CN104274520B - 一种中药组合物及其制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种中药组合物及含有中药组合物的微滴丸，该药物具有很好的治疗心血管作用，所述中药组合物，是由丹参三七提取物和冰片组成的。

Description

一种中药组合物及其制剂
技术领域
本发明涉及一种中药组合物及微滴丸，该中药组合物和微滴丸具有很好治疗心血管作用，并且制备工艺可用于制备高载药量滴丸，包衣滴丸以及滴丸胶囊。
背景技术
随着生活水平的提高、世界人口老龄化及发病群体的年轻化，心脑血管病人逐年增加，已经成为危害人类健康的第二大疾病。心绞痛是一种由心肌暂时缺血、缺氧所引起的，以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合症。冠心病心绞痛是指由于冠状动脉硬化或痉挛导致心肌缺血、缺氧所引起的心绞痛，约占心绞痛患者的90％。
目前治疗心绞痛的方法以扩张血管、降低血黏度、抗血小板凝聚、抗凝血为主。应用的传统西药为硝酸酯、亚硝酸酯类、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂等，但是均存在较大的毒副作用，不宜长期服用，多为症状性的治疗而对病程进展无较大作用。例如服用硝酸甘油后有时会出现头胀、头内跳动、心跳加快，甚至昏厥[参见新编药物学(第14版)264页]，近年来又发现有致严重低血压[参见中国现代医学杂志1997；7(4):42；陕西医学杂志1996；25(5):315]、易产生耐受性[参见南方护理杂志1996；3(5):7～9]等问题，阻碍了其在临床上的应用。
虽然亦有不少治疗心绞痛的中成药，其中丸、散、膏、丹、汤剂早已成为古老的历史，现代人极少应用。目前市场上有普通复方丹参片和胶囊等制剂出售，但普通片剂、胶囊生产工艺落后，有效成分含量低，无质量控制指标，需口服经胃肠道吸收，在肝脏发生首过效应后吸收入血，生物利用度低，吸收慢.并不能适合心绞痛病人的急救之需。
滴丸是中药制剂的传统剂型，它的优点在于：生产周期短,无粉尘污染；生物利用率高,起效迅速,局部给药有长效作用；能减小药物挥发,增加药物稳定性；且便于携带贮存。
但传统滴丸的制备工艺，采用将融化物料滴到与不相混溶的冷却介质中来获得，由于主要依靠下落重力、药液表面张力及内应力的作用成形，所以基质的使用量大，单位载药量小，主药载药量一般仅在25％左右，不符合国际市场对于PEG类辅料每日最高服用剂量不超过700mg的限制，无法满足国际市场要求。而且传统滴丸工艺很难做到小于2.5mm粒径的滴丸，病人每次需要服用大量不易吞咽的药丸，不适应现代快节奏的要求，也容易出现剂量不准等问题，不易为国际接受。滴制频次较低，圆度不够，丸重及滴丸大小差异较大，为保证滴制 效果,需加入大量的基质,导致单位载药量小,服药量较大；使用冷却液凝固滴丸，需加入后期除油工序，且会有冷却液无法除尽带来的有机溶剂残留问题。
用传统滴丸干燥方法，时间长，速度慢，干燥不均匀，容易造成含有挥发油的产品的挥发或含有冰片的物质在干燥过程中容易析出冰片。
如何找到一种能够有效增加生产速率，降低基质使用量，提高载药量，并能制备小粒径滴丸，同时具备制备普通滴丸剂及滴丸胶囊能力的生产工艺，是现在滴丸制备工艺需要发展和探索的重要课题。
复方丹参滴丸为天士力公司开发的活血化瘀、理气止痛中药，用于胸中憋闷、心绞痛，其主要成分为丹参、三七、冰片，其药理作用包括1增加冠脉血流量，2增加心肌耐缺氧保护缺血心肌，3抗血小板聚集防止血栓形成，4改善微循环。
现有复方丹参滴丸的制备方法主要包括：将丹参、三七水煮提取得到提取液，将提取液浓缩得到浸膏，将浸膏和滴丸基质混合，放入滴丸机中，投料比为：提取物浸膏：基质＝1：5.5，加入另一成分冰片90℃混匀，化料时间1.5小时，以液体石蜡为冷凝剂，冷凝液温度1℃，滴距7cm，滴速每分钟35滴制成复方丹参滴丸。尽管现有技术对于复方丹参滴丸的制备已经非常成熟，但在制备过程中仍然面临上面提到的基质的使用量大，单位载药量小等问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是需要提供一种中药组合物，该组合物具有很好的心血管作用。
本发明还提供了含中药组合物的微滴丸，所述微滴丸是指和现有滴丸体积相比，体积更小的滴丸。
本发明也提供了上述微滴丸的制备方法，解决了现有技术中的问题，该方法高速，高载药量，工序简单。
本发明通过以下技术方案实现的：
一种中药组合物，是由重量百分比的丹参三七提取物50.0-99.9％和冰片0.1-50.0％组成，其中丹参三七提取物含有重量份比丹参素：丹酚酸T：原儿茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A；三七皂苷R1：人参皂苷Rg1：人参皂苷Re：人参皂苷Rb1：人参皂苷Rd：二氢丹参酮Ⅰ：丹参酮Ⅰ：隐丹参酮：丹参酮ⅡA＝(2-6)：(0.5-2)：(1-3)：(0.2-1)：(0.2-1)：(0.5-2)：(0.5-2)：(0.2-1)：(1-4)：(0.1-0.5)：(1-4)：(0.1-1)： (0.01-0.05):(0.05-0.1):(0.02-0.1):(0.1-0.5)。
优选本发明所述的中药组合物，其是由重量百分比的丹参三七提取物75.0-99.9％和冰片0.1-25.0％组成。
进一步优选本发明所述的中药组合物，其是由重量百分比的丹参三七提取物90.0-99.9％和冰片0.1-10.0％组成。
上述丹参三七提取物中包含丹参素：丹酚酸T：原儿茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A；三七皂苷R1：人参皂苷Rg1：人参皂苷Re：人参皂苷Rb1：人参皂苷Rd：二氢丹参酮Ⅰ：丹参酮Ⅰ：隐丹参酮：丹参酮ⅡA＝(3-4):(0.9-1.2):(1.4-2.0)：(0.5-0.7):(0.5-0.9)：(1-1.6)：(0.7-1.2)：(0.5-0.9)：(1.8-2.8)：(0.2-0.4)：(1.7-2.2)：(0.2-0.6)：(0.03-0.04)：(0.07-0.08)：(0.05-0.06):(0.26-0.28)。
进一步优选丹参三七提取物中包含参素：丹酚酸T：原儿茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A；三七皂苷R1：人参皂苷Rg1：人参皂苷Re：人参皂苷Rb1：人参皂苷Rd：二氢丹参酮Ⅰ：丹参酮Ⅰ：隐丹参酮：丹参酮ⅡA＝3.6:1.1:1.7:0.6：0.7:1.3:0.9:0.7:2.4:0.3:1.8:0.4：0.03：0.07:0.06:0.27。
所述丹参三七提取物是由原药材按重量份丹参75-90份，三七10-25份制成。
优选丹参三七提取物是由原药材按重量份丹参80-86份，三七15-18份制成。
最优选丹参三七提取物是由原药材按重量份丹参82-84份，三七16-17份制成。
为了更好实现本发明目的。所述的丹参三七提取物优选通过下述方法制备得到：
丹参、三七分别或同一在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇得浸膏即得丹参三七提取物或浸膏干燥即得丹参三七提取物备用。
进一步优选，本发明的丹参三七提取物，是通过下述方法得到：
步骤(1)中丹参三七在碱性条件下PH水煎煮1-3次，煎煮1-3小时，过滤，滤液I备用，
步骤(2)药渣加水煎煮1-3次，每次1-3小时，滤过，滤液II备用，
