CN104274517B - 振动法制备芪参益气微滴丸 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种滴丸的制备工艺，特别是涉及一种载药量高，制备工序简单，生产速率高的滴丸制备方法；该方法可用于制备高载药量滴丸，包衣滴丸以及滴丸胶囊。本发明所述的芪参益气微滴丸活性成分是通过下述方法制备得到的：（1）丹参、三七在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩得丹参、三七提取物清膏，（2）黄芪碱水条件下煎煮，滤过，滤液浓缩醇沉，滤过，回收乙醇，浓缩得黄芪清膏，（3）丹参三七清膏和黄芪清膏混合均匀，加入降香油即可。
Description
技术领域
本发明涉及一种滴丸的制备工艺，特别是涉及一种载药量高，制备工序简单，生产速率高的滴丸制备方法；该方法可用于制备高载药量滴丸，包衣滴丸以及滴丸胶囊。
背景技术
滴丸是中药制剂的传统剂型，它的优点在于：生产周期短,无粉尘污染；生物利用率高,起效迅速,局部给药有长效作用；能减小药物挥发,增加药物稳定性；且便于携带贮存。
但传统滴丸的制备工艺，采用将融化物料滴到与不相混溶的冷却介质中来获得，由于主要依靠下落重力、药液表面张力及内应力的作用成形，所以基质的使用量大，单位载药量小，主药载药量一般仅在25%左右，不符合国际市场对于PEG类辅料每日最高服用剂量不超过700mg的限制，无法满足国际市场要求。而且传统滴丸工艺很难做到小于2.5mm粒径的滴丸，病人每次需要服用大量不易吞咽的药丸，不适应现代快节奏的要求，也容易出现剂量不准等问题，不易为国际接受。滴制频次较低，圆度不够，丸重及滴丸大小差异较大，为保证滴制效果,需加入大量的基质,导致单位载药量小,服药量较大；使用冷却液凝固滴丸，需加入后期除油工序，且会有冷却液无法除尽带来的有机溶剂残留问题。
用传统滴丸干燥方法，时间长，速度慢，干燥不均匀，容易造成含有挥发油的产品的挥发。
如何找到一种能够有效增加生产速率，降低基质使用量，提高载药量，并能制备小粒径滴丸，同时具备制备普通滴丸剂及滴丸胶囊能力的生产工艺，是现在滴丸制备工艺需要发展和探索的重要课题。
芪参益气滴丸为黄芪、丹参、三七、降香制成的中药制剂，芪参益气滴丸能够显著改善心肌损伤、心功能减退的各种症状，具有剂量小、服用方便、溶出速度快、可直接经粘膜吸收入血、生物利用度高、疗效高及无胃肠刺激、无明显毒副作用的特点。用于：慢性心功能不全、心肌炎及后遗症、心肌梗塞恢复期、心肌纤维化。现有技术中，制备芪参益气滴丸主要采用以下方法，取黄芪、丹参、三七、降香、聚乙二醇-6000。将丹参、三七，用水煎煮，乙醇沉淀，回收乙醇，浓缩得浸膏；黄芪，用水煎煮乙醇沉淀，得到沉淀物；降香用水提取挥发油；取丹参三七浸膏、黄芪醇沉物及聚乙二醇-6000，水浴溶化，化匀后，加入降香挥发油，混匀，移至滴丸机中，制成滴丸。尽管现有技术对于芪参益气滴丸的制备已经非常成熟，但在制备过程中仍然面临上面提到的基质的使用量大，单位载药量小等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是需要提供一种新的芪参益气滴丸的制备方法，解决了现有技术中的问题，本发明所述的制备方法高速，高载药量，工序简单。
本发明还提供一种用本发明的方法制备的芪参益气微滴丸，所述微滴丸是指和现有滴丸体积相比，体积更小的滴丸。
本发明的一种新型芪参益气微滴丸，是由重量比为1：5‐5：1活性成分与药用辅料组成，所述的活性成分是由原药材按重量份黄芪100‐200份、丹参50‐100份、三七10‐20份降香油0.5‐2份制成。
优选的，活性成分是由原药材按重量份黄芪150‐180份、丹参75‐85份、三七13‐18份降香油0.5‐1份制成。
最优选的，活性成分是由黄芪150份、丹参75份、三七15份降香油1份制成。
优选本发明的微滴丸，是由重量比为1：3‐3：1的活性成分与滴丸基质制成。最优选是由重量比为1：1‐3活性成分与滴丸基质制成。
本发明所述的活性成分是芪参益气微滴丸制剂中的药物活性成分，它是通过用黄芪，丹参，三七，经过提取加工得到提取物，再加上降香挥发油得到的，该活性成分的制备属于现有技术，可以是本发明药材比例按照现有技术制备得到，或者购买市售的黄芪、丹参提取物、三七提取物，降香油得到。为了更好实现本发明，优选通过下述方法制备得到：
（1）丹参、三七在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩得丹参、三七提取物清膏；
（2）黄芪碱水条件下煎煮，滤过，滤液浓缩醇沉，滤过，回收乙醇，浓缩得黄芪清膏；
（3）丹参三七清膏和黄芪清膏混合均匀，加入降香油即可。
