で吸収部位またはその付近に投与されるとき、最も効果的である。そのように投与された治療薬の吸収は、一般的に、最大の効能、及び、最小の有毒副作用を生じさせる所望の血漿濃度をもたらす。経口適用のための浸透デバイス（ｏｓｍｏｔｉｃ ｄｅｖｉｃｅｓ）などの精巧な薬物送達システムを開発することに多大の努力が注がれてきた。しかし、薬物の血中濃度を一定に保つことが望ましくない場合がある。例えば、心血管疾患の時間療法の主な目的は、最も必要とされるとき（例えば、早朝の時間）により高濃度の薬物を送達し、必要が少ないとき（例えば、深夜および早期の就寝時間）には濃度を低くすることである。適切に設計された薬物送達システムに加えて、投与の時間も同様に重要である。必要とされる特有の薬物動態プロファイルは、薬物動態パラメーター、薬物溶解度の知識、消化管からの吸収および排出半減期を用いて開発された模擬モデリングから計算することができる。
時限パルス送達システム（ｔｉｍｅｄ，ｐｕｌｓａｔｉｌｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）は、活性成分の良好な吸収、及び、より効果的な血漿プロファイルをもたらす、所定の遅延時間または特定の部位における１種または複数種の即時放出パルスを提供することができる。しかし、剤形サイズの潜在的な制限、および／または、剤形の製造に用いる高分子材料およびその組成が原因で、そのような経口に適用できるパルス放出システムはほんのわずかしかない。イシノ（Ｉｓｈｉｎｏ）らは、ドライコート錠剤形態（ｄｒｙ−ｃｏａｔｅｄ ｔａｂｌｅｔ ｆｏｒｍ）をＣｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ 第４０巻（１１）、３０３６−３０４１頁（１９９２年）に開示している。藤沢薬品工業株式会社（Ｆｕｊｉｓａｗａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）に譲渡された米国特許第４，８７１，５４９号明細書は、時間制御破裂システムの製造を開示しており、そのシステムでは、所定の時間間隔の急速放出パルスが、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、架橋カルボキシメチルセルロース、スターチグリコレートナトリウム）などの膨張剤を含んだ薬物コアの周りの膜の破裂によって引き起こされる。これらのシステムは製造するのがかなり困難であり、一貫して機能しない。
米国特許第６，５３１，１５２号明細書は、コアの膨潤時に破裂して活性成分を急速に放出する疎水性および親水性高分子を含む硬質の膜を有したコア物質（多糖または架橋プロテインおよび崩壊剤（体液または水にさらされると膨潤する）など）と共に薬物を含むコアを含む破裂制御薬物送達システムを開示している。米国特許第６，５３１，１５２号明細書は、約１２時間までの遅延時間を有する特定の錠剤を開示している。バーンサイド（Ｂｕｒｎｓｉｄｅ）らに付与された米国特許第６，２８７，５９９号明細書は、ｐＨ依存性溶解度を有する少なくとも１種の薬剤的活性剤、少なくとも１種のｐＨ非依存性徐放性剤、およびｐＨが５．５を超えると活性成分の溶解速度を増大させる少なくとも１種のｐＨ依存性剤を含む医薬組成物（錠剤）を開示している。そのようなシステムはほぼｐＨ非依存性の薬物放出プロファイルを示す。
しかし、一体型の薬物送達システムは胃腸通過時間が一定でないので、胃腸通過時間にばらつきのない被覆薬物粒子（ビーズ、ペレットまたはミクロ錠剤）を含んでいる多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）剤形が好ましい。
上記の送達システムのパルス破裂放出時間は、適切なコア物質を選択することにより、また膜の組成および／または厚さを変えることにより制御される。しかし、薬物放出が、膨張剤、疎水性賦形剤、浸透剤のみまたはそれらの混合物によって制御されるそのような薬物送達システムに基づく良質の製品を一貫して製造することは困難である。
ユーランド・ファーマスティカル・リミッテッド（Ｅｕｒａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ）に譲渡された米国特許第６，６２７，２２３号明細書（参照として本明細書に組み込まれている）は、それぞれが明確な放出プロファイルを有する１種または複数種のビーズ集団の組合せからなるパルス放出システムを開示している。経口投与後の時限徐放プロファイル（すなわち、約４時間の遅延時間（すなわち、放出がほとんど行われないまたは全く行われない）後の１２〜２４時間にわたる徐放プロファイル）が米国特許第６，５００，４５４号明細書に開示されており、二相性放出プロファイル（すなわち、約３時間の遅延時間の後の即時放出パルスと急速破裂）が米国特許第６，６６３，８８８号明細書に開示されている。エチルセルロース（ダウ・ケミカル・カンパニー（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）から入手可能なエトセル・スタンダード・プレミアム（Ｅｔｈｏｃｅｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｐｒｅｍｉｕｍ）１０ｃｐｓ）などの水不溶性高分子およびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（日本国東京の信越化学工業株式会社（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）から入手可能なＨＰ−５５）などの腸溶性（ｅｎｔｅｒｉｃ）高分子を含む膜を、１０〜１５％だけ重量増加するように塩酸プロプラノロールを含んだ薬物層ビーズ（２５−３０メッシュの糖球上に被覆された５６％の薬物負荷（ｄｒｕｇ ｌｏａｄ））に施すことにより、３時間を超える遅延時間を達成できた。しかしながら、その同様のコーティング組成物をニザチジンを含む薬物層ビーズ（２５−３０メッシュの糖球上に被覆された５６％の薬物負荷）に実に３５〜３９重量％も施した場合でも、遅延時間は３時間未満であった。先行技術では、溶出溶媒への治療薬の溶解度および／または治療薬の分子量によって、被覆ビーズ内の薬物溶解および膜からの拡散が決まると考えられていた。鋭意調査を行った結果、意外なことに、治療薬のｐＨ依存性溶解度とは別に、その酸性度／アルカリ性度が、達成し得る遅延時間に対して顕著な影響を与えることが見出された。そのうえ、達成し得る遅延時間に対するバリアコーティング（すなわち、内側の保護シールコートと外側の遅延コーティングとの間に施される中間コーティング。以下、バリアコートと呼ぶ）および／またはその組成の影響力は、活性成分の酸性度／アルカリ性度によって変化し得る。
発明の概要
本発明は、酸性度／アルカリ性度、胃腸液への溶解度、およびその排出半減期に応じて、特定治療薬の経口投与による一日２回または一日１回の投与計画に適したパルス送達システムを提供する。このパルス送達システムは、即時放出（ｉｍｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ）（ＩＲ）ビーズおよび時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズ集団などの１種または複数種のビーズ集団を含む。経口投与されると、所定の遅延時間（例えば、１０時間以上が実現可能）の後に、各ＴＰＲビーズ集団は薬物を急速破裂または徐放性で放出する。ＩＲビーズは、保護膜で被覆された単なる薬物コアであってよい（例えば、オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）によるコーティング）。バリアコーティングを有するこうしたＩＲビーズを水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物の機能性膜で被覆し、可塑化高分子系は水性組成物または溶剤をベースとする組成物から施す。完成品の剤形は、一日１回または２回の投与計画に適した目標血漿濃度になるように、修飾放出（ｍｏｄｉｆｉｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ）（ＭＲ）カプセル、普通の（従来の）錠剤、または活性物質を含む被覆球状ビーズ集団を単独で含むかまたは２種以上の被覆ビーズ集団を含む口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）であってもよい。例えば、排出半減期が約７時間である活性成分の一日１回の剤形は、ＩＲビーズ集団（即時放出が可能）、遅延時間の短い（約３〜４時間）第２のＴＰＲビーズ集団（遅延「破裂」放出が可能）、および遅延時間の長い（約６〜９時間）第３のＴＰＲビーズ集団（排出半減期が約７時間である活性成分の、遅延した（通常は）徐放プロファイルが可能）の混合物を含むことができ、これによって安全性、治療効果および患者のコンプライアンスが向上すると同時に、治療コストが削減される。達成可能な遅延時間は、バリアコーティングの組成と厚さ、遅延コーティングの組成と厚さ、ならびに治療薬の性質に依存する。遅延時間に影響する具体的な因子としては、治療薬のアルカリ性度／酸性度、溶解度、排出半減期、および投与計画（一日２回または一日１回）などがあるが、これらに限定されない。
添付図面を参照しながら本発明をさらに詳しく説明する。
発明の詳細な説明
活性薬剤成分（ＡＰＩ）は、通常、精製水に懸濁させたときにわずかに酸性または塩基性のいずれかである（表１を参照）。酸性度またはアルカリ性度の程度は著しく異なる。例えば、ｐＨは、塩酸プロプラノロールの場合のわずか５．７〜６．５からニザチジンの場合のｐＨ６．５〜８．７、アテノロールの場合の７．９〜１１．０ものｐＨまでの範囲に及びうる。固形分が２ｇ／ｍＬで水中に懸濁されたときに７．０以下のｐＨを示す活性薬剤成分は、本発明の開示においては酸性薬物と呼び、７．０以上のｐＨを示すＡＰＩはアルカリ性薬物と呼ぶ。
Figure 0005059748
経口投与されたときに薬物放出の開始を数時間遅らせるのに通常使用するポリマーブレンド系は、水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物であるので、遅延の程度は、ＡＰＩの酸性度／アルカリ性度によって異なる。本発明は、時限パルス放出プロファイル（すなわち、経口投与の数時間後に発生する良好に時間制御された単一パルスまたは一連のパルス）を有する薬剤的に優れた多粒子剤形の製造方法を提供する。本発明はまた、活性コア、中間バリアコーティングおよび水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物である外膜を有する多層被覆（ｍｕｌｔｉｃｏａｔｅｄ）の多粒子剤形も提供する。ＩＲビーズに施されるバリアコーティングは、腸溶性高分子、水不溶性高分子、または水不溶性高分子と水溶性高分子の混合物を含んでよい。バリアコーティングと外膜の形成に使用する高分子は可塑化されていてもよい。
本発明の１つの態様によれば、剤形の活性コアは、薬物含有フィルム形成配合物で被覆された不活性粒子を含んでよく、ある特定の実施態様によれば、不活性粒子は水溶性のフィルム形成組成物で被覆されて水溶性／分散性粒子を形成している。コア中の薬物量は、薬物と所望の投与量によって異なるであろう。一般には、本発明のこの態様によるコアは、コアの全重量を基準にして約５〜６０重量％の薬物を含むであろう。当業者であれば、コアにコーティングまたは含有させる薬物の適正な量を選択して、所望の剤形にすることができるであろう。
本発明のある特定の実施態様の剤形の活性コアは、所望の平均粒径を有する糖球（ｓｕｇａｒ ｓｐｈｅｒｅ）などの不活性粒子を含んでよい。１つの実施態様では、不活性コアは、糖球、セルロース球（ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ｓｐｈｅｒｅ）、球状二酸化ケイ素ビーズ、バッファー結晶（ｂｕｆｆｅｒ ｃｒｙｓｔａｌ）またはカプセル化バッファー結晶（炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、フマル酸、酒石酸など）であり得る。バッファー結晶は微小環境を変えるのに役立つ。あるいはまた他の実施態様によれば、薬物含有の微粒剤またはペレットは、薬物、高分子結合剤（ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ ｂｉｎｄｅｒ）および任意で充填剤／賦形薬の、ロートグラニュレーション（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、高剪断造粒（ｈｉｇｈ−ｓｈｅａｒ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）および押出し−球状化または圧縮を行うことによって（ミニ錠剤（ｍｉｎｉ−ｔａｂｌｅｔｓ）／ミクロ錠剤（ｍｉｃｒｏ−ｔａｂｌｅｔｓ）（直径が約１ｍｍ／２ｍｍ）として）製造できる。
薬物含有フィルム形成結合剤で被覆された不活性粒子を含む活性コアは、以下の方法に従って製造できる。被覆不活性粒子に基づくコア粒子の製造には、水性媒体または薬学的に許容される溶媒を使用できる。水溶性薬物を不活性粒子に結合するのに使用される不活性結合剤の種類は重要ではないが、通常は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）又はヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性またはアルコール可溶性結合剤を用いることができる。結合剤は、不活性粒子に施すことが可能な任意の濃度で使用できる。通常、結合剤は約０．５〜１０重量％の濃度で用いる。薬剤成分（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）は、溶液の形態でこのコーティング配合物中に存在してもよく、あるいは懸濁状態であってもよい。薬物濃度は用途に応じて変えてよいが、通常は、コーティング配合物の粘度に応じて約１０〜３０重量％の濃度で用いられる。
他の実施態様によれば、活性コアはロートグラニュレーションによって製造できる。あるいは造粒した後に押出し−球状化を行うかまたはミクロ錠剤／ミニ錠剤に錠剤化して製造できる。薬剤成分、結合剤、任意の溶解速度制御高分子、および任意で他の薬学的に許容される賦形剤（例えば、希釈剤／充填剤）を、高剪断造粒機（フィールダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）造粒機など）あるいは流動床造粒機（グラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ造粒機など）で一緒にブレンドして、水またはアルコールなどの造粒液の添加／噴霧によって粒状化して凝集物を形成させて乾燥させる。その湿塊を押出機／マルメライザー（ｍａｒｕｍｅｒｉｚｅｒ）で押し出して球形化（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚｅｄ）して球形粒子（ペレット）を製造できる。薬物粒子、結合剤および任意で充填剤／希釈剤または薬物含有顆粒を含むブレンドを圧縮して、ミニ錠剤（直径が約２ｍｍ）またはミクロ錠剤（直径が約１ｍｍ）にしてＩＲペレットを製造することもできる。これらの実施態様では、薬物負荷を、押出しまたは粒状化コアの全重量を基準にして９５重量％もの量にすることができる。
