CN104274519B - 振动法制备复方丹参滴丸 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种滴丸的制备工艺，特别是涉及一种载药量高，制备工序简单，生产速率高的滴丸制备方法；该方法可用于制备高载药量滴丸，包衣滴丸以及滴丸胶囊。

Description

振动法制备复方丹参滴丸
技术领域
本发明涉及一种滴丸的制备工艺，特别是涉及一种载药量高，制备工序简单，生产速率高的滴丸制备方法；该方法可用于制备高载药量滴丸，包衣滴丸以及滴丸胶囊。
背景技术
滴丸是中药制剂的传统剂型，它的优点在于：生产周期短,无粉尘污染；生物利用率高,起效迅速,局部给药有长效作用；能减小药物挥发,增加药物稳定性；且便于携带贮存。
但传统滴丸的制备工艺，采用将融化物料滴到与不相混溶的冷却介质中来获得，由于主要依靠下落重力、药液表面张力及内应力的作用成形，所以基质的使用量大，单位载药量小，主药载药量一般仅在25％左右，不符合国际市场对于PEG类辅料每日最高服用剂量不超过700mg的限制，无法满足国际市场要求。而且传统滴丸工艺很难做到小于2.5mm粒径的滴丸，病人每次需要服用大量不易吞咽的药丸，不适应现代快节奏的要求，也容易出现剂量不准等问题，不易为国际接受。滴制频次较低，圆度不够，丸重及滴丸大小差异较大，为保证滴制效果,需加入大量的基质,导致单位载药量小,服药量较大；使用冷却液凝固滴丸，需加入后期除油工序，且会有冷却液无法除尽带来的有机溶剂残留问题。
用传统滴丸干燥方法，时间长，速度慢，干燥不均匀，容易造成含有挥发油的产品的挥发或含有冰片的物质在干燥过程中容易析出冰片。
如何找到一种能够有效增加生产速率，降低基质使用量，提高载药量，并能制备小粒径滴丸，同时具备制备普通滴丸剂及滴丸胶囊能力的生产工艺，是现在滴丸制备工艺需要发展和探索的重要课题。
复方丹参滴丸为天士力公司开发的活血化瘀、理气止痛中药，用于胸中憋闷、心绞痛，其主要成分为丹参、三七、冰片，其药理作用包括1增加冠脉血流量，2增加心肌耐缺氧保护缺血心肌，3抗血小板聚集防止血栓形成，4改善微循环。
现有复方丹参滴丸的制备方法主要包括：将丹参、三七水煮提取得到提取液，将提取液浓缩得到浸膏，将浸膏和滴丸基质混合，放入滴丸机中，投料比为：提取物浸膏：基质＝1：5.5，加入另一成分冰片90℃混匀，化料时间1.5小时，以液体石蜡为冷凝剂，冷凝液温度1℃，滴距7cm，滴速每分钟35滴制成复方丹参滴丸。尽管现有技术对于复方丹参滴丸的制备已经非常成熟，但在制备过程中仍然面临上面提到的基质的使用量大，单位载药量小等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是需要提供一种新的复方丹参滴丸及其的制备方法，解决了现有技术中的问题，本发明所述的制备方法高速，高载药量，工序简单。
本发明还提供一种用本发明的方法制备的复方丹参微滴丸，所述微滴丸是指和现有滴丸体积相比，体积更小的滴丸。
本发明所述的新型复方丹参微滴丸，是由重量比为1：5-5：1复方丹参活性成分与滴丸基质制成，所述的复方丹参活性成分是由原药材按重量份丹参(75.0～90.0)份三七(10.0～25.0)份冰片(0.1～4.0)份制成。
优选本发明的复方丹参微滴丸，是由重量比为1：3-3：1复方丹参活性成分与滴丸基质制成。
最优选是由重量比为1-1：3复方丹参活性成分与滴丸基质组成。
本发明所述的复方丹参活性成分优选是由原药材按重量份丹参(80.0～86.0)三七(15.0～18.0)冰片(0.2～2.0)制成。
最优选复方丹参活性成分是由原药材按重量份丹参(82.0～84.0)份三七(16.0～17.0)份冰片(0.4～1.2)份制成。
本发明所述的复方丹参活性成分是复方丹参滴丸制剂中的药物活性成分，它是通过用丹参，三七，经过提取加工得到提取物，再加上冰片得到的，该活性成分的制备属于现有技术，可以是本发明药材比例按照现有技术制备得到，或者购买市售的丹参提取物、三七提取物，冰片得到，为了更好实现本发明，优选通过下述方法制备得到：
(1)丹参、三七在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩得浸膏，干燥得丹参三七提取物；
(2)加入冰片混匀即可。
优选步骤(1)中丹参三七在碱性条件下PH水煎煮1-3次，煎煮1-3小时，过滤，滤液I备用，药渣加水煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，滤液II备用，滤液I、II合并浓缩，浓缩液醇沉，静置，取上清液，过滤，回收乙醇，浓缩干燥得丹参三七提取物。
上述丹参三七提取物还可以是未干燥得丹参三七提取物浸膏。
所述的碱性条件，不限于碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁中一种或几种，PH为7.5～9.0，保证丹参素钠提取完全。
上述优选加入50-100％乙醇醇沉(最佳95％乙醇)，醇沉至浓度优选(60-75％)。
本发明所述的滴丸基质选自：聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖中一种。优选聚乙二醇类，如固体聚乙二醇1000-8000；即聚乙二醇1000、2000、3000、4000、6000、8000中的一种多种组合，最佳为聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇4000-6000组合。
