TW201536306A - 中藥組合物及其製劑和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種中藥組合物及其製劑，具體而言，本發明涉及具有治療心血管作用的中藥組合物及其製劑、特別是其微滴丸製劑，本發明還涉及所述中藥組合物及其製劑的製備方法，並且其中微滴丸製劑的製備工藝可用於製備高載藥量滴丸、包衣滴丸以及滴丸膠囊。

Description

中藥組合物及其製劑和用途
本發明涉及一種中藥組合物及其製劑，具體而言，本發明涉及具有心血管治療作用的中藥組合物及其製劑、特別是其微滴丸製劑，本發明還涉及所述中藥組合物及其製劑的製備方法，其中，本發明的微滴丸製劑製備工藝可用於製備高載藥量滴丸、包衣滴丸以及滴丸膠囊。
隨著生活水準的提高、世界人口老齡化及發病群體的年輕化，心腦血管患者逐年增加，已經成為危害人類健康的第二大疾病。心絞痛是一種由心肌暫時缺血、缺氧所引起的，以發作性胸痛或胸部不適為主要表現的臨床綜合症。冠心病心絞痛是指由於冠狀動脈硬化或痙攣導致心肌缺血、缺氧所引起的心絞痛，約占心絞痛患者的90%。
目前治療心絞痛的方法以擴張血管、降低血黏度、抗血小板凝聚、抗凝血為主。應用的傳統西藥為硝酸酯、亞硝酸酯類、β-受體阻滯劑、鈣拮抗劑等，但是均存在較大的毒副作用，不宜長期服用，多為症狀性的治療而對病程進展無較大作用。例如服用硝酸甘油後有時會出現頭脹、頭內跳動、心跳加快，甚至昏厥[參見新編藥物學(第14版)264頁]，近年來又發現有致嚴重低血壓[參見中國現代醫學雜誌，1997，7(4)：42；陝西醫學雜誌，1996，25(5)：315]、易產生耐受性[參見南方護理雜誌1996，3(5)：7~9]等問題，阻礙了其在臨床上的應用。
雖然亦有不少治療心絞痛的中成藥，其中丸、散、膏、丹、湯劑早已成為古老的歷史，現代人極少應用。目前市場上有普通 複方丹參片和膠囊等製劑出售，但普通片劑、膠囊生產工藝落後，有效成分含量低，無品質控制指標，需口服經胃腸道吸收，在肝臟發生首過效應後吸收入血，生物利用度低，吸收慢，並不能適合心絞痛患者的急救之需。
滴丸是中藥製劑的傳統劑型，它的優點在於：能減小藥物揮發、增加藥物穩定性、生物利用率高、起效迅速、局部給藥有長效作用、生產週期短、無粉塵污染且便於攜帶和貯存。
但傳統滴丸的製備工藝是將熔融藥液滴至與其不相混溶的冷卻介質中，由於主要依靠下落重力、藥液表面張力及內應力的作用成形，所以基質的使用量大、單位載藥量小(主藥載藥量一般僅在25%左右)，不符合國際市場對於PEG類輔料每日最高服用劑量不超過700mg的限制，無法滿足國際市場要求。而且，傳統滴丸工藝很難做到小於2.5mm粒徑的滴丸，患者每次需要服用大量不易吞咽的藥丸，不適應現代快節奏的要求，也容易出現劑量不准等問題，不易為國際市場消費者普遍接受。滴製頻次較低、圓度不夠、丸重及滴丸大小差異較大，為保證滴製效果需加入大量的基質，導致單位載藥量小、服藥量較大；使用冷卻液凝固滴丸，需加入後期除油工序，且會有冷卻液無法除盡而帶來的有機溶劑殘留問題。用傳統滴丸乾燥方法，時間長、速度慢、乾燥不均勻，容易造成含揮發油產品的揮發、或含冰片產品在乾燥過程中析出冰片等問題。
因此，如何找到一種能夠有效增加生產速率、降低基質使用量、提高載藥量、能製備小粒徑滴丸、同時具備製備普通滴丸劑及滴丸膠囊能力的生產工藝，是現代滴丸製備工藝需要發展和探索的重要課題。
複方丹參滴丸為天士力公司開發的活血化瘀、理氣止痛的中藥，用於胸中憋悶、心絞痛，其主要成分為丹參、三七和冰片，其藥理作用包括：增加冠脈血流量；增加心肌耐缺氧、保護缺血 心肌；抗血小板聚集、防止血栓形成；以及改善微循環。儘管先前技術對於複方丹參滴丸的製備已經非常成熟，但在製備過程中仍然面臨上面所提及的基質的使用量大、單位載藥量小等問題。
本發明的目的是提供一種具有治療急性心肌梗塞和急性心肌缺血作用的中藥組合物，所述中藥組合物是由以重量百分比計的丹參三七提取物50.0%~99.9%和冰片0.1%~50.0%組成的，其中，所述丹參三七提取物含有以下組分，各組分的重量比為：丹參素：丹酚酸T：原兒茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A：三七皂苷R1：人參皂苷Rg1：人參皂苷Re：人參皂苷Rb1：人參皂苷Rd：二氫丹參酮I：丹參酮I：隱丹參酮：丹參酮IIA=(2~6)：(0.5~2)：(1~3)：(0.2~1)：(0.2~1)：(0.5~2)：(0.5~2)：(0.2~1)：(1~4)：(0.1~0.5)：(1~4)：(0.1~1)：(0.01~0.05)：(0.05~0.1)：(0.02~0.1)：(0.1~0.5)。
本發明所述的中藥組合物可以製成各種製劑，例如：注射劑、片劑、膠囊劑、滴丸及微滴丸等，優選微滴丸劑。所述“微滴丸”是指和現有的滴丸相比，體積更小的滴丸。具體而言，是指粒徑為0.2mm~4mm的滴丸，特別是指粒徑為0.2mm~2mm、優選粒徑為1mm~2mm的滴丸。
本發明的另一目的是提供一種複方丹參微滴丸，在所述微滴丸中，藥物與基質的重量比為1：5~5：1，微滴丸的粒徑為0.2mm~4mm，並且，所述微滴丸的製備方法包括如下步驟：化料步驟：藥物與滴丸基質加熱熔融，得到熔融藥液。
滴製步驟：將所述熔融藥液輸送到滴頭，通過振動滴製法使所述熔融藥液滴出。
冷凝步驟：滴出的藥滴經過冷卻氣體冷卻，得到微滴丸。
具體而言，本發明包括如下技術方案：
1.一種中藥組合物，所述中藥組合物是由以重量百分比計的丹參三七提取物50.0%~99.9%和冰片0.1%~50.0%組成的，其中，所述丹參三七提取物含有以下組分，各組分的重量比為：丹參素：丹酚酸T：原兒茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A：三七皂苷R1：人參皂苷Rg1：人參皂苷Re：人參皂苷Rb1：人參皂苷Rd：二氫丹參酮I：丹參酮I：隱丹參酮：丹參酮IIA=(2~6)：(0.5~2)：(1~3)：(0.2~1)：(0.2~1)：(0.5~2)：(0.5~2)：(0.2~1)：(1~4)：(0.1~0.5)：(1~4)：(0.1~1)：(0.01~0.05)：(0.05~0.1)：(0.02~0.1)：(0.1~0.5)。
2.如段落1所述的中藥組合物，其中，所述中藥組合物是由以重量百分比計的丹參三七提取物75.0%~99.9%和冰片0.1%~25.0%組成的。
3.如段落1所述的中藥組合物，其中，所述中藥組合物是由以重量百分比計的丹參三七提取物90.0%~99.9%和冰片0.1%~10.0%組成的。
4.如段落1-3中任意一項所述的中藥組合物，其中，所述丹參三七提取物含有以下組分，各組分的重量比為：丹參素：丹酚酸T：原兒茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A：三七皂苷R1：人參皂苷Rg1：人參皂苷Re：人參皂苷Rb1：人參皂苷Rd：二氫丹參酮I：丹參酮I：隱丹參酮：丹參酮IIA=(3~4)：(0.9~1.2)：(1.4~2.0)：(0.5~0.7)：(0.5~0.9)：(1~1.6)：(0.7~1.2)：(0.5~0.9)：(1.8~2.8)：(0.2~0.4)：(1.7~2.2)：(0.2~0.6)：(0.03~0.04)：(0.07~0.08)：(0.05~0.06)：(0.26~0.28)。
5.如段落4所述的中藥組合物，其中，所述丹參三七提取物含有以下組分，各組分的重量比為：丹參素：丹酚酸T：原兒茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸 B：丹酚酸A；三七皂苷R1：人參皂苷Rg1：人參皂苷Re：人參皂苷Rb1：人參皂苷Rd：二氫丹參酮I：丹參酮I：隱丹參酮：丹參酮IIA=3.6：1.1：1.7：0.6：0.7：1.3：0.9：0.7：2.4：0.3：1.8：0.4：0.03：0.07：0.06：0.27。
6.如段落1-3中任意一項所述的中藥組合物，其中，所述丹參三七提取物是由原材料按以下重量份製備得到的：丹參75~90份、三七10~25份。
7.如段落6所述的中藥組合物，其中，所述丹參三七提取物是由原材料按以下重量份製備得到的：丹參82~84份、三七16~17份。
8.一種藥物製劑，所述製劑包含段落1-7中任意一項所述的中藥組合物及藥學上可接受的載體。
9.如段落8所述的藥物製劑，其中，所述藥物製劑為滴丸劑或微滴丸劑，優選微滴丸劑，所述微滴丸劑是由中藥組合物與滴丸基質按照重量比1：5~5：1製成的。
10.一種複方丹參微滴丸劑，其中，所述複方丹參微滴丸是由重量比為1：5~5：1的中藥組合物與滴丸基質製成，所述中藥組合物是段落1-7中任一項所述的中藥組合物。
11.段落10所述的微滴丸劑的製備方法，所述方法包括以下步驟：
(1)化料步驟：將藥物與滴丸基質投入均質機中，以1000~5000rpm均質混合，時間1~200min，然後，以3000~10000rpm均質化料，時間1~100min，在化料過程中，溫度保持在60~100℃，得熔融藥液，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：5~5：1。
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70~300℃、滴製振動頻率2~2000Hz、滴製壓力0.5~4.0Bar、加速度1~20G的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料 速度匹配。
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm~4.0mm固態滴丸，所述冷卻氣體的溫度為0℃以下。
12.如段落11所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，所述滴丸基質包括PEG類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖中的一種或多種組合；優選的滴丸基質為固體PEG，例如PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-5000、PEG-6000、PEG-7000、PEG-8000，進一步優選PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000中的一種或多種組合，最優選為PEG-6000、PEG-4000或PEG-4000和PEG-6000的組合。
13.如段落11或12所述的製備方法，其中，所述方法包括如下步驟：
(1)化料步驟：將藥物與滴丸基質投入均質機中，以1000~5000rpm均質混合，然後，以3000~10000rpm均質化料，時間20~80min，在化料過程中，溫度保持在80~100℃，得熔融藥液，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1。
