CN107875138B - 一种球形配方颗粒制备方法及相关产品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种球形配方颗粒制备方法及相关产品，所述球形配方颗粒是一种中成药的中间体，具有良好的防潮功能，其制备方法如下：步骤1)，浸膏的制备：中药水提取，离心除杂，离心液浓缩至含适应水分的浸膏；步骤2)，浸膏辅料混合物：取浸膏、与辅料混合，加热，均质，过滤，制成表面相容性良好的混合物；步骤3)微球的制备：通过高频振荡设备或者压力雾化设备，将步骤2)制得的混合物滴入或者喷入冷井中，形成一定粒度的半固态微球，经过一定距离的适宜温度的冷井环境，形成固态的微球粒，收集在收集器中；步骤4)干燥：固态颗粒在适宜温度下，去除水分，制成类球形颗粒；步骤5)包衣：类球形颗粒包衣即得配方颗粒。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体为一种配方颗粒制备工艺及系列产品。
背景技术
中药配方颗粒是由中药饮片经提取浓缩制成的、供中医临床配方用的颗粒。
中药配方颗粒的有效成分、性味、归经、主治、功效和传统中药饮片一致，基本保持传统中药饮片的特征，既能保证中医传统的君、臣、佐、使和辨证论治、灵活加减的特点，提取工艺还借鉴中医传统煎煮，因此有别于中成药，且免去了病人传统煎煮的麻烦，同时还可灵活地单味颗粒冲服，使用便捷、卫生有效。
近年来，中药配方颗粒发展迅速，其工艺目前主流是水提—浓缩—干燥粉碎—干法制粒—包装。此类工艺在浓缩后的干燥段，提取物会受到60℃以上的较长时间干燥，而传统中药汤剂没有此部分干燥，因此与中医传统用药相比，传统配方颗粒的生产还是有明显差异，对临床疗效有可能会造成影响。
目前市场上配方颗粒主流采用的是干法制粒或者少量的湿法制粒，干法制粒工艺制得的颗粒不规则，不同处方的流动性、粒度差异较大，在临床调剂时，极易产生装差异等严重的调剂问题。
很多中药饮片中，含有芳香性成分，这部分成分是解表、化湿、健脾、镇痛等类中药饮片中的有效成分，但是目前的中成药以及配方颗粒的制剂工艺，在制造过程中，绝大部分芳香类成分损失殆尽，影响了药性，严重影响了中药应有的治疗效果。
如何把中医面对面个性化治疗原则指导下的饮片煎汤方式，在不改变药物汤剂内在品质的前提下，高质量的转化至产业制造中，使广大患者享受到既便捷、又安全有效的高品质产品，是配方颗粒产业亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明主要是提供一种为避免浸膏二次加热干燥，影响质量，将浸膏直接制成颗粒的工艺；该工艺制得的配方颗粒较传统的颗粒剂载药比高，为圆球形或者类圆球形；较传统的颗粒剂具有更好的流动性，便于包装，便于调剂；具备良好的溶化性，溶解后观感赏心悦目，具有优良的依从性；颗粒不易起尘，粒度良好、便于周转，便于密封包装；颗粒致密，强度适中流动性良好，便于临床调剂；提取物中的挥发性成分，可以均匀的分布在致密的颗粒中，能够长时间保存；包衣后颗粒，相对于普通配方颗粒，具备防潮功能。
为此，本发明提供一种球形配方颗粒，其是中成药的中间体，粒径50-2000微米，类球形，规则，致密；是由中药浸膏，辅料，包衣剂制备而成，其中，所述辅料与中药浸膏的重量比例为1：10～10：1，所述包衣剂用量占颗粒重量百分比2-22％。
上述球形配方颗粒中，所述中药包括中药材、饮片、不同中药材或饮片的组合。
上述球形配方颗粒中，所述浸膏包括但不限于水提取浸膏、醇提取浸膏、含挥发油浸膏等。
上述球形配方颗粒中，所述辅料包括固态聚乙二醇、波洛萨姆类、乳糖类、蔗糖类、果糖类、淀粉类、糊精类、麦芽、糊精类、胶类中一种或一种以上组合。
所述固态聚乙二醇包括但不限于PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-5000、PEG-6000、PEG-7000、PEG-8000，进一步优选PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000中的一种或多种组合，最优选为PEG-6000、PEG-4000或PEG-4000和PEG-6000的组合。
所述胶类包括但不限于明胶、卡拉胶、海藻酸钠一种或以上。
进一步优选，所述一种球形配方颗粒优选为辅料与浸膏比1：(10-5)，配方颗粒载药量达到83％以上，适用于出膏率特别高的药材或单次服用量特别多的药材。
或优选辅料与浸膏的比例为(10-5)：1，这种比例关系适用于出膏率特别低的情况如茯苓、猪苓等菌类；另一种是单次服用特别少的药材，如细辛等。
本发明所述出膏率特别高是指出膏率≥15％的药材，例如丹参、党参、地黄、当归、黄芪等；所述单次服用量特别多的药材是指药食同源的药材。本发明所述出膏率特别低的情况是指出膏率≤5％，如茯苓、猪苓等菌类；另一种是单次服用特别少的药材是指具有小毒的药材如细辛等。
上述球形配方颗粒中所述包衣剂由易溶于水且无吸湿性的大分子骨架辅料与易溶于水且无吸湿性的其它材料按照重量比1-11:1-11组成。
所述大分子骨架材料选自聚乙二醇1000～20000和/或固态泊洛沙姆类中的一种或两种以上的组合；所述其它材料选自乳糖和/或甘露醇，以及微量的低取代纤维素中的一种或两种以上的组合。