优选步骤（1）中丹参三七在碱性条件下PH水煎煮1‐3次，煎煮1‐3小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液加70‐100%乙醇至含醇量为50‐70%，静置，分离上清液，过滤，浓缩乙醇得丹参三七浸膏。最优选丹参、三七加水及适量碱煎煮2次，每次2小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.13～1.23（80℃），加乙醇使含醇量达65‐70％，静置12小时以上，滤过，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.30～1.38（80℃）的清膏，得丹参三七清膏。
上述步骤（2）中黄芪碱水煎煮1‐3次，每次1‐3小时，滤过，得滤液1，药渣加水提取1‐3次，每次1‐3小时，滤过，得滤液2，滤液1、2合并浓缩加50‐100%乙醇醇沉1‐3次，醇沉至含醇量为60‐80%，静置，滤过得滤液3，滤液3回收乙醇浓缩得黄芪提取物。
最优选步骤（2）黄芪加水及适量碳酸氢钠提取2小时，提取液滤过得滤液1；药渣继续加水提取1小时，提取液滤过得滤液2，滤液1、2合并浓缩至相对密度1.05～1.20（75±5℃），浓缩液加乙醇至含醇量60±1％，静置12小时以上，分离上清液，滤过，上清液减压回收乙醇至相对密度1.18～1.30（60±5℃）得浓缩液，浓缩液加乙醇至含醇量80±1％，静置12小时以上，分离上清液，滤过上清液减压回收乙醇浓缩至相对密度1.30～1.38（70±5℃）得黄芪提取物。
所述的碱性条件，不限于碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁中一种或几种，PH为7.5～9.0，。
本发明所述的滴丸基质选自：聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖中一种。优选聚乙二醇类，如固体聚乙二醇1000-8000；具体如聚乙二醇1000、2000、3000、4000、6000、8000中的一种多种组合，最佳为聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇4000-6000组合。
本发明中微滴丸的制备方法，包括如下步骤：
（1）化料步骤：将重量比为1：5‐5：1的活性成分与滴丸基质投入到均质机中1000～5000rpm均质混合，时间1～200min，然后3000～10000rpm均质化料，时间1～100min，温度60～100℃，得中间体料液；
（2）滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50～300Hz，滴制压力为0.5～4.0Bar，滴头温度70～300℃，滴制速度与步骤（1）化料速度匹配；
（3）冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0.2～4.0mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为0～-300℃。
优选的，步骤（1）中活性成分与滴丸基质重量比为1：3-3：1，低速均质3000～5000rpm，时间10～60min，混合物料，然后高速均质4000～9000rpm，时间5～30min，进行化料，温度保持在70～90℃，最佳为活性成分与滴丸基质的配比为1：1-3，最佳为低速均质（3000～4000rpm）混合物料，高速均质4000～6000rpm进行化料，时间6～30分钟，温度为75～85℃。
步骤（1）中所述的滴丸基质选自：聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖中一种。优选聚乙二醇类，如固体聚乙二醇1000-8000；具体如聚乙二醇1000、2000、3000、4000、6000、8000中的一种多种组合，最佳为聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇4000-6000组合。步骤（1）的均质化可以提高含量均匀性，使含量均匀性由原来的RSD=10%，提高至7%。
步骤（2）所述滴制方法采用振动滴制法使熔融药液滴出。所述振动滴制是指利用电动或气动振动原理，使滴头以设定频率，波形及振幅上下左右振动，使振动剪切力作用于流出的液柱，使其形成液滴。本发明优选振动滴制，所述的滴制振动频率（90～200Hz），滴制压力（1.0～3.0Bar），滴头温度（70～100℃）；最佳所述的振动频率137HZ，加速度4G，滴制压力1.8Bar滴头温度75～85℃。
所述的振动方式包括磁力/电动振动的方式、气动振动的方式。其中，气动振动的方式，振动频率，振幅大。当物料黏度超过800cp，电动方式无法将物料有效切割，造成滴头堵塞，影响滴丸制备时，可采用气动振动方式。本发明优选电动，物料粘度（500～1000cp）。所述滴制速度与步骤（1）化料速度匹配（滴制速度10～40Kg/hr）