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70~200℃、滴製振動頻率20~300Hz、滴製壓力0.5~4.0Bar、加速度1~15G的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配。
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm~4.0mm固態滴丸，所述冷卻氣體的溫度為0℃以下。
14.如段落12所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1，以3000~5000rpm均質混合，時間10~60min，然後，以4000~9000rpm均質化料，時間5~30min，在化料過程中，溫度保持在70~90℃；優選所述藥 物與所述滴丸基質的重量比為1：(1~3)，以3000~4000rpm均質混合，時間10~30min，然後，以4000~6000rpm均質化料，時間6~30min，在化料過程中，溫度保持在75~85℃。
15.如段落12所述的製備方法，其中，上述步驟(2)中，滴頭溫度為70~100℃、優選75~85℃；滴製振動頻率為50~300Hz、優選100~200Hz、更優選90~200Hz、更優選130~140Hz、最優選137Hz；加速度3.5~4.5G、優選4.0G；滴製壓力為1.0~3.0Bar、優選1.8Bar；滴製速度為10~40kg/h，優選12~30kg/h，進一步優選15~25kg/h。
16.如段落12所述的製備方法，其中，上述步驟(3)中，所述氣體為空氣、氮氣、惰性氣體；冷卻溫度為0~-150℃、優選-60~-140℃、更優選-80~-120℃；所述滴丸的直徑為1.0mm~2.0mm。
17.如段落11~16中任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法還包括作為步驟(4)的乾燥步驟，採用流化乾燥設備乾燥，在-20~100℃、優選-20~90℃乾燥1~4h，得素丸。
18.如段落17中任一項所述的製備方法，其中，經步驟(3)完成滴製後的低溫滴丸，經過溫度40~150℃、優選溫度40~60℃的流化床乾燥，乾燥時間1~4h、優選1~3h、最優選為2h，得素丸。
19.如段落18所述的製備方法，其中，所述步驟(4)採用梯度升溫乾燥法：於-20~30℃形成流化態，於15~35℃乾燥10~120min，於35~55℃乾燥10~60min，於55~100℃乾燥0~60min；優選地，所述梯度升溫乾燥法如下進行：於0~20℃形成流化態，於25℃乾燥60min，於45℃乾燥30min，於55℃乾燥0~30min。
20.如段落11~19中任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法還包括作為步驟(5)的包衣步驟，所述步驟是在所述步驟(4)得到的素丸處於流化狀態下，在30~65℃溫度下對所述素丸進行包衣；包衣液濃度為5~25wt%，優選18~20wt%，其中，包衣材料選自：蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯 酸甲酯或歐巴代；所述包衣材料與素丸的重量比為1：50~1：10、優選1：50~1：25。
21.如段落11~20任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法在步驟(1)前，還可以具有物料預混步驟，將所述藥物浸膏或粉末加水後，於30~80℃攪拌10min以上，得到藥物預混料。
22.段落1-7所述的中藥組合物在製備治療急性心肌梗塞和急性心肌缺血的藥物中的應用。
圖1為丹酚酸T的高分辨質譜圖，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
圖2為丹酚酸T的1H-NMR圖(500MHz,DMSO)，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
圖3為丹酚酸T的13C-NMR圖(125MHz,DMSO)，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
圖4為丹酚酸T的DEPT譜，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
圖5為丹酚酸T的COSY譜，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
圖6為丹酚酸T的ROESY譜，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
圖7為丹酚酸T的HSQC譜，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
圖8為丹酚酸T的HMBC譜，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
圖9為丹酚酸T的CD譜，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
圖10為丹酚酸T的CD譜與ECD模擬譜對照，A：(R)-丹酚酸T；B：(S)-丹酚酸T。
圖11為酚酸類和丹參酮類色譜圖(檢測波長281nm)。
圖12為皂苷類色譜圖。
在一個實施方式中，本發明提供一種中藥組合物。所述中藥組合物是由以重量百分比計的丹參三七提取物50.0%~99.9%、冰片0.1%~50.0%組成的，其中，所述丹參三七提取物含有(重量份)：丹參素：丹酚酸T：原兒茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A：三七皂苷R1：人參皂苷Rg1：人參皂苷Re：人參皂苷Rb1：人參皂苷Rd：二氫丹參酮I：丹參酮I：隱丹參酮：丹參酮IIA=(2~6)：(0.5~2)：(1~3)：(0.2~1)：(0.2~1)：(0.5~2)：(0.5~2)：(0.2~1)：(1~4)：(0.1~0.5)：(1~4)：(0.1~1)：(0.01~0.05)：(0.05~0.1)：(0.02~0.1)：(0.1~0.5)。
本發明優選的中藥組合物是由以重量百分比計的丹參三七提取物75.0%~99.9%、冰片0.1%~25.0%組成的。
本發明進一步優選的中藥組合物是由以重量百分比計的丹參三七提取物90.0%~99.9%、冰片0.1%~10.0%組成的。
在上述中藥組合物中，所述丹參三七提取物優選含有(重量份)：丹參素：丹酚酸T：原兒茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A：三七皂苷R1：人參皂苷Rg1：人參皂苷Re：人參皂苷Rb1：人參皂苷Rd：二氫丹參酮I：丹參酮I：隱丹參酮：丹參酮IIA=(3~4)：(0.9~1.2)：(1.4~2.0)：(0.5~0.7)：(0.5~0.9)：(1~1.6)：(0.7~1.2)：(0.5~0.9)：(1.8~2.8)：(0.2~0.4)：(1.7~2.2)：(0.2~0.6)：(0.03~0.04)：(0.07~0.08)：(0.05~0.06)：(0.26~0.28)。
在上述中藥組合物中，所述丹參三七提取物更優選含有(重量份)：丹參素：丹酚酸T：原兒茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A：三七皂苷R1：人參皂苷Rg1：人參皂苷Re：人參 皂苷Rb1：人參皂苷Rd：二氫丹參酮I：丹參酮I：隱丹參酮：丹參酮IIA=3.6：1.1：1.7：0.6：0.7：1.3：0.9：0.7：2.4：0.3：1.8：0.4：0.03：0.07：0.06：0.27。
上述中藥組合物可以通過對丹參和三七進行提取加工得到提取物，再加入冰片進行混合而製備得到。
本發明的中藥組合物優選通過下述方法製備：(1)丹參、三七藥材在鹼性條件下，用水煎煮，煎煮液過濾，濾液濃縮醇沉，取上清液濾過，回收乙醇得浸膏(或進一步將浸膏乾燥)，即為丹參三七提取物；(2)向丹參三七提取物中加入冰片，進行混勻，其中，丹參和三七可以在相同鹼性條件下的水中分別進行煎煮；或在同一鹼性條件下的水中煎煮。
優選地，所述丹參三七提取物可以通過下述方法製備：步驟(1)：將丹參三七在鹼性下水溶液中煎煮1~3次，每次1~3小時，過濾，得濾液I；步驟(2)：將藥渣加水煎煮1~3次，每次1~3小時，濾過，濾液II；步驟(3)：將濾液I、II合併濃縮，濃縮液醇沉，靜置，取上清液，過濾，回收乙醇，濃縮得浸膏，或將浸膏乾燥，即得丹參三七提取物。
其中，步驟(1)中的鹼性水溶液包括，但不限於碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂水溶液中的一種或幾種，pH為7.5~9.0，上述鹼性水溶液中的堿的加入量為藥材量的1~4.5重量%、優選2.25~3重量%，以保證丹參素鈉和丹酚酸T提取完全。
步驟(3)中優選加入50%~100%的乙醇、優選95%的乙醇進行醇沉，優選醇沉至乙醇的濃度為60%~75%。
更優選地，本發明的丹參三七提取物通過下述方法製備： 步驟(1)將丹參藥材切成5cm以下、優選1-2cm的段，將三七藥材粉碎成1cm的顆粒，稱取占總藥材量2.25~3重量%的碳酸氫鈉，將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加5倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰2h±20min，過濾，步驟(2)將藥渣進行第二次提取，加入4倍量水，加熱煮沸，保持沸騰1h±15min，過濾，藥渣棄去；步驟(3)提取液減壓濃縮至相對密度為1.16~1.20(80±5℃)或相應48%~52%的糖度，得濃縮液，將濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65%~70%，靜置12~24小時，至沉澱完全，分離上清液，棄去沉澱，將上清液濃縮得浸膏，或將浸膏乾燥，即得丹參三七提取物。
其中，步驟(1)中的5倍量是指藥材總重量的5倍量，同樣地，步驟(2)中的4倍量是指藥渣總重量的4倍量。
本發明中的中藥組合物是由原藥材按重量份丹參75~90份、三七10~25份和冰片0.1~4份製成的。
優選的中藥組合物由原藥材按重量份丹參80~86份、三七15~18份和冰片0.2~2份製成。
最優選的中藥組合物由原藥材按重量份丹參82~84份、三七16~17份和冰片0.4~1.2份製成。
本發明的中藥組合物可以是浸膏也可以是粉末。
在對上述丹參三七提取物的有效成分進行檢測的過程中，首次發現其含有上述重量比例的有效組分，並首次從中分離得到新的化合物丹酚酸T。