步骤(3)滤液I、II合并浓缩，浓缩液醇沉，静置，取上清液，过滤，回收乙醇，浓缩得
浸膏即得丹参三七提取物或，浸膏干燥即得丹参三七提取物。
步骤(1)所述的碱性条件，不限于碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢钠、磷酸二氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁中一种或几种，PH为7.5-9.0，加入量为药材量1-4.5％(优选2.25-3％)保证丹参素钠和丹酚酸T提取完全。
步骤(3)优选加入70-100％乙醇醇沉(最佳95％乙醇)，醇沉至浓度优选(60-75％)。
最优选的，本发明的丹参三七提取物，是通过下述方法制备得到的：
步骤(1)取丹参药材切5cm以下，三七粉碎成1cm以下颗粒，备用；称取碳酸氢钠适量(药材量2.25-3％)，备用；将称量好的丹参、三七、碳酸氢钠投入提取罐中，每罐加5倍量工艺用水，加热煮沸，保持沸腾约2h±20min，过滤，
步骤(2)药渣进行第二次提取，加入4倍量水，加热煮沸，保持沸腾约1h±15min，过滤，药渣弃去；
步骤(3)提取液减压浓缩至相对密度为1.16-1.20(80±5℃)或相应48-52％糖度，得浓缩液；浓缩液打入醇沉罐中，加入适量乙醇调至含醇量为65-70％，静止12-24小时，至沉淀完全，分离上清液，沉淀弃去；上清液浓缩得浸膏即得丹参三七提取物或浸膏干燥即得丹参三七提取物。
本发明的中药组合是由上述丹参三七提取物和冰片按照比例混合均匀即可。本发明所述的中药组合物可以是浸膏也可以是粉末。
本发明所述丹参三七提取中的丹参素、原儿茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹参酮ⅡA、都属于已知物质。有关检测方法均使用现有技术中的方法。本法对上述丹参三七提取物的有效成分进行检测，首次发现其含有上述重量比例的有效组分，且含有新的化合物丹酚酸T。
本发明所述的丹酚酸T是酚酸类新化合物，经过化合物的理化性质、高分辨质谱(QFT-ESI)、电喷雾质谱(ESI-MS)、1H-NMR、13C-NMR、DEPT、COSY、HMBC、HMQC、CD等图谱的鉴定(图1-图10)，确证了其结构。
其结构式如下
其制备方法和鉴定方法具体为：取丹参饮片，置中药煎煮器中，加入丹参饮片质量6倍量的0.3％(w/v)的碳酸氢钠水溶液，煎煮2.5h，滤过；滤液浓缩至相对密度1.22(80℃)的水提浸膏。
在上述浸膏中加入95％(v/v)乙醇进行醇沉至醇含量60％(v/v)(25℃)，静置24h；取上清液减压浓缩至相对密度1.32(60℃)的醇沉浸膏。
将上述醇沉浸膏用水溶解，过AB-8大孔吸附树脂，用pH＝3.0的盐酸水溶液冲洗至洗脱液近乎无色，然后，用柱体积5倍量的95％(v/v)乙醇进行洗脱，洗脱液浓缩为无醇味的浸膏。
将前一步骤得到的浸膏用流动相溶解(乙腈:水:甲酸(体积比)＝15:85:1)，使用法国NOVASEP LC80-600动态轴向高压制备液相色谱仪进行纯化，色谱填料为C18反相硅胶柱(10μm，YMC公司)；用乙腈:水:甲酸(体积比)＝15:85:1进行等度洗脱；流速300mL/min；检测波长280nm。使用高效液相色谱法监测洗脱过程，收集保留时间在21.2-24.0min的组分，用旋转蒸发仪浓缩至干，得到丹酚酸T样品。
将上述丹酚酸T样品用流动相(乙腈:水:甲酸(体积比)＝17:83:1)溶解，使用Waters Prep400制备液相色谱仪进行手性异构体分离，色谱柱为CHI OD-RH反相手性色谱柱(250×20mm，5μm)；用乙腈:水:甲酸(体积比)＝17:83:1进行等度洗脱；流速25mL/min；检测波长280nm。使用高效液相色谱法监测洗脱过程，收集保留时间在19.5-21.1min的(S)-丹酚酸T组分、23.9-25.3min的(R)-丹酚酸T组分，先用旋转蒸发仪在30℃下浓缩洗脱液，然后再冻干，得到(S)-丹酚酸T和(R)-丹酚酸T纯品。
高分辨质谱给出准分子离子峰[M-H]-(S)-丹酚酸T m/z＝537.1033；(R)-丹酚酸Tm/z＝537.1032。
(S)-丹酚酸T和(R)-丹酚酸T的核磁共振图谱数据归属见下表1，2：
表1(S)-丹酚酸T的核磁共振数据(DMSO，J Hz)
表2(R)-丹酚酸T的核磁共振数据(DMSO，J Hz)
本发明的中药组合物制成药学上可接受的制剂或者作为有效活性物质基础制备药物组合物。
本发明的中药组合物，是单位剂量的药物制剂形式，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。
本发明的中药组合物其中的有效组分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。
本发明的中药组合物，通过将上述有效组分和药物可接受的载体混合制备得到。
本发明的中药组合物，其药物制剂形式可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。
本发明的中药组合物，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。
适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。
口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维 素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。
对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。
本发明的中药组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β－环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
本发明的中药组合物优选制成滴丸剂，最佳为微滴丸。
本发明所述的中药组合物微滴丸，是由重量比为1：5-5：1中药组合物与滴丸基质制成。
优选本发明的中药组合物微滴丸，是由重量比为1：3-3：1中药组合物与滴丸基质制成。
最优选是由重量比为1-1：3中药组合物与滴丸基质组成。
本发明还提供了该微滴丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)化料步骤：将重量比为1：5-5：1的中药组合物与滴丸基质投入到均质机中1000-5000rpm均质混合，时间1-200min，然后3000-10000rpm均质化料，时间1-100min，温度60-100℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50-300Hz，加速度1-15G,滴制压力为0.5-4.0Bar，滴头温度70-200℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0.2-4.0mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为0至-150℃。
本发明步骤(1)中优选中药组合物与基质重量比为1：3-3：1，低速均质3000-5000rpm， 时间10-60min，混合物料，然后高速均质4000-9000rpm，时间5-30min，进行化料，温度保持在70-90℃。