本发明的复方丹参微滴丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)化料步骤：将重量比为1：5-5：1的复方丹参活性成分与滴丸基质投入到均质机中1000～5000rpm均质混合，时间1～200min，然后3000～10000rpm均质化料，时间1～100min，温度60～100℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50～300Hz，加速度1-15G，滴制压力为0.5～4.0Bar，滴头温度70～200℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0.2～4.0mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为0～-150℃。
本发明步骤(1)中优选活性成分基质重量比为1：3-3：1，低速均质3000～5000rpm，时间10～60min，混合物料，然后高速均质4000～9000rpm，时间5～30min，进行化料，温度保持在70～90℃，最佳为活性成分与滴丸基质的配比为1：1-3，最佳为低速均质(3000～4000rpm)混合物料，高速均质4000～6000rpm进行化料，时间6～30分钟，温度为75～85℃。步骤(1)中所述的滴丸基质选自：聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖中一种。优选聚乙二醇类，如固体聚乙二醇1000-8000；即聚乙二醇1000、2000、3000、4000、6000、8000中的一种多种组合，最佳为聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇4000-6000组合。步骤(1)的均质化可以提高含量均匀性，使含量均匀性由原来的RSD＝10％，提高至7％。
本发明步骤(2)所述滴制方法采用振动滴制法使熔融药液滴出。所述振动滴制是指利用电动或气动振动原理，使滴头以设定频率，波形及振幅上下左右振动，使振动剪切力作用于流出的液柱，使其形成液滴。本发明优选振动滴制，所述的滴制振动频率(90～200Hz)，加速度(3-10G)，滴制压力(1.0～3.0Bar)，滴头温度(70～100℃)；最佳所述的振动频率130-140HZ，加速度3.5-4.5G，滴制压力1.8Bar，滴头温度75～85℃。
所述的振动方式包括磁力/电动振动的方式、气动振动的方式。其中，气动振动的方式，振动频率，振幅大。当物料黏度超过800cp，电动方式无法将物料有效切割，造成滴头堵塞，影响滴丸制备时，可采用气动振动方式。本发明优选电动，物料粘度(500～1000cp)。所述滴制速度与步骤(1)化料速度匹配(滴制速度10～40Kg/hr)
本发明所述步骤(3)中气体冷凝是指利用低温冷冷阱或对下落药滴快速冷却，使其凝固成形。冷却气体温度范围为0℃以下，具体为0至-150℃，优选冷却温度-60℃--140℃，更优选-80℃--120℃，优选气体为空气、氮气，惰性气体。所述的滴丸直径优选1.0-2.0mm。
上述步骤(2)、(3)振动滴制-空气冷凝工艺，滴丸丸重由原来23.5-27.5mg，减小至3-5mg，可用于胶囊灌装，空气冷凝解决国内产品液状石蜡残留问题。
本发明的滴丸制备方法还包括步骤(4)干燥方法，在大量的干燥方法中筛选出以下几种干燥方法，步骤(3)所述素丸采用低湿度环境下晾晒法、包衣锅干燥法、真空干燥箱烘干法、热风循环干燥箱烘干法、履带式微波干燥机干燥法、流化干燥包衣机干燥法中一种。根据成品率及产能优选包衣锅干燥法、履带式微波干燥机干燥法、和流化干燥包衣机干燥法。根据产业化优选流化床干燥法。详细如下表1不同干燥方法的优劣。
表1 干燥方式的优缺点对比
为了更好的实现本发明的滴丸最佳用流化干燥设备干燥，-20-90℃干燥1-4小时得干燥滴丸素丸。优选采用梯度升温干燥法，-20～30℃形成流化态，15～35℃干燥10～120分钟，35～55℃干燥10～60分钟，55～100℃干燥0～60分钟。更优选0～20℃形成流化态，25℃干燥60分钟，45℃干燥30分钟，55℃干燥0～30分钟。该步骤保持滴丸处于流化状态，解决了滴丸粘连的问题，还提高了效率，产能可达30kg/h。
本发明所述的滴丸制备方法，还包括步骤(5)包衣步骤，该方法是将热熔混合药液，在滴丸流化状态下，对滴丸在温度30-65℃进行载药包衣或在滴丸的滴制过程中，对素丸用包衣液包衣即得包衣滴丸；包衣液浓度为5-25％，优选18-20％，其中所述包衣材料选自：虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯或欧巴代。所述包衣材料与素丸重量比优选为1：50～1：25
为了更好实现本发明的滴丸制备方法，优选步骤(1)前还可以有物料预混步骤，将药物浸膏或粉末加水后，于30～80℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料，保证水分均一，使含水量9-16％(优选13.0％)。通过滴制料液含水量计算加水量。该步骤可以弥补干粉投料的不足，同时可以提高含量均匀性。