一般に、活性コア上の個別の高分子コーティングは、活性成分の性質、バリアコートの組成および所望の遅延時間に応じて、約１．５〜６０重量％まで変化する。１つの実施態様では、約５〜２０時間にわたって薬物放出を持続させるために約１．５〜１５重量％の可塑化水不溶性高分子（エチルセルロース（ＥＣ）など）のバリアコートを有した高い薬物負荷を有するコアを提供することができる。他のある特定の実施態様では、約５〜２０重量％の可塑化腸溶性高分子（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）など）のバリアコートを有する高い薬物負荷を有するコアを提供することができる。本発明のさらに別の実施態様では、遅延時間を約１０時間以上まで延ばすために約３０〜６０重量％だけ重量増加するように約４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／可塑剤の外側遅延コーティングを有する活性コアを提供することができる。
水溶性／分散性薬物含有粒子（ＩＲビーズ）上のバリアおよび外側（以下、「遅延時間」と呼ぶ）の両方の膜コーティングは可塑剤を含んでよい。中間膜またはバリア膜は、腸溶性高分子（フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）など）または水不溶性高分子（例えば、エチルセルロース）を単独で、または１種または複数種の水溶性／増孔高分子（ＨＰＭＣ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）と一緒に含むことができる。バリアコーティングが水不溶性高分子を水溶性／増孔高分子と一緒に含む場合、高分子は典型的には約９：１〜５：５（水不溶性高分子対水溶性高分子）の比率で存在する。バリアコーティングは典型的には、約１．５〜１５重量％だけ重量増加するように施される。
外側遅延膜は水不溶性高分子と腸溶性高分子の可塑化混合物を含んでもよく、その場合、水不溶性高分子と腸溶性高分子は、約１０：１〜１：２、典型的には約３：１〜１：１の重量比で存在してよい。遅延コーティングの全重量は、被覆ビーズの重量を基準にして約３０〜６０％、より詳しくは約４０〜５５重量％まで変化する。
約４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／可塑剤の遅延コーティングのみ（バリアコーティングなし）を約４０重量％だけ重量増加するように有した、わずかに塩基性の薬物（ニザチジンなど）を含むコアを提供することができ、これは約３時間の遅延時間をもたらす。それに対して、約４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／可塑剤の遅延コーティングのみを約４０重量％だけ重量増加するように有した、わずかに酸性の薬物（塩酸プロプラノロールなど）を含むコアを提供することができ、これは約６時間以上の遅延時間をもたらし得る。当業者であれば、所望の投与量を達成するために、コアにコーティングまたは含有させる活性成分の適正な量を選択することができるだろう。
本発明の１つの特定の実施態様によれば、水溶性／分散性薬物含有粒子は水不溶性高分子と腸溶性高分子の混合物によって被覆されている。水不溶性高分子と腸溶性高分子は、約１０：１〜１：２、より詳しくは約２：１〜１：１の重量比で存在してよく、コーティングの全重量は被覆ビーズの全重量を基準にして約３０〜６０重量％である。高分子コーティングは典型的には可塑剤を含み、水性系および／または溶媒ベース系から施すことができる。
膜層の組成および高分子の個別の重量は、かなりの薬物放出の前の所望の遅延時間を達成するための考慮すべき重要な因子である。被覆ビーズは、基本的に遅延時間を決定する遅延コーティングの下に、任意で薬学的グレーズ（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｇｌａｚｅ）（シェラック）のバリア層を有していてよい。
本発明は、
１．１種または複数種の活性薬剤成分で不活性粒子（糖球またはセルロース球など）を高分子結合剤溶液／懸濁液からコーティングし、保護シールコートを施して、即時放出（ＩＲ）ビーズを形成することにより薬物含有コアを製造するステップと、
２．可塑化ａ）水不溶性高分子単独でまたは水溶性高分子と組み合わせて、あるいはｂ）腸溶性高分子を用いてＩＲビーズをコーティングして、膜厚が約１．５％〜２０重量％のバリア被覆ビーズを形成するステップと、
３．水不溶性高分子と腸溶性高分子の可塑化混合物によってバリア被覆ビーズを約４０〜６０重量％の膜厚にコーティングして、最高約１０時間以上の遅延時間を示すＴＰＲ（時限パルス放出）ビーズを形成するステップと、
４．２種以上のビーズ集団（ＩＲビーズと１種または複数種のＴＰＲビーズ集団（ここで、各ＴＰＲビーズ集団は異なった遅延時間を示し得る））を硬ゼラチンカプセルに充填するか、または圧縮して従来の錠剤または経口崩壊性錠剤にして、一日１回または一日２回のカプセル製剤を製造するステップと、
を含む時限パルス放出ビーズの製造方法も提供する。
ＩＲビーズ、バリア被覆ビーズおよびＴＰＲビーズの放出プロファイルは、以下の手順に従って求めることができる。
ＩＲビーズおよび腸溶性被覆ビーズの（耐酸性試験での）溶出試験は、ＵＳＰ装置１（１００ｒｐｍのバスケット）または装置２（５０ｒｐｍのパドル）を用いて３７℃において９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で行うが、ＴＰＲビーズの溶出試験はＵＳＰ装置中で二段階溶出溶媒（最初は、３７℃において７００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で２時間、その後２００ｍＬのｐＨ調節剤（ｐＨ ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を添加して得られたｐＨ＝６．８での溶出試験）によって行う。経時的な薬物放出は、選択された間隔で抜き出したサンプルに関してＨＰＬＣによって求める。
本発明に従って製造されるＴＰＲビーズは、目標薬物放出プロファイル（所定の遅延時間の後の急速パルスまたは徐放プロファイルなど）を示すように設計され得る。たとえバリアコーティングがない場合でも、より厚い遅延コーティングは、通常、急速パルスよりもむしろ中程度の持続を与える（詳しくは図３を参照）。多粒子剤形は、単一のＴＰＲビーズ集団だけとして、あるいはＴＰＲビーズ集団とＩＲビーズ集団および／または異なる放出プロファイルを示す１種または複数種の追加のＴＰＲビーズ集団とを組み合わせたものとして提供され得る。１つの実施態様によれば、多粒子剤形は、少なくとも１種のＩＲビーズ集団、第１ＴＰＲ集団および第２ＴＰＲ集団を有しており、ＩＲビーズと第１ＴＰＲビーズ集団と第２ＴＰＲビーズ集団の比率はそれぞれ約１０／２０／７０〜約３０／６０／１０の範囲で変化し、これは活性成分のアルカリ性度、ｐＨ依存性溶解度、および／または排出半減期などの因子に依存する。
活性成分の排出半減期に応じて、一日１回の投与計画に適した適切な血漿濃度となるように、経口投与の数時間後に薬物放出の開始が起こる必要がある場合がある。本発明の特定の態様によれば、薬物放出を経口投与後に最高で約１０〜１５時間まで遅らせることができる。
本発明の特定の時限パルス放出薬物送達システムに従って、経口投与後に（即時放出パルスを伴うかどうかにかかわらず）数時間にわたる１つの目標の徐放プロファイルが提供される。
本発明の１つの態様によれば、１種または複数種の活性成分、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース（クルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦ）など）、溶解速度制御高分子（使用される場合）、および任意で他の薬学的に許容される賦形剤を、高剪断造粒機（フィールダー（Ｆｉｅｌｄｅｒ）など）または流動床造粒機（グラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５など）で一緒にブレンドし、水またはアルコールなどの造粒液の添加／噴霧によって粒状化して凝集物を形成させて乾燥させる。その湿塊を押出機／マルメライザーで押し出して球形化して球形粒子（ビーズ）を製造できる。本発明の別の実施態様によれば、乾燥させた顆粒を圧縮して、直径が約１ｍｍ〜２ｍｍのペレット（すなわち、ミニ錠剤またはミクロ錠剤）にすることができる。これらの実施態様では、薬物負荷を、押出し／粒状化コアまたはミニ錠剤／ミクロ錠剤コアの全重量を基準にして９５重量％もの量にすることができる。
特定の実施態様によれば、こうして得られる活性成分含有コア（ビーズ、ペレット、ミニ錠剤／ミクロ錠剤または顆粒状粒子）は、水不溶性高分子および腸溶性高分子（エチルセルロースおよびヒプロメロースフタル酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）（すなわち、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはＨＰＭＣＰ）を含む遅延コーティングによって、被覆ビーズの全重量を基準にして約１０〜６０重量％、より詳しくは約３０重量％〜６０重量％の厚さに被覆される。水不溶性高分子と腸溶性高分子との比率は、約１０：１〜１：２、より詳しくは約２：１〜１：１の範囲で変えられ得る。
コア粒子の製造には、水性媒体または薬学的に許容される溶媒を使用できる。水溶性薬物を不活性粒子に結合するのに使用する不活性結合剤の種類は重要ではないが、通常は水溶性またはアルコール可溶性結合剤を用いる。結合剤の代表的な例としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、ポリエチレンオキシド、多糖類（デキストラン、コーンスターチなど）（これらは、水、アルコール、アセトンまたはそれらの混合物に溶解または分散させることができる）などがあるが、これらに限定されない。結合剤は通常、約０．５〜１０重量％の濃度で使用する。
本発明に有用な腸溶性高分子の代表的な例としては、セルロースのエステルおよびその誘導体（酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリ酢酸ビニルフタレート、ｐＨ感受性（ｐＨ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体およびシェラックなどがある。これらの高分子は乾燥粉末または水性分散液として使用してよい。使用できる市販の物質の中には、ローム・ファーマ（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ）が製造しているオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ）という商標で販売されているメタクリル酸共重合体、イーストマン・ケミカル社（Ｅａｓｔｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）のセラセファート（Ｃｅｌｌａｃｅｆａｔｅ）（酢酸フタル酸セルロース）、ＦＭＣ社（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．）のアクアテリック（Ａｑｕａｔｅｒｉｃ）（酢酸フタル酸セルロース水性分散液）およびシン・エツ社（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ Ｋ．Ｋ．）のアコート（Ａｑｏａｔ）（酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散液）がある。
本発明に有用な水不溶性高分子の代表的な例としては、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル（例えば、ＢＡＳＦのコリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）ＳＲ♯３０Ｄ）、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルをベースにした中性共重合体、第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルとメタアクリル酸エステルとの共重合体（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＮＥ、ＲＳとＲＳ３０Ｄ、ＲＬまたはＲＬ３０Ｄなど）などがある。
高剪断または流動床造粒あるいは乾燥造粒によって顆粒を製造するために配合物に含有させるのに好適な溶解速度制御高分子としては、高分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸、ポリメタクリル酸メチルの共重合体およびポリ酢酸ビニル／クロトン酸共重合体またはそれらの組合せなどがある。
膜形成に使用する腸溶性高分子と水不溶性高分子はどちらも通常は可塑化される。膜を可塑化するのに使用できる可塑剤の代表的な例としては、トリアセチン、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル（ａｃｅｔｙｌ ｔｒｉ−ｎ−ｂｕｔｈｙｌ ｃｉｔｒａｔｅ）、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、アセチル化モノグリセリド、アセチル化ジグリセリドなどまたはそれらの混合物などがある。可塑剤は、使用される場合、高分子を基準にして約３〜３０重量％、より一般には約１０〜２５重量％を構成することができる。可塑剤の種類およびその含量は、コーティング系の１種または複数種の高分子および性質（例えば、水性であるか溶剤をベースとしているか、溶液であるか分散液をベースとしているか、および全固形分）に依存する。
一般に、膜コーティングを施す前の粒子表面の下塗を行うか、あるいは異なる膜層を分離することが望ましいが、これは薄いヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ））フィルムを施すことで行う。通常はＨＰＭＣが使用されるが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの他のプライマーも使用できる。