步骤(1)最优选中药组合物与滴丸基质的配比为1：1-3，低速均质(3000-4000rpm)混合物料，时间10～30min，高速均质4000-6000rpm进行化料，时间6-30分钟，温度为75-85℃。
步骤(1)中所述的滴丸基质选自：聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖中一种。优选聚乙二醇类，如固体聚乙二醇1000-8000；即聚乙二醇1000、2000、3000、4000、6000、8000中的一种多种组合，最佳为聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇4000-6000组合。步骤(1)的均质化可以提高含量均匀性，使含量均匀性由原来的RSD＝10％，提高至7％。
本发明步骤(2)所述滴制方法采用振动滴制法使熔融药液滴出。所述振动滴制是指利用电动或气动振动原理，使滴头以设定频率，波形及振幅上下左右振动，使振动剪切力作用于流出的液柱，使其形成液滴。本发明优选振动滴制，所述的滴制振动频率(90-200Hz)，加速度3-10G，滴制压力(1.0-3.0Bar)，滴头温度(70-100℃)；最佳所述的振动频率130-140HZ，加速度3.5-4.5G，滴制压力1.8Bar滴头温度75-85℃。
所述的振动方式包括磁力/电动振动的方式、气动振动的方式。其中，气动振动的方式，振动频率，振幅大。当物料黏度超过800cp，电动方式无法将物料有效切割，造成滴头堵塞，影响滴丸制备时，可采用气动振动方式。本发明优选电动，物料粘度(500-1000cp)。所述滴制速度与步骤(1)化料速度匹配(滴制速度10-40Kg/hr，优选12-30Kg/hr，进一步优选15-25Kg/hr)
本发明所述步骤(3)中气体冷凝是指利用低温冷阱或对下落药滴快速冷却，使其凝固成形。冷却气体温度范围为0℃以下，具体为0至-150℃，优选冷却温度-60℃至-140℃，更优选-80℃至-120℃，优选气体为空气、氮气，惰性气体。所述的滴丸直径优选1.0-2.0mm。
上述步骤(2)、(3)振动滴制-空气冷凝工艺，滴丸丸重由原来23.5-27.5mg，减小至3-5mg，可用于胶囊灌装，空气冷凝解决国内产品液状石蜡残留问题。
上述微滴丸滴制可以采取专利CN101229099B、CN100574856C中的设备进行滴制。
本发明的滴丸制备方法还包括步骤(4)干燥方法，在大量的干燥方法中筛选出以下几种干燥方法，步骤(3)所述素丸采用低湿度环境下晾晒法、包衣锅干燥法、真空干燥箱烘干法、热风循环干燥箱烘干法、履带式微波干燥机干燥法、流化干燥包衣机干燥法中任一种进行干 燥。根据成品率及产能优选包衣锅干燥法、履带式微波干燥机干燥法、和流化干燥包衣机干燥法。根据产业化优选流化床干燥法。详细如下表1不同干燥方法的优劣。
表3干燥方式的优缺点对比
为了更好的实施本发明的为微滴丸的制备方法，最佳用流化干燥设备干燥，-20-90℃干燥1-4小时得干燥滴丸素丸。优选采用梯度升温干燥法，-20-30℃形成流化态，15-35℃干燥10-120分钟，35-55℃干燥10-60分钟，55-100℃干燥0-60分钟。更优选0-20℃形成流化态，25℃干燥60分钟，45℃干燥30分钟，55℃干燥0-30分钟。该步骤保持滴丸处于流化状态，解决了滴丸粘连的问题，还提高了效率，产能可达30kg/h。
本发明所述的微滴丸制备方法，还包括步骤(5)包衣步骤，该方法是将热熔混合药液，在滴丸流化状态下，对滴丸在温度30-65℃进行包衣即得包衣滴丸；包衣液浓度为5-25％，优选18-20％，其中所述包衣材料选自：虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯或欧巴代。所述包衣材料与素丸重量比优选为1：50-1：25
为了更好实现本发明的滴丸制备方法，优选步骤(1)前还可以有物料预混步骤，将药物浸膏或粉末加水后，于30-80℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料，保证水分均一，使含水量9-16％(优选13.0％)。通过滴制料液含水量计算加水量。该步骤可以弥补干粉投料的不足，同时可以提高含量均匀性。
本发明的方法制得的滴丸可以直接包装，还可以装入胶囊后制成胶囊剂。同时还可增加逐粒胶囊称重，灌装后胶囊在包装之前进行高速逐粒称重，剔除可能存在的不合格胶囊。
为了更好的证明本发明的有益效果，通过下述试验来说明
试验例一本发明中药组合物的药效试验
1实验材料
1.1动物。
SD大鼠，雄性，体重200g，北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证号：SCXK(京)2007-0001。
家兔，体重1.7-2.0kg，雄性，由南京江宁县汤山青龙山动物繁殖场提供，实验动物生产许可证：SCXK(苏)2007-2008，实验动物使用许可证：SCXK(苏)2007-2008。
1.2药物与试剂
按照实施例1制备：丹参三七提取物2种，天津天士力制药股份有限公司技术部提供。提取物A(加冰片)、提取物B(无冰片)。水合氯醛，氯化三苯基四氮唑(TTC)。
阿司匹林肠溶片：南京白敬宇制药有限责任公司，批号：111001。
AA(花生四烯酸)：规格10mg/瓶，sigma公司提供，批号1001126252。
ADP(腺嘌呤核苷二磷酸单钠盐)：上海伯奥生物科技有限公司(进口分装)，批号：990527；
胶原：规格10mg/瓶，sigma公司提供，批号1001162038
2.实验方法
2.1大鼠急性心肌梗死实验
32只动物按体重随机分为正常组，模型组、提取物A组(加冰片)、提取物B组(无冰片)，每组8只。
动物分组后，灌胃给药1周，见表1。第8天，动物以10％水合氯醛(3ml/kg)腹腔内麻醉。麻醉后仰卧位固定于鼠板上，将导线插入大鼠右前肢和双后肢皮下，接MedLab-U/8c生物信号采集处理系统记录大鼠II导心电图。左胸前壁剃毛，经口腔气管插管，接动物呼吸机，呼吸频率80次/min，潮气量3ml/100g，吸呼比1∶1。胸部以左前外侧切口剪断第三肋进胸，用镊子小心提起心包膜并撕开，大部分动物在左心耳下缘与肺动脉圆锥间可以看见左冠状静脉主干走行，LAD与之伴行。用4-0医用缝合丝线在距左心耳下缘约1-2mm处，左冠状静脉主干附近的室间沟内，将LAD连同少量心肌组织一起缝扎。然后逐层关胸，待大鼠自主呼吸恢复后拔除气管插管。
检测指标设定：结扎4小时后，动物处死，将心脏取下,0.9％氯化钠注射液冲洗吸去水分，沿冠状沟剪去心房称心室湿质量。沿心室沟从心尖到心基部平行将心室切成1mm厚的心肌片(5片)，将心肌置于TTC染色剂中，在37℃恒温水浴中染色15min，正常心肌被染为红色，梗死区心肌为白色，精密称取每片心肌梗死区湿质量，然后计算梗死区湿重量占心室湿质量的百分率(％)判断梗死范围。
表4分组及给药
2.2家兔血小板聚集率实验
家兔随机分为4组：模型对照组给予蒸馏水、阿司匹林60mg/ml组，提取物A低、高剂量组给药剂量为42、84mg/kg(分别为临床等效剂量的1、2倍)；灌胃给药，每日1次，连续7天。给药容积为1ml/kg体重。于第7天灌胃给药后60min局麻下颈动脉放血，枸橼酸钠(3.8％)1:9抗凝，以1000r/min离心10min，取富血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r/min离心，取贫血小板血浆(PPP)，聚集诱导剂用ADP(终浓度3μg/ml)，AA(终浓度80μg/ml)，胶原(5μg/ml)。用STEELI EX血小板聚集及凝血因子分析仪测定血小板max聚集率，并按下述公式计算抑制率。