本發明所述的丹酚酸T是酚酸類新化合物，經過化合物的理化性質、高分辨質譜(QFT-ESI)、電噴霧質譜(ESI-MS)、1H-NMR、13C-NMR、DEPT、COSY、HMBC、HMQC、CD等圖譜的鑒定(圖1-圖10)，確證了其結構。
其結構式如下：
結構式(I)
1H-NMR(氫譜)提示分子中有1個連氧次甲基質子信號δ 4.93(1H，dd，8.0，4.5Hz)；11個芳香質子信號δ 6.85(1H，d，8.5Hz)、δ 7.31(1H，d，8.5Hz)、δ 7.41(1H，d，15.5Hz)、δ 6.27(1H，d，15.5Hz)、δ 6.62(1H，s)、δ 6.63(1H，d，8.0Hz)、δ 6.47(1H，d，8.0Hz)、δ 6.44(1H，d，2.0Hz)、δ 6.55(1H，d，8.5Hz)、δ 6.43(1H，dd，8.5，2.0Hz)、δ 7.69(1H，s)；2個脂肪族質子信號δ 2.89(2H，ddd，14.0，8.0，4.5Hz)。
13C-NMR(碳譜)給出27個碳信號，其中1個脂肪碳信號δ 36.0；1個連氧次甲基碳信號δ 72.8；3個羰基碳信號δ 166.0、δ 170.6、δ 168.4；22個雙鍵碳信號δ 123.7、δ 126.4、δ 142.9、δ 147.7、δ 115.0、δ 118.4、δ 143.7、δ 113.9、δ 127.1、δ 116.5、δ 143.9、δ 144.8、δ 115.5、δ 120.0、δ 126.0、δ 117.3、δ 144.8、δ 147.2、δ 115.3、δ 122.9、δ 141.1、δ 123.4。
本發明化合物兩種異構體的旋光分別為：-157.5°、196.6°。對C-8′絕對構型設定為S/R構型的化合物分別進行了分子結構優化，然後採用具有TD-SCF的BPV86方法，在6-31++G(2d，p)基組下進行計算，讀取其計算結果與本發明化合物CD譜對照，最終結果發現兩種構型化合物的計算結果與本發明化合物的實驗CD譜圖基本重合，推斷本發明化合物兩種異構體的C-8′的絕對構型分別為S構型和R構型(參見圖10)。本發明的化合物主要 HMBC相關如下：
丹酚酸T可以由下述方法製備得到：1、提取：將丹參藥材或丹參藥材與其他藥材的混合物進行水提，濾液濃縮為水提浸膏，然後醇沉，使上清液濃縮為醇沉浸膏；2、分離：將步驟1中所得醇沉浸膏經水稀釋後，過大孔吸附樹脂，用酸性水溶液沖洗除去雜質，然後用乙醇洗脫，將乙醇洗脫液濃縮為浸膏；3、純化：將步驟2所得浸膏使用高壓製備液相色譜儀進行純化，色譜填料為C18反相矽膠柱，洗脫液為乙腈-水-甲酸，等度洗脫或梯度洗脫，檢測波長280nm；用高效液相色譜監測洗脫過程，收集含有丹酚酸T的洗脫液，濃縮後得所述丹酚酸T。
在一個實施方式中，本發明提供了所述中藥組合物的藥物製劑，所述藥物製劑包含本發明的中藥組合物和一種或多種藥學上可接受的載體。本發明的中藥組合物在其製劑中所占重量百分比可以為0.1%~99.9%，其餘為藥學上可接受的載體。
本發明所述的藥物製劑為單位劑量藥物製劑形式，所述單位劑量是指製劑的單位，如片劑的每片、膠囊的每粒膠囊、口服液的每瓶、顆粒劑的每袋等，並且可以通過用藥學領域熟知的任一種方法製備。所有方法包括使本發明的中藥組合物與載體結合的步驟，該載體構成一種或多種輔助成分。一般來說，該製劑的製備過程如下：使本發明的中藥組合物與液體載體、或微細粉碎的固體載體、或二者的結合均勻而緊密的結合，然後，如果必要的 話，使產物成型為所必須的製劑。通常可使用標準的製藥技術，即可將本發明的中藥組合物、和藥用載體製得本發明的藥物製劑，這些方法包括混合、製粒和壓制。本領域技術人員所熟知的是，可藥用載體或稀釋劑的形式和特性取決於與其混合的活性成分的量、給藥途徑和其他已知因素。
其藥物製劑形式可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括：片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜劑、噴霧劑、滴劑、貼劑。本發明的製劑，優選的是口服劑型，如：膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等。
其口服給藥的製劑可含有常用的賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調味劑和濕潤劑，必要時可對片劑進行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其他類似的填充劑。適宜的崩解劑包括澱粉、聚乙烯吡咯烷酮和澱粉衍生物，例如羥基乙酸澱粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合、填充、壓片等常用的方法製備固體口服組合物。進行反復混合可使活性物質分佈在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體製劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其他適宜的載體複配的乾燥產品。這種液體製劑可含有常規的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它 們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸，並且如果需要，可含有常規的香味劑或著色劑。
對於注射劑，製備的液體單位劑型含有本發明的活性物質和無菌載體。根據載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的製備通常是通過將活性物質溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然後密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以後將這種組合物冰凍，並在真空下將水除去。
在製備成藥劑時可選擇性的加入適合的藥學上可接受的載體，所述藥學上可接受的載體選自：甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價鹼金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、澱粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、矽衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環糊精、β-環糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發明優選將中藥組合物製成滴丸製劑，更優選微滴丸製劑。
在另一個實施方式中，本發明提供一種複方丹參微滴丸，所述的複方丹參微滴丸是由重量比為1：5~5：1的中藥組合物與滴丸基質製成；優選地，本發明的複方丹參微滴丸是由重量比為1：3~3：1的中藥組合物與滴丸基質製成；最優選地，本發明的複方丹參微滴丸是由重量比為1：(1~3)的中藥組合物與滴丸基質組成。
本發明的複方丹參微滴丸的製備方法包括如下步驟：(1)化料步驟：將藥物與滴丸基質投入均質機中，以1000~5000rpm均質混合，時間1~200min，然後，以300.0~10000rpm均質化料，時間1~100min，在化料過程中，溫度保持在60~100℃，得熔融藥液，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：5~5：1；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70~300℃、滴製振動頻率2~2000Hz、滴製壓力0.5~4.0Bar、加速度1-20G的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm~4.0mm固態滴丸，所述冷卻氣體的溫度為0℃以下。
優選地，本發明的複方丹參微滴丸的製備方法包括如下步驟：(1)化料步驟：將藥物與滴丸基質投入均質機中，以1000~5000rpm均質混合，時間1~200min，然後，以3000~10000rpm均質化料，時間1~100min，在化料過程中，溫度保持在80~100℃，得熔融藥液，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70~200℃、滴製振動頻率20~300Hz、滴製壓力0.5~4.0Bar、加速度1-15G的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm~4.0mm固態滴丸，所述冷卻氣體的溫度為0℃以下。
其中，上述步驟(1)中，所述滴丸基質包括PEG類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖中的一種或多種組合；優選的滴丸基質為固體PEG，例如PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-5000、PEG-6000、PEG-7000、PEG-8000，進一步優選PEG-1000、 PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000中的一種或多種組合，最優選為PEG-6000、PEG-4000或PEG-4000和PEG-6000的組合。步驟(1)的均質化可以提高含量均勻性，使含量均勻性由原來的RSD=10%，提高至7%。
優選地，上述步驟(1)中，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1，以3000~5000rpm均質混合，時間10~60min，然後，以4000~9000rpm均質化料，時間5~30min，在化料過程中，溫度保持在70~90℃；最優選地，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：(1~3)，以3000~4000rpm均質混合，時間10-30min，然後，以4000~6000rpm均質化料，時間6~30min，在化料過程中，溫度保持在75~85℃。
其中，優選地，上述步驟(2)中，滴頭溫度為70~100℃、優選75~85℃；滴製振動頻率為50~300Hz、優選100~200Hz、更優選90~200Hz、更優選130~140Hz、最優選137Hz；加速度3.5~4.5G、優選4.0G；滴製壓力為1.0~3.0Bar、優選1.8Bar；滴製速度為10~40kg/h，優選12~30kg/h，進一步優選15~25kg/h。