これらの時間制御パルス放出システムに含有させるのに適した活性薬剤成分としては、塩基性の生理活性分子またはそれらの塩などがある。薬剤成分は、人体において薬理活性が証明されている薬学的に許容される化学物質の群から選択できる。代表的な例としては、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗感染剤、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ賦活薬（ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ）、心血管薬（ｃａｒｄｉｏ ｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔｓ）、ＣＮＳ（中枢神経系）刺激薬、ドーパミン受容体作動薬、胃腸薬（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｇｅｎｔｓ）、精神療法薬（ｐｓｙｃｈｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、尿路薬剤、鎮吐薬、抗てんかん剤、ヒスタミンＨ２拮抗薬、骨格筋弛緩剤、および抗喘息薬などがある。
膜コーティングは、医薬品産業で一般に使用されている任意の塗布技術を用いてコアに施すことができるが、流動層被覆が特に有用である。本発明は、多剤形（ｍｕｌｔｉ−ｄｏｓｅｆｏｒｍｓ）、すなわち、治療を必要とする患者における目標ＰＫプロファイルを与えるように１種または複数種のビーズ集団を含む、多粒子剤形の形態の経口投与用製剤（硬ゼラチンカプセル、従来の錠剤またはＯＤＴ（口腔内崩壊錠））に関する。従来の錠剤は胃に入ると急速に分散するが、ＯＤＴは口腔内で急速に崩壊して、飲み込みやすいように被覆ビーズの懸濁液を形成する。１種または複数種の被覆ビーズ集団は、適切な賦形剤と一緒に圧縮して錠剤にすることができる（例えば、従来の錠剤の場合は、結合剤、希釈剤／充填剤、および崩壊剤であるが、ＯＤＴでは、急速に分散する顆粒を結合剤−希釈剤／充填剤の組合せの代わりにしてもよい）。
以下の非限定例は、それぞれが所定の遅延開始が行われる１種または複数種のパルスを含むカプセル剤形を示しており、インビトロの薬物放出プロファイルまたは剤形の経口投与時に続いて起こるインビボ血漿濃度プロファイルは全体として、所望のプロファイルによく似ていて最大の治療効果を達成し、患者のコンプライアンスおよび生活の質を向上させるものであるべきである。そのような剤形は、「適切な時」に投与するなら、Ｃ最大またはＣ最小に関連した副作用が起こるのをできるだけ抑える点で有利であろうレベルに薬物血漿濃度を維持することができるであろう。
実施例１（本発明）：
Ａ．ニザチジンのＩＲビーズ
ニザチジン（１６８ｋｇ）をクルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦなどのヒドロキシプロピルセルロース（１８．６ｋｇ）の水溶液にゆっくり添加し、よく混合した。＃２５−３０メッシュの糖球（１０７．４ｋｇ）を、３２インチの下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床コーター（ｆｌｕｉｄ ｂｅｄ ｃｏａｔｅｒ）中で薬物懸濁液により被覆した。薬物含有粒子を乾燥させてから、オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）のシールコート（２％（ｗ／ｗ））を最初に施し、過剰の表面水分を飛ばす予防手段としてグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床装置で乾燥させた。薬物負荷は５６％（ｗ／ｗ）であった。
Ｂ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを有するニザチジンのビーズ：
上記のように製造されたＩＲビーズを、下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、被覆ビーズの重量を基準にして１０％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中に溶解したＨＰＭＣＰ（例えば、ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ）フタル酸エステル、信越（Ｓｈｉｎ Ｅｔｓｕ）から市販されているＨＰ−５５）および可塑剤としてクエン酸トリエチルを９０／１０の比率で被覆した。
Ｃ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを持たないニザチジンＴＰＲビーズ：
上記のステップＡからの薬物含有ＩＲビーズに、アセトン／水（９８／２）中の４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＴＥＣ（エチルセルロース／ＨＰＭＣＰ／クエン酸トリエチル）の溶液を流動床コーター中で、約２０％、２５％および３０％だけ重量増加するように噴霧することにより外膜を設けた。被覆粒子は、１０分間６０℃で単位硬化（ｕｎｉｔ ｃｕｒｅｄ）してＴＰＲビーズを製造した（バッチサイズ（ｂａｔｃｈ ｓｉｚｅ）：４ｋｇ）。
Ｄ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを有するニザチジンＴＰＲビーズ：
上記のステップＢからの腸溶性−被覆ビーズに、約２０％、３０％、および４０％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中の４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＴＥＣの溶液を流動床コーター中で噴霧することにより、外膜を設けた。被覆粒子は、１０分間６０℃で単位硬化してＴＰＲビーズを製造した（バッチサイズ：４ｋｇ）。
Ｅ．ＥＣ／ＨＰＣのバリアコーティングを有するニザチジンＴＰＲビーズ：
上記（ステップＡ）のように製造されたＩＲビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして５％だけ重量増加するように、下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、アセトン／水中に溶解しＴＥＣで可塑化されたエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（例えば、アクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）から市販されているクルーセル（Ｋｌｕｃｅｌ）ＬＦ）を、７０／３０の比率で被覆した。これらのバリア被覆ビーズに、約２０％、３０％および４０％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中の４５．５／４０／１４．５のＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＴＥＣの溶液を流動床コーター中で噴霧することにより外膜を設けた。被覆粒子は、１０分間６０℃で単位硬化してＴＰＲビーズを製造した（バッチサイズ：４ｋｇ）。
実施例２（比較例）：
Ａ．プロプラノロールＨＣｌのＩＲビーズ：
プロプラノロールＨＣｌ（１６８ｋｇ）を、ポリビニルピロリドン（８．８ｋｇのポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）Ｋ−３０）の水溶液中にゆっくり添加してよく混合した。２５−３０メッシュの糖球（１１７．２ｋｇ）を、３２インチの下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床造粒機を用いて、薬物溶液で被覆した。薬物含有ペレットを乾燥させてから、オパドライ・クリア（Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ）（６．０ｋｇ）のシールコートを最初に施し、過剰の表面水分を飛ばす予防手段としてグラット（Ｇｌａｔｔ）流動床装置で乾燥させた。薬物負荷は５６％（ｗ／ｗ）であった。
Ｂ．ＨＰＭＣＰのバリアコーティングを有するプロプラノロールＨＣｌビーズ：
上記のように製造したＩＲビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして１０％だけ重量増加するように、下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したグラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、アセトン／水（９８／２）中に溶解させたＨＰＭＣＰおよびＴＥＣを９０／１０の比率で被覆した。
Ｃ．プロプラノロールＨＣｌのＴＰＲビーズ（バリアコーティングなし）：
上記のステップＡで製造されたＩＲビーズを、被覆ビーズの重量を基準にして２０％、３０％および４０％だけ重量増加するように、グラット（Ｇｌａｔｔ）ＧＰＣＧ ５を用いて、アセトン／水（９８／２）中に４５．５／４０／１４．５の比率で溶かしたエチルセルロース、ＨＰＭＣＰおよびクエン酸トリエチルで被覆した。
Ｄ．プロプラノロールＨＣｌのＴＰＲビーズ（ＥＣのバリアコートを有する）：
ステップＡで製造したＩＲビーズを、１．８重量％だけ重量増加するように、流動床装置（３２インチの下部噴霧ウルスター（Ｗｕｒｓｔｅｒ）インサートを装備したフルイド・エア（Ｆｌｕｉｄ Ａｉｒ）ＦＡ０３００）を用いて、エチルセルロースおよび可塑剤としてフタル酸ジエチル（ＤＥＰ）を９０／１０の比率で被覆した。このコーティングの後、被覆ビーズの重量を基準にして１５％だけ重量増加するように、アセトン／水（９８／２）中に４５．５／４０／１４．５の比率で溶かしたＥＣ／ＨＰＭＣＰ／ＤＥＰの遅延コーティングを施した。
薬物放出試験：
薬物放出プロファイルは、ＵＳ薬局方の方法（１００ｒｐｍのバスケット付きの装置１および５０ｒｐｍのパドル付きの装置２）に従った溶出試験で、７００ｍＬのｐＨ１．２の緩衝液を２時間使用し、その後、残りの時点についてはｐＨ６．８の９００ｍＬで試験することにより生成された。ＩＲおよび腸溶性被覆ビーズは、９００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中で１時間および１．５時間それぞれ試験した。別々の時点に抜き出したサンプルをＨＰＬＣで定量した。
実施例３
被覆ビーズの安定性：
実施例１ＤのＥＣ／ＨＰＭＣＰで４０％だけ被覆されたニザチジンのＴＰＲビーズをインダクションシール（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ−ｓｅａｌｅｄ）ＨＤＰＥボトルにひとまとめに入れて、４０℃／７５％ＲＨで安定状態に保ち、サンプルを１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の時点で抜き出した。溶出試験は、上に詳述した手順に従って行った。加速安定条件（ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）で保管されたＴＰＲビーズは、少なくとも６ヶ月間は許容される安定性を示した。
薬物放出プロファイル：
完成品のカプセルは、所望の遅延時間を示す１種または複数種のＴＰＲビーズ集団を含むか、または所望の比率でＩＲビーズも一緒に含むことができ、かつ目標インビトロ薬物放出プロファイルをもたらすのに十分な量だけ、それゆえに一日２回または一日１回の投与計画に適した目標薬物動態（ＰＫ）プロファイルをもたらすのに十分な量だけ、含むことができる。上記の溶出試験手順の後にインビトロ条件で試験すると、負荷投与量を与えるように設計されているＩＲビーズは、通常、１時間以内に、好ましくは最初の３０分以内に薬物を実質的に全部放出する。時限パルス放出（ＴＰＲ）ビーズは、最高で数時間（経口投与後の最小薬物放出（投与量の約１０％未満）の期間）の遅延後に薬物放出を開始するよう設計されている。このパルスは、遅延コーティングおよび／またはバリアコートの厚さに応じて、急速破裂であるかまたは約２時間〜約２０時間の範囲の期間にわたる拡散であってよい。
ＨＰＭＣＰで被覆されたニザチジンおよびプロプラノロールのビーズの耐酸性
実施例１ＢのニザチジンＩＲビーズに施された腸溶性高分子コーティングは、１時間以内に多かれ少なかれ崩壊して、酸性緩衝液中に投与量のほとんどを放出したが、腸溶性高分子は溶解しないことになっていた。それに対して、実施例２Ｂの塩酸プロプラノロールの腸溶性被覆ビーズでは、ｐＨ１．２での１．５時間の溶出試験において放出されたのは投与量のせいぜい１％であり、予期された耐酸性を示した。理論に縛られることは望まないが、被覆ニザチジンビーズのコアに吸収された水分が一部のニザチジンを溶解してアルカリ性ｐＨ環境が生じ、その環境により、たとえ溶出溶媒が酸性であっても、腸溶性被覆ＩＲビーズ上の腸溶性高分子膜が破壊される傾向があると思われる。
遅延時間に対するバリアコートの効果：
バリアコートなしのＴＰＲビーズの薬物放出プロファイルを示している図１および２を比較すると、３０重量％だけＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたニザチジン（わずかにアルカリ性の薬物）被覆のＴＰＲビーズは、遅延時間が３時間未満であることが明白である。それに対して、同じコーティング厚さの同じポリマーブレンドで被覆されたプロプラノロールＨＣｌ（わずかに酸性の薬物）のＴＰＲビーズは、遅延時間が約５時間であることを示している。同じコーティング条件および組成物でのニザチジンとプロプラノロールＨＣｌのＴＰＲビーズを観察して分かる遅延時間を比較すると、遅延時間を与える点で酸性度／アルカリ性度が重要な役割を果たしていることが明らかである（図３）。
図４および５は、ニザチジンのビーズで達成できる遅延時間に対するバリアコーティングの効果を示している。例えば、４０重量％のコーティングでは、腸溶性高分子バリアの場合には約５時間の遅延時間がもたらされるが、ＥＣ／ＨＰＣの疎水性バリアが多くなると、約８時間の遅延時間の実現が可能になる。これらの相違は図６からより明確になり、図６では、３０％のコーティングのＴＰＲビーズからの薬物放出プロファイルを示しており、ｉ）バリアコーティングがない場合、ｉｉ）腸溶性高分子のバリアコーティングを有する場合、またはｉｉｉ）疎水性のポリマーブレンドの場合について示している。疎水性の水不溶性高分子（エチルセルロースなど）を有するバリアコーティングは、アルカリ性薬物のＴＰＲビーズの腸溶性高分子のバリアコーティングと比べて遅延時間が長くなることが明らかである。
上記の説明から、活性薬剤成分のアルカリ性度／酸性度は、所定のコーティング条件で達成できる遅延時間にかなりの影響を及ぼすことが明白である。ニザチジンよりもアルカリ性であるアテノロールなどの別の活性成分は、ニザチジンよりも遅延時間が短くなると予期されるであろう。もちろん、適切な高分子を単独で、または膜の改質剤と一緒に（例えば、疎水性のエチルセルロース単独または水溶性のヒドロキシプロピルセルロースと一緒に）含むバリアコーティングを設けることにより、遅延時間を増大させることができる。膜の厚さを変えて、遅延時間をさらに微調整することもできる。