本发明的方法制得的滴丸可以直接包装，还可以装入胶囊后制成胶囊剂。同时还可增加逐粒胶囊称重，灌装后胶囊在包装之前进行高速逐粒称重，剔除可能存在的不合格胶囊。
本发明的方法特点在于首次将振动滴制，空气冷却与流化干燥包衣处理的工艺创造性地结合，并应用于滴丸制剂及滴丸胶囊制剂。提升了滴丸生产速率及成形质量，更简化了药品生产工序，具体如下：
1.将传统滴丸制备(自然/压力滴制+冷却液冷却)改变为振动滴制+空气冷却的工艺，满足了滴丸制备中对高速滴制、制备滴丸能力(直径2.5mm以下)以及提高载药量的要求，成倍提高滴丸载药量，大幅度降低辅料用量和服用剂量。从传统滴制的1-2丸/秒提升到1000-1250丸/秒，扩大产能；滴制丸径范围从2-4mm扩大到0.2-4mm滴丸均可滴制，可生产出能更好地满足胶囊灌装要求的小型中药滴制滴丸；通过调节振动参数及流化载药包衣，可将传统滴丸的载药量从25％左右提高至50％以上，辅料大幅度减少。
2.由于采用低温空气或惰性气体进行冷却，避免传统的采用液体石蜡及硅油等液体冷凝方式的后续残留溶剂处理手续，如后续脱油处理步骤，简化了操作工序，完全无有机溶剂残留，并降低了滴丸制备的成本；
3.增加的流化干燥包衣工艺，不仅解决了空气冷却方法制备滴丸在存放过程中，可能出现的粘连及成分析出、挥发油成分降低等问题，还能够减少干燥时间，从4-24小时的干燥时间节省到仅需2小时。使用流化包衣技术，喷射热熔药液进行载药包裹，可进一步提高滴丸载药量。也可使用该工序喷射进行滴丸包衣，以满足不同工艺要求(如缓释包衣，薄膜包衣，包糖衣等)。由于流化处理方式较温和，不仅可确保滴丸水分达到稳定值，也提高了着药及包衣的均匀性，不会出现传统滴丸裂丸和白点现象，同时提高了产品收率。
为了更好的证明本发明的有益效果，通过下述试验来说明
试验例1两种复方丹参滴丸样品对大鼠急性心肌梗死影响比较试验
1、实验动物：SD，雄性，体重340-360g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证号：SCXK(京)2007-0001。
2、药物与试剂：本发明药物按照实施例一制备
对比药物：国内上市复方丹参滴丸
麻醉用水合氯醛，氯化三苯基四氮唑(TTC)。
实验仪器：MedLab-U/8c生物信号系统，南京美易公司。
3.实验方法
动物分组：动物按体重随机分为S纽(假手术组)、M组(模型组)、Y组(阳性药组，酒石酸美托洛尔，批号：1201039)、F组(FDA滴制，批号：DP001005062)、G组(国内产品，批号：2011L16)，每组10只。造模及给药方法：动物分组后，灌胃给药7d，见表1。第8d大鼠以10％水合氯醛(3ml/kg)腹腔内麻醉。麻醉后仰卧位固定于小木板上，以大头针插入大鼠右前肢和双后肢皮下，接MedLab-U/8c生物信号采集处理系统记录大鼠心电图。左胸前壁剃毛，经口腔气管插管，接动物呼吸机，呼吸频率80次/min，潮气量3ml/100g，吸呼比1：1。胸部以左前外侧切口剪断第三肋进胸，用镊子小心提起心包膜并撕开，大部分动物在左心耳下缘与肺动脉圆锥间可以看见左冠状静脉主干走行，LAD与之伴行。用4-0医用缝合丝线在距左心耳下缘约1-2mm处，左冠状静脉主干附近的室间沟内，将LAD连同少量心肌组织一起缝扎。观察见心电图有J点升高O.lmv和左心室前壁变苍白者表示模型建立成功。然后逐层关胸，待大鼠自主呼吸恢复后拔除气管插管。连续记录心电图4h，动物麻醉状态下剪取心脏，切片染色，计算心肌梗死率；取动物血清，备用。
心肌梗死率(％)＝梗死区湿重/全心湿重×l00％
表2 分组及给药
4.实验结果
4.1对心肌梗死率的影响
结果见表3。由表可见，在预给药7天后，M组(模型组)心肌梗死率显著高于S组(假手术组)，说明模型成功。复方丹参滴丸国内产品、本发明药物心肌梗死区湿重/全心湿重值分别为3.38％、3.32％，显著低于模型组(5.07％)，且有极显著性差异(p<0.01)，说明两样品均具有一定的抗急性心肌梗死作用。但复方丹参滴丸国内产品组和FDA产品组相比心肌梗死区湿重/全心湿重值无统计学差异(p>0.05)。
表3 复方丹参滴丸各组分对大鼠心肌梗死重量的影响
注：和模型组相比，*：p<0.01；和阳性药比，#：p<0.01
4.2对心梗大鼠心率的影响
结果见表4、各组大鼠在观测时间内，结扎0-1h内，各组大鼠心率大小依次为F组(FDA滴制)，G组(国内产品)、M组(模型组)、Y组(阳性药组)、S组(假手术组)，1h后各组心率均出现下降趋势。在观察时间内，Y组(阳性药组)、S组(假手术组)心率变化较平稳。各组大鼠间心率无显著性差异。
表4 复方丹参滴丸样品对大鼠心率的影响(次/分)
4、结论
在本实验设定剂量下，复方丹参滴丸各组对冠状动脉结扎大鼠均具有一定的抗急性心肌梗死作用，尤其是本发明药物在剂量84mg/kg的心肌梗死3.38±0.49％与国内复方丹参滴丸在剂量84mg/kg心肌梗死率3.32±0.59％的疗效相似。由此可见，本发明药物在剂量84mg/kg就能达到国内复方丹参滴丸在剂量115mg/kg的药效作用，本发明的药物比国内复方丹参滴丸的疗效好，且生物利用度高，患者服用药物剂量小，依从性好等有益效果。