在滴制过程中，利用振动波形作为PAT的监测指标，可测定滴丸的粒径分布情况，并可通过频闪装置对滴丸的流化状态进行实时监控。
步骤（3）中气体冷凝是指利用低温冷冷阱或对下落药滴快速冷却，使其凝固成形。冷却气体温度范围为0℃以下，优选冷却温度-60℃--140℃，更优选-80℃--120℃，优选气体为空气、氮气，惰性气体。所述的滴丸直径优选1.0-2.0mm。
上述步骤（2）、（3）振动滴制-空气冷凝工艺，滴丸丸重由原来23.5-27.5mg，减小至3-5mg，可用于胶囊灌装，空气冷凝解决国内产品液状石蜡残留问题。
本发明的滴丸制备方法还包括步骤（4）干燥方法，在大量的干燥方法中筛选出以后几种干燥方法，步骤（3）所述素丸采用低湿度环境下晾晒法、包衣锅干燥法、真空干燥箱烘干法、热风循环干燥箱烘干法、履带式微波干燥机干燥法、流化干燥包衣机干燥法中一种。根据成品率及产能优选包衣锅干燥法、履带式微波干燥机干燥法、和流化干燥包衣机干燥法。根据产业化优选流化床干燥法。详细如下表1不同干燥方法的优劣。
表1干燥方式的优缺点对比
为了更好的实现本发明的滴丸最佳用流化干燥设备干燥，-20-100℃干燥1-4小时得干燥滴丸素丸。优选采用梯度升温干燥法，0～20℃形成流化态，25℃干燥60分钟，45℃干燥30分钟，55℃干燥0～30分钟。该步骤保持滴丸处于流化状态，解决了滴丸粘连的问题，还提高了效率，产能可达30kg/h
本发明所述的滴丸制备方法，还包括步骤（5）包衣步骤，该方法是将热熔混合药液，在滴丸流化状态下，对滴丸在温度30-65℃进行载药包衣或在滴丸的滴制过程中，对素丸用包衣液包衣即得包衣滴丸；包衣液浓度为5-25%，优选18-20%，其中所述包衣材料选自：虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯或欧巴代。所述包衣材料与素丸重量比优选为1：50～1：25
为了更好实现本发明的滴丸制备方法，优选步骤（1）前还可以有物料预混步骤，将药物浸膏或粉末加水后，于30～80℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料，保证水分均一，使含水量9-16%（优选13.0%）。通过滴制料液含水量计算加水量。该步骤可以弥补干粉投料的不足，同时可以提高含量均匀性。
本发明的方法制得的滴丸可以直接包装，还可以装入胶囊后制成胶囊剂。同时还可增加逐粒胶囊称重，灌装后胶囊在包装之前进行高速逐粒称重，剔除可能存在的不合格胶囊。
本发明的方法特点在于首次将振动滴制，空气冷却与流化干燥包衣处理的工艺创造性地结合，并应用于滴丸制剂及滴丸胶囊制剂。提升了滴丸生产速率及成形质量，更简化了药品生产工序，具体如下：
1.将传统滴丸制备（自然/压力滴制+冷却液冷却）改变为振动滴制+空气冷却的工艺，满足了滴丸制备中对高速滴制、制备滴丸能力（直径2.5mm以下）以及提高载药量的要求，成倍提高滴丸载药量，大幅度降低辅料用量和服用剂量。从传统滴制的1-2丸/秒提升到1000-1250丸/秒，扩大产能；滴制丸径范围从2-4mm扩大到0.2-4mm滴丸均可滴制，可生产出能更好地满足胶囊灌装要求的小型中药滴制滴丸；通过调节振动参数及流化载药包衣，可将传统滴丸的载药量从25%左右提高至50%以上，辅料大幅度减少。
2.由于采用低温空气或惰性气体进行冷却，避免传统的采用液体石蜡及硅油等液体冷凝方式的后续残留溶剂处理手续，如后续脱油处理步骤，简化了操作工序，完全无有机溶剂残留，并降低了滴丸制备的成本；
3.增加的流化干燥包衣工艺，不仅解决了空气冷却方法制备滴丸在存放过程中，可能出现的粘连及成分析出、挥发油成分降低等问题，还能够减少干燥时间，从4-24小时的干燥时间节省到仅需2小时。使用流化包衣技术，喷射热熔药液进行载药包裹，可进一步提高滴丸载药量。也可使用该工序喷射进行滴丸包衣，以满足不同工艺要求（如缓释包衣，薄膜包衣，包糖衣等）。由于流化处理方式较温和，不仅可确保滴丸水分达到稳定值，也提高了着药及包衣的均匀性，不会出现传统滴丸裂丸和白点现象，同时提高了产品收率。
试验例一、本发明新型芪参益气微滴丸和现有芪参益气滴丸的物理参数比较：
具体实施方式
以下通过最佳实施示例，对本发明的工艺进一步加以详细说明。该实例仅用于说明本发明，而对本发明没有限制。
实施例1