本発明を詳細に、また本発明の特定の実施態様に関して説明してきたが、添付の特許請求の範囲に記載の本発明の範囲から逸脱することなく、多くの変更形態および変形形態が可能であることは明らかであろう。
実施例１Ｃの２０、２５および３０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたニザチジンＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイルを示している。 実施例２Ｃの２０、３０および４０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆された塩酸プロプラノロールＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイルを示している。 ２０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイル（（ａ）塩酸プロプラノロールと（ｂ）ニザチジン）、および３０重量％のＥＣ／ＨＰＭＣＰで被覆されたＩＲビーズ（バリアコーティングなし）の薬物放出プロファイル（（ｃ）塩酸プロプラノロールと（ｄ）ニザチジン）を示している。 最初にＨＰＭＣＰのバリアコーティングで被覆され、次いで実施例１Ｄの２０、３０および４０重量％の遅延コーティングで被覆されているニザチジンＩＲビーズの薬物放出プロファイルを示している。 最初にＥＣ／ＨＰＣのバリアコーティングで被覆され、次いで実施例１Ｅの２０、３０および４０重量％の遅延コーティングで被覆されたニザチジンＩＲビーズの薬物放出プロファイルを示している。 ３０重量％の遅延コーティングで達成された遅延時間に対する、ニザチジンＩＲビーズに施されたバリアコーティングの効果（（Ａ）なし、（Ｂ）１０％のＨＰＭＣＰ、（Ｃ）５％のＥＣ／ＨＰＣ（７０／３０））を示している。

Claims (37)

  1. １種または複数種の時限パルス放出ビーズを含む医薬組成物であって、
    少なくとも１種の時限パルス放出ビーズが、
    ａ）塩基性の活性薬剤成分またはその薬学的に許容される塩を含むコア粒子と、
    ｂ）水不溶性高分子を水溶性／増孔高分子と組み合わせて含む内側バリアコーティングと、
    ｃ）水不溶性高分子を腸溶性高分子と組み合わせて含む外側遅延コーティングと、
    を含み、
    前記時限パルス放出ビーズ集団が、薬物放出開始までに少なくとも６時間の遅延時間をもたらし、
    前記水不溶性高分子が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸メチルエステルの重合体、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの中性共重合体、アクリル酸エステルとメタアクリル酸エステルとの共重合体、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
    前記水溶性／増孔高分子が、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
    前記腸溶性高分子が、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、シェラック、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
    前記内側バリアコーティングにおける水不溶性高分子と水溶性／増孔高分子との重量比が９：１〜１：１の範囲に及び、
    前記外側遅延コーティングにおける前記水不溶性高分子と前記腸溶性高分子との重量比が１０：１〜１：３の範囲に及ぶ、医薬組成物。
  2. 前記塩基性の活性薬剤成分が、鎮痛薬、抗痙攣薬、抗糖尿病剤、抗感染剤、抗悪性腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ剤、心血管薬、中枢神経系刺激薬、ドーパミン受容体作動薬、制吐薬、胃腸薬、精神療法薬、オピオイド作動薬、オピオイド拮抗薬、抗てんかん剤、ヒスタミンＨ２拮抗薬、抗喘息薬、および骨格筋弛緩剤、ならびにそれらの混合からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記コア粒子が、
    ｉ）前記塩基性の活性薬剤成分と任意選択の高分子結合剤とで被覆された不活性粒子、あるいは
    ｉｉ）前記塩基性の活性薬剤成分を含有するペレット、ミニもしくはミクロ錠剤、微粒剤または顆粒状粒子を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記高分子結合剤が、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ、アルファ化でんぷん、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 前記内側バリアコーティング及び前記外側遅延コーティングの少なくとも一方が、可塑剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 即時放出ビーズをさらに含み、
    各即時放出ビーズが、前記塩基性の活性薬剤成分またはその薬学的に許容される塩を含むコア粒子を含み、
    前記即時放出ビーズが、前記医薬組成物の経口投与後の初めの１時間以内に前記即時放出ビーズに含まれている前記活性薬剤成分の９０％以上を放出する、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記第１の時限パルス放出ビーズ集団を含み、
    （１）第２の時限パルス放出ビーズ集団、または（２）即時放出ビーズ集団、または（３）第２の時限パルス放出ビーズ集団および即時放出ビーズ集団の混合物をさらに含み、
    前記第１及び第２の時限パルス放出ビーズ集団が、異なる放出特性を示す、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記外側遅延コーティングが、エチルセルロースをフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースと組み合わせて含む、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. ａ）塩基性の活性薬剤成分またはその薬学的に許容される塩を含む即時放出ビーズを製造するステップと、
    ｂ）内側バリアコーティングを前記即時放出ビーズに施すステップであって、前記内側バリアコーティングが水不溶性高分子を水溶性／増孔高分子と組み合わせて含む、ステップと、
    ｃ）水不溶性高分子を腸溶性高分子と組み合わせて含む外側遅延コーティングを、工程ｂ）の内側バリアコーティングを施したビーズまたはａ）工程の即時放出ビーズに施すことによって、時限パルス放出ビーズ集団を形成するステップと、
    ｄ）カプセル剤または錠剤の形態で１種または複数種の時限パルス放出ビーズおよび即時放出ビーズ集団を合わせるステップと
    を含む、医薬組成物の製造方法であって、
    前記水不溶性高分子が、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸メチルエステルの重合体、アクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの中性共重合体、アクリル酸エステルとメタアクリル酸エステルとの共重合体、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
    前記水溶性／増孔高分子が、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
    前記腸溶性高分子が、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ｐＨ感受性メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、シェラック、およびそれらの混合物からなる群から選択され、
    前記内側バリアコーティングにおける水不溶性高分子と水溶性／増孔高分子との重量比が９：１〜１：１の範囲に及び、
    前記外側遅延コーティングにおける前記水不溶性高分子と前記腸溶性高分子との重量比が１０：１〜１：３の範囲に及ぶ、製造方法。
  10. 請求項１に記載の組成物を含む医薬品の製造のための使用。
  11. 即時放出ビーズ集団と、１種または複数種の塩基性活性薬剤成分の１種または複数種の時限パルス放出ビーズ集団とを含む、患者への経口投与用の請求項１に記載の医薬組成物を含む医薬品の製造のための使用。
  12. 一日１回または２回の投与計画に適した目標薬物動態プロファイルを与える２種以上の時限パルス放出ビーズ集団を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  13. 前記外側遅延コーティングの量が、前記時限パルス放出ビーズの２０〜６０重量％である、請求項１に記載の医薬組成物。
  14. １種の即時放出ビーズ集団と、２種の時限パルス放出ビーズ集団とを含み、
    前記即時放出ビーズ集団と前記第１の時限パルス放出ビーズ集団と前記第２の時限パルス放出ビーズ集団との重量比が、１０／２０／７０〜３０／６０／１０の範囲に及ぶ、請求項７に記載の医薬組成物。
  15. カプセル、錠剤、または経口崩壊性錠剤の形態をとる、請求項７に記載の医薬組成物。
  16. 前記塩基性の活性薬剤成分が、１ｇ／ｍｌ以上の薬物含量で脱イオン水に懸濁したとき、前記脱イオン水のｐＨと比較してアルカリ性のｐＨを示す、請求項１に記載の医薬組成物。
  17. 前記塩基性の活性薬剤成分が、１ｇ／ｍｌ以上の薬物含量で脱イオン水に懸濁したとき、わずかにアルカリｐＨを示す、請求項２に記載の医薬組成物。
  18. ＵＳＰ装置１または２、および二段階溶出溶媒（最初に７００ｍＬの０．１ＮのＨＣｌ中に２時間、その後に９００ｍＬ（ｐＨ６．８）中）を用いて試験を行ったときに薬物放出開始までに少なくとも６時間の遅延時間をもたらす、請求項１に記載の医薬組成物。
  19. 請求項１に記載の医薬組成物を含む医薬品。
  20. 前記内側バリアコーティングが前記バリア被覆ビーズの１．５〜２０重量％を構成する、請求項１に記載の医薬組成物。
  21. 前記外側遅延コーティングが、腸溶性高分子と組み合わせた水不溶性高分子から本質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。
  22. 前記遅延時間が７時間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  23. 前記遅延時間が８時間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  24. 前記遅延時間が９時間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  25. 前記遅延時間が６〜９時間である、請求項１に記載の医薬組成物。
  26. 請求項６に記載の医薬組成物を含む医薬品。
  27. ２種以上の塩基性の活性薬剤成分を含む、請求項２６に記載の医薬品。
  28. 前記第１の時限パルス放出ビーズ集団が６〜９時間の遅延時間を示し、前記第２の時限パルス放出ビーズ集団が３〜５時間の遅延時間を示す、請求項７に記載の医薬組成物。
  29. ２種以上の活性薬剤成分を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 第１の時限パルス放出ビーズ集団および第２の時限パルス放出ビーズ集団を含み、前記第１及び第２の時限パルス放出ビーズ集団が、異なる放出特性を示す、請求項７に記載の医薬組成物。
  31. ２種以上の活性薬剤成分を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 第１の時限パルス放出ビーズ集団および即時放出ビーズ集団を含み、２種以上の活性薬剤成分を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  33. 第１の時限パルス放出ビーズ集団、第２の時限パルス放出ビーズ集団、および即時放出ビーズ集団を含み、前記第１及び第２の時限パルス放出ビーズ集団が異なる放出特性を示す、請求項７に記載の医薬組成物。
  34. ２種以上の活性薬剤成分を含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 請求項７に記載の医薬組成物を含む医薬品。
  36. e）前記時限パルス放出ビーズを医薬品に組み込むステップをさらに含む、請求項９に記載の方法。
  37. 前記外側遅延コーティングが、腸溶性高分子と組み合わせた水不溶性高分子から本質的になる、請求項９に記載の方法。
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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
US8007827B2 (en) * 2004-04-02 2011-08-30 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties
US20050220873A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Chien-Hsuan Han Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20050226927A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-13 Impax Laboratories, Inc. Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP2417969A1 (en) 2004-10-21 2012-02-15 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
US9744137B2 (en) 2006-08-31 2017-08-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Topiramate compositions and methods of enhancing its bioavailability
ES2312308T3 (es) * 2006-11-17 2013-03-26 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulaciones de liberación sostenida de topiramato
CA2697189A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Elan Pharma International Limited Dosing regimen