聚乙二醇(1000～20000)，固态泊洛沙姆类，乳糖、甘露醇类辅料，具有惰性强，易溶于水；且聚乙二醇(1000～20000)，固态泊洛沙姆类，在加热后，与水可以任意比例混溶，尤其重要的是，这些辅料在常温常压下不易吸潮；同时，聚乙二醇(1000～20000)、固态泊洛沙姆类，分子量较大，具有良好的骨架作用。其成膜及防潮机理如下：
聚乙二醇(1000～20000)、固态泊洛沙姆类和乳糖或甘露醇或微量的低取代纤维素均可以以分子态溶解在热水中，形成均匀的溶液系统，在喷雾包衣干燥的过程中，水份受热迅速蒸发，聚乙二醇(1000～20000)、固态泊洛沙姆类形成一定构型的骨架，包覆在药物表面；乳糖或甘露醇类或微量的低取代纤维素则在干燥过程中，以分子及不定型微球态镶嵌的聚乙二醇(1000～20000)或固态泊洛沙姆类的构架结构中，从而形成良好的薄膜。由于两种辅料的惰性和不易吸水性，这层薄膜良好的阻断了药物和外界的接触，达到防潮目的。
聚乙二醇(1000～20000)，固态泊洛沙姆类塑性较好，但是表面粘滞性强，单独使用包衣时，多数以点状分布，通过点状累计分布，不能形成良好的薄膜，所以用量一般较大；乳糖、甘露醇、微量的低取代纤维素具有的流动性好，不吸潮的特点，其镶嵌在聚乙二醇(1000～20000)，固态泊洛沙姆类的架构中后，达到延展骨架和修正包衣隔离层粘滞性的效果。PEG-6000与乳糖、甘露醇以及微量的纤维素，在热水中可能形成一种以分子键形式结合的一种亚稳态结构。
本发明的聚乙二醇(1000～10000)或固态泊洛沙姆类，主要是指优选为PEG-1000，PEG-1500，PEG-2000，PEG-4000，PEG-6000，PEG-8000，PEG-10000，或PEG-20000，最优选PEG-6000；或者易溶于水的固态泊洛沙姆。
乳糖、甘露醇代表了类似的易溶于水，且无吸潮性的辅料。
本发明进一步包括本发明球形配方颗粒的制备方法，所述方法步骤如下：
步骤1)，浸膏的制备：中药提取，离心除杂，离心液浓缩至含适应水分的浸膏；
步骤2)，浸膏辅料混合物：取浸膏、与辅料混合，加热，均质，过滤，制成表面相容性良好的混合物；
步骤3)微球的制备：通过高频振荡滴制法或者压力雾化法，将步骤2)制得的混合物滴入或者喷入冷井中，形成一定粒度的半固态微球，经过一定距离的适宜温度的冷井环境，形成固态的微球，收集在收集器中；
步骤4)干燥：步骤4)，固态微球在适宜温度下，去除水分，制成类球形颗粒；
步骤5)包衣：类球形颗粒用包衣剂包衣即得配方颗粒。
其中，步骤(1)所述的中药浸膏按照常规提取方法进行提取制备。所述常规提取方法包括但不限于水提取法、醇提取法、水提取或醇提取后精制法。当所述中药材或饮片为挥发油类，挥发油类药材挥发油提取后再进行水提取和/或醇提取获得提取物，挥发油和提取物混合得浸膏。
上述步骤(1)所述离心转数在2700-5000转/min，分离至澄清，有效去除提取液中不溶物。进一步优选2700-3000转/min。
上述步骤(1)所述浓缩真空度在-0.08～0.09MPa，所制得的浸膏的含水量为20-50％。
上述步骤(2)中所述辅料与浸膏的比例为1：10～10：1(重量比)，优选为辅料与浸膏比1：(10-5)，配方颗粒载药量达到83％以上，适用于出膏率特别高的药材或单次服用量特别多的药材。或优选辅料与浸膏的比例为(10-5)：1，这种比例关系适用于出膏率特别低的情况如茯苓、猪苓等菌类；另一种是单次服用特别少的药材，如细辛等。
步骤(2)所述均质至浸膏混合物可过60-120目(优选80-100目)，所述加热温度85±10℃。步骤(2)中所述的表面相容性良好的混合物为均匀，细腻，无析出，无颗粒，无凝结物，可通过80-100目筛的浸膏状流体。
其中，步骤(3)中所述混合物滴制或者喷雾进入冷井阶段：冷井设备温度为0℃以下，冷却介质为液氮、液氩，以及其他气体液态及其气化过程中产生的低温气体，冷却介质温度为零下20℃～零下140℃；所述混合物由液态形成粒径50～2000微米的半固态微球，通过10～20m冷井后，由半固态微球凝固形成固态的微球。
本发明进一步优选粒径50～800微米，进一步优选50～400微米，更进一步优选50～200微米。进一步优选，滴制粒径控制在400～1000微米；雾化式可达50～400微米。
步骤(3)所述的高频振动滴制法为现有技术，如CN 201410330970.8、CN201410334580.8、CN 200710060642.0、CN 201410330430.X、CN 201410330551.4公开的方法。所述的压力雾化法采用，空气二、三元雾化器操作。
本发明步骤(4)中所述固体微球中水分的去除阶段：采用升华和/或蒸发的除水工艺，加热采用空气加热，加热温度-10～45℃。
所述蒸发的除水工艺具体指，常温干风和低温干风蒸发水分，所述常温是指30±5℃，所述低温零下10℃～10℃。
所述升华除水工艺具体指，超低温风升华水分，所述超低温指零下10℃以下。
本发明所述的水分去除阶段是依据载药比不同，除水曲线不同来设定除水方式。例如载药比越高，用于除水的初期空气温度越低，滴出的产品在常温下约接近浸膏态，因此需要采用超低温约零下30℃～0℃升华除水后，再低温干风和常温干风蒸发水分。还有一种方式，当低载药比低时可直接蒸发除水方式即可，例如辅料与浸膏的比例为(10-5)：1。