2.实验结果
2.1大鼠心肌梗塞实验结果
结果见表5，在预给药7天后，提取物A、B组，心肌梗死部分重量(0.0685±0.0182，0.0923±0.0191)与模型组(0.1209±0.0199g)比较明显减少，且有统计学意义。根据组间比较数据，A组的心梗比例相较B组有显著的降低，且两组间数据存在显著性差异(p<0.05)。
表5丹参三七提取物对大鼠心肌梗死重量的影响(n＝6)
注：和模型组相比，*：p<0.05；和A组相比，#：p<0.05
2.2对家兔血小板聚集率的影响结果
由表6可见，提取物A对ADP诱导的家兔血小板聚集率、有抑制作用，与空白组比较差异有显著性。提取物A抑制ADP诱导的血小板聚集作用和阿斯匹林无显著性差异。
表6.提取物A对ADP诱导家兔血小板聚集率的影响
*P<0.05**P<0.01，与空白组比较。
由表7可见，提取物A对AA诱导的家兔血小板聚集率、有抑制作用，与空白组比较差异有显著性。提取物A抑制AA诱导的血小板聚集作用和阿斯匹林无显著性差异。
表7.提取物A对AA诱导家兔血小板聚集率的影响
*P<0.05**P<0.01，与模型对照组比较。
由表8可见，提取物A对胶原诱导的家兔血小板聚集率、有抑制作用，与空白组比较差异有显著性。提取物A抑制胶原诱导的血小板聚集作用和阿斯匹林无显著性差异。
表8.提取物A对胶原诱导家兔血小板聚集率的影响
*P<0.05**P<0.01，与模型对照组比较。
3.讨论
根据本实验结果，仅用丹参三七提取物(B组)，连续给予7天，即可起到抗大鼠结扎性心肌梗塞的药效作用。
丹参三七提取物加上冰片(A组)连续给予7天，该组动物的心梗率明显小于不含冰片的B组。而且对ADP、AA、胶原诱导的家兔血小板聚集率均有显著抑制作用。
初步结论为在抗心肌梗塞的药效中，增加冰片具有一定加强药效作用。
试验例2两种复方丹参滴丸样品对大鼠急性心肌梗死影响比较试验
1、实验动物：SD，雄性，体重340-360g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证号：SCXK(京)2007-0001。
2、药物与试剂：本发明药物按照实施例16制备
对比药物：国内上市复方丹参滴丸
麻醉用水合氯醛，氯化三苯基四氮唑(TTC)。
实验仪器：MedLab-U/8c生物信号系统，南京美易公司。
3.实验方法
动物分组：动物按体重随机分为S纽(假手术组)、M组(模型组)、Y组(阳性药组，酒石酸美托洛尔，批号：1201039)、F组(FDA滴制即本发明药物，批号：DP001005062)、G组(国内产品，批号：2011L16)，每组10只。造模及给药方法：动物分组后，灌胃给药7d，见表7。第8d大鼠以10％水合氯醛(3ml/kg)腹腔内麻醉。麻醉后仰卧位固定于小木板上，以 大头针插入大鼠右前肢和双后肢皮下，接MedLab-U/8c生物信号采集处理系统记录大鼠心电图。左胸前壁剃毛，经口腔气管插管，接动物呼吸机，呼吸频率80次/min，潮气量3ml/100g，吸呼比1：1。胸部以左前外侧切口剪断第三肋进胸，用镊子小心提起心包膜并撕开，大部分动物在左心耳下缘与肺动脉圆锥间可以看见左冠状静脉主干走行，LAD与之伴行。用4-0医用缝合丝线在距左心耳下缘约1-2mm处，左冠状静脉主干附近的室间沟内，将LAD连同少量心肌组织一起缝扎。观察见心电图有J点升高0.1mv和左心室前壁变苍白者表示模型建立成功。然后逐层关胸，待大鼠自主呼吸恢复后拔除气管插管。连续记录心电图4h，动物麻醉状态下剪取心脏，切片染色，计算心肌梗死率；取动物血清，备用。
心肌梗死率(％)＝梗死区湿重/全心湿重×100％
表9分组及给药
4.实验结果
4.1对心肌梗死率的影响
结果见表10。由表可见，在预给药7天后，M组(模型组)心肌梗死率显著高于S组(假手术组)，说明模型成功。复方丹参滴丸国内产品、本发明药物心肌梗死区湿重/全心湿重值分别为3.38％、3.32％，显著低于模型组(5.07％)，且有极显著性差异(p<0.01)，说明两样品均具有一定的抗急性心肌梗死作用。但复方丹参滴丸国内产品组和FDA产品组相比心肌梗死区湿重/全心湿重值无统计学差异(p>0.05)。
表10复方丹参滴丸各组分对大鼠心肌梗死重量的影响
注：和模型组相比，*：p<0.01；和阳性药比，#：p<0.01
4.2对心梗大鼠心率的影响
结果见表11、各组大鼠在观测时间内，结扎0-1h内，各组大鼠心率大小依次为F组(FDA滴制)，G组(国内产品)、M组(模型组)、Y组(阳性药组)、S组(假手术组)，1h后各组心率均出现下降趋势。在观察时间内，Y组(阳性药组)、S组(假手术组)心率变化较平稳。各组大鼠间心率无显著性差异。
表11复方丹参滴丸样品对大鼠心率的影响(次/分)
4、结论
在本实验设定剂量下，复方丹参滴丸各组对冠状动脉结扎大鼠均具有一定的抗急性心肌梗死作用，尤其是本发明药物在剂量84mg/kg的心肌梗死3.38±0.49％与国内复方丹参滴丸在 剂量115mg/kg心肌梗死率3.32±0.59％的疗效相似。由此可见，本发明药物在剂量84mg/kg就能达到国内复方丹参滴丸在剂量115mg/kg的药效作用，本发明的药物比国内复方丹参滴丸的疗效好，且生物利用度高，患者服用药物剂量小，依从性好等有益效果。
试验例三、本发明复方丹参微滴丸和现有复方丹参滴丸的物理参数比较：见表12
表12两种复方丹参滴丸物理参数比较
综上所述，本发明的有益效果具体为：
1、用本发明方法得到的丹参三七提取物，经过检测其组分和现有技术有显著不同，差别最显著的是丹酚酸T。
2、本发明的中药组合物及其微滴丸都具有抗心肌梗塞的作用，优于国内上市的复方丹参滴丸。
3、将传统滴丸制备(自然/压力滴制+冷却液冷却)改变为振动滴制+空气冷却的工艺， 满足了滴丸制备中对高速滴制、制备滴丸能力(直径2.5mm以下)以及提高载药量的要求，成倍提高滴丸载药量，大幅度降低辅料用量和服用剂量。从传统滴制的1-2丸/秒提升到1000-1250丸/秒，扩大产能；滴制丸径范围从2-4mm扩大到0.2-4mm滴丸均可滴制，可生产出能更好地满足胶囊灌装要求的小型中药滴制滴丸；通过调节振动参数及流化载药包衣，可将传统滴丸的载药量从25％左右提高至50％以上，辅料大幅度减少。
4、由于采用低温空气或惰性气体进行冷却，避免传统的采用液体石蜡及硅油等液体冷凝方式的后续残留溶剂处理手续，如后续脱油处理步骤，简化了操作工序，完全无有机溶剂残留，并降低了滴丸制备的成本。
5、增加的流化干燥包衣工艺，不仅解决了空气冷却方法制备滴丸在存放过程中，可能出现的粘连及成分析出、挥发油成分降低等问题，还能够减少干燥时间，从4-24小时的干燥时间节省到仅需2小时。使用流化包衣技术，喷射热熔药液进行载药包裹，可进一步提高滴丸载药量。也可使用该工序喷射进行滴丸包衣，以满足不同工艺要求(如缓释包衣，薄膜包衣，包糖衣等)。由于流化处理方式较温和，不仅可确保滴丸水分达到稳定值，也提高了着药及包衣的均匀性，不会出现传统滴丸裂丸和白点现象，同时提高了产品收率。
总之本发明的方法特点在于首次将振动滴制，空气冷却与流化干燥包衣处理的工艺创造性地结合，并应用于滴丸制剂及滴丸胶囊制剂。提升了滴丸生产速率及成形质量，更简化了药品生产工序。
本发明权利要求范围内及各个实施例中所述的中药组合物及其微丸制剂均有上述药效作用及有益效果。
附图说明
图1丹酚酸T的高分辨质谱图，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
图2丹酚酸T的1H-NMR图(500MHz，DMSO)，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
