KR102074067B1 - 살비아놀산 함유 캡슐 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 살비아놀산 함유 캡슐 및 이의 용도에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 살비아놀산 B를 사이클로덱스트린계 화합물로 포접한 살비아놀산 포접체를 포함하는 코어; 및 상기 코어를 둘러싸며 형성된 코팅층을 포함하는 살비아놀산 함유 캡슐 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 포접체를 포함하는 캡슐의 형태로 안정화된 살비아놀산은 기존의 포접체보다 장기간 보존이 가능할 뿐만 아니라, 사용 시에는 캡슐이 파괴됨과 동시에 용출용매와 접촉하여 활성화되므로 생리활성이 증가되는 특징이 있다.

Description

살비아놀산 함유 캡슐 및 이의 용도{Capsule comprising salvianolic acid and the use of the same}
본 발명은 안정성 및 피부 적용성이 개선된 살비아놀산 함유 캡슐 및 이의 용도에 관한 것이다.
단삼(Salvia miltiorrhiza)은 예로부터 성인병이나 염증성 질환에 효과가 있는 것으로 알려져, 동양에서 한약재로 활용된 식물이다. 최근에는 MMP의 활성을 억제하는 것으로도 확인되어 기능성 원료로도 연구가 이루어지고 있다. 단삼은 주로 뿌리를 사용하는데, 효능을 나타내는 주요 성분은 탄시논(Tanshinone)과 살비아놀산 B(Salvianolic acid B)이다.
특히 살비아놀산 B는 강한 항산화 활성을 가지고 있는 페놀계열 물질로, 주름개선에 효능이 있다고 알려졌으나, 불안정하고 용해도가 좋지 못하여 사용에 제약이 많다. 특히 열안정성이 낮기 때문에 50℃ 이상으로 열처리가 불가능하여 살비아놀산 B 자체를 캡슐화하는 것은 곤란하다. 다른 방법으로 살비아놀산의 안정성 및 물에 대한 용해성을 높이기 위해 사이클로덱스트린(CD; cyclodextrin)이나, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린(HP-CD; hydroxypropyl cyclodextrin)을 사용하는 경우도 있다. 다만, 포접체의 상태로 안정화시킨 살비아놀산 B는 보존시 제형을 산성 조건으로 유지시켜야 하는 제약이 있으며, 이 조건대로 피부에 적용할 경우, 포접된 살비아놀산이 사이클로덱스트린으로부터 해리되지 않기 때문에 활성이 낮다는 단점이 있다. 따라서 살비아놀산 B를 주요 성분으로 하는 기능성 원료를 개발하기 위해서는 보관을 위한 안정성과 피부에서의 활성을 높이기 위한 해리방법을 모두 만족시킬 수 있는 제형을 구성하는 것이 중요하다.
그럼에도, 현재까지의 연구에서는 이 두 가지 조건을 함께 만족시키기 위한 연구가 이루어지고 있지 않아 사이클로덱스트린 포접체의 장점을 살리지 못하는 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2018-0027213호
Baohong Jiang et al. (2010) Salvianolic acid B functioned as a competitive inhibitor of matrix metalloproteinase-9 and efficiently prevented cardiac remodeling. BMC Pharmacology 10 : 10 Jun Hwan Yim et al. (2014) Constituents of collagen synthesis activation from the extracts of gynostemma pentaphyllum leaves. J. Soc. Cosmet. Scientists Korea 40(3) : 289-295
본 발명의 과제는 살비아놀산 B는 안정적으로 보존하되, 기존 포접체와는 달리 중성 및 약염기성 수용액에서도 사용이 가능한 개선된 제형을 제공하는 것이다.
이를 위해 본 발명은
살비아놀산 B를 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택된 1종의 사이클로덱스트린계 화합물로 포접한 살비아놀산 포접체를 포함하는 코어; 및
상기 코어를 둘러싸며 형성된 코팅층
을 포함하는 살비아놀산 함유 캡슐을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 살리바놀산 함유 캡슐을 함유하는 화장료 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 살비아놀산 함유 캡슐을 함유하는 피부외용 약학 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 살비아놀산 함유 캡슐의 코팅층을 파괴한 다음 용출용매와 접촉시켜 피부에 적용하는 것을 특징으로 하는, 살비아놀산 함유 캡슐 사용방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 포접체를 포함하는 캡슐의 형태로 안정화된 살비아놀산은 기존의 포접체보다 장기간 보존이 가능할 뿐만 아니라, 사용 시에는 캡슐이 파괴됨과 동시에 용출용매와 접촉하여 활성화되므로 생리활성이 증가되는 특징이 있다. 따라서 안정성을 높이기 위하여 활성을 감소시켜야 하는 기존의 포접체 제형과 달리, 본 발명의 살비아놀산 함유 캡슐은 사용 시기에 맞추어 높은 활성을 가진 상태로 적용할 수 있다는 장점이 있다.