上述步驟(3)中，氣體冷卻是指利用低溫冷阱對下落藥滴快速冷卻，使其凝固成形。冷卻氣體的溫度範圍為o℃以下，優選0~-150℃、優選-60℃~-140℃、更優選-80℃~-120℃，優選冷卻氣體為空氣、氮氣、惰性氣體。所得微滴丸的粒徑優選1.0mm~2.0mm。
進一步地，本發明的微滴丸的製備方法還包括作為步驟(4)的乾燥步驟，優選採用流化乾燥設備乾燥，在-20~100℃、優選-20~90℃乾燥1~4h，得素丸。具體而言，經步驟(3)完成滴製後的低溫滴丸，經過溫度40~150℃、優選溫度40~60℃的流化床乾燥，乾燥時間1~4h、優選1~3h、最優選為2h，得素丸。
上述步驟(4)中，優選如下的梯度升溫乾燥法：於-20~30℃形成流化態，於15~35℃乾燥10~120min，於35~55℃乾燥10~60min，於55~100℃乾燥0~60min；進一步優選如下的梯度升 溫乾燥法：於0~20℃形成流化態，於25℃乾燥60min，於45℃乾燥30min，於55℃乾燥0~30min。該步驟保持滴丸處於流化狀態，解決了滴丸黏連的問題，還提高了效率，產能可達30kg/h。
上述步驟(4)中，發明人經過從大量的乾燥方法中進行篩選，結果是，步驟(3)所述素丸採用低濕度環境下晾曬法、包衣鍋乾燥法、真空乾燥箱烘乾法、熱風迴圈乾燥箱烘乾法、履帶式微波乾燥機乾燥法、流化乾燥包衣機乾燥法中一種。從成品率及產能方面考慮，優選包衣鍋乾燥法、履帶式微波乾燥機乾燥法和流化乾燥包衣機乾燥法。從產業化的角度考慮，優選流化床乾燥法，更優選流化乾燥包衣機乾燥法。表1示出了不同乾燥方法的優劣。
進一步地，本發明的微滴丸的製備方法還包括作為步驟(5)的包衣步驟。該步驟是在所述步驟(4)得到的素丸處於流化狀態下，在30~65℃溫度下對所述素丸進行包衣；包衣液濃度為5~25wt%、優選18~20wt%，其中，包衣材料選自：蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯或歐巴代。所述包衣材料與素丸的重量比為1：50~1：10、優選1：50~1：25。
為了更好地實施本發明的微滴丸的製備方法，優選在步驟(1)前，還可以具有物料預混步驟，將藥物浸膏或粉末加水後，於30~80℃攪拌10min以上，得到藥物預混料，以保證水分均一。該步驟可以彌補乾粉投料的缺點。
由本發明的方法製得的滴丸可以直接包裝，也可以裝入膠囊殼後製成膠囊劑。在製成膠囊劑後，還可增加逐粒膠囊稱重的步驟，灌裝後的膠囊在包裝之前進行高速逐粒稱重，以剔除可能存在的不合格膠囊。
本發明的上述方法的特點在於：首次將振動滴製、氣體冷卻與流化乾燥包衣處理的工藝創造性地結合在一起，並應用於滴丸製劑和滴丸膠囊製劑，由此提升了滴丸的生產速率和成形品質，更簡化了藥品生產工序，本發明的方法的具體優點如下：
1.將傳統滴丸製備(自然滴製/壓力滴製+冷卻液冷卻)改變為振動滴製+氣體冷卻。氣體冷卻的工藝滿足了滴丸製備中對高速 滴製、製備滴丸能力(粒徑2.5mm以下)以及提高載藥量的要求，成倍地提高滴丸的載藥量，大幅降低了滴丸基質的用量和服用劑量。另外，從產能方面考慮，從傳統滴製的1~2丸/秒提升到1000~1250丸/秒，極大地提高了產能；滴製丸徑的範圍從2mm~4mm擴大到0.2mm~4mm的滴丸，可生產出能更好地滿足膠囊灌裝要求的微滴丸；通過調節振動參數和流化載藥包衣，可將傳統滴丸的載藥量從25wt%左右提高至50wt%以上，滴丸基質的用量也大幅減少。
2.由於採用低溫空氣、氮氣或惰性氣體進行冷卻，避免了傳統的採用液體石蠟、矽油等液體冷凝方式的後續殘留溶劑處理工序(如後續脫油處理步驟)，因而簡化了操作工序，完全無有機溶劑殘留，並降低了滴丸製備的成本。
3.增加流化乾燥包衣工藝，不僅解決了空氣冷卻方法製備滴丸在存放過程中可能出現的黏連及成分析出、揮發油成分降低等問題，還能夠縮短乾燥時間(從4~24h縮短到僅需2h)。使用流化包衣技術，噴射熔融藥液進行載藥包衣，可進一步提高滴丸的載藥量。也可使用該工序噴射進行滴丸包衣，以滿足不同工藝要求(如緩釋包衣、薄膜包衣、糖包衣等)。由於流化處理方式較溫和，不僅可確保滴丸水分達到穩定值，也提高了載藥及包衣的均勻性，不會出現傳統滴丸發生裂丸和出現白點的現象，同時提高了產品收率。
本發明的微滴丸(以由實施例15所製備的複方丹參微滴丸為例)與現有的微滴丸在理化參數方面的比較匯總與下表2中。
實施例
以下通過實施例對本發明的工藝進一步加以詳細說明。該實施例僅用於說明本發明，而沒有意圖對本發明構成限制。
丹參三七提取物各組分的含量測定方法
在以下實施例中，各中藥組合物的各組分：丹參素、丹酚酸T、原兒茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、二氫丹參酮I、丹參酮I、隱丹參酮、丹參酮IIA、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd的含量按照下述方法進行測定。
酚酸類和丹參酮類組分的檢測：對照品及供試品溶液的配製
對照品溶液：精密稱取一定量對照品丹參素、丹酚酸T、原兒茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、二氫丹參酮I、丹參酮I、隱丹參酮、丹參酮IIA置於10ml量瓶中，用甲醇溶解後稀釋至刻度，根據需要進行稀釋、搖勻，分別製成以下濃度的溶液：丹參素0.0315mg/ml、丹酚酸T 0.04596mg/ml、原兒茶醛0.07556mg/ml、丹酚酸D 0.04385mg/ml、迷迭香酸0.04263mg/ml、 丹酚酸B 0.04248mg/ml、丹酚酸A 0.1118mg/ml、二氫丹參酮I 0.02098mg/ml、丹參酮I 0.02085mg/ml、隱丹參酮0.02442mg/ml、丹參酮IIA 0.01992mg/ml，經0.22μm膜過濾，即得對照品溶液。
供試品溶液：精密稱取0.1g丹參三七提取物樣品放置於10ml量瓶中，用純水溶解後，稀釋至刻度，然後經0.22μm膜過濾，即得供試品溶液。
測定方法：分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10μl，注入超高效液相色譜儀，測定。
色譜柱：Agilent Zorbax SB C18(4.6×250mm，5μm)
流速：0.5mL/min
柱溫：30℃
檢測波長：281nm，洗脫條件如下表3：
其中，丹參素、丹酚酸T、原兒茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、二氫丹參酮I、丹參酮I、隱丹參酮、丹參酮IIA在281nm波長下的保留時間見圖11和表4。
皂苷類組分的檢測：對照品溶液的製備：取三七皂苷R1對照品、人參皂苷Rg1對照品、人參皂苷Rb1對照品、人參皂苷Re、人參皂苷Rd對照品適量，精密稱定，加甲醇製成每1ml分別含0.5mg、2.0mg、1.0mg、0.5mg、0.5mg、0.5mg、1.0mg的溶液，即得。
供試品溶液的製備：精密稱定0.1g樣品，加4%的氨水溶液10ml溶解，通過D101型大孔吸附樹脂柱(內徑為0.7cm，柱高為5cm)，用30ml水洗脫，然後用30ml的30%的甲醇洗脫，再用10ml甲醇洗脫，收集甲醇溶液至10ml量瓶中，搖勻，即得。
色譜條件與系統適用性試驗：以十八烷基矽烷鍵合的矽膠為填充劑；乙腈為流動相A，水為流動相B，按照下表5進行梯度洗脫；流速為每分鐘1.0ml；檢測波長為203nm；柱溫30℃；記錄時間為75分鐘。
測定：分別精密吸取對照品溶液、供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，按上述條件進行測定，各組分保留時間見圖12。
本發明中藥組合物的製備
實施例1
取丹參藥材820g切成1-2cm的小段，將三七藥材160g粉碎成0.18cm顆粒；稱取藥材量2.25%的碳酸氫鈉；將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加5倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約2h，過濾，藥渣進行第二次提取，加入4倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約1h，過濾，藥渣棄去；將提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20(80±5℃)或相應48-52%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65%~70%，靜置12小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮即得浸膏，浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
丹參三七提取物按上述測定方法進行測定，其中，丹參三七提取物中含有丹參素36mg/g、丹酚酸T 11mg/g、原兒茶醛17mg/g、丹酚酸D 6mg/g、迷迭香酸7mg/g、丹酚酸B 13mg/g、丹酚酸A 9mg/g、三七皂苷R 17mg/g、人參皂苷Rg1 24mg/g、人參皂苷Re 3mg/g、人參皂苷Rb1 18mg/g、人參皂苷Rd 4mg/g、二氫丹參酮I 0.3mg/g、丹參酮I 0.7mg/g、隱丹參酮0.6mg/g、丹參酮IIA 2.7mg/g。
取丹參三七提取物90g、冰片9g混合均勻，即得中藥組合物。
實施例2
取實施例1中製備的丹參三七提取物75g、冰片25g，混合均勻勻，既得中藥組合物。
實施例3
將丹參800.0g、三七150.0g在鹼性條件下(pH=9)的水中煎煮3次，每次煎煮1小時，過濾，得濾液I，藥渣加水煎煮3次，每次1小時，濾過，得濾液II，將濾液I、II合併濃縮，濃縮液加入乙醇到醇濃度70%，靜置，取上清液，過濾，回收乙醇，濃縮乾燥得丹參三七提取物。
丹參三七提取物按上述測定方法進行測定，其中，丹參三七提取物中包括丹參素40mg/g、丹酚酸T 12mg/g、原兒茶醛20mg/g、丹酚酸D 7mg/g、迷迭香酸9mg/g、丹酚酸B 16mg/g、 丹酚酸A 12mg/g、三七皂苷R1 9mg/g、人參皂苷Rg1 28mg/g、人參皂苷Re 4mg/g、人參皂苷Rb1 22mg/g、人參皂苷Rd 6mg/g、二氫丹參酮I 0.4mg/g、丹參酮I 0.8mg/g、隱丹參酮0.6mg/g、丹參酮IIA 2.8mg/g。
取丹參三七提取物99.9g、冰片0.1g混合均勻，即得中藥組合物。
實施例4
取實施例3製備的丹參三七提取物90g、冰片10g，混合均勻，既得中藥組合物。
實施例5
丹參750g、三七250g在鹼性條件下(pH=7.5)的水中煎煮2次，每次煎煮2小時，過濾，得濾液I，藥渣加水煎煮2次，每次2小時，過濾，得濾液II，將濾液I、II合併濃縮，向濃縮液中加入乙醇至醇濃度70%，靜置，取上清液，過濾，回收乙醇，濃縮乾燥得丹參三七提取物。