TWI519322B (zh) * 2008-04-15 2016-02-01 愛戴爾製藥股份有限公司 包含弱鹼性藥物及控制釋放劑型之組合物
US20100069390A1 (en) 2008-09-05 2010-03-18 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD)
JP2012518655A (ja) * 2009-02-23 2012-08-16 アプタリス ファーマテック インコーポレイテッド プロトンポンプ阻害剤を含む制御放出組成物
US8784884B2 (en) 2009-09-17 2014-07-22 Stephen Perrett Pancreatic enzyme compositions and methods for treating pancreatitis and pancreatic insufficiency
EP2506835B1 (en) 2009-11-30 2019-06-12 Adare Pharmaceuticals, Inc. Compressible-coated pharmaceutical compositions and tablets and methods of manufacture
NZ600256A (en) 2009-12-02 2014-05-30 Aptalis Pharma Ltd Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
WO2011114213A1 (en) * 2010-03-15 2011-09-22 Inventia Healthcare Private Limited Stabilized prolonged release pharmaceutical composition comprising atypical antipsychotic
US8911780B2 (en) 2011-02-11 2014-12-16 Zx Pharma, Llc Multiparticulate L-menthol formulations and related methods
US8808736B2 (en) 2011-02-11 2014-08-19 Zx Pharma, Llc Enteric coated multiparticulate controlled release peppermint oil composition and related methods
ES2673286T3 (es) 2011-02-11 2018-06-21 Zx Pharma, Llc Formulaciones multiparticuladas de L-mentol y métodos relacionados
US10463611B2 (en) * 2011-06-08 2019-11-05 Sti Pharma, Llc Controlled absorption water-soluble pharmaceutically active organic compound formulation for once-daily administration
US9358204B2 (en) * 2012-02-08 2016-06-07 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Formulations of viloxazine
JOP20200144A1 (ar) 2012-04-30 2017-06-16 Tillotts Pharma Ag تركيبة عقار ذو إطلاق متأخر
JP2015531770A (ja) * 2012-08-29 2015-11-05 サリックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 緩下剤組成物、ならびに便秘および関連胃腸疾患および症状を処置するための方法
JP5919173B2 (ja) * 2012-11-22 2016-05-18 全星薬品工業株式会社 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠
US8999393B1 (en) 2013-01-09 2015-04-07 Edgemont Pharmaceuticals Llc Sustained release formulations of lorazepam
WO2014134221A1 (en) * 2013-02-26 2014-09-04 Azhir Ari Compositions and methods for treatment in parkinson's disease patients
US9539265B2 (en) 2013-03-15 2017-01-10 Aihol Corporation Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
WO2014142938A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aihol Corporation Pharmaceutical formulation containing glycosaminoglycan
JP5869735B2 (ja) 2013-04-23 2016-02-24 ズィーエックス ファーマ，エルエルシー 腸溶性被覆されたマルチ粒子徐放性ペパーミントオイル組成物及び関連方法
EP3019160A1 (en) * 2013-07-09 2016-05-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Extended-release pharmaceutical compositions of metoprolol
CA2916963C (en) 2013-07-11 2022-11-08 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Traditional chinese medicine composition, and preparation and application thereof
TWI621443B (zh) 2013-07-11 2018-04-21 Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd 中藥組合物及其用途、包含該中藥組合物之藥物製劑及複方丹參微滴丸劑、及該微滴丸劑的製備方法
HUE054609T2 (hu) 2013-07-11 2021-09-28 Tasly Pharmaceutical Group Co Elkészítési eljárás hagyományos kínai gyógyszer mikrocsepp pilulához, és a hagyományos kínai gyógyszer mikrocsepp pilula, amely ennek az eljárásnak az alkalmazásával van elkészítve
WO2015017423A2 (en) * 2013-07-29 2015-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Stabilized modified release folic acid derivative composition, its therapeutic use and methods of manufacture
US10195153B2 (en) 2013-08-12 2019-02-05 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded immediate release abuse deterrent pill
CN104418744B (zh) 2013-08-29 2017-03-01 天士力制药集团股份有限公司 一种新的丹酚酸化合物t、其制备方法和用途
EP3062776A1 (en) * 2013-10-29 2016-09-07 Tillotts Pharma AG A delayed release drug formulation
GB201319791D0 (en) * 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
US9492444B2 (en) 2013-12-17 2016-11-15 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
US10172797B2 (en) 2013-12-17 2019-01-08 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extruded extended release abuse deterrent pill
CN103961326A (zh) * 2014-04-18 2014-08-06 赵辉 一种依西美坦口腔崩解片及其制备方法
CN103948570A (zh) * 2014-04-18 2014-07-30 赵辉 一种依西美坦缓释胶囊
JP6371463B2 (ja) 2014-07-17 2018-08-08 ファーマシューティカル マニュファクチュアリング リサーチ サービシズ，インコーポレーテッド 即時放出性乱用抑止性液体充填剤形
EP3209282A4 (en) 2014-10-20 2018-05-23 Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form
CA2936741C (en) 2014-10-31 2018-11-06 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
EP3240585A1 (en) * 2014-12-29 2017-11-08 Boston Scientific Scimed Inc. Compositions, devices and methods for multi-stage release of chemotherapeutics
CA3028450A1 (en) * 2016-07-06 2018-01-11 Durect Corporation Oral dosage form with drug composition, barrier layer and drug layer
WO2019046251A1 (en) 2017-08-28 2019-03-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. TIZANIDINE FORMULATIONS
WO2019071272A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Adare Pharmaceuticals, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ATTENTION DEFICIT DISORDER WITH HYPERACTIVITY (ADHD)
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
EP4176724A1 (en) 2021-11-09 2023-05-10 Universität Hohenheim Use of an oleogel as a layer or coating

Family Cites Families (261)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB906422A (en) * 1958-05-02 1962-09-19 Wellcome Found Improvements in and relating to prolonged acting pharmaceutical preparations
JPS4111273Y1 (ja) 1964-04-01 1966-05-25
US3558768A (en) * 1969-12-19 1971-01-26 Sterling Drug Inc Sustained release pharmaceutical compositions
DE2246013A1 (de) 1972-09-20 1974-03-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten
JPS4969819U (ja) 1972-10-02 1974-06-18
US4078051A (en) 1973-02-05 1978-03-07 L'oreal Cross-linked starch coated antiperspirant derivative of aluminum, process for its preparation and antiperspirant composition containing same
IE45770B1 (en) 1976-10-06 1982-11-17 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutical dosage forms
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
GB1561204A (en) 1977-06-01 1980-02-13 Ici Ltd Sustained release pharmaceutical composition
CA1097233A (en) 1977-07-20 1981-03-10 George K. E. Gregory Packages
JPS55129224A (en) 1979-03-27 1980-10-06 Toyo Jozo Co Ltd Fine granules having improved taste
JPS5614098A (en) 1979-07-13 1981-02-10 Takeda Chem Ind Ltd Externally lubricating tablet making machine
US4248857A (en) * 1979-08-09 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4292017A (en) 1980-07-09 1981-09-29 Doepel Wallace A Apparatus for compressing tablets
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
GR75395B (ja) 1980-11-14 1984-07-13 Lilly Co Eli