图3丹酚酸T的13C-NMR图(125MHz，DMSO)，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
图4丹酚酸T的DEPT谱，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
图5丹酚酸T的COSY谱，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
图6丹酚酸T的ROESY谱，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
图7丹酚酸T的HSQC谱，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
图8丹酚酸T的HMBC谱，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
图9丹酚酸T的CD谱，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
图10丹酚酸T的CD谱与ECD模拟谱对照，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
图11酚酸类和丹参酮类色谱图(检测波长281nm)
图12皂苷类色谱图
具体实施方式
以下通过最佳实施示例，对本发明的工艺进一步加以详细说明。该实例仅用于说明本发明，而对本发明没有限制。
实施例1本发明的中药组合物
取丹参药材820g切1-2cm段，三七160g粉碎成0.18cm颗粒，备用；称取碳酸氢钠适量(药材量3％)，备用；将称量好的丹参、三七、碳酸氢钠投入提取罐中，每罐加5倍量工艺用水，加热煮沸，保持沸腾约2h±20min，过滤，药渣进行第二次提取，加入4倍量水，加热煮沸，保持沸腾约1h±15min，过滤，药渣弃去；提取液减压浓缩至相对密度为1.16-1.20(80±5℃)或相应48-52％糖度，得浓缩液；浓缩液打入醇沉罐中，加入适量乙醇调至含醇量为65-70％，静止12-24小时，至沉淀完全，分离上清液，沉淀弃去；上清液浓缩即得浸膏，浸膏干燥即得丹参三七提取物。丹参三七提取物按照实施例24测定，
其中丹参三七提取物中含有丹参素36mg/g、丹酚酸T11mg/g、原儿茶醛17mg/g、丹酚酸D6mg/g、迷迭香酸7mg/g、丹酚酸B13mg/g、丹酚酸A9mg/g、三七皂苷R17mg/g、人参皂苷Rg1 24mg/g、人参皂苷Re3mg/g、人参皂苷Rb1 18mg/g、人参皂苷Rd4mg/g、二氢丹参酮Ⅰ0.3mg/g、丹参酮Ⅰ0.7mg/g、隐丹参酮0.6mg/g、丹参酮ⅡA2.7mg/g。
取丹参三七提取物90g,冰片10g混合均匀即得中药组合物。
实施例2中药组合物制备方法如下：
丹参800.0g切成5cm、三七150.0g粉粹成1cm颗粒，在碱性条件下PH＝9水煎煮3次，每次煎煮1小时，过滤，滤液I备用，药渣加水煎煮3次，每次1小时，滤过，滤液II备用，滤液I、II合并浓缩，浓缩液加入乙醇到醇浓度70％，静置，取上清液，过滤，回收乙醇，浓缩干燥得丹参三七提取物。
其中丹参三七提取物中包括丹参素40mg/g、丹酚酸T12mg/g、原儿茶醛20mg/g、丹酚酸D7mg/g、迷迭香酸9mg/g、丹酚酸B16mg/g、丹酚酸A12mg/g、三七皂苷R1 9mg/g、人参皂苷Rg1 28mg/g、人参皂苷Re4mg/g、人参皂苷Rb1 22mg/g、人参皂苷Rd6mg/g、二氢丹参酮Ⅰ0.4mg/g、丹参酮Ⅰ0.8mg/g、隐丹参酮0.6mg/g、丹参酮ⅡA2.8mg/g，取丹参三七提取物99.9g，冰片0.1g混合均匀即得中药组合物。
实施例3中药组合物的制备
丹参750g、三七250g丹参三七在碱性条件下PH7.5，水煎煮2次，每次煎煮2小时，过滤，滤液I备用，药渣加水煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液II备用，滤液I、II合并浓缩，浓缩液加入乙醇到醇浓度70％，静置，取上清液，过滤，回收乙醇，浓缩干燥得丹参三七提取物。取丹参三七提取物50g、冰片50g混合均匀即得中药组合物，其中丹参三七提取物中含有丹参素、丹酚酸T、原儿茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹参酮ⅡA分别为30(mg/g)、9(mg/g)、14(mg/g)、5(mg/g)、5(mg/g)、10(mg/g)、7(mg/g)、5(mg/g)、18(mg/g)、2(mg/g)、17(mg/g)、2(mg/g)、0.3(mg/g)、0.7(mg/g)、0.5(mg/g)、2.6(mg/g)。
实施例4中药组合物制备方法：
(1)丹参83份、三七17份在碱性条件水煎煮，煎煮液过滤，滤液浓缩醇沉，取上清液滤过，回收乙醇并浓缩，干燥得丹参三七提取物；
(2)加入冰片1份混匀即可。
其中，步骤(1)中丹参三七在碱性条件下PH7.5，水煎煮2次，每次煎煮2小时，过滤，滤液I备用，药渣加水煎煮2次，每次2小时，滤过，滤液II备用，滤液I、II合并浓缩，浓缩液加入乙醇到醇浓度70％，静置，取上清液，过滤，回收乙醇，浓缩干燥得丹参三七提取物。冰片从市场上购买得到。
其中丹参三七提取物中含有丹参素、丹酚酸T、原儿茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹参酮ⅡA分别为40(mg/g)、12(mg/g)、20(mg/g)、7(mg/g)、9(mg/g)、16(mg/g)、12(mg/g)、9(mg/g)、28(mg/g)、4(mg/g)、22(mg/g)、6(mg/g)、0.4(mg/g)、0.8(mg/g)、0.6(mg/g)、2.8(mg/g)。
实施例5中药组合物
取实施例3丹参三七提取物99g、冰片1g，其中丹参三七提取物中含有丹参素、丹酚酸T、原儿茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹参酮ⅡA含量分别为述丹参三七提取物按照实施例24测定，其中丹参素3g,丹酚酸T1.6g,原儿茶醛2.6g,丹酚酸D0.9g,迷迭香酸1.2g,丹酚酸B2.1g,丹酚酸A1.5g,三七皂苷R1 1.2g,人参皂苷Rg13.7g,人参皂苷Re0.5g,人参皂苷Rb1 2.9g,人参皂苷Rd0.8g,二氢丹参酮Ⅰ0.05g,丹参酮 Ⅰ0.1g,隐丹参酮0.08g,丹参酮ⅡA0.4g。
实施例6中药组合物
取实施例1丹参三七提取物75g、冰片25g，其中丹参三七提取物中含有丹参素2.7g、丹酚酸T0.9g、原儿茶醛1.3g、丹酚酸D0.5g、迷迭香酸0.5g、丹酚酸B1g、丹酚酸A0.7g、三七皂苷R1 0.5g、人参皂苷Rg1 1.8g、人参皂苷Re0.2g、人参皂苷Rb1 1.4g、人参皂苷Rd0.3g、二氢丹参酮Ⅰ0.02g、丹参酮Ⅰ0.04g、隐丹参酮0.04g、丹参酮ⅡA0.2g。
实施例7中药组合物
取实施例2丹参三七提取物90g、冰片10g，其中丹参三七提取物中含有丹参素3.6g、丹酚酸T1.1g、原儿茶醛1.8g、丹酚酸D0.6g、迷迭香酸0.8g、丹酚酸B1.4g、丹酚酸A1g、三七皂苷R1 0.8g、人参皂苷Rg1 2.5g、人参皂苷Re0.4g、人参皂苷Rb1 2.0g、人参皂苷Rd0.6g、二氢丹参酮Ⅰ0.04g、丹参酮Ⅰ0.08g、隐丹参酮0.06g、丹参酮ⅡA0.2g。