试验例二、本发明新型复方丹参微滴丸和现有复方丹参滴丸的物理参数比较：
表5
具体实施方式
以下通过最佳实施示例，对本发明的工艺进一步加以详细说明。该实例仅用于说明本发明，而对本发明没有限制。
实施例1、
取复方丹参提取物75g，冰片7.5g，聚乙二醇-6000165g，加水预混，40±10℃保温罐内搅拌60分钟以上，得到中间体复方丹参提取物(预混)，使含水量13.0％备用；先将PEG-6000加入化料罐中，加热至90℃，预先熔融，再加入丹参三七提取物，采用低速均质(3200rpm)混合物料，混合完成后，提高均质速度至5000rpm进行化料，时间6分钟。化料过程中，物料温度保持在80±5℃。调节滴头的振动频率为137Hz，滴头温度控制80℃。药液通过加压方式滴制压力0.18MPa流入滴头，并从滴头底部滴出到冷却管道内。采用低温惰性气体冷却，冷却温度-115±5℃，使滴出的药液冷却成固态滴丸。然后将滴丸进行流化干燥及载药包衣，待物料在床体内形成较好的流态后，升温至25℃干燥60分钟，再升温至45℃干燥30分钟，继续升温至55℃干燥30分钟，然后降温至30℃以下出料。素丸水分控制在3.0-7.0％，得到中间体素丸。按照包衣投料量和处方计算包衣粉用量，包衣液的浓度为18％，配制包衣液，搅拌45分钟。设定进风温度为25℃将合格滴丸投入流化床后，提高设定进风温度至48℃，待物料温度达到38℃后，开始包衣。包衣过程中物料温度控制在35～45℃，包衣完成后降温至30℃以下出料，筛丸，得到中间体包衣丸。中间体包衣丸增重控制在3.3±0.7％，水分控制在3.0-7.0％。将制成的粒径为1.0～2.0mm滴丸进行胶囊装填，并通过胶囊检重机完成100％在线检重，然后包装成最终产品。
其中复方丹参提取物的制备方法如下：
(1)丹参82.0～84.0g、三七16.0～17.0g在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩，干燥得丹参三七提取物；
(2)加入冰片0.4～1.2g混匀即可。
其中，步骤(1)中丹参三七在碱性条件下PH水煎煮2次，每次煎煮2小时，过滤，滤液I备用，药渣加水煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液II备用，滤液I、II合并浓缩，浓缩液加入乙醇到醇浓度70％，静置，取上清液，过滤，回收乙醇，浓缩干燥得丹参三七提取物。
冰片从市场上购买得到。
实施例2
一种复方丹参微滴丸，由重量比为1：5复方丹参活性成分与聚乙二醇-6000经过加工制备而成，所述的复方丹参活性成分是由原药材按重量份丹参75重量份，三七10重量份，冰片0.1重量份用以下方法制备而成(1)丹参、三七在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩，干燥得复方丹参提取物，(2)加入冰片混匀即可。
其制备方法与实施例1相同。
实施例3
一种复方丹参微滴丸，由重量比为5：1复方丹参活性成分与聚乙二醇-6000经过加工制备而成，所述的复方丹参活性成分是由原药材按重量份丹参90重量份，三七25重量份，冰片4重量份用以下方法制备而成(1)丹参、三七在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩，干燥得复方丹参提取物，(2)加入冰片混匀即可。
其制备方法与实施例1相同。
实施例4
取复方丹参提取物75g，冰片7.5g，环糊精和琼脂1:1的混合物165g，制备成复方丹参微滴丸，制备方法如下：
(1)化料步骤：复方丹参提取物与环糊精和琼脂1:1的混合物投入到均质机中1000rpm均质混合，时间1min，然后3000rpm均质化料，时间1min，温度60℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50Hz，滴制压力为0.5Bar，滴头温度70℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0.2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为0～℃。
实施例5
取复方丹参提取物75g，冰片7.5g，阿拉伯胶和乳糖＝1:1的混合物165g，制备成复方丹参微滴丸，制备方法如下：
(1)化料步骤：将复方丹参提取物与阿拉伯胶和乳糖＝1:1的混合物投入到均质机中5000rpm均质混合，时间200min，然后10000rpm均质化料，时间100min，温度100℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为300Hz，滴制压力为4.0Bar，滴头温度200℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2.0mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-150℃。
实施例6
取复方丹参提取物75g，冰片7.5g，乳糖醇165g，制备成复方丹参微滴丸，制备方法如下：