US4587118A (en) 1981-07-15 1986-05-06 Key Pharmaceuticals, Inc. Dry sustained release theophylline oral formulation
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4556678A (en) 1982-06-24 1985-12-03 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release propranolol tablet
JPS5916821A (ja) 1982-07-16 1984-01-28 Tanabe Seiyaku Co Ltd 非凝集性マイクロカプセルの製法
US4698101A (en) 1982-08-30 1987-10-06 Suomen Sokeri Oy (Finnish Sugar Company Ltd.) Binder-diluent composition and method
PH18946A (en) 1983-04-21 1985-11-14 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4851229A (en) * 1983-12-01 1989-07-25 Alza Corporation Composition comprising a therapeutic agent and a modulating agent
US4708867A (en) 1983-12-19 1987-11-24 Key Pharmaceuticals, Inc. Minipellets
US5364620A (en) 1983-12-22 1994-11-15 Elan Corporation, Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once daily administration
US4894240A (en) * 1983-12-22 1990-01-16 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation for once-daily administration
SE457505B (sv) 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
DK62184D0 (da) * 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
IE59287B1 (en) * 1984-02-10 1994-02-09 Benzon Pharma As Diffusion coated multiple-units dosage form
CA1258428A (en) 1984-06-28 1989-08-15 Nalinkant C. Damani Antacid composition
JPS6150978A (ja) 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
FR2571045B1 (fr) 1984-10-03 1987-12-11 Roquette Freres Mannitol granulaire directement compressible et son procede de fabrication
FR2571046B1 (fr) 1984-10-03 1987-10-16 Roquette Freres Procede de preparation de mannitol granulaire directement compressible
US4670459A (en) 1984-10-03 1987-06-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of alleviating withdrawal symptoms
JPH0653658B2 (ja) 1984-12-17 1994-07-20 中外製薬株式会社 安定な錠剤の製造法
DE3505433A1 (de) 1985-02-16 1986-08-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Direkttablettierhilfsmittel
US4728512A (en) * 1985-05-06 1988-03-01 American Home Products Corporation Formulations providing three distinct releases
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
JPS6261916A (ja) 1985-09-12 1987-03-18 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤
SE455836B (sv) 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
GB8530365D0 (en) 1985-12-10 1986-01-22 Univ Bath Manufacture of moulded products
JPH0778017B2 (ja) * 1985-12-28 1995-08-23 住友製薬株式会社 パルス的かつ持続放出性製剤
ZA87279B (en) 1986-01-17 1987-09-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for production of stable nicorandil preparation
US5433959A (en) 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
SE457326B (sv) 1986-02-14 1988-12-19 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en snabbt soenderfallande kaerna innehaallande bl a mikrokristallin cellulosa
JP2512302B2 (ja) 1986-03-19 1996-07-03 中外製薬株式会社 ニコランジル安定化製剤の製造方法
US5238686A (en) 1986-03-27 1993-08-24 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
AU591248B2 (en) 1986-03-27 1989-11-30 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharaceutical preparation
JPH0774153B2 (ja) 1986-04-14 1995-08-09 三共株式会社 ロキソプロフェン・ナトリウム含有製剤
US4786508A (en) 1986-05-30 1988-11-22 Warner-Lambert Company Coated dosage forms
IE58401B1 (en) * 1986-06-20 1993-09-08 Elan Corp Plc Controlled absorption pharmaceutical composition
US4757090A (en) 1986-07-14 1988-07-12 Mallinckrodt, Inc. Direct tableting acetaminophen compositions
US4743248A (en) * 1986-08-11 1988-05-10 Alza Corporation Dosage form for delivering acid sensitive beneficial agent
IT1200217B (it) 1986-09-30 1989-01-05 Valducci Roberto Membrana per uso farmaceutico ed industriale
US4760093A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US4800087A (en) 1986-11-24 1989-01-24 Mehta Atul M Taste-masked pharmaceutical compositions
US4752470A (en) * 1986-11-24 1988-06-21 Mehta Atul M Controlled release indomethacin
GB8628359D0 (en) 1986-11-27 1986-12-31 Zyma Sa Galenical formulation
JPS63162619A (ja) 1986-12-25 1988-07-06 Teisan Seiyaku Kk 遅溶性顆粒及びそれを用いた持続性複合顆粒
KR910002669B1 (ko) 1986-12-25 1991-05-03 데이산세이야꾸 가부시끼가이샤 서방성 과립 및 그를 함유하는 지속성 복합과립
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
US4968508A (en) 1987-02-27 1990-11-06 Eli Lilly And Company Sustained release matrix
US4874613A (en) 1987-03-06 1989-10-17 Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. Taste concealing pharmaceutical dosage unit
GB8710965D0 (en) 1987-05-08 1987-06-10 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
KR960011236B1 (ko) 1987-05-08 1996-08-21 스미스 클라인 앤드 프렌취 라보라토리스 리미티드 제약학적 조성물 및 고체 제형
DE3720757A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Dhp-manteltablette
US4824675A (en) 1987-07-13 1989-04-25 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4915949A (en) * 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4851226A (en) 1987-11-16 1989-07-25 Mcneil Consumer Products Company Chewable medicament tablet containing means for taste masking
US4983508A (en) * 1987-11-18 1991-01-08 Fuji Photo Film Co., Ltd. Method for manufacturing a light-sensitive silver halide emulsion
US4971805A (en) 1987-12-23 1990-11-20 Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd. Slow-releasing granules and long acting mixed granules comprising the same
US5211957A (en) 1988-03-25 1993-05-18 Ciba-Geigy Corporation Solid rapidly disintegrating dosage form
EP0349103B1 (en) 1988-05-04 1992-11-25 Smith Kline & French Laboratories Limited Chewable tablet
US4938968A (en) * 1988-07-26 1990-07-03 Norjec Development Associates, Inc. Controlled release indomethacin
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IL91398A (en) 1988-08-30 1994-05-30 Pfizer A device for the controlled release of pneumatic substances, including the active substance, surrounded by an asymmetric membrane
GB8824392D0 (en) 1988-10-18 1988-11-23 Ciba Geigy Ag Dispersible formulation
US5256699A (en) 1988-10-18 1993-10-26 Ciba-Geify Corporation Dispersible tablet formulation of diclofenac acid free base
HU200926B (en) 1988-10-28 1990-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules
US5112616A (en) 1988-11-30 1992-05-12 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5073374A (en) 1988-11-30 1991-12-17 Schering Corporation Fast dissolving buccal tablet
US5104648A (en) 1989-02-02 1992-04-14 Mallinckrodt Specialty Chemicals Company High ibuprofen content granulations
DK0382489T3 (da) 1989-02-10 1995-01-16 Takeda Chemical Industries Ltd Monoklonalt anti-humant papillomvirusantistof, hybridomcelle, der producerer dette, samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
DE59000232D1 (de) * 1989-02-11 1992-09-10 Bayer Ag Arzneimittel mit kontrollierter wirkstoffabgabe.