取芪参益气微滴丸活性成分80g，聚乙二醇-6000165g，加水预混，40±10℃保温罐内搅拌60分钟以上，得到中间体（预混物），使含水量13.0%备用；先将PEG-6000加入化料罐中，加热至90℃，预先熔融，再加入中间体（预混物），采用低速均质（3200rpm）混合物料，混合完成后，提高均质速度至5000rpm进行化料，时间6分钟。化料过程中，物料温度保持在80±5℃。调节滴头的振动频率为137Hz，滴头温度控制80℃。药液通过加压方式滴制压力0.18MPa流入滴头，并从滴头底部滴出到冷却管道内。采用低温惰性气体冷却，冷却温度-115±5℃，使滴出的药液冷却成固态滴丸。然后将滴丸进行流化干燥及载药包衣，待物料在床体内形成较好的流态后，升温至25℃干燥60分钟，再升温至45℃干燥30分钟，继续升温至55℃干燥30分钟，然后降温至30℃以下出料。素丸水分控制在3.0-7.0%，得到中间体素丸。按照包衣投料量和处方计算包衣粉用量，包衣液的浓度为18%，配制包衣液，搅拌45分钟。设定进风温度为25℃将合格滴丸投入流化床后，提高设定进风温度至48℃，待物料温度达到38℃后，开始包衣。包衣过程中物料温度控制在35～45℃，包衣完成后降温至30℃以下出料，筛丸，得到中间体包衣丸。中间体包衣丸增重控制在3.3±0.7%，水分控制在3.0-7.0%。将制成的粒径为1.0～2.0mm滴丸进行胶囊装填，并通过胶囊检重机完成100%在线检重，然后包装成最终产品。
其中，滴制过程中滴丸成形情况通过频闪照射加目测，可进行实时在线监控及调整；在载药包衣后，为提高滴丸粒径均匀度及圆度，还可加入筛丸整粒步骤。
其中芪参益气微滴丸活性成分制备方法如下：
（1）丹参75份、三七15份在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩得丹参、三七提取物清膏；
（2）黄芪150份碱水条件下煎煮，滤过，滤液浓缩醇沉，滤过，回收乙醇，浓缩得黄芪清膏；
（3）丹参三七清膏和黄芪清膏混合均匀，加入降香油即可。
其中，步骤（1）中丹参、三七加水及适量碱煎煮2次，每次2小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩至相对密度为1.13～1.23（80℃），加乙醇使含醇量达65‐70％，静置12小时以上，滤过，回收乙醇，浓缩成相对密度为1.30～1.38（80℃）的清膏，得丹参三七清膏。
其中，步骤（2）中黄芪加水及适量碳酸氢钠提取2小时，提取液滤过得滤液1；药渣继续加水提取1小时，提取液滤过得滤液2，滤液1、2合并浓缩至相对密度1.05～1.20（75±5℃），浓缩液加乙醇至含醇量60±1％，静置12小时以上，分离上清液，滤过，上清液减压回收乙醇至相对密度1.18～1.30（60±5℃）得浓缩液，浓缩液加乙醇至含醇量80±1％，静置12小时以上，分离上清液，滤过上清液减压回收乙醇浓缩至相对密度1.30～1.38（70±5℃）得黄芪提取物。
其中，降香油1份为市场上购买的产品。
实施例2
一种芪参益气微滴丸，由重量比为1：5的芪参益气微滴丸活性成分与滴丸基质制成，所述的活性成分是由原药材按重量份黄芪100份、丹参50份、三七10份降香油0.5份用下述方法制备得到的：（1）丹参、三七在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩得丹参、三七提取物清膏，（2）黄芪碱水条件下煎煮，滤过，滤液浓缩醇沉，滤过，回收乙醇，浓缩得黄芪清膏，（3）丹参三七清膏和黄芪清膏混合均匀，加入降香油即可。
其制备方法与实施例1相同。
实施例3
1一种芪参益气微滴丸是由重量比为5：1芪参益气微滴丸活性成分与滴丸基质制成，所述的活性成分是由原药材按重量份黄芪200份、丹参100份、三七20份降香油2份通过下述方法制备得到的：（1）丹参、三七在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩得丹参、三七提取物清膏，（2）黄芪碱水条件下煎煮，滤过，滤液浓缩醇沉，滤过，回收乙醇，浓缩得黄芪清膏，（3）丹参三七清膏和黄芪清膏混合均匀，加入降香油即可。
其制备方法与实施例1相同。
实施例4
取芪参益气微滴丸活性成分80g，环糊精和琼脂1:1的混合物165g，制备成芪参益气微滴丸，制备方法如下：
（1）化料步骤：芪参益气微滴丸活性成分与环糊精和琼脂1:1的混合物投入到均质机中1000rpm均质混合，时间1min，然后3000rpm均质化料，时间1min，温度60℃，得中间体料液；
（2）滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50Hz，滴制压力为0.5Bar，滴头温度70℃，滴制速度与步骤（1）化料速度匹配；
（3）冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0.2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为0～℃。
实施例5