도 1은 본 발명의 살비아놀산 함유 캡슐 및 사용방법 대한 모식도이다.
도 2는 본 발명을 통해 안정화시킨 캡슐제형(실시예1)과 일반 포접체 제형(비교예1 및 비교예2)의 안정성을 비교한 그래프이다.
도 3은 본 발명을 통해 적용한 캡슐제형(실시예1)과 일반 포접체(비교예1 및 비교예2)의 항산화 활성을 비교한 그래프이다.
도 4는 본 발명을 통해 적용한 캡슐제형(실시예1)과 일반 포접체(비교예1 및 비교예2)의 염증억제 활성을 비교한 그래프이다.
도 5는 본 발명을 통해 적용한 캡슐제형(실시예1)과 일반 포접체(비교예1 및 비교예2)의 주름개선 활성을 비교한 그래프이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 따른 살비아놀산 함유 캡슐은 실비아놀산 포접체를 포함하는 코어와, 이를 둘러싸며 형성된 코팅층을 포함한다.
상기 실비아놀산 포접체는 실비아놀산 B가 사이클로덱스트린계 화합물로 포접된 구조를 갖는다.
상기 사이클로덱스트린계 화합물은 이 분야에서 공지된 유도체, 중합체, 등이 사용가능하며, 바람직하기로 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린, 카르복시메틸 사이클로덱스트린, 메틸카르복시메틸 사이클로덱스트린, 아미노 사이클로덱스트린, 포도당을 부가한 분지형 사이클로덱스트린, 사이클로덱스트린 중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종이 가능하다. 더욱 바람직하기로는 베타 사이클로덱스트린이나 하이드록시프로필 베타 사이클로덱스트린이 사용될 수 있다.
이때 포접체 중 살비아놀산 B의 함량은 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 3 내지 10 중량%이 되도록 한다.
이러한 실비아놀산 포접체는 실비아놀산 B 및 사이클로덱스트린계 화합물 수용액을 혼합하여 포접체를 형성하는 단계와, 상기 포접체가 포함된 용액에 응집제를 첨가하여 용액과 포접체를 분리하는 단계와, 상기 얻어진 포접체를 회수하는 단계를 거쳐 제조된다.
상기 코팅층은 살비아놀산 포접체를 안정화하고 장기간 보전 안정성을 향상시키기 위해 형성되며, 물리적인 힘과 같은 외부의 자극에 의해 찢어지거나 깨져 내부 살비아놀산 포접체를 외부로 용출시킨다.
상기 코팅층은 비수용성 폴리머로 형성할 수 있으며, 그 재질은 특별히 한정되지 않고 이 분야에서 통상 사용되는 것을 제한 없이 사용할 수 있다. 구체적인 비수용성 폴리머의 예로는, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스이 가능하다. 상기 비수용성 폴리머의 분자량은 50 내지 200 kDa 범위 내의 것을 사용한다.
이러한 코팅층은 박막 형태로 형성되며, 두께는 살비아놀산 B를 외부 환경과의 접촉으로부터 보호하는 역할 이외에 필요한 경우 외부의 힘, 즉, 손으로 누르는 정도의 물리력에 의해 쉽게 부서지거나 깨지거나 찢어짐으로써 살비아놀산 B 포접체가 외부로 용출될 수 있는 수준의 두께를 갖는 것이 바람직하다. 구체적으로, 코팅층은 1nm∼100㎛의 두께를 갖는다. 만약 두께가 상기 범위 미만이면 코팅층이 너무 쉽게 찢어지고, 반대로 상기 범위를 초과하면 오히려 반대로 쉽게 부서지지 않아 살비아놀산 포접체의 용출이 용이하지 않게 되므로, 상기 범위 내에서 적절히 사용한다.