其中，步骤(5)类球形颗粒通过流化床包衣或者滚筒包衣，包衣增重2-21％，
所述包衣剂的制备方法如下：取易溶于水且无吸湿性的其它材料加入热水中，使溶解；再加入易溶于水且无吸湿性大分子骨架材料，加热溶解得包衣剂混合溶液。
步骤(5)防潮包衣液制备过程有顺序是很重要的，先将易溶于水且无吸湿性的其它材料放入热水，搅拌透明后，再放入大分子骨架材料这样包衣液会形成亚稳状态，起到防潮效果，如果加入顺序相反，效果较差。
优选的，本发明的制备方法，步骤如下：
步骤1)，浸膏的制备中药提取液经过2700～3000转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25～31％；
步骤2)，浸膏辅料混合：取浸膏、辅料重量比1：10～10：1混合，边加热边混匀，物料保持75～85℃，物料加压过滤100目；
步骤3)，微球制备：过滤后物料，通过高频振动滴制法或者高压雾化法，加热70～80℃保温，滴制粒径控制在800～1000微米；雾化式可达50～400微米，滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井后，使半固态微球冷冻成固态微球；
步骤4)，干燥：固态微球，通过梯度升温干燥，超低温约零下30℃～0℃升华除水后，再低温干风和常温干风蒸发水分或直接蒸发除水，干燥水分控制在8％以内；
步骤5)，用流化床喷雾包衣微球，包衣增重7％以内；包衣剂的制备方法如下：取适量水加热；乳糖或者甘露醇或者微量的低取代纤维素等加入热水，使溶解；聚乙二醇(1000～20000)或固态泊洛沙姆等加入溶液中，加热使成溶液。
本发明的有益效果在于：
1、常规颗粒剂采用浸膏干燥后在与辅料混合制剂，本发明将浸膏直接制成颗粒的工艺，避免浸膏二次加热干燥有效成分流失，尤其是对含有挥发油药材；提取物中的挥发性成分，可以均匀的分布在致密的颗粒中，能够长时间保存。
2、该工艺制得的配方颗粒为圆球形或者类圆球形，粒度良好；该工艺制得的配方颗粒、较传统的颗粒剂载药比高达到83％以上，服用剂量少，患者依从性高。
3、较传统的颗粒剂具有更好的流动性，颗粒不易起尘，便于包装，便于调剂。
4、该配方颗粒溶化性良好，无不溶现象，符合颗粒剂的质量标准；溶解后溶液澄清，观感赏心悦目，患者具有优良的依从性。
5、本发明包衣后的颗粒，相对于普通配方颗粒，具备防潮功能，尤其是本发明开发出包衣剂是一种介于热熔包衣和溶液包衣综合型的工艺及处方，达到了采用水溶性材料防潮性包衣的效果，采用此处方和工艺包衣的颗粒，溶解快速，无不溶性混悬。常温下，在相对湿度75％，仍然可以保持颗粒剂粉体学特性。本发明包衣的颗粒裸露在75.3％湿度环境下，经过10小时吸湿增重后较不采用配方防潮包衣剂明显减小；吸潮后，未包衣品已经板结不具备颗粒剂流动特性，而包衣品75.3％湿度的环境下裸放10h后，颗粒的外观性状、流动性与0时比较均未发生明显改变。
6、经实验考察，聚乙二醇(1000～20000)、固态泊洛沙姆类的塑性较好，但是表面粘滞性强。在单独使用包衣时，多数以点状分布，通过点状累计分布，不能形成良好的薄膜。乳糖、甘露醇等辅料不具备成膜性，一般不能单独使用。需要镶嵌在聚乙二醇(1000～20000)，固态泊洛沙姆类的架构中后，才能达到延展骨架和修正包衣隔离层粘滞性的效果。
具体实施方式
以下通过最佳实施示例，对本发明的工艺进一步加以详细说明。该实例仅用于说明本发明，而对本发明没有限制。
实施例1：丹参防潮型球形配方颗粒
丹参经水提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25％。
取上述制备的丹参提取物4250g，取PEG-6000，750g，边加热边混匀，物料保持75℃，物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置70℃保温，粒径控制在800微米；雾化式可达50微米；滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，通过梯度升温干燥，由升华除水，以避免粘连逐步过渡到干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。包衣液由乳糖：聚乙二醇6000重量比1:1组成。
实施例2：丹参防潮球形配方颗粒
丹参经水提取，提取液经过3000转/min的离心后，在真空度0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在31％。
取离心精制后的丹参提取物4250g，取乳糖425g，边加热边混匀，物料保持85℃，物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置80℃保温，粒径控制在800微米；雾化式可达400微米；滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井后，使微球冷冻成固态微球；固态微球，通过梯度升温干燥，由升华除水逐步过渡到干空气低温干燥，以避免颗粒粘连干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。包衣液由乳糖：聚乙二醇10000重量比1:1组成。