取芪参益气微滴丸活性成分80g，阿拉伯胶和乳糖=1:1的混合物165g，制备成芪参益气微滴丸，制备方法如下：
（1）化料步骤：将芪参益气微滴丸活性成分与阿拉伯胶和乳糖=1:1的混合物投入到均质机中5000rpm均质混合，时间200min，然后10000rpm均质化料，时间100min，温度100℃，得中间体料液；
（2）滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为300Hz，滴制压力为4.0Bar，滴头温度300℃，滴制速度与步骤（1）化料速度匹配；
（3）冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为4.0mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-300℃。
实施例6
取芪参益气微滴丸活性成分80g，乳糖醇165g，制备成芪参益气微滴丸，制备方法如下：
（1）化料步骤：将芪参益气微滴丸活性成分与乳糖醇投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间50min，温度80℃，得中间体料液；
（2）滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为150Hz，滴制压力为2Bar，滴头温度150℃，滴制速度与步骤（1）化料速度匹配；
（3）冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-100℃。
（4）干燥步骤，采用流化干燥设备干燥，50℃干燥2小时，得干燥滴丸素丸。
（5）包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液浓度为10%，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
实施例7
取芪参益气微滴丸活性成分80g，聚乙二醇8000165g，制备成芪参益气微滴丸，制备方法如下：
将芪参益气微滴丸活性成分粉末加水后，于60℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
（1）化料步骤：
将芪参益气微滴丸活性成分与聚乙二醇8000投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间50min，温度80℃，得中间体料液；
（2）滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为150Hz，滴制压力为2Bar，滴头温度150℃，滴制速度与步骤（1）化料速度匹配；
（3）冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-100℃。
（4）干燥步骤，采用流化干燥设备干燥，50℃干燥2小时，得干燥滴丸素丸。
（5）包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液浓度为10%，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
实施例8
取芪参益气微滴丸活性成分90g，聚乙二醇1000270g，制备成芪参益气微滴丸，制备方法如下：
将芪参益气微滴丸活性成分粉末加水后，于30℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
（1）化料步骤：
将芪参益气微滴丸活性成分与聚乙二醇1000投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间20min，温度100℃，得中间体料液；
（2）滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率100HZ，加速度1G，滴制速度10Kg/hr，滴制压力1.0Bar，滴头温度70℃。
滴制速度与步骤（1）化料速度匹配；
（3）冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-80℃。
（4）干燥步骤，干燥采用梯度升温干燥法，-20℃形成流化态，15℃干燥10分钟，35℃干燥10分钟，55℃干燥0分钟，得干燥滴丸素丸。
（5）包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液浓度为10%，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
实施例9
取芪参益气微滴丸活性成分105g，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000=1:1的组合35g，制备成芪参益气微滴丸，制备方法如下：