丹參三七提取物按上述測定方法進行測定，其中，丹參三七提取物中含有的丹參素、丹酚酸T、原兒茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd、二氫丹參酮I、丹參酮I、隱丹參酮、丹參酮IIA的量分別為30mg/g、9mg/g、14mg/g、5mg/g、5mg/g、10mg/g、7mg/g、5mg/g、18mg/g、2mg/g、17mg/g、2mg/g、0.3mg/g、0.7mg/g、0.5mg/g、2.6mg/g。
取丹參三七提取物50g、冰片50g混合均勻，即得中藥組合物。
實施例6
取實施例5製備的丹參三七提取物99g、冰片1g，混合均勻，既得中藥組合物。
實施例7
丹參83份、三七17份在鹼性條件下(pH=7.5)的水中煎煮2 次，每次煎煮2小時，過濾，得濾液I；藥渣加水煎煮2次，每次2小時，過濾，得濾液II；將濾液I、II合併濃縮，濃縮液加入乙醇至醇濃度70%，靜置，取上清液，過濾，回收乙醇，濃縮乾燥得丹參三七提取物；加入冰片1份混合均勻勻，既得中藥組合物。冰片從市場上購買得到。
按上述測定方法進行測定，其中，丹參三七提取物中含有的丹參素、丹酚酸T、原兒茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd、二氫丹參酮I、丹參酮I、隱丹參酮、丹參酮IIA的含量分別為40mg/g、12mg/g、20mg/g、7mg/g、9mg/g、16mg/g、12mg/g、9mg/g、28mg/g、4mg/g、22mg/g、6mg/g、0.4mg/g、0.8mg/g、0.6mg/g、2.8mg/g。
實施例8
取丹參藥材400g切成1-2cm段，將三七藥材80g粉碎成顆粒；稱取藥材量3%的碳酸氫鈉，將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加5倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約2h±20min，過濾，藥渣進行第二次提取，加入4倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約1h±15min，過濾，藥渣棄去；提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20(80±5℃)或相應50%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為68%，靜置20小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮即得浸膏，浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
按照上述測定方法進行測定，其中，丹參三七提取物中含有丹參素、丹酚酸T、原兒茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd、二氫丹參酮1、丹參酮I、隱丹參酮、丹參酮IIA含量分別為20mg/g、5mg/g、10mg/g、2mg/g、0.2mg/g、5mg/g、5mg/g、2mg/g、1mg/g、1mg/g、10mg/g、1mg/g、0.1mg/g、0.5mg/g、 0.2mg/g、1mg/g。
取丹參三七提取物90g、冰片10g混合均勻，即得中藥組合物，
實施例9
取丹參藥材500g切1-2cm段，將三七藥材102g粉碎成顆粒，稱取藥材量2.5%的碳酸氫鈉，將稱量好的丹參、三七、碳酸氫鈉投入提取罐中，每罐加6倍量工藝用水，加熱煮沸，保持沸騰約2h，過濾，藥渣進行第二次提取，加入6倍量水，加熱煮沸，保持沸騰約1h，過濾，藥渣棄去；提取液減壓濃縮至相對密度為1.16-1.20(80±5℃)或相應48%糖度，得濃縮液；濃縮液打入醇沉罐中，加入適量乙醇調至含醇量為65%，靜置24小時，至沉澱完全，分離上清液，沉澱棄去；上清液濃縮即得浸膏，浸膏乾燥即得丹參三七提取物。
按照上述測定方法進行測定，其中，丹參三七提取物中含有的丹參素、丹酚酸T、原兒茶醛、丹酚酸D、迷迭香酸、丹酚酸B、丹酚酸A、三七皂苷R1、人參皂苷Rg1、人參皂苷Re、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd、二氫丹參酮I、丹參酮I、隱丹參酮、丹參酮IIA的含量分別為60mg/g、20mg/g、30mg/g、10mg/g、10mg/g、20mg/g、20mg/g、10mg/g、40mg/g、5mg/g、40mg/g、10mg/g、0.5mg/g、1mg/g、1mg/g、5mg/g。
取丹參三七提取物99.9g、冰片0.1g混合均勻，即得中藥組合物。
本發明藥物製劑的製備
實施例10
取實施例1-9任意一項所述的中藥組合物0.5g與PEG-600010.5g混合均勻，加熱熔融，化料後移至滴丸滴灌中，藥液滴至6~8℃液體石蠟中，除油，製得滴丸400粒。
實施例11
取實施例1-9任意一項所述的中藥組合物0.5g、葡萄糖4.5g、 硫代硫酸鈉0.9g和蒸餾水1ml，上述組分混合均勻後，冷凍乾燥，分裝500支，即得。
實施例12
取實施例1-9任意一項所述的中藥組合物0.5g、甘露醇5.5g、依地酸鈣鈉0.9g和蒸餾水2ml，上述組分混勻後，冷凍乾燥，分裝300支，即得。
實施例13
取實施例1-9任意一項所述的中藥組合物0.5g、澱粉50g、蔗糖50g，上述組分混勻後，製粒，壓片即得片劑。
實施例14
取實施例1-9任意一項所述的中藥組合物0.5g、澱粉50g、蔗糖50g，上述組分混勻後，製粒，裝膠囊即得膠囊劑。
本發明複方丹參微滴丸的製備
實施例15
取實施例1製得的中藥組合物82.5g、PEG-6000 165g。
(1)預混步驟：將中藥組合物加水預混，40±10℃保溫罐內攪拌60min以上，使中藥組合物的含水量為13.0wt%，得到中藥組合物預混料，備用。
(2)化料步驟：先將PEG-6000加入化料罐中，加熱至90℃，預先熔融，再加入中藥組合物預混料，採用低速均質(3200rpm)混合物料，混合完成後，提高均質速度至5000rpm進行化料，時間6min，在化料過程中，物料的溫度保持在80±5℃。由此，得到熔融藥液。
(3)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，調節滴頭的振動頻率為137Hz，滴頭溫度控制在80℃，藥液通過加壓方式(滴製壓力1.8Bar)流入滴頭，並從滴頭底部振動滴出，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配。
(4)冷凝步驟：滴出的藥滴到冷卻管道中，採用低溫惰性氣 體冷卻，冷卻溫度-115±5℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸。
(5)乾燥步驟：將所述滴丸進行流化乾燥，待物料在床體內形成較好的流態後，升溫至25℃乾燥60min，再升溫至45℃乾燥30min，繼續升溫至55℃乾燥30min，然後降溫至30℃以下出料。將滴丸水分控制在3.0~7.0wt%，得到中間體素丸。
(6)包衣步驟：按照包衣投料量和處方計算包衣粉用量，取素丸重量的4%的歐巴代配製成濃度為18wt%的包衣液，攪拌45min。設定進風溫度為25℃，將合格素丸投入流化床後，提高設定進風溫度至48℃，待物料溫度達到38℃後，開始包衣。包衣過程中物料溫度控制在35~45℃，包衣完成後降溫至30℃以下出料，篩丸，得到中間體包衣丸。將中間體包衣丸的增重控制在3.3±0.7wt%，水分控制在3.0~7.0wt%。
(7)制膠囊、包裝步驟：將製成粒徑為1.0mm~2.0mm滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
其中，滴製過程中，滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
實施例16
除所述中藥組合物與PEG-6000的重量比為1：5外，其他與實施例15相同，製備複方丹參微滴丸。
實施例17
除所述中藥組合物與PEG-6000的重量比為5：1外，其他與實施例15相同，製備複方丹參微滴丸。
實施例18
取實施例1製得的中藥組合物82.5g，環糊精和瓊脂1：1的混合物165g，製備成微滴丸，製備方法如下：(1)化料步驟：將中藥組合物與作為滴丸基質的環糊精和瓊 脂1：1的混合物投入到均質機中，以1000rpm均質混合，時間1min，然後，以3000rpm均質化料，時間1min，在化料過程中，物料的溫度保持在60℃，由此得到熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70℃、滴製振動頻率50Hz、滴製壓力為0.5Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為0℃。
實施例19
取實施例1製得的中藥組合物82.5g，阿拉伯膠和乳糖=1：1的混合物165g，製備成複方丹參微滴丸，製備方法如下：(1)化料步驟：將中藥組合物與作為滴丸基質的阿拉伯膠和乳糖1：1的混合物投入到均質機中，以5000rpm均質混合，時間200min，然後，以10000rpm均質化料，時間100min，在化料過程中，物料的溫度保持在100℃，由此得到熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度300℃、滴製振動頻率為300Hz、滴製壓力為4.0Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為4.0mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-150℃。
實施例20
取實施例1製得的中藥組合物82.5g，乳糖醇165g，製備成複方丹參微滴丸，製備方法如下：
(1)化料步驟：將中藥組合物與作為滴丸基質的乳糖醇投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間50min，在化料過程中，物料的溫度保持在80℃，由此得到熔融藥液；
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度150 ℃、滴製振動頻率150Hz、滴製壓力為2Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-100℃。
(4)乾燥步驟：將所述滴丸採用流化乾燥設備進行流化乾燥，於50℃乾燥2h，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為10wt%，於溫度40℃進行包衣，得包衣滴丸，包衣材料為歐巴代。
實施例21