实施例9中药组合物
取丹参药材400g切1-2cm段，三七80g粉碎成颗粒，备用；称取碳酸氢钠适量(药材量3％)，备用；将称量好的丹参、三七、碳酸氢钠投入提取罐中，每罐加5倍量工艺用水，加热煮沸，保持沸腾约2h±20min，过滤，药渣进行第二次提取，加入4倍量水，加热煮沸，保持沸腾约1h±15min，过滤，药渣弃去；提取液减压浓缩至相对密度为1.16-1.20(80±5℃)或相应50％糖度，得浓缩液；浓缩液打入醇沉罐中，加入适量乙醇调至含醇量为68％，静止20小时，至沉淀完全，分离上清液，沉淀弃去；上清液浓缩即得浸膏，浸膏干燥即得丹参三七提取物。
取丹参三七提取物90g,冰片10g混合均匀即得中药组合物，其中丹参三七提取物中含有丹参素、丹酚酸T、原儿茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹参酮ⅡA含量分别为20(mg/g)、5(mg/g)、10(mg/g)、2(mg/g)、0.2(mg/g)、5(mg/g)、5(mg/g)、2(mg/g)、1(mg/g)、1(mg/g)、10(mg/g)、1(mg/g)、0.1(mg/g)、0.5(mg/g)、0.2(mg/g)、1(mg/g)。
实施例10中药组合物
取丹参药材500g切1-2cm段，三七102g粉碎成颗粒，备用；称取碳酸氢钠适量(药材量2.5％)，备用；将称量好的丹参、三七、碳酸氢钠投入提取罐中，每罐加6倍量工艺用水，加热煮沸，保持沸腾约2h，过滤，药渣进行第二次提取，加入6倍量水，加热煮沸，保持沸腾约1h，过滤，药渣弃去；提取液减压浓缩至相对密度为1.16-1.20(80±5℃)或相应48％ 糖度，得浓缩液；浓缩液打入醇沉罐中，加入适量乙醇调至含醇量为65％，静止24小时，至沉淀完全，分离上清液，沉淀弃去；上清液浓缩即得浸膏，浸膏干燥即得丹参三七提取物。取丹参三七提取物99.9g,冰片0.1g混合均匀即得中药组合物，其中丹参三七提取物中含有丹参素、丹酚酸T、原儿茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹参酮ⅡA含量分别为60(mg/g)、20(mg/g)、30(mg/g)、10(mg/g)、10(mg/g)、20(mg/g)、20(mg/g)、10(mg/g)、40(mg/g)、5(mg/g)、40(mg/g)、10(mg/g)、0.5(mg/g)、1(mg/g)、1(mg/g)、5(mg/g)。
实施例11制剂的制备
取实施例1-10任意一项所述的中药组合物0.5g与10.5g聚乙二醇-6000混合均匀，加热熔融，化料后移至滴丸滴灌中，药液滴至6-8℃液体石蜡中，除油，制得滴丸400粒。
实施例12
取实施例1-10任意一项所述的中药组合物0.5g、葡萄糖4.5g、硫代硫酸钠0.9g和蒸馏水1ml，上述组分混合均匀后，冷冻干燥，分装500支，即得。
实施例13
取实施例1-10任意一项所述的中药组合物0.5g、甘露醇5.5g、依地酸钙钠0.9g和蒸馏水2ml，上述组分混匀后，冷冻干燥，分装300支，即得。
实施例14
取实施例1-10任意一项所述的中药组合物0.5g、淀粉50g、蔗糖50g，上述组分混匀后，制粒，压片即得片剂。
实施例15
取实施例1-10任意一项所述的中药组合物0.5g、淀粉50g、蔗糖50g，上述组分混匀后，制粒，装胶囊即得胶囊剂。
实施例16
取实施例1所述的中药组合物82.5，聚乙二醇-6000165g，加水预混，40±10℃保温罐内搅拌60分钟以上，得到中间体(预混)，使含水量13.0％备用；采用低速均质(3200rpm)混合物料，混合完成后，提高均质速度至5000rpm进行化料，时间6分钟。化料过程中，物料温度保持在80±5℃。调节滴头的振动频率为137Hz，滴头温度控制80℃。药液通过加压方式滴制压力0.18MPa流入滴头，并从滴头底部滴出到冷却管道内。采用低温惰性气体冷却，冷却温度-115±5℃，使滴出的药液冷却成固态滴丸。然后将滴丸进行流化干燥及载药包衣，待物料在床体内形成较好的流态后，升温至25℃干燥60分钟，再升温至45℃干燥30分钟，继续升温至55℃干燥30分钟，然后降温至30℃以下出料。素丸水分控制在3.0-7.0％，得到中间体素丸。按照包衣投料量和处方计算包衣粉用量，包衣液的浓度为18％，配制包衣液，搅拌45分钟。设定进风温度为25℃将合格滴丸投入流化床后，提高设定进风温度至48℃，待物料温度达到38℃后，开始包衣。包衣过程中物料温度控制在35-45℃，包衣完成后降温至30℃以下出料，筛丸，得到中间体包衣丸。中间体包衣丸增重控制在3.3±0.7％，水分控制在3.0-7.0％。将制成的粒径为1.0-2.0mm滴丸进行胶囊装填，并通过胶囊检重机完成100％在线检重，然后包装成最终产品。
实施例17
取实施例1-10任意一项所述的中药组合物由重量比为1：5与聚乙二醇-6000经过加工制备而成，其制备方法与实施例16相同。
实施例18
取实施例1-10任意一项所述的中药组合物82.5g,环糊精和琼脂1:1的混合物165g，制备成微滴丸，制备方法如下：
(1)化料步骤：中药组合物与环糊精和琼脂1:1的混合物投入到均质机中1000rpm均质混合，时间1min，然后3000rpm均质化料，时间1min，温度60℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50Hz，滴制压力为0.5Bar，滴头温度70℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0.2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为0℃。
实施例19
取丹参三七提取物75g，冰片7.5g，阿拉伯胶和乳糖＝1:1的混合物165g，制备成复方丹参微滴丸，制备方法如下：
(1)化料步骤：将丹参三七提取物、冰片与阿拉伯胶和乳糖混合物投入到均质机中5000rpm均质混合，时间200min，然后10000rpm均质化料，时间100min，温度100℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为300Hz，滴制压力为4.0Bar，滴头温度200℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为4.0mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-150℃。
实施例20
取丹参三七提取物75g，冰片7.5g，乳糖醇165g，制备成微滴丸，制备方法如下：
(1)化料步骤：将丹参三七提取物、冰片与乳糖醇投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间50min，温度80℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为150Hz，滴制压力为2Bar，滴头温度150℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-100℃。
(4)干燥步骤，采用流化干燥设备干燥，50℃干燥2小时，得干燥滴丸素丸。
(5)包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液浓度为10％，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
实施例21