US5026559A (en) 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US4983401A (en) * 1989-05-22 1991-01-08 Kinaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations having pH controlled membrane coatings
US5084278A (en) 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
US4946684A (en) 1989-06-20 1990-08-07 American Home Products Corporation Fast dissolving dosage forms
US5082669A (en) 1989-07-20 1992-01-21 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Rapid-releasing oral particle pharmaceutical preparation with unpleasant taste masked
US5039540A (en) 1989-08-14 1991-08-13 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
US5079018A (en) 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
DK469989D0 (da) 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US5013557A (en) 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
FR2655266B1 (fr) 1989-12-05 1992-04-03 Smith Kline French Lab Compositions pharmaceutiques a base de cimetidine.
IT1238078B (it) 1990-01-31 1993-07-05 Silvano Spinelli Cis-platino complessi con ammine e sulfinilcarbossilati chelanti
US5229131A (en) 1990-02-05 1993-07-20 University Of Michigan Pulsatile drug delivery system
JP2781442B2 (ja) 1990-02-19 1998-07-30 旭化成工業株式会社 顆粒含有錠剤
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
IT1246383B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per il mascheramento del sapore di farmaci
US5017381A (en) * 1990-05-02 1991-05-21 Alza Corporation Multi-unit pulsatile delivery system
US5075114A (en) 1990-05-23 1991-12-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
JP2558396B2 (ja) 1990-06-28 1996-11-27 田辺製薬株式会社 放出制御型製剤
IE61651B1 (en) 1990-07-04 1994-11-16 Zambon Spa Programmed release oral solid pharmaceutical dosage form
ZA919510B (en) 1990-12-05 1992-10-28 Smithkline Beecham Corp Pharmaceutical compositions
CA2101773A1 (en) 1991-01-31 1992-08-01 Toyoichi Tanaka Interpenetrating-polymer network phase-transition gels
US5286497A (en) 1991-05-20 1994-02-15 Carderm Capital L.P. Diltiazem formulation
TW202387B (ja) 1991-05-28 1993-03-21 Lilly Co Eli
CA2068402C (en) 1991-06-14 1998-09-22 Michael R. Hoy Taste mask coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
GB9113487D0 (en) 1991-06-21 1991-08-07 Amersham Int Plc Agents for hypoxic cells
US5252337A (en) 1991-06-25 1993-10-12 Eurand America, Inc. Controlled release calcium channel blocker microcapsules
JP3586471B2 (ja) 1991-06-25 2004-11-10 三菱ウェルファーマ株式会社 トラセミド含有医薬組成物
FR2679451B1 (fr) 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
US5464632C1 (en) 1991-07-22 2001-02-20 Prographarm Lab Rapidly disintegratable multiparticular tablet
CA2079934C (en) 1991-10-15 2002-09-03 Edward J. Roche Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets
US5229135A (en) * 1991-11-22 1993-07-20 Prographarm Laboratories Sustained release diltiazem formulation
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
AU666509B2 (en) 1991-12-24 1996-02-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Intrabuccally disintegrating preparation and production thereof
WO1993013758A1 (en) 1992-01-13 1993-07-22 Pfizer Inc. Preparation of tablets of increased strength
JP3069458B2 (ja) 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
CA2130487A1 (en) 1992-02-18 1993-08-19 Kouichi Nakamichi Fast soluble tablet
US5260068A (en) * 1992-05-04 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Multiparticulate pulsatile drug delivery system
JPH05310558A (ja) 1992-05-07 1993-11-22 Lion Corp 固形製剤組成物
TW271400B (ja) 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
JP3170069B2 (ja) * 1992-10-06 2001-05-28 日水製薬株式会社 徐放性顆粒剤
ES2107685T3 (es) 1992-10-16 1997-12-01 Glaxo Group Ltd Composiciones de ranitidina que enmascaran su sabor.
GB9224855D0 (en) 1992-11-27 1993-01-13 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions
US5260069A (en) * 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
US5376384A (en) 1992-12-23 1994-12-27 Kinaform Technology, Inc. Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation
JP3319625B2 (ja) 1993-05-12 2002-09-03 ホーユー株式会社 速崩壊性生薬製剤
CA2128820A1 (en) 1993-07-27 1995-01-28 Walter G. Gowan, Jr. Rapidly disintegrating pharmaceutical dosage form and process for preparation thereof
JP2936376B2 (ja) 1993-09-03 1999-08-23 小林化工株式会社 ニコランジル錠剤の製法
JP2681601B2 (ja) 1993-11-01 1997-11-26 協和醗酵工業株式会社 外部滑沢式打錠機
US5500227A (en) * 1993-11-23 1996-03-19 Euro-Celtique, S.A. Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating
US5576014A (en) 1994-01-31 1996-11-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof
DE4412117A1 (de) 1994-04-08 1995-10-12 Fette Wilhelm Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Aufbringen von pulverförmigem Schmier- oder Trennmittel auf die Preßwerkzeuge in Tablettiermaschinen
GB9407386D0 (en) * 1994-04-14 1994-06-08 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US5536507A (en) * 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
ES2082723B1 (es) 1994-07-20 1996-10-01 Lilly Sa Formulacion farmaceutica de fluoxetina en forma dispersable.
US5609883A (en) 1994-09-16 1997-03-11 Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation Compressed tablet transitory lubricant system
US5738875A (en) 1994-10-28 1998-04-14 R.P. Scherer Corporation Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms
US6103263A (en) 1994-11-17 2000-08-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Delayed pulse release hydrogel matrix tablet
EP0714663A3 (en) 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
US5834024A (en) * 1995-01-05 1998-11-10 Fh Faulding & Co. Limited Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation
US5658590A (en) 1995-01-11 1997-08-19 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
US5639475A (en) 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
US5567441A (en) * 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
US5807577A (en) 1995-11-22 1998-09-15 Lab Pharmaceutical Research International Inc. Fast-melt tablet and method of making same
US5837284A (en) * 1995-12-04 1998-11-17 Mehta; Atul M. Delivery of multiple doses of medications
SE9600071D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients I
US5762961A (en) 1996-02-09 1998-06-09 Quadrant Holdings Cambridge Ltd. Rapidly soluble oral solid dosage forms, methods of making same, and compositions thereof
US20030064108A1 (en) 1996-04-23 2003-04-03 Stefan Lukas Taste masked pharmaceutical compositions
WO1997041878A1 (en) 1996-05-07 1997-11-13 Merck & Co., Inc. Treatment of mood disorders with a growth hormone secretagogue
US8071128B2 (en) * 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
TW506836B (en) * 1996-06-14 2002-10-21 Janssen Pharmaceutica Nv Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
PT914818E (pt) 1996-06-14 2005-08-31 Kyowa Hakko Kogyo Kk Comprimido de desintegracao rapida por via intraoral
JP3708291B2 (ja) 1996-06-21 2005-10-19 協和醗酵工業株式会社 微量粉体吐出装置及びこの装置を用いた微量粉体噴霧方法
BR9711585A (pt) 1996-10-01 2000-01-18 Cima Labs Inc Composição de microcápsula, com sabor mascarado, de um remédio solúvel em água, formulação farmacêutica para administrar um remédio, e, processo para disfarçar o sabor de um remédio.