取實施例1製得的中藥組合物82.5g，PEG8000 165g，製備成複方丹參微滴丸，製備方法如下：將上述中藥組合物粉末加水後，於60℃攪拌10min以上，得到中藥組合物預混料。
(1)化料步驟：將上述中藥組合物預混料與PEG-8000投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間50min，在化料過程中，物料的溫度保持在80℃，得熔融藥液。
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度150℃、滴製振動頻率150Hz、滴製壓力為2Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配。
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-100℃。
(4)乾燥步驟：將所述滴丸採用流化乾燥設備進行流化乾燥，於50℃乾燥2h，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為10wt%，於溫度40℃進行包衣，得包衣滴丸，包衣材料蟲膠。
實施例22
取實施例1製得的中藥組合物92g、PEG-1000 270g，製備成複方丹參微滴丸，製備方法如下：將中藥組合物粉末加水後，於30℃攪拌10min以上，得到藥物預混料。
(1)化料步驟：將上述中藥組合物與PEG-1000投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間20min，在化料過程中，物料的溫度保持在100℃，得熔融藥液。
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70℃、滴製振動頻率100Hz、滴製壓力為1.0Bar、加速度1G，滴製速度10Kg/h的條件下，經滴頭振動滴製，上述滴製速度與步驟(1)化料速度匹配。
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-80℃。
(4)乾燥步驟：將所述滴丸採用梯度升溫乾燥法乾燥，-20℃形成流化態，於15℃乾燥10min，於35℃乾燥10min，於55℃乾燥30min，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為10wt%，於溫度40℃進行包衣，得包衣滴丸，包衣材料為苯二甲酸醋酸纖維素。
實施例23
取實施例1製得的中藥組合物105g、PEG-4000和PEG-6000 1：1的組合35g，製備成複方丹參微滴丸，製備方法如下：將中藥組合物粉末加水後，於80℃攪拌10min以上，得到中藥組合物預混料。
(1)化料步驟：將中藥組合物預混料與PEG-4000和PEG-6000 1：1的組合投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時 間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間80min，在化料過程中，物料的溫度保持在80℃，得熔融藥液。
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度100℃、滴製振動頻率200Hz、滴製壓力為3.0Bar、加速度20G、滴製速度40Kg/h的條件下，經滴頭振動滴製，上述滴製速度與步驟(1)化料速度匹配。
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-120℃。
(4)乾燥步驟：將所述滴丸採用梯度升溫乾燥法乾燥，30℃形成流化態，於35℃乾燥120min，於55℃乾燥60min，於100℃乾燥60min，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為10wt%，於溫度35℃進行包衣，得包衣滴丸，包衣材料是丙烯酸甲酯。
實施例24
取實施例1製得的中藥組合物600g、冰片5g以及滴丸基質木糖醇600g。
(1)化料步驟：先將木糖醇加入化料罐中，加熱至90℃，預先熔融，再加入中藥組合物，混合均勻成熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為40℃、滴製振動頻率為50Hz的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-20℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為75℃，製成粒徑為0.2mm~1.0mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠 囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品，滴丸粒徑0.2~1.0mm。
其中，在滴製過程中，滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸的粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
實施例25
取實施例1製得的中藥組合物600g、冰片5g以及PEG-6000和PEG-4000滴丸基質3000g。
(1)化料步驟：先將PEG-6000和PEG-4000加入化料罐中，加熱至120℃，預先熔融，再加入中藥組合物，混合均勻成熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為80℃、滴製振動頻率為20Hz的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-80℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為150℃，製成粒徑為0.5mm~1.0mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
其中，在滴製過程中，滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸的粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
實施例26
取實施例1製得的中藥組合物600g、冰片5g以及PEG-1000滴丸基質120g。
(1)化料步驟：先將PEG-1000加入化料罐中，加熱至40℃， 預先熔融，再加入中藥組合物，混合均勻成熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為40~60℃，滴製振動頻率為200Hz的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-100℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，20℃形成流化態，25℃乾燥60min，45℃乾燥30min，55℃乾燥30min，製成粒徑為3.0mm~4.0mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
其中，在滴製過程中，滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸的粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
實施例27
取實施例1製得的中藥組合物600g、冰片5g以及PEG-6000、PEG-4000滴丸基質3000g。
(1)化料步驟：先將PEG-6000和PEG-4000加入化料罐中，加熱至120℃，預先熔融，再加入中藥組合物，投入均質機中，以1000rpm均質混合，時間1min，然後，以3000rpm均質化料，時間1min，在化料過程中，物料的溫度保持在60℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為70℃，滴製振動頻率為50Hz、滴製壓力為0.5Bar的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度0℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及 載藥包衣，乾燥溫度為150℃，製成粒徑為0.2mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
實施例28
取實施例1製得的中藥組合物600g、冰片5g以及PEG-6000滴丸基質1800g。
(1)化料步驟：先將PEG-6000加入化料罐中，加熱至120℃，預先熔融，再加入中藥組合物，投入均質機中，以5000rpm均質混合，時間200min，然後，以10000rpm均質化料，時間1min，在化料過程中，物料的溫度保持在100℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為300℃，滴製振動頻率為300Hz、滴製壓力為4.0Bar的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-150℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為150℃，製成粒徑為4.0mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
實施例29
取實施例1製得的中藥組合物600g、冰片5g以及PEG-4000滴丸基質2400g。
(1)化料步驟：先將PEG-4000加入化料罐中，加熱至120℃，預先熔融，再加入中藥組合物，以3000rpm均質混合，時間10min，然後，以4000rpm均質化料，時間5min，在化料過程中，物料的溫度保持在70~90℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭， 滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為70℃，滴製振動頻率為90Hz、滴製壓力為1.0Bar的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-140℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥，乾燥溫度為150℃，製成粒徑為1.0mm的微滴丸素丸。
實施例30
取實施例1製得的中藥組合物600g、冰片5g以及PEG-4000滴丸基質2400g。