본 발명에 따른 살비아놀산 함유 캡슐의 평균입경은 0.001 내지 5,000㎛, 더욱 바람직하게는 100 내지 5,000 ㎛으로 조절하는 것이 바람직하다. 만약 그 입경이 상기 범위 미만이면 외부 자극에 의한 용출이 어렵고, 이와 반대로 상기 범위를 초과하면 화장료 등의 각종 제형으로의 제형화가 어렵고, 사용감이 저하되는 문제점이 있다.
상기 살비아놀산 함유 캡슐은 항산화 활성, 주름 개선, 항염증 활성을 나타내는바, 피부 외용 약학 조성물, 화장료 조성물로 적용이 가능하다.
화장료 조성물로의 응용시, 살비아놀산 함유 캡슐의 함량은 화장료 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 30.0 중량%이며, 바람직하게는 0.0001 내지 10 중량%이다. 상기 살비아놀산 함유 캡슐의 함량이 상기 범위 미만인 경우에는 효과를 나타내는데 문제점이 있고, 이와 반대로 상기 범위를 초과하는 경우에는 함유량 증가에 따른 뚜렷한 효과의 증가가 나타나지 않고, 제형의 안정성이 저하되는 문제점이 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 공지된 바의 어떠한 제형으로 제조될 수 있으며, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있다.
또한 각 제형의 조성들은 그 제형의 제제화에 필요하고 적절한 각종의 기제와 첨가물을 함유할 수 있으며, 그 효과를 떨어트리지 않는 범위 내에서 비이온 계면활성제, 실리콘 폴리머, 체질안료, 향료, 방부제, 살균제, 산화 안정화제, 유기 용매, 이온성 또는 비이온성 증점제, 유연화제, 산화방지제, 자유 라디칼 파괴제, 불투명화제, 안정화제, 에몰리언트(emollient), 실리콘, α-히드록시산, 소포제, 보습제, 비타민, 곤충 기피제, 향료, 보존제, 계면활성제, 소염제, 물질 P 길항제, 충전제, 중합체, 추진제, 염기성화 또는 산성화제, 또는 착색제 등 공지의 화합물을 포함하여 제조된다
본 발명의 살비아놀산 함유 캡슐은 피부외용 약학 조성물로 적용이 가능하다.
상기 살비아놀산 함유 캡슐의 함량은 피부외용 약학조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.0001 내지 10 중량%이다. 상기 살비아놀산 함유 캡슐의 함량이 상기 범위 미만인 경우에는 효과를 나타내는데 문제점이 있고, 이와 반대로 상기 범위를 초과하는 경우에는 함유량 증가에 따른 뚜렷한 효과의 증가가 나타나지 않고, 제형의 안정성이 저하되는 문제점이 있다.
본 발명의 피부외용 약학조성물은 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제의 피부 외용제 형태의 약학조성물로 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명 약학 조성물의 투여량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 성인의 경우 살비아놀산 함유 캡슐을 1일 0.0001 내지 100 ㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.001 내지 10 ㎎/㎏의 용량으로 투여할 수 있다 이때, 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회에 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 살비아놀산 함유 캡슐은 상기 코팅층을 파괴한 후 용출용매와 접촉시킨 후 피부에 도포하여 사용할 수 있다. 살비아놀산 캡슐의 코팅층은 각종 제형화 과정 및 저장 기간 동안 살비아놀산 포접체를 안정적으로 보호하고, 피부에 도포시에는 손이나 도구로 비비거나 문지르는 힘, 또는 용기로부터 용출되면서 물리적인 힘에 의하여 용이하게 깨져 내부에 포함된 살비아놀산 포접체를 외부로 용출시킨다. 이렇게 용출된 살비아놀산 포접체는 용출용매와 접촉하게 되고, 용출용매로 살비아놀산 B가 해리되게 된다. 이렇게 포접체로부터 해리된 살비아놀산 B는 피부에 적용되여 항산화, 항염증, 주름 개선 등의 효과를 나타낼 수 있다.
이때 상기 용출용매의 pH는 4.5 내지 9인 것이 바람직하며, 구체적인 용출용매로는 (2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]에탄술폰산), 트리스-염산, 암모니아/암모늄염, 인산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종을 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 살비아놀산 사이클로덱스트린 포접체 제조
살비아놀산을 얻기 위하여 단삼으로부터 정제하였다. 추출을 위해 충북 괴산의 야산에서 채집한 100g의 단 삼뿌리 건조물에 900g의 70% 에탄올을 첨가하여 상온에서 24시간 동안 추출하였다. 단삼추출물을 GF/C 필터로 여과한 뒤 농축하고 HCl을 첨가하여 pH를 2으로 조절하였다. 여기에 에틸아세트산을 동일부피만큼 첨가한 뒤 20분간 균질화하고 분획하여 에틸아세트산으로 용출된 성분만 농축하였다. 여기에 20g의 사이클로덱스트린을 첨가하고 40℃ 농축, 건조한 뒤 1L의 증류수로 추출하였고, 이를 동결건조 하여 살비아놀산 함량이 8%인 사이클로덱스트린 포접체를 회수하였다.