实施例3：丹参防潮球形配方颗粒
丹参经水提取，提取液经过2700～3000转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25～31％。
取离心精制后的丹参提取物4250g，取麦芽糊精425g，边加热边混匀，物料保持75～85℃，物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；雾化式可达50～400微米；滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，通过梯度升温干燥，由升华除水逐步过渡到干空气低温干燥，以避免颗粒粘连，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。包衣液由乳糖：聚乙二醇20000重量比1:1组成。
实施例4：丹参防潮球形配方颗粒
丹参经水提取，提取液经过2700～3000转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25～31％。
取离心精制后的丹参提取物4250g，取PEG-6000，375g，麦芽糊精375g，边加热边混匀，物料保持75～85℃，物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制；滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；雾化式可达50～400微米；滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，通过梯度升温干燥，由升华除水逐步过渡到干空气低温干燥，以避免颗粒粘连，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例5：当归防潮型球形配方颗粒
当归经水提取，提取液经过3200转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在20-40％。
取离心精制后的当归提取物4250g，取PEG-6000 750g，边加热边混匀，保温75～85℃，投入当归挥发油100g，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；雾化式可达50～400微米；滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，通过梯度升温干燥，由升华除水，逐步过渡到干空气低温干燥，以避免颗粒粘连，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例6：当归防潮型球形配方颗粒
当归经水提取，提取液经过3200转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在20-40％。
取离心精制后的当归提取物4250g，取乳糖750g，边加热边混匀，保温75～85℃，投入当归挥发油100g，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；雾化式可达50～400微米；滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，通过梯度升温干燥，由升华干燥逐步过渡到干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例7：当归防潮型球形配方颗粒
当归经水提取，提取液经过3200转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25～30％。
取离心精制后的当归提取物4250g，取麦芽糊精4250g，边加热边混匀，保温75～85℃，投入当归挥发油100g，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；雾化式可达50～400微米；滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，通过梯度升温干燥，由升华干燥逐步过渡到干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例8：茯苓防潮型球形配方颗粒
茯苓经水提取，提取液经过3000转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25～30％。
取离心精制后的茯苓提取物750g，取乳糖4250g，边加热边混匀，保温75～85℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在1000～2000微米；雾化式可达50～400微米；滴出的微球通过低温-8℃～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例9：茯苓防潮型球形配方颗粒
茯苓经水提取，提取液经过3000转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25～30％。