(1)化料步驟：先將PEG-4000加入化料罐中，加熱至120℃，預先熔融，再加入中藥組合物，以4000rpm均質混合，時間60min，然後，以9000rpm均質化料，時間30min，在化料過程中，物料的溫度保持在90℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為100℃，滴製振動頻率為200Hz、滴製壓力為3.0Bar的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-140℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥，乾燥溫度為150℃，製成粒徑為2.0mm的微滴丸素丸。
實施例31
取實施例1製得的中藥組合物600g、冰片5g以及PEG-6000滴丸基質2000g。
(1)化料步驟：先將PEG-6000加入化料罐中，加熱至90℃，預先熔融，再加入中藥組合物，混合均勻成熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭， 滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為80℃，滴製振動頻率為50Hz，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-20℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為75℃，製成粒徑為1.0~2.0mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
其中，在滴製過程中，滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸的粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
經過發明人的研究發現，比現有複方丹參滴丸產品而言，實施例15-31得到的微滴丸同樣具有療效好、生物利用度高、患者服用藥物劑量小、依從性好等類似的有益效果。
本發明丹酚酸T及其製劑的製備
實施例32
取丹參飲片，置中藥煎煮器中，加入丹參飲片品質6倍量的0.3%(w/v)的碳酸氫鈉水溶液，煎煮2.5h，濾過；濾液濃縮至相對密度1.22(80℃)的水提浸膏。
在上述浸膏中加入95%(v/v)乙醇進行醇沉至醇含量60%(v/v)(25℃)，靜置24h；取上清液減壓濃縮至相對密度1.32(60℃)的醇沉浸膏。
將上述醇沉浸膏用水溶解，過AB-8大孔吸附樹脂，用pH=3.0的鹽酸水溶液沖洗至洗脫液近乎無色，然後，用柱體積5倍量的95%(v/v)乙醇進行洗脫，洗脫液濃縮為無醇味的浸膏。
將前一步驟得到的浸膏用流動相溶解(乙腈：水：甲酸(體積比)=15：85：1)，使用法國NOVASEP LC80-600動態軸向高壓 製備液相色譜儀進行純化，色譜填料為C18反相矽膠柱(10μm，YMC公司)；用乙腈：水：甲酸(體積比)=15：85：1進行等度洗脫；流速300mL/min；檢測波長280nm。使用高效液相色譜法監測洗脫過程，收集保留時間在21.2-24.0min的組分，用旋轉蒸發儀濃縮至幹，得到丹酚酸T樣品。
將上述丹酚酸T樣品用流動相(乙腈：水：甲酸(體積比)=17：83：1)溶解，使用Waters Prep 400製備液相色譜儀進行手性異構體分離，色譜柱為CHIRALCEL® OD-RH反相手性色譜柱(250×20mm，5μm)；用乙腈：水：甲酸(體積比)=17：83：1進行等度洗脫；流速25mL/min；檢測波長280nm。使用高效液相色譜法監測洗脫過程，收集保留時間在19.5-21.1min的(S)-丹酚酸T組分、23.9-25.3min的(R)-丹酚酸T組分，先用旋轉蒸發儀在30℃下濃縮洗脫液，然後再凍幹，得到(S)-丹酚酸T和(R)-丹酚酸T純品。
高分辨質譜給出准分子離子峰[M-H]-(S)-丹酚酸T m/z=537.1033；(R)-丹酚酸T m/z=537.1032。
(S)-丹酚酸T和(R)-丹酚酸T的核磁共振圖譜數據歸屬見下表：
為了更好的證明本發明的有益效果，通過下述試驗來說明。
試驗實施例1
1實驗材料
動物
SD大鼠，雄性，體重200g，北京維通利華實驗動物技術有限 公司，動物合格證號：SCXK(京)2007-0001。
家兔，體重1.7-2.0kg，雄性，由南京江甯縣湯山青龍山動物繁殖場提供，實驗動物生產許可證：SCXK(蘇)2007-2008，實驗動物使用許可證：SCXK(蘇)2007-2008。
1.2藥物與試劑
按照實施例1製備：丹參三七提取物2種。提取物A(加冰片)、提取物B(無冰片)。水合氯醛，氯化三苯基四氮唑(TTC)。
阿司匹林腸溶片：南京白敬宇製藥有限責任公司，批號：111001。
AA(花生四烯酸)：規格10mg/瓶，sigma公司提供，批號1001126252。
ADP(腺嘌呤核苷二磷酸單鈉鹽)：上海伯奧生物科技有限公司(進口分裝)，批號：990527；膠原：規格10mg/瓶，sigma公司提供，批號1001162038
2.實驗方法
2.1大鼠急性心肌梗死實驗
32隻動物按體重隨機分為正常組，模型組、提取物A組(加冰片)、提取物B組(無冰片)，每組8隻。
動物分組後，灌胃給藥1周，見表8。第8天，動物以10%水合氯醛(3ml/kg)腹腔內麻醉。麻醉後仰臥位固定於鼠板上，將導線插入大鼠右前肢和雙後肢皮下，接MedLab-U/8c生物信號採集處理系統記錄大鼠II導心電圖。左胸前壁剃毛，經口腔氣管插管，接動物呼吸機，呼吸頻率80次/min，潮氣量3ml/100g，吸呼比1：1。胸部以左前外側切口剪斷第三肋進胸，用鑷子小心提起心包膜並撕開，大部分動物在左心耳下緣與肺動脈圓錐間可以看見左冠狀靜脈主幹走行，LAD與之伴行。用4-0醫用縫合絲線在距左心耳下緣約1-2mm處，左冠狀靜脈主幹附近的室間溝內，將LAD連同少量心肌組織一起縫紮。然後逐層關胸，待大鼠自主 呼吸恢復後拔除氣管插管。
檢測指標設定：結紮4小時後，動物處死，將心臟取下，0.9%氯化鈉注射液沖洗吸去水分，沿冠狀溝剪去心房稱心室濕品質。沿心室溝從心尖到心基部平行將心室切成1mm厚的心肌片(5片)，將心肌置於TTC染色劑中，在37℃恒溫水浴中染色15min，正常心肌被染為紅色，梗死區心肌為白色，精密稱取每片心肌梗死區濕品質，然後計算梗死區濕重量占心室濕品質的百分率(%)判斷梗死範圍。
2.2家兔血小板聚集率實驗
家兔隨機分為4組：模型對照組給予蒸餾水、阿司匹林60mg/ml組，提取物A低、高劑量組給藥劑量為42、84mg/kg(分別為臨床等效劑量的1、2倍)；灌胃給藥，每日1次，連續7天。給藥容積為1ml/kg體重。於第7天灌胃給藥後60min局麻下頸動脈放血，枸櫞酸鈉(3.8%)1：9抗凝，以1000r/min離心10min，取富血小板血漿(PRP)，剩餘部分以3000r/min離心，取貧血小板血漿(PPP)，聚集誘導劑用ADP(終濃度3μg/ml)，AA(終濃度80μg/ml)，膠原(5μg/ml)。用STEELIEX血小板聚集及凝血因數分析儀測定血小板max聚集率，並按下述公式計算抑制率。
3.實驗結果
3.1大鼠心肌梗塞實驗結果
結果見表9，在預給藥7天後，提取物A、B組，心肌梗死部分重量(0.0685±0.0182，0.0923±0.0191)與模型組(0.1209±0.0199g)比較明顯減少，且有統計學意義。根據組間比較資料，A組的心梗比例相較B組有顯著的降低，且兩組間資料存在顯著性差異(p<0.05)。
注：和模型組相比，*：p<0.05；和A組相比，#：p<0.05
3.2對家兔血小板聚集率的影響結果
由表10可見，提取物A對ADP誘導的家兔血小板聚集率、有抑制作用，與空白組比較差異有顯著性。提取物A抑制ADP誘導的血小板聚集作用和阿斯匹林無顯著性差異。
*P<0.05 ** P<0.01，與空白組比較。
由表11可見，提取物A對AA誘導的家兔血小板聚集率、有抑制作用，與空白組比較差異有顯著性。提取物A抑制AA誘導的血小板聚集作用和阿斯匹林無顯著性差異。
*P<0.05 ** P<0.01，與模型對照組比較。
由表12可見，提取物A對膠原誘導的家兔血小板聚集率、有抑制作用，與空白組比較差異有顯著性。提取物A抑制膠原誘導的血小板聚集作用和阿斯匹林無顯著性差異。
*P<0.05 ** P<0.01，與模型對照組比較。
4.討論
根據本實驗結果，僅用丹參三七提取物(B組)，連續給予7 天，即可起到抗大鼠結紮性心肌梗塞的藥效作用。
丹參三七提取物加上冰片(A組)連續給予7天，該組動物的心梗率明顯小於不含冰片的B組。而且對ADP、AA、膠原誘導的家兔血小板聚集率均有顯著抑制作用。
初步結論為在抗心肌梗塞的藥效中，增加冰片具有一定加強藥效作用。
試驗實施例2：兩種複方丹參滴丸樣品對大鼠急性心肌梗死影響的比較試驗
1.實驗動物：SD大鼠，雄性，體重340~360g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，動物合格證號：SCXK(京)2007-0001。
2.藥物、試劑和儀器：本發明的複方丹參微滴丸按照複方丹參微滴丸製備例15進行製備。
對比藥物：國內已經上市的複方丹參滴丸，天津天士力製藥股份有限公司。
麻醉用水合氯醛、氯化三苯基四氮唑(TTC)。
實驗儀器：MedLab-U/8c生物信號採集處理系統，南京美易公司。
3.實驗方法
動物分組：將試驗大鼠按照體重隨機分為S組(假手術組)、M組(模型組)、Y組(陽性藥組，酒石酸美托洛爾，批號：1201039)、F組(本發明的複方丹參微滴丸)、G組(國內產品，批號：2011L16)，每組10隻。
造模及給藥方法：動物分組後，灌胃給藥7d，見表13。第8d，大鼠以10%水合氯醛(3ml/kg)腹腔內麻醉。麻醉後仰臥位固定於小木板上，以大頭針插入大鼠右前肢和雙後肢皮下，連接MedLab-U/8c生物信號採集處理系統，記錄大鼠心電圖。左胸前 壁剃毛，經口腔氣管插管，連接動物呼吸機，呼吸頻率80次/min，潮氣量3ml/100g，吸呼比1：1。胸部以左前外側切口剪斷第三肋進胸，用鑷子小心提起心包膜並撕開，大部分動物在左心耳下緣與肺動脈圓錐間可以看見左冠狀靜脈主幹走行，LAD與之伴行。 用4-0醫用縫合絲線在距左心耳下緣約1~2mm處，左冠狀靜脈主幹附近的室間溝內，將LAD連同少量心肌組織一起縫紮。觀察見心電圖有J點升高0.1mV以及左心室前壁變蒼白者表示模型建立成功。然後逐層關胸，待大鼠自主呼吸恢復後拔除氣管插管。連續記錄心電圖4h，動物麻醉狀態下剪取心臟，切片染色，計算心肌梗死率；取動物血清，備用。
心肌梗死率(%)=梗死區濕重/全心濕重×100%
4.實驗結果
4.1對心肌梗死率的影響
結果見表14。由表14可見，在預給藥7天後，M組(模型組)心肌梗死率顯著高於S組(假手術組)，說明模型成功。G組、F組的心肌梗死率分別為3.38%、3.32%，顯著低於模型組(5.07%)，且有顯著性差異(p<0.01)，說明兩樣品均具有一定的抗急性心肌梗死作用。但是，G組和F組相比，心肌梗死率無統計學上的差異(p>0.05)。