(1)化料步骤：将复方丹参提取物与乳糖醇投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间50min，温度80℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为150Hz，滴制压力为2Bar，滴头温度150℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-100℃。
(4)干燥步骤，采用流化干燥设备干燥，50℃干燥2小时，得干燥滴丸素丸。
(5)包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液浓度为10％，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
实施例7
取复方丹参提取物75g，冰片7.5g，聚乙二醇8000165g，制备成复方丹参微滴丸，制备方法如下：
将复方丹参提取物粉末加水后，于60℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
(1)化料步骤：
将复方丹参提取物与聚乙二醇8000投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间50min，温度80℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为150Hz，滴制压力为2Bar，滴头温度150℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-100℃。
(4)干燥步骤，采用流化干燥设备干燥，50℃干燥2小时，得干燥滴丸素丸。
(5)包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液浓度为10％，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
实施例8
取复方丹参提取物90g，冰片2g，聚乙二醇1000270g，制备成复方丹参微滴丸，制备方法如下：
将复方丹参活性成分粉末加水后，于30℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
(1)化料步骤：
将复方丹参提取物与聚乙二醇1000投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间20min，温度100℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率100HZ，加速度1G，滴制速度10Kg/hr，滴制压力1.0Bar，滴头温度70℃。
滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-80℃。
(4)干燥步骤，干燥采用梯度升温干燥法，-20℃形成流化态，15℃干燥10分钟，35℃干燥10分钟，55℃干燥0分钟，得干燥滴丸素丸。
(5)包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液浓度为10％，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
实施例9
取复方丹参提取物100g，冰片5g，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000＝1:1的组合35g，制备成复方丹参微滴丸，制备方法如下：
将复方丹参提取物粉末加水后，于80℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
(1)化料步骤：
将复方丹参提取物与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000＝1:1的组合投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间80min，温度80℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率200HZ，加速度20G，滴制速度40Kg/hr，滴制压力3.0Bar，滴头温度100℃。
滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为120℃。
(4)干燥步骤，干燥采用梯度升温干燥法，30℃形成流化态，35℃干燥120分钟，55℃干燥60分钟，100℃干燥60分钟，得干燥滴丸素丸。
(5)包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液浓度为10％，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
实施例10、
实施例2-9任意一项所述的复方丹参提取物的制备方法如下：
(1)丹参86.0g、三七18.0g在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩，干燥得丹参三七提取物；
(2)加入冰片2.0g混匀即可。