取离心精制后的茯苓提取物750g，取PEG-6000，7500g，边加热边混匀，保温75～85℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在800～1500微米；滴出的微球通过低温-8℃～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例10：茯苓防潮型球形配方颗粒
茯苓经水提取，提取液经过3000转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25～30％。
取离心精制后的茯苓提取物750g，取麦芽糊精4250g，边加热边混匀，保温75～85℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；喷制的粒径可达50～400微米；滴出的微球通过低温-8℃～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例11：细辛防潮型球形配方颗粒
细辛经水提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25-30％。
取离心精制后的细辛提取物1500g，取麦芽糊精4250g，取细辛挥发油油160g边加热边混匀，保温75～85℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷入，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；喷制颗粒粒径为50～400微米；滴出的微球通过低温-8～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例12：细辛防潮型球形配方颗粒
细辛经水提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25-30％。
取离心精制后的细辛提取物1500g，取乳糖4250g，取细辛挥发油油160g边加热边混匀，保温75～85℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；喷制颗粒粒径为50～400微米；滴出的微球通过低温-8～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例13：细辛防潮型球形配方颗粒
细辛经水提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25-30％％。
取离心精制后的细辛提取物1500g，取麦芽糊精4250g，取细辛挥发油油160g边加热边混匀，保温75～85℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；喷制粒径为50～400微米；滴出的微球通过低温-8～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例14：细辛防潮型球形配方颗粒
细辛经水提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25-30％。
取离心精制后的细辛提取物1500g，取麦芽糊精2125G、PEG-6000，2125g，取细辛挥发油油160g边加热边混匀，保温75～85℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；喷制颗粒粒径为50～400微米；滴出的微球通过低温-8～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例15红景天颗粒防潮型球形配方颗粒
红景天经75％乙醇提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25-30％％。
取离心精制后的红景天提取物3000g，取麦芽糊精1000g，边加热边混匀，保温60～70℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压喷制，滴制装置60～70℃保温，粒径控制在400～800微米；喷制粒径为50～400微米；滴出的微球通过低温-8～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例16：红景天颗粒防潮型球形配方颗粒
红景天经75％乙醇提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25-30％％。
取离心精制后的红景天提取物3000g，取糊精1000g，边加热边混匀，保温60～70℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压喷制，滴制装置60～70℃温，粒径控制在400～800微米；喷制粒径为50～400微米；滴出的微球通过低温-8～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例17：姜枣茶防潮型球形复方配方颗粒