将芪参益气微滴丸活性成分粉末加水后，于80℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
（1）化料步骤：
将芪参益气微滴丸活性成分与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000=1:1的组合投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间80min，温度80℃，得中间体料液；
（2）滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率200HZ，加速度20G，滴制速度40Kg/hr，滴制压力3.0Bar，滴头温度100℃。
滴制速度与步骤（1）化料速度匹配；
（3）冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为120℃。
（4）干燥步骤，干燥采用梯度升温干燥法，30℃形成流化态，35℃干燥120分钟，55℃干燥60分钟，100℃干燥60分钟，得干燥滴丸素丸。
（5）包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液浓度为10%，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
Claims (16)
1.一种芪参益气微滴丸制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化料步骤：将重量比为1：5-5：1的芪参益气微滴丸活性成分与滴丸基质投入到均质机中1000～5000rpm均质混合，时间1～200min，然后3000～10000rpm均质化料，时间1～100min，温度60～100℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50～300Hz，滴制压力为0.5～4.0Bar，滴头温度70～300℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0.2～4.0mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为0～-300℃；
所述的芪参益气微滴丸活性成分是由原药材按重量份黄芪100-200份、丹参50-100份、三七10-20份、降香油0.5-2份制成。
2.如权利要求1所述的微滴丸制备方法，其特征在于，所述的芪参益气微滴丸活性成分是通过下述方法制备得到的：(1)丹参、三七在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩得丹参、三七提取物清膏，(2)黄芪碱水条件下煎煮，滤过，滤液浓缩醇沉，滤过，回收乙醇，浓缩得黄芪清膏，(3)丹参、三七清膏和黄芪清膏混合均匀，加入降香油即可。
3.如权利要求1所述的微滴丸制备方法，其特征在于：还包括步骤(4)干燥步骤，采用流化干燥设备干燥，-20℃至100℃干燥1-4小时，得干燥滴丸素丸。
4.如权利要求1所述的微滴丸制备方法，其特征在于；还包括步骤(5)包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：50～1：10，包衣液浓度为5～25％，温度30-65℃包衣即得包衣滴丸。
5.如权利要求1所述的微滴丸制备方法，其特征在于：所述步骤(1)前还有物料预混步骤，将芪参益气微滴丸活性成分粉末加水后，于30～80℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
6.如权利要求1所述的微滴丸制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中混合物料和化料的时间为20～80分钟，温度为80～100℃，芪参益气微滴丸活性成分与滴丸基质重量比1：3～3：1。
7.如权利要求1所述的微滴丸制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)所述的振动频率100～200HZ，加速度1～20G，滴制速度10～40Kg/hr，滴制压力1.0～3.0Bar，滴头温度70～100℃。
8.如权利要求1所述的微滴丸制备方法，其特征在于：所述步骤(3)冷却气体为冷却空气、冷却氮气或惰性气体中一种，冷却气体温度为-80～-120℃。
9.如权利要求3所述的微滴丸制备方法，其特征在于：所述的步骤(4)中干燥采用梯度升温干燥法，-20～30℃形成流化态，15～35℃干燥10～120分钟，35～55℃干燥10～60分钟，55～100℃干燥0～60分钟。