取实施例1-10任意一项所述的中药组合物82.5g，聚乙二醇8000 165g，制备成微滴丸，制备方法如下：
将中药组合物粉末加水后，于60℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
(1)化料步骤：
将药物预混料与聚乙二醇8000投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间50min，温度80℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为150Hz，滴制压力为2Bar，滴头温度150℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-100℃。
(4)干燥步骤，采用流化干燥设备干燥，50℃干燥2小时，得干燥滴丸素丸。
(5)包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液浓度为10％，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
实施例22
取丹参三七提取物90g，冰片2g，聚乙二醇1000 270g，制备成复方丹参微滴丸，制备方法如下：
将中药组合物粉末加水后，于30℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
(1)化料步骤：
将药物预混料与聚乙二醇1000投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间20min，温度100℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率100HZ，加速度1G，滴制速度10Kg/hr，滴制压力1.0Bar，滴头温度70℃。
滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-80℃。
(4)干燥步骤，干燥采用梯度升温干燥法，-20℃形成流化态，15℃干燥10分钟，35℃干燥10分钟，55℃干燥0分钟，得干燥滴丸素丸。
(5)包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液浓度为10％，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
实施例23
取复方丹参提取物100g，冰片5g，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000＝1:1的组合35g，制备成微滴丸，制备方法如下：
将中药组合物粉末加水后，于80℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
(1)化料步骤：
将药物预混料与聚乙二醇4000和聚乙二醇6000＝1:1的组合投入到均质机中2500rpm均质混合，时间100min，然后6000rpm均质化料，时间80min，温度80℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率200HZ，加速度20G，滴制速度40Kg/hr，滴制压力3.0Bar，滴头温度100℃。
滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为2mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为-120℃。
(4)干燥步骤，干燥采用梯度升温干燥法，30℃形成流化态，35℃干燥120分钟，55℃干燥60分钟，100℃干燥60分钟，得干燥滴丸素丸。
(5)包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：25，包衣液 浓度为10％，温度40℃包衣即得包衣滴丸。
实施例24含量测定方法
本发明所述的丹参素、丹酚酸T、原儿茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹参酮ⅡA、三七皂苷R1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Re、人参皂苷Rb1、人参皂苷Rd的含量测定方法。
实施例1-10中所述的本发明中药组合物的各项组份都是通过该方法检测得到的。
对照品及样品溶液的配制
对照品溶液：精密称取一定量对照品丹参素、丹酚酸T、原儿茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、二氢丹参酮Ⅰ、丹参酮Ⅰ、隐丹参酮、丹参酮ⅡA置于10ml量瓶中，采用甲醇溶解后稀释至刻度，根据需要进行稀释，摇匀，分别制成浓度为丹参素0.0315(mg/ml)、丹酚酸T 0.04596(mg/ml)、原儿茶醛0.07556(mg/ml)、丹酚酸D 0.04385(mg/ml)、迷迭香酸0.04263(mg/ml)、丹酚酸B 0.04248(mg/ml)、丹酚酸A 0.1118(mg/ml)、二氢丹参酮Ⅰ0.02098(mg/ml)、丹参酮Ⅰ 0.02085(mg/ml)、隐丹参酮0.02442(mg/ml)、丹参酮ⅡA0.01992(mg/ml)、0.22μm膜过滤，即得对照品溶液。
供试品溶液：精密称取一定0.1g丹参三七提取物样品放置于10ml量瓶中，用纯水溶解后，稀释至刻度，然后0.22μm膜过滤，即得供试品溶液。
测定方法:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入超高效液相色谱仪，测定。
色谱柱：Agilent Zorbax SB C18(4.6*250mm，5μm)
流速：0.5ml/min
柱温：30℃
检测波长：281nm洗脱条件如下表13：
表13
注:丹参素：丹酚酸T：原儿茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A；和二氢丹参酮Ⅰ：丹参酮Ⅰ：隐丹参酮：丹参酮ⅡA在281nm波长下检测，见图11，表14。
表14
皂苷检测：
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A,以水为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长为203nm；柱温30℃；记录时间为75分钟。
表15流动相梯度洗脱参照表
对照品溶液的制备取三七皂苷R1对照品、人参皂苷Rg1对照品、人参皂苷Rb1对照品、人参皂苷Re、人参皂苷Rd对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml分别含0.5mg、2.0mg、1.0mg、0.5mg、0.5mg、0.5mg、1.0mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品约0.1g，精密称定，加4％的氨水溶液10ml使溶解，通过D101型大孔吸附树脂柱(内径为0.7cm，柱高为5cm)，用水30ml洗脱，水液弃去，继用30％甲醇30ml洗脱，洗液弃去，再用甲醇10ml洗脱，收集甲醇液至10ml量瓶中，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液、供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。见图12。