FR2757173A1 (fr) 1996-12-17 1998-06-19 Warner Lambert Co Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US5788987A (en) 1997-01-29 1998-08-04 Poli Industria Chimica Spa Methods for treating early morning pathologies
US5837379A (en) * 1997-01-31 1998-11-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core
US6024981A (en) 1997-04-16 2000-02-15 Cima Labs Inc. Rapidly dissolving robust dosage form
US6162463A (en) 1997-05-01 2000-12-19 Dov Pharmaceutical Inc Extended release formulation of diltiazem hydrochloride
IT1291362B1 (it) 1997-05-13 1999-01-07 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche multicomponente bifasiche contenenti sostanze atte a modificare la partizione dei principi attivi
US5840329A (en) * 1997-05-15 1998-11-24 Bioadvances Llc Pulsatile drug delivery system
US5976577A (en) 1997-07-11 1999-11-02 Rp Scherer Corporation Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form
FR2766089B1 (fr) 1997-07-21 2000-06-02 Prographarm Lab Comprime multiparticulaire perfectionne a delitement rapide
ES2137862B1 (es) 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
AR016827A1 (es) 1997-08-22 2001-08-01 Smithkline Beecham Corp PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIoN DE UNA TABLETA FARMACÉUTICA
WO1999017742A2 (en) 1997-10-03 1999-04-15 Elan Corporation, Plc Taste masked formulations
ATE284211T1 (de) 1997-11-06 2004-12-15 Lannacher Heilmittel Orale retard-präparation enthaltend tramadol sowie verfahren zu ihrer herstellung
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6221402B1 (en) 1997-11-20 2001-04-24 Pfizer Inc. Rapidly releasing and taste-masking pharmaceutical dosage form
FR2771292B1 (fr) 1997-11-21 2000-02-18 Ethypharm Lab Prod Ethiques Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques
JPH11169437A (ja) 1997-12-03 1999-06-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 錠剤の製造方法
JP2002505269A (ja) 1998-03-06 2002-02-19 エウランド インターナショナル ソシエタ ペル アチオニ 急速崩壊錠剤
EP1107911B1 (en) 1998-03-09 2005-01-19 Cima Labs Inc. Apparatus for handling and packaging friable tablets
US6465009B1 (en) 1998-03-18 2002-10-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Water soluble polymer-based rapidly dissolving tablets and production processes thereof
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6350470B1 (en) 1998-04-29 2002-02-26 Cima Labs Inc. Effervescent drug delivery system for oral administration
AU764325B2 (en) 1998-04-10 2003-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tablet manufacturing methods and tablet
CA2328154A1 (en) 1998-04-17 1999-10-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Multiple-unit sustained release tablets
US6328994B1 (en) 1998-05-18 2001-12-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Orally disintegrable tablets
FR2778848B1 (fr) * 1998-05-20 2001-11-23 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire a liberation programmee et pulsee et son procede de preparation
US5968554A (en) 1998-07-07 1999-10-19 Cascade Development, Inc. A Subsidiary Of Cardinal Health, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation
US6099865A (en) 1998-07-08 2000-08-08 Fmc Corporation Croscarmellose taste masking
US6365182B1 (en) 1998-08-12 2002-04-02 Cima Labs Inc. Organoleptically pleasant in-mouth rapidly disintegrable potassium chloride tablet
US6368625B1 (en) 1998-08-12 2002-04-09 Cima Labs Inc. Orally disintegrable tablet forming a viscous slurry
US6106862A (en) * 1998-08-13 2000-08-22 Andrx Corporation Once daily analgesic tablet
US6602521B1 (en) 1998-09-29 2003-08-05 Impax Pharmaceuticals, Inc. Multiplex drug delivery system suitable for oral administration
US6531152B1 (en) * 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
PL205109B1 (pl) 1998-11-02 2010-03-31 Elan Pharma Int Ltd Wielocząstkowa kompozycja metylofenidatu o modyfikowanym uwalnianiu i jej zastosowanie
US6296868B1 (en) 1998-11-19 2001-10-02 Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation Chewable tablets containing mannitol and aspartame
US6740341B1 (en) 1998-11-25 2004-05-25 Cima Labs Inc. Taste masking rapid release coating system
WO2000033821A1 (en) 1998-12-07 2000-06-15 Bristol-Myers Squibb Company Enteric coated pravastatin bead formulation
US6039979A (en) 1999-01-13 2000-03-21 Laboratoires Prographarm Multiparticulate pharmaceutical form with programmed and pulsed release and process for its preparation
EP1143963B1 (en) 1999-01-21 2006-06-14 Athpharma Limited Multiparticulate bisoprolol formulation
FR2790387B1 (fr) 1999-03-01 2001-05-18 Prographarm Laboratoires Comprime orodispersible presentant une faible friabilite et son procede de preparation
IT1311977B1 (it) 1999-03-25 2002-03-22 Ausimont Spa Composizioni idro-oleo repellenti.
TR200102876T2 (tr) 1999-04-07 2006-12-21 Pfizer Products Inc. Bileşim tedavilerinde CYP2D6 önleyicilerinin kullanılması.
FR2795962B1 (fr) 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
US6284270B1 (en) 1999-08-04 2001-09-04 Drugtech Corporation Means for creating a mass having structural integrity
CA2380333A1 (en) 1999-08-26 2001-03-01 Christian Andina Pharmaceutical formulations
DE19961897A1 (de) 1999-12-20 2001-06-28 Basf Ag Verwendung eines Filmüberzuges als geschmacksmaskierendes Coating von pharmazeutischen Darreichungsformen
US6420473B1 (en) 2000-02-10 2002-07-16 Bpsi Holdings, Inc. Acrylic enteric coating compositions
US6627223B2 (en) 2000-02-11 2003-09-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed pulsatile drug delivery systems
AU4278301A (en) 2000-03-27 2001-10-08 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Easy-to-take granule
CA2403903A1 (en) 2000-03-28 2002-09-26 Masatoshi Hazama Angiogenesis inhibitors
US6551617B1 (en) 2000-04-20 2003-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Taste masking coating composition
ES2284643T3 (es) 2000-04-20 2007-11-16 Novartis Ag Composicion de revestimiento enmascarante del sabor.
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US6368628B1 (en) 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
US6350471B1 (en) 2000-05-31 2002-02-26 Pharma Pass Llc Tablet comprising a delayed release coating
US6500457B1 (en) * 2000-08-14 2002-12-31 Peirce Management, Llc Oral pharmaceutical dosage forms for pulsatile delivery of an antiarrhythmic agent
US6344215B1 (en) 2000-10-27 2002-02-05 Eurand America, Inc. Methylphenidate modified release formulations
US20020077348A1 (en) 2000-11-21 2002-06-20 Dean Herbert M. Dosage unit for cardioprotection
JP2002154948A (ja) 2000-11-22 2002-05-28 Eisai Co Ltd 崩壊性に優れた錠剤
WO2002043704A1 (en) 2000-12-01 2002-06-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Composition improved in solubility or oral absorbability
US6287599B1 (en) * 2000-12-20 2001-09-11 Shire Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical dosage forms with minimized pH dependent dissolution profiles
GB2387597B (en) 2001-01-22 2004-11-10 Council Scient Ind Res Stereoselective preparation of 3-hydroxy-3-phenylpropionitrile
ATE380022T1 (de) 2001-01-31 2007-12-15 Evonik Roehm Gmbh Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen
DE60232496D1 (de) 2001-03-06 2009-07-16 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Tabletten, die in der mundhöhle schnell zerfallen
FR2823668B1 (fr) 2001-04-20 2004-02-27 Ethypharm Lab Prod Ethiques Comprimes effervescents orodispersibles
US20030096791A1 (en) 2001-05-31 2003-05-22 Cima Labs Inc. Taste masking of highly water-soluble drugs
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
EP1423104A1 (en) 2001-08-08 2004-06-02 Eli Lilly And Company Combination therapy for the treatment of neurological disorders
CN1596101A (zh) 2001-09-28 2005-03-16 麦克内尔-Ppc股份有限公司 含有糖果组分的剂型
US6500454B1 (en) * 2001-10-04 2002-12-31 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Timed, sustained release systems for propranolol
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
FR2831820B1 (fr) 2001-11-05 2004-08-20 Ethypharm Sa Comprime orodispersible presentant une grande homogeneite et son procede de preparation
US6723348B2 (en) 2001-11-16 2004-04-20 Ethypharm Orodispersible tablets containing fexofenadine
CA2466726C (en) 2001-11-21 2011-02-22 Eisai Co., Ltd. Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound and process for producing same
HRP20020923A2 (en) 2001-11-23 2003-10-31 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
GB0129117D0 (en) 2001-12-05 2002-01-23 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical composition
US20050025824A1 (en) 2001-12-14 2005-02-03 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
US6663888B2 (en) * 2001-12-14 2003-12-16 Eurand Pharmaceuticals Ltd. Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form
WO2004009058A1 (en) 2002-07-17 2004-01-29 Eurand Pharmaceuticals Ltd Process for the preparation of pharmaceutical microcapsules with enhanced taste-masking and high dissolution rate
BR0312876A (pt) 2002-07-25 2005-06-28 Pharmacia Corp Método de preparação de formas de dosagem sólidas revestidas em duas camadas compreendendo um polìmero insolúvel em água e um agente formador de poros solúvel em água
EP1536774A1 (en) 2002-09-04 2005-06-08 Ranbaxy Laboratories Limited Taste masked dosage forms and processes for their preparation
US20040132826A1 (en) 2002-10-25 2004-07-08 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
US8367111B2 (en) 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
WO2004087111A1 (en) 2003-04-04 2004-10-14 Ranbaxy Laboratories Limited Oral taste masked pharmaceutical compositions
CA2552064A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Atomoxetine formulations
DE602005003343T2 (de) 2004-04-12 2008-09-11 Pfizer Products Inc., Groton Arzneiimittel mit verdecktem geschmack in aufbrechenden multipartikeln
US8545881B2 (en) 2004-04-19 2013-10-01 Eurand Pharmaceuticals, Ltd. Orally disintegrating tablets and methods of manufacture
WO2005120523A1 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 Mood Management Sciences, Llc Methods and compositions for treating mood disorder
US8747895B2 (en) 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
EP2417969A1 (en) 2004-10-21 2012-02-15 Aptalis Pharmatech, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
WO2006063078A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 Elan Corporation, Plc Topiramate pharmaceuticals composition
US20060233892A1 (en) * 2005-04-19 2006-10-19 Curt Hendrix Topiramate compositions for treatment of headache
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
RU2434630C2 (ru) * 2006-08-31 2011-11-27 Юранд, Инк. Системы доставки лекарственных средств, включающие в себя твердые растворы слабоосновных лекарственных средств
EP3354276B1 (en) 2007-11-13 2020-01-01 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
WO2011085181A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Eurand, Inc. Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
HK1108116A1 (en) 2008-05-02
NZ602823A (en) 2014-05-30
WO2006119153A3 (en) 2007-05-31
EP1879556B1 (en) 2013-07-10
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CA2606813C (en) 2015-07-07
EP2638899A1 (en) 2013-09-18
JP2012153724A (ja) 2012-08-16
US10045946B2 (en) 2018-08-14
AU2006242308B2 (en) 2013-09-26
CA2963382A1 (en) 2006-11-09
US20160038431A1 (en) 2016-02-11
JP2017019858A (ja) 2017-01-26
US11147772B2 (en) 2021-10-19
US9579293B2 (en) 2017-02-28
ES2428064T3 (es) 2013-11-05
EP1879556A2 (en) 2008-01-23
US20060246134A1 (en) 2006-11-02
CA2884901C (en) 2017-06-06
US20160106683A1 (en) 2016-04-21
US9161918B2 (en) 2015-10-20
CA2606813A1 (en) 2006-11-09
US20190076369A1 (en) 2019-03-14
JP2020059755A (ja) 2020-04-16
MX339564B (es) 2016-05-31
US9161919B2 (en) 2015-10-20
NZ591688A (en) 2012-10-26
JP2008540419A (ja) 2008-11-20
US9566249B2 (en) 2017-02-14
JP6457458B2 (ja) 2019-01-23
CA2884901A1 (en) 2006-11-09
AU2006242308A1 (en) 2006-11-09
US20120128771A1 (en) 2012-05-24
JP6815358B2 (ja) 2021-01-20
EP2638899B1 (en) 2016-01-20

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