10.如权利要求1所述的微滴丸制备方法，其特征在于：芪参益气微滴丸活性成分活性成分是由原药材按重量份黄芪150-180份、丹参75-85份、三七13-18份、降香油0.5-1份制成。
11.如权利要求1所述的微滴丸制备方法，其特征在于：芪参益气微滴丸活性成分活性成分是由黄芪150份、丹参75份、三七15份、降香油1份制成。
12.如权利要求2所述的微滴丸制备方法，其特征在于：步骤(1)丹参三七在碱性条件下PH水煎煮1-3次，煎煮1-3小时，过滤，滤液浓缩，浓缩液加70-100％乙醇至含醇量为50-70％，静置，分离上清液，过滤，浓缩乙醇得丹参、三七浸膏；步骤(2)中黄芪碱水煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，得滤液1，药渣加水提取1-3次，每次1-3小时，滤过，得滤液2，滤液1、2合并浓缩加50-100％乙醇醇沉1-3次，醇沉至含醇量为60-80％，静置，滤过得滤液3，滤液3回收乙醇浓缩得黄芪提取物。
13.如权利要求9所述的微滴丸制备方法，其特征在于：所述的步骤(4)中干燥采用梯度升温干燥法0～20℃形成流化态，25℃干燥60分钟，45℃干燥30分钟，55℃干燥0～30分钟。
14.如权利要求4所述的微滴丸制备方法，其特征在于：所述的步骤(5)包衣液浓度18-20％，其中所述包衣材料选自：虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯或欧巴代。
15.如权利要求1所述的芪参益气微滴丸制备方法，其特征在于，包括如下步骤取芪参益气微滴丸活性成分80g，聚乙二醇-6000 165g，加水预混，40±10℃保温罐内搅拌60分钟以上，得到中间体预混物，使含水量13.0％备用；先将PEG-6000加入化料罐中，加热至90℃，预先熔融，再加入中间体预混物，采用低速均质3200rpm混合物料，混合完成后，提高均质速度至5000rpm进行化料，时间6分钟；化料过程中，物料温度保持在80±5℃；调节滴头的振动频率为137Hz，滴头温度控制80℃；药液通过加压方式滴制压力0.18MPa流入滴头，并从滴头底部滴出到冷却管道内；采用低温惰性气体冷却，冷却温度-115±5℃，使滴出的药液冷却成固态滴丸；然后将滴丸进行流化干燥及载药包衣，待物料在床体内形成较好的流态后，升温至25℃干燥60分钟，再升温至45℃干燥30分钟，继续升温至55℃干燥30分钟，然后降温至30℃以下出料；素丸水分控制在3.0-7.0％，得到中间体素丸；按照包衣投料量和处方计算包衣粉用量，包衣液的浓度为18％，配制包衣液，搅拌45分钟；设定进风温度为25℃将合格滴丸投入流化床后，提高设定进风温度至48℃，待物料温度达到38℃后，开始包衣；包衣过程中物料温度控制在35～45℃，包衣完成后降温至30℃以下出料，筛丸，得到中间体包衣丸；中间体包衣丸增重控制在3.3±0.7％，水分控制在3.0-7.0％；将制成的粒径为1.0～2.0mm滴丸进行胶囊装填，并通过胶囊检重机完成100％在线检重，然后包装成最终产品；滴制过程中滴丸成形情况通过频闪照射加目测，可进行实时在线监控及调整；在载药包衣后，为提高滴丸粒径均匀度及圆度，还可加入筛丸整粒步骤；
其中芪参益气微滴丸活性成分制备方法如下：
(1)丹参75份、三七15份在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩得丹参、三七提取物清膏；
(2)黄芪150份碱水条件下煎煮，滤过，滤液浓缩醇沉，滤过，回收乙醇，浓缩得黄芪清膏；
(3)丹参三七清膏和黄芪清膏混合均匀，加入降香油即可，
其中，步骤(1)中丹参、三七加水及适量碱煎煮2次，每次2小时，过滤，合并滤液，滤液浓缩至相对密度80℃为1.13～1.23，加乙醇使含醇量达65-70％，静置12小时以上，滤过，回收乙醇，浓缩成相对密度80℃为1.30～1.38的清膏，得丹参、三七清膏；
其中，步骤(2)中黄芪加水及适量碳酸氢钠提取2小时，提取液滤过得滤液1；药渣继续加水提取1小时，提取液滤过得滤液2，滤液1、2合并浓缩至相对密度75±5℃为1.05～1.20，浓缩液加乙醇至含醇量60±1％，静置12小时以上，分离上清液，滤过，上清液减压回收乙醇至相对密度60±5℃为1.18～1.30得浓缩液，浓缩液加乙醇至含醇量80±1％，静置12小时以上，分离上清液，滤过上清液减压回收乙醇浓缩至相对密度70±5℃为1.30～1.38得黄芪提取物；降香油1份为市场上购买的产品。
16.一种芪参益气微滴丸，其特征在于，是由权利要求1-15任意一项制备方法得到的。
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