注：與M組(模型組)相比，*：p<0.01；與Y組(陽性藥組)相比，#：p<0.01
4.2對心梗大鼠心率的影響
結果見表15，各組大鼠在觀測時間內，結紮0~1h內，各組大鼠心率大小依次為F組，G組、M組、Y組、S組，1h後，各組心率均出現下降趨勢。在觀察時間內，Y組、S組的心率變化較平穩。各組大鼠間心率無顯著性差異。
5.結論：在本實驗設定的劑量下，各組對冠狀動脈結紮大鼠均具有一定的抗急性心肌梗死作用，尤其是本發明的微滴丸在劑量84mg/kg時的心肌梗死率3.38±0.49%與國內的複方丹參滴丸產品在劑量115mg/kg的心肌梗死率3.32±0.59%的療效相似。由此可見，本發明的微滴丸在劑量84mg/kg就能達到國內複方丹參滴丸產品在劑量115mg/kg的藥效作用，其療效優於現有複方丹參滴丸，且具有生物利用度高、患者服用藥物劑量小、依從性好等有益效果。

Claims (22)

  1. 一種中藥組合物，所述中藥組合物是由以重量百分比計的丹參三七提取物50.0%~99.9%和冰片0.1%~50.0%組成的，其中，所述丹參三七提取物含有以下組分，各組分的重量比為：丹參素：丹酚酸T：原兒茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A：三七皂苷R1：人參皂苷Rg1：人參皂苷Re：人參皂苷Rb1：人參皂苷Rd：二氫丹參酮I：丹參酮I：隱丹參酮：丹參酮IIA=(2~6)：(0.5~2)：(1~3)：(0.2~1)：(0.2~1)：(0.5~2)：(0.5~2)：(0.2~1)：(1~4)：(0.1~0.5)：(1~4)：(0.1~1)：(0.01~0.05)：(0.05~0.1)：(0.02~0.1)：(0.1~0.5)。
  2. 如請求項1所述的中藥組合物，其中，所述中藥組合物是由以重量百分比計的丹參三七提取物75.0%~99.9%和冰片0.1%~25.0%組成的。
  3. 如請求項1所述的中藥組合物，其中，所述中藥組合物是由以重量百分比計的丹參三七提取物90.0%~99.9%和冰片0.1%~10.0%組成的。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的中藥組合物，其中，所述丹參三七提取物含有以下組分，各組分的重量比為：丹參素：丹酚酸T：原兒茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A：三七皂苷R1：人參皂苷Rg1：人參皂苷Re：人參皂苷Rb1：人參皂苷Rd：二氫丹參酮I：丹參酮I：隱丹參酮：丹參酮IIA=(3~4)：(0.9~1.2)：(1.4~2.0)：(0.5~0.7)：(0.5~0.9)：(1~1.6)：(0.7~1.2)：(0.5~0.9)：(1.8~2.8)：(0.2~0.4)：(1.7~2.2)：(0.2~0.6)：(0.03~0.04)：(0.07~0.08)：(0.05~0.06)：(0.26~0.28)。
  5. 如請求項4所述的中藥組合物，其中，所述丹參三七提取物含有以下組分，各組分的重量比為： 丹參素：丹酚酸T：原兒茶醛：丹酚酸D：迷迭香酸：丹酚酸B：丹酚酸A；三七皂苷R1：人參皂苷Rg1：人參皂苷Re：人參皂苷Rb1：人參皂苷Rd：二氫丹參酮I：丹參酮I：隱丹參酮：丹參酮IIA=3.6：1.1：1.7：0.6：0.7：1.3：0.9：0.7：2.4：0.3：1.8：0.4：0.03：0.07：0.06：0.27。
  6. 如請求項1至3中任一項所述的中藥組合物，其中，所述丹參三七提取物是由原材料按以下重量份製備得到的：丹參75~90份、三七10~25份。
  7. 如請求項6所述的中藥組合物，其中，所述丹參三七提取物是由原材料按以下重量份製備得到的：丹參82~84份、三七16~17份。
  8. 一種藥物製劑，所述製劑包含如請求項1至7中任一項所述的中藥組合物及藥學上可接受的載體。
  9. 如請求項8所述的藥物製劑，其中，所述藥物製劑為滴丸劑或微滴丸劑，優選微滴丸劑，所述微滴丸劑是由中藥組合物與滴丸基質按照重量比1：5~5：1製成的。
  10. 一種複方丹參微滴丸劑，其中，所述複方丹參微滴丸是由重量比為1：5~5：1的中藥組合物與滴丸基質製成，所述中藥組合物是如請求項1至7中任一項所述的中藥組合物。
  11. 如請求項10所述的微滴丸劑的製備方法，其中，所述方法包括以下步驟：(1)化料步驟：將藥物與滴丸基質投入均質機中，以1000~5000rpm均質混合，時間為1~200min，然後，以3000~10000rpm均質化料，時間為1~100min，在化料過程中，溫度保持在60~100℃，得熔融藥液，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：5~5：1；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度為 70~300℃、滴製振動頻率為2~2000Hz、滴製壓力為0.5~4.0Bar、及加速度為1~20G的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與上述步驟(1)化料速度匹配；以及(3)冷凝步驟：將滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm~4.0mm固態滴丸，所述冷卻氣體的溫度為0℃以下。
  12. 如請求項11所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，所述滴丸基質包括PEG類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖中的一種或多種組合；優選的滴丸基質為固體PEG，例如PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-5000、PEG-6000、PEG-7000、PEG-8000，進一步優選PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000中的一種或多種組合，最優選為PEG-6000、PEG-4000或PEG-4000和PEG-6000的組合。
  13. 如請求項11或12所述的製備方法，其中，所述方法包括以下步驟：(1)化料步驟：將藥物與滴丸基質投入均質機中，以1000~5000rpm均質混合，然後，以3000~10000rpm均質化料，時間為20~80min，在化料過程中，溫度保持在80~100℃，得熔融藥液，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度為70~200℃、滴製振動頻率為20~300Hz、滴製壓力為0.5~4.0Bar、及加速度為1~15G的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與上述步驟(1)化料速度匹配；以及(3)冷凝步驟：將滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm~4.0mm固態滴丸，所述冷卻氣體的溫度為0℃以下。
  14. 如請求項12所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1，以3000~5000rpm均質混合，時間為10~60min，然後，以4000~9000rpm均質化料，時間為5~30min，在化料過程中，溫度保持在70~90℃；優選所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：(1~3)，以3000~4000rpm均質混合，時間10-30min，然後，以4000~6000rpm均質化料，時間6~30min，在化料過程中，溫度保持在75~85℃。
  15. 如請求項12所述的製備方法，其中，上述步驟(2)中，滴頭溫度為70~100℃、優選75~85℃；滴製振動頻率為50~300Hz、優選100~200Hz、更優選90~200Hz、更優選130~140Hz、最優選137Hz；加速度為3.5~4.5G、優選4.0G；滴製壓力為1.0~3.0Bar、優選1.8Bar；滴製速度為10~40kg/h，優選12~30kg/h，進一步優選15~25kg/h。
  16. 如請求項12所述的製備方法，其中，上述步驟(3)中，所述氣體為空氣、氮氣、或惰性氣體；冷卻溫度為0~-150℃、優選-60~-140℃、更優選-80~-120℃；所述滴丸的直徑為1.0mm~2.0mm。
  17. 如請求項11至16中任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法還包括步驟(4)的乾燥步驟，採用流化乾燥設備乾燥，在-20~100℃、優選-20~90℃乾燥1~4h，得素丸。
  18. 如請求項17所述的製備方法，其中，經所述步驟(3)完成滴製後的低溫滴丸，經過溫度40~150℃、優選溫度40~60℃的流化床乾燥，乾燥時間為1~4h、優選1~3h、最優選為2h，得素丸。
  19. 如請求項18所述的製備方法，其中，所述步驟(4)採用梯度升溫乾燥法：於-20~30℃形成流化態，於15~35℃乾燥10~120min，於35~55℃乾燥10~60min，於55~100℃乾燥0~60min；優選地，所述梯度升溫乾燥法如下進行：於0~20℃形成流化態，於25℃乾燥60min，於45℃乾燥30min，於55℃乾燥0~30min。
  20. 如請求項11至19中任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法還包括步驟(5)的包衣步驟，所述步驟(5)是在所述步驟(4)得到的素丸處於流化狀態下，在30~65℃溫度下對所述素丸進行包衣；包衣液濃度為5~25wt%，優選18~20wt%，其中，包衣材料選自：蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯或歐巴代；所述包衣材料與所述素丸的重量比為1：50~1：10、優選1：50~1：25。
  21. 如請求項11至20中任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法在所述步驟(1)前，還可以具有物料預混步驟，將所述藥物浸膏或粉末加水後，於30~80℃攪拌10min以上，得到藥物預混料。
  22. 一種如請求項1至7中任一項所述的中藥組合物在製備治療急性心肌梗塞和急性心肌缺血的藥物中的應用。
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