경질캡슐을 제조하기 위하여 10g의 사이클로덱스트린 포접체에 20% 에탄올에 가용화한 에틸 셀룰로오스를 유동층코팅기로 50℃에서 분사 건조하여 경질캡슐 20g을 제조하였다.
비교예 1
상기 실시예 1과 같은 방법으로 사이클로덱스트린 포접체를 제조한 뒤, 포접체의 양이 1 wt%가 되도록 증류수에 용해하여 보관하였다. 이때 용액의 pH는 2.3으로 분석되었다.
비교예 2
상기 실시예 1과 같은 방법으로 사이클로덱스트린 포접체를 제조한 뒤. 포접체의 양이 1 wt%가 되도록 PBS에 용해하여 보관하였다. 이때 용액의 pH는 6.8로 분석되었다.
실험예 1: 안정성 분석
실시예 1과 비교예 1, 비교예 2의 안정성을 확인하기 위하여 각각을 제형으로 만들어 45℃에서 3일간 보존 후 잔여함량을 HPLC를 이용하여 잔여함량을 분석하였다.
실시예 1에서 제조한 캡슐은 카바폴 0.1 wt% 가 포함된 PBS에 2 wt% 분산하여 보관하였고 대조군인 1 wt% 살비아놀산 수용액, 비교예 1, 비교예 2는 그대로 보존하였다.
살비아놀산의 분석조건은 다음과 같다:
HPLC 분석에 사용된 컬럼은 Agilent C18 컬럼(150mm X 0.45mm ID)을 이용했으며, 온도는 35℃로 설정하였다. 이동상은 20% 아세토니트릴 + 2% 아세트산 수용액을 1.0 ml/min의 속도로 흘려주었다. 디텍터는 UV분광장치로 320nm에서 측정하였다. HPLC 분석을 위한 살비아놀산 B의 표준물질은 Sigma-Aldrich 사로부터 입수하였다. 상기 실시예 1과 비교예 1 및 비교예 2의 HPLC 분석결과를 비교한 자료는 도 2와 같다.
도 2를 참조하면, 열처리 후 PBS에 가용화한 살비아놀산은 잔여함량이 5 wt%로 감소하였으며, 실시예 1의 경우 열처리 전에 비하여 잔여 함량이 99 wt%로 큰 차이가 없었으나, 비교예 1의 경우 91 wt%로 감소하였으며, 비교예 2의 경우. 함량이 12 wt%로 감소하여, 사이클로덱스트린 포접체를 수용액 상태로 보존할 경우 중성 pH에서는 매우 불안정한 것을 확인하였다. 비교예 2과 같이 pH가 중성인 경우, 살비아놀산을 포접하지 않고 가용화한 것과 다르지 않은 것으로 확인되었다.
실험예 2: 항산화 활성 분석
상기 실험예 1과 같이 열처리된 제형들의 항산화활성을 비교하였다. 실시예 1에 대한 샘플은 막자를 이용하여 캡슐을 파쇄한 뒤 PBS에 희석하여 여과하였고 비교예 1과 비교예 2는 그대로 여과하여 전처리하였다. 이후 3일간 45℃에서 열처리하여 일부를 샘플링하였다. 각 전처리 시료는 0.2mM DPPH 메탄올용액과 1:1로 혼합한 뒤 25℃에서 30분간 반응하고 517nm에서 흡광도를 측정하였다. 흡광도의 분석은 마이크로플레이트 분광광도계(microplate spectrophotometer)를 이용하였다. 열처리 시간별 항산화활성의 변화량을 비교한 결과는 도 3에 나타내었다.
도 3을 참조하면, 흡광도의 감소량이 항산화활성의 세기를 의미하는데, 실시예 1은 3일간 열처리 후 항산화 활성의 세기가 3% 밖에 감소하지 않았으나, 비교예1 과 비교예 2는 각각 21%, 85% 만큼 감소한 것으로 확인되었다.