大枣和姜按照投药量8:2投药经水提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在30％。
取上述制备的姜枣提取物4250g，取麦芽糊精750g，边加热边混匀，物料保持75℃，物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置70℃保温，粒径控制在800微米；雾化式可达50微米；滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，通过梯度升温干燥，由升华除水，以避免粘连逐步过渡到干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。包衣液由乳糖：聚乙二醇6000重量比1:1组成。
实施例18：姜枣茶防潮型球形复方配方颗粒
大枣和姜按照投药量8:2投药经水提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在30％。
取上述制备的姜枣提取物4250g，取乳糖750g，边加热边混匀，物料保持75℃，物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置70℃保温，粒径控制在800微米；雾化式可达50微米；滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，通过梯度升温干燥，由升华除水，以避免粘连逐步过渡到干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。包衣液由乳糖：聚乙二醇6000重量比1:1组成。
实施例19：姜枣茶防潮型球形复方配方颗粒
大枣和姜按照投药量8:2投药经水提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在30％。
取上述制备的姜枣提取物4250g，取麦芽糊精500g，取乳糖250g，边加热边混匀，物料保持75℃，物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压雾化喷制，滴制装置70℃保温，粒径控制在800微米；雾化式可达50微米；滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，通过梯度升温干燥，由升华除水，以避免粘连逐步过渡到干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。包衣液由乳糖：聚乙二醇6000重量比1:1组成。
实施例20：当归红枣颗粒防潮型球形配方颗粒
当归和红枣经水提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25-30％。
取离心精制后的当归红枣提取物4950g，取麦芽糊精750g，边加热边混匀，保温75～85℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；喷制粒径为50～400微米；滴出的微球通过低温-8～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例21：当归红枣颗粒防潮型球形配方颗粒
当归和红枣经水提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25-30％％。
取离心精制后的当归红枣提取物4950g，取乳糖750g，保温75～85℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；喷制粒径为50～400微米；滴出的微球通过低温-8～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重7％以内，即得。
实施例22：当归红枣颗粒防潮型球形配方颗粒
当归和红枣经水提取，提取液经过2700转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25-30％％。
取离心精制后的当归红枣提取物4950g，取麦芽糊精700g，取二氧化硅50g，取细辛挥发油油160g边加热边混匀，保温75～85℃，搅拌均匀；物料加压过滤100目。过滤后物料，通过高频振动滴制装置滴制或者高压喷制，滴制装置70～80℃保温，粒径控制在400～800微米；喷制粒径为50～400微米；滴出的微球通过低温-8～-140℃，10～20m冷井，使微球冷冻成固态微球；固态微球，干空气低温干燥，干燥水分控制在8％以内，流化床喷雾包衣，包衣增重10％以内，即得。
试验例一白芍配方颗粒不同聚乙二醇型号对防潮效果的影响
| 分组 | PEG型号 | 包衣增重 |
| A | 未包衣 | NA |
| B | PEG6000 | 10％ |
| C | PEG8000 | 10％ |
| D | PEG20000 | 10％ |
包衣后颗粒吸湿性考察结果
高湿度下，不同型号聚乙二醇的防潮性能如下：
PEG6000＞PEG8000＞PEG20000
试验例二对比包衣材料相同温湿度下，相同配方、不同制备工艺对制备效果的影响