其中，步骤(1)中丹参三七在碱性条件下PH水煎煮1次，每次煎煮1小时，过滤，滤液I备用，药渣加水煎煮1次，每次3小时，滤过，滤液II备用，滤液I、II合并浓缩，浓缩液加入乙醇到醇浓度70％，静置，取上清液，过滤，回收乙醇，浓缩干燥得丹参三七提取物。
冰片从市场上购买得到。
实施例11、
实施例2-9任意一项所述的复方丹参提取物的制备方法如下：
(1)丹参80.0g、三七15.0g在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩，干燥得丹参三七提取物；
(2)加入冰片0.2g混匀即可。
其中，步骤(1)中丹参三七在碱性条件下PH水煎煮3次，每次煎煮1小时，过滤，滤液I备用，药渣加水煎煮3次，每次1小时，滤过，滤液II备用，滤液I、II合并浓缩，浓缩液加入乙醇到醇浓度70％，静置，取上清液，过滤，回收乙醇，浓缩干燥得丹参三七提取物。
冰片从市场上购买得到。

Claims (13)

1.一种复方丹参微滴丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化料步骤：将重量比为1：5-5：1的复方丹参活性成分与滴丸基质投入到均质机中1000～5000rpm均质混合，时间1～200min，然后3000～10000rpm均质化料，时间1～100min，温度60～100℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50～300Hz，加速度1-15G，滴制压力为0.5～4.0Bar，滴头温度70～200℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0.2～4.0mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为0～-150℃；
所述复方丹参活性成分是由原药材按重量份丹参75～90.0份，三七10～25份，冰片0.1～4.0份制成。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的复方丹参活性成分是原药材按重量份丹参80.0～86.0份、三七15.0～18.0份、冰片0.2～2.0份制成。
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的复方丹参活性成分是原药材按重量份丹参82.0～84.0份、三七16.0～17.0份、冰片0.4～1.2份制成。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还包括步骤(4)干燥步骤，采用流化干燥设备干燥，-20℃至90℃干燥1-4小时，得干燥滴丸素丸。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于；还包括步骤(5)包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：50～1：10，包衣液浓度为5～25％，温度30-65℃包衣即得包衣滴丸。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)前还有物料预混步骤，将复方丹参活性成分浸膏或粉末加水后，于30～80℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中混合物料和化料的时间为20～80分钟，温度为80～100℃，活性成分与滴丸基质重量比1：3～3：1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)活性成分与滴丸基质的配比为1：1-3，低速均质3000～4000rpm混合物料，高速均质4000～6000rpm进行化料，时间6～30分钟，温度为75～85℃。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)所述的振动频率100～200HZ，加速度3～10G，滴制速度10～40Kg/hr，滴制压力1.0～3.0Bar，滴头温度70～100℃。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)冷却气体为冷却空气、冷却氮气或惰性气体中一种，冷却气体温度为-80～-120℃。
11.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(4)中干燥采用梯度升温干燥法，-20～30℃形成流化态，15～35℃干燥10～120分钟，35～55℃干燥10～60分钟，55～100℃干燥0～60分钟。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(4)中干燥采用梯度升温干燥法0～20℃形成流化态，25℃干燥60分钟，45℃干燥30分钟，55℃干燥0～30分钟。
13.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(5)包衣液浓度18-20％，其中所述包衣材料选自：虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯或欧巴代。
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