실험예 3: NO 생성 억제 효능
상기 실험예 1과 같이 열처리된 제형들의 염증억제 효능을 비교하기 위하여 염증의 지표로 사용되는 NO 생성능을 비교하였다. 각 제형들은 실험예 2와 동일하게 전처리되었다. NO 생성능을 확인하기 위하여 DMEM에 24시간 동안 배양한 RAW264.7세포를 회수하여 24 웰 플레이트에 웰 당 2.4 X 105 세포의 농도로 접종하여 1mL 씩 분주하였다. 접종한 세포는 5% 이산화탄소와 함께 37℃에서 24시간 배양한뒤 회수하여 1ng/mL의 농도로 LPS를 처리한 phenol-red free DMEM에서 추가로 배양하였다. 각 웰에는 1uL씩 전처리된 시료들을 첨가하였다. 이후 Griess reagent(1% sulfanilamide, 0.1% N-(1-naphthyl)-ethylene diamine dihydrochloride in 2.5% phosphoric acid solution)에 배양 상층액을 1:1로 혼합하고 10분간 실온에 방치하여 10분간 반응하고 마이크로플레이트 분광광도계를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 분석하였다. NO 정량을 위한 스탠다드로 NaNO3를 사용하였다. 열처리 시간별 NO 활성의 변화량을 비교한 그래프는 도 4와 같다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 흡광도가 높을수록 NO 생성이 많이 된 것을 의미하는데, LPS처리 후 NO 생성량이 12배 가량 증가하였으나, 실시예 1은 열처리 전에 140%까지 NO 생성량을 감소시켰으며, 열처리 후에도 160% 까지 감소시켜 활성에 거의 차이가 없는 것으로 확인되었다. 한편, 비교예 1의 경우 열처리 후 520%, 비교예 2의 경우 열처리 후 1,100%로밖에 감소시키지 못하는 것으로 확인되어 염증억제 효능이 약해진 것으로 확인되었다.
실험예 4: 주름개선 효능
상기 실험예 1과 같이 열처리된 제형들의 주름개선 효능을 비교하기 위하여 콜라겐 생성능을 비교하였다. 각 제형들은 실험예 2와 동일하게 전처리되었다. 콜라겐 생성능을 확인하기 위하여 Human dermal fibroplast를 24 웰 플레이트에 2X104 cell/mL 농도로 접종하여 1mL를 24 시간 동안 배양하였다. 세포는 기벽에 붙어있으므로 FBS 무첨가 배지에 미토마이신(mitomycin)을 0.04mg/mL의 농도로 희석하여 웰에 처리하여 세포를 회수하였다. 콜라겐의 생성량은 PIP(Procollagen type 1 C-terminus peptide) assay kit를 사용하여 분석하였다. 세포를 전용 플레이트에 웰 당 2X104 의 농도가 되도록 접종한 후 각 전처리 시료를 1uL씩 처리하였다. 이후 5% 이산화탄소와 함께 37℃에서 배양하여 24시간 단위로 분석하였다. 시료들을 3일간 열처리한 뒤 세포에 접종하여 프로콜라겐 단백질의 생성을 유도한 결과는 도 5와 같다.
도 5를 참조하면, 프로콜라겐 생성량이 증가할수록 주름생성이 억제되는 것으로 해석하는데, 3일간 시험한 결과 실시예 1의 경우 320%까지 프로콜라겐 생성이 촉진되었으나, 비교예 1의 경우 프로콜라겐 생성량의 증가율이 250%에 불과하였다. 비교예 2의 경우 열처리 후 프로콜라겐이 160% 만큼 증가시켰다. 결과적으로 실시예 1의 시료가 열처리 후에도 가장 높은 프로콜라겐 생성능을 가짐을 확인하였다.

Claims (8)

  1. 살비아놀산 B를 사이클로덱스트린계 화합물로 포접한 살비아놀산 포접체를 포함하는 코어; 및
    상기 코어를 둘러싸며 형성된 코팅층을 포함하고,
    상기 코팅층은 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 프로필셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필에틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 살비아놀산 함유 캡슐.
  2. 제1항에 있어서, 상기 상기 사이클로덱스트린계 화합물은
    알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택된 1종인 것을 특징으로 하는 살비아놀산 함유 캡슐.
  3. 삭제
  4. 제1항에 따른 살비아놀산 함유 캡슐을 함유하는 화장료 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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