1、取水30g，加热到80度，先加入10g乳糖，搅拌1分钟，加入PEG6000 10g,搅拌，溶液澄清透明，说明辅料融合较好。
2、取水30g，加热到80度，先加入10g PEG6000，搅拌1分钟，加入乳糖10g,搅拌，溶液成沙粒感，后慢慢透明，说明辅料融合性较差。
可见，防潮包衣液制备过程中，辅料加入是有顺序的，先将乳糖放入热水，搅拌透明后，再放入PEG6000，这样包衣液会形成亚稳状态，起到防潮效果，如果加入顺序相反，效果较差。
试验例三防潮包衣后颗粒稳定性考察效果
包衣后考察条件：
温度：40度，湿度：70％
包装形式：铝塑复合膜包装
可见，包衣后颗粒的防潮性能明显增强，颗粒加速考察6个月，性状均没有明显变化。
Claims (9)
1.一种球形配方颗粒，其是一种中成药的中间体，由中药浸膏，辅料，包衣剂制备而成，粒径50-2000微米，类球形，规则，致密，其中，所述辅料与中药浸膏的重量比例为1：10～10：1，所述包衣剂用量占颗粒重量百分比2-22％；所述包衣剂由易溶于水且无吸湿性的大分子骨架辅料与易溶于水且无吸湿性的其它材料按照重量比1-11:1-11组成；其中，所述辅料选自：固态聚乙二醇、波洛萨姆类、乳糖类、蔗糖类、果糖类、淀粉类、糊精类、麦芽、糊精类、胶类；所述大分子骨架辅料选自聚乙二醇1000～20000和/或固态泊洛沙姆类中的一种或两种以上的组合；所述其它材料选自乳糖和/或甘露醇，以及微量的低取代纤维素中的一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的一种球形配方颗粒，其特征在于，所述辅料与中药浸膏重量比1：(10-5)，配方颗粒载药量达到83％以上，其中中药为出膏率≥15％的药材或药食同源的药材；
或所述辅料与中药浸膏重量比为(10-5)：1，所述中药为出膏率≤5％的药材或具有小毒的药材。
3.根据权利要求1所述的球形配方颗粒，其特征在于，所述中药包括中药材、饮片、不同中药材或饮片的组合。
4.权利要求1-3任一所述的一种球形配方颗粒的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1)，浸膏的制备：中药提取，离心除杂，离心液浓缩至含适当水分的浸膏；
步骤2)，浸膏辅料混合物：取浸膏、与辅料混合，加热，均质，过滤，制成表面相容性良好的混合物；
步骤3)微球的制备：通过高频振荡滴制法或者压力雾化法，将步骤2)制得的混合物滴入或者喷入冷井中，形成一定粒度的半固态微球，经过一定距离的适宜温度的冷井环境，形成固态微球，收集在收集器中；
步骤4)干燥：步骤4)，固态微球在适宜温度下，去除水分，制成类球形颗粒；
步骤5)包衣：类球形颗粒用包衣剂包衣即得配方颗粒。
5.权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述中药浸膏包括中药水提浸膏、醇提取浸膏、水提取和/或醇提取后精制得浸膏、挥发油类药材挥发油提取后再进行水提取和/或醇提取获得提取物，挥发油和提取物混合得浸膏。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中，步骤(3)中所述混合物滴制或者喷雾进入冷井阶段：冷井设备温度为0℃以下，冷却介质为液氮、液氩，以及其他气体液态及其气化过程中产生的低温气体，冷却介质温度为零下20℃～零下140℃；混合物由液态形成粒径50～2000微米的半固态微球，通过10～20m冷井后，由半固态凝固形成固态的微球。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，其中步骤(4)所述固态微球中水分的去除阶段：采用升华和/或蒸发的除水工艺，加热采用空气加热，加热温度-10～45℃。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)所述包衣剂的制备方法：取易溶于水且无吸湿性的其它材料加入热水中，使溶解；再加入易溶于水且无吸湿性大分子骨架材料，加热溶解得包衣剂混合溶液。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1)，浸膏的制备：中药提取液经过2700～5000转/min的离心后，在真空度-0.08～0.09MPa的条件下浓缩，浸膏的含水量控制在25～31％；
步骤2)，浸膏辅料混合：取浸膏、辅料重量比1：10～10：1混合，边加热边混匀，物料保持75～85℃，物料加压过滤100目；
步骤3)，微球制备：过滤后物料，通过高频振动滴制法或者高压雾化法，加热70～80℃保温，滴制粒径控制在400～1000微米；雾化式可达50～400微米，滴出的微球通过低温-20～-140℃，10～20m冷井后，使半固态微球冷冻成固态微球；
步骤4)，干燥：固态微球，通过梯度升温干燥，超低温零下30℃～0℃升华除水后，再低温干风和常温干风蒸发水分或直接蒸发除水，干燥水分控制在8％以内；
步骤5)，用流化床喷雾包衣，包衣剂的制备方法如下：取适量水加热；取易溶于水且无吸湿性的其它材料加入热水中，使溶解；再加入易溶于水且无吸湿性大分子骨架材料，加热溶解得包衣剂混合溶液，包衣增重7％以内。
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