Claims (19)

1.一种中药微滴丸，其是通过下述步骤制备得到的：
(1)化料步骤：将重量比为1：5-5：1的中药组合物与滴丸基质投入到均质机中1000-5000rpm均质混合，时间1-200min，然后3000-10000rpm均质化料，时间1-100min，温度60-100℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50-300Hz，加速度1-15G,滴制压力为0.5-4.0Bar，滴头温度70-200℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0.2-4.0mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为0至-150℃；
所述中药组合物是由重量百分比的丹参三七提取物75.0-99.9％和冰片0.1-25.0％组成，其中丹参三七提取物含有重量比，
丹参素：丹酚酸T：原儿茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A：
三七皂苷R1：人参皂苷Rg1：人参皂苷Re：人参皂苷Rb1：人参皂苷Rd：
二氢丹参酮Ⅰ：丹参酮Ⅰ：隐丹参酮：丹参酮ⅡA＝
(2-6)：(0.5-2)：(1-3)：(0.2-1)：(0.2-1)：(0.5-2)：(0.5-2)：
(0.2-1)：(1-4)：(0.1-0.5)：(1-4)：(0.1-1)：
(0.01-0.05)：(0.05-0.1)：(0.02-0.1)：(0.1-0.5)。
2.如权利要求1所述的中药微滴丸，其特征在于，所述中药组合物是由重量百分比的丹参三七提取物90.0-99.9％和冰片0.1-10.0％组成。
3.如权利要求1-2任意一项所述的中药微滴丸，其特征在于，所述丹参三七提取物中含有以下重量比
丹参素：丹酚酸T：原儿茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A：
三七皂苷R1：人参皂苷Rg1：人参皂苷Re：人参皂苷Rb1：人参皂苷Rd：
二氢丹参酮Ⅰ：丹参酮Ⅰ：隐丹参酮：丹参酮ⅡA＝
(3-4)：(0.9-1.2)：(1.4-2.0)：(0.5-0.7)：(0.5-0.9)：(1-1.6)：(0.7-1.2)：
(0.5-0.9)：(1.8-2.8)：(0.2-0.4)：(1.7-2.2)：(0.2-0.6)：
(0.03-0.04)：(0.07-0.08)：(0.05-0.06)：(0.26-0.28)。
4.如权利要求3所述的中药微滴丸，其特征在于，所述丹参三七提取物中包含丹参素：丹酚酸T：原儿茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A；
三七皂苷R1：人参皂苷Rg1：人参皂苷Re：人参皂苷Rb1：人参皂苷Rd：
二氢丹参酮Ⅰ：丹参酮Ⅰ：隐丹参酮：丹参酮ⅡA＝3.6：1.1：1.7：0.6：0.7：1.3：0.9：0.7：2.4：0.3：1.8：0.4：0.03：0.07：0.06：0.27。
5.如权利要求1-2任意一项所述的中药微滴丸，其特征在于，所述的丹参三七提取物是由丹参和三七药材经过提取制备而成，其中按重量份丹参75-90份，三七10-25份。
6.如权利要求5所述的中药微滴丸，其中按照重量份丹参82-84份，三七16-17份。
7.如权利要求1所述的中药微滴丸，其特征在于，还包括步骤(4)干燥步骤，采用流化干燥设备干燥，-20℃至90℃干燥1-4小时，得干燥滴丸素丸。
8.如权利要求7所述的中药微滴丸，其特征在于，还包括步骤(5)包衣步骤，所述的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料与素丸重量比为1：50-1：10，包衣液浓度为5-25％，温度30-65℃包衣即得包衣滴丸。
9.如权利要求1所述的中药微滴丸，其特征在于，所述步骤(1)前还有物料预混步骤，将中药组合物粉末加水后，于30-80℃搅拌10分钟以上，得到药物预混料。
10.权利要求1所述的中药微滴丸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)化料步骤：将重量比为1：5-5：1的中药组合物与滴丸基质投入到均质机中1000-5000rpm均质混合，时间1-200min，然后3000-10000rpm均质化料，时间1-100min，温度60-100℃，得中间体料液；
(2)滴制步骤：中间体料液经滴头振动滴制，振动频率为50-300Hz，加速度1-15G,滴制压力为0.5-4.0Bar，滴头温度70-200℃，滴制速度与步骤(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步骤：滴出的药滴在冷却气体中快速冷却凝固成直径为0.2-4.0mm的滴丸素丸，所述的冷却气体温度为0至-150℃。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述中药组合物与基质重量比为1：3-3：1，低速均质3000-5000rpm，时间10-60min，混合物料，然后高速均质4000-9000rpm，时间5-30min，进行化料，温度保持在70-90℃。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中药组合物与滴丸基质的配比为1：1-3，3000-4000rpm低速均质混合物料，时间10～30min，高速均质4000-6000rpm进行化料，时间6-30分钟，温度为75-85℃。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的滴丸基质选自：聚乙二醇类、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖、淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖中一种。
14.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的滴制振动频率90-200Hz，加速度3-10G，滴制压力1.0-3.0Bar，滴头温度70-100℃。
15.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的振动频率130-140HZ，加速度3.5-4.5G，滴制压力1.8Bar，滴头温度75-85℃。
16.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述滴制速度与步骤(1)化料速度匹配，滴制速度10-40Kg/hr。
17.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述冷却温度-60℃至-140℃。
18.权利要求10所述的制备方法，其特征在于，还包括步骤(4)流化干燥，采用梯度升温干燥法，-20-30℃形成流化态，15-35℃干燥10-120分钟，35-55℃干燥10-60分钟，55-100℃干燥0-60分钟。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述流化干燥，0-20℃形成流化态，25℃干燥60分钟，45℃干燥30分钟，55℃干燥0-30分钟。
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