KR20230002324A - 신종 코로나바이러스 폐렴의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 한약 조성물 및 그 제제의 용도 - Google Patents

신종 코로나바이러스 폐렴의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 한약 조성물 및 그 제제의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신종 코로나바이러스 폐렴의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 한약 조성물 및 이의 제형에 관한 것이다.

Description

신종 코로나바이러스 폐렴의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 한약 조성물 및 그 제제의 용도
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 특히 신종 코로나바이러스 폐렴의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서 한약 조성물 및 이의 제제의 응용에 관한 것이다.
신종 코로나바이러스 폐렴에 대해, 국제바이러스분류위원회는 이 신종 코로나바이러스를 중증 급성 호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)로 명명했다. 세계보건기구(WHO)는 그 날 급속히 확산되고 있는 이 바이러스에 의한 질병의 공식 명칭이 코로나19(COVID-19, 코로나바이러스 질병 2019)라고 발표했다.
현재 역학조사에 따르면, 코로나19 환자의 임상 증상은 주로 발열, 피로, 마른 기침 등이며, 일부 환자에서는 코막힘, 콧물, 인후통, 설사 등의 증상이 나타난다. 환자의 약 절반은 1주일 후 호흡곤란 및/또는 저산소혈증이 발생하며, 심한 경우 급성 호흡곤란 증후군(ARDS), 패혈성 쇼크 및 교정 불가능한 대사산, 상승된 혈액 점도 및 응고 기능 장애로 빠르게 진행될 수 있다. COVID-19 저산소혈증의 치료는 중증 진단을 받은 환자가 질병 발병 1주일 후 호흡곤란 및/또는 저산소혈증이 발생하고 호흡기 및 순환계 지원을 위한 임상적 지원, 합병증의 적극적인 관리, 기저 질환의 치료, 및 대증적 치료에 기초한 2차 감염의 예방가 요구된다는 점에서 매우 중요하다. 경증 환자와 비교할 때 중증 질환 환자는 다중 간유리 음영, 윤 음영, 및 폐 압밀과 함께 양쪽 폐에 상당한 간질 변화가 있다. 한편, 신체의 Th1 반응이 강화되고, 전-염증 인자의 방출이 증가하고, 염증이 폐포 벽 및 인접 폐포 공간을 침범하고, 폐 기능 장애 및 진행성 호흡곤란을 동반하여 점차적으로 폐포 중격 및 폐 섬유증의 비후를 유발하고, 폐포는 공기 교환 과정을 실현할 수 없으며, 약화된 산소화 기능은 혈액 산소 함량을 감소시켜 저산소 혈증을 초래하고 중증 환자는 급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 패혈성 쇼크, 교정 불가능한 대사성 산증, 응고 기능 장애 및 다중 장기 부전을 일으킨다. 또한, 산소화 지수의 지속적인 감소는 중증 및 위독한 경우의 조기 경보 요인 중 하나가 될 수 있다고 보고되고 있으며, 악화 환자의 경우 12시간 이상 산소화 지수가 100-150 mmHg에 불과한 것으로 보고되었다. 이러한 환자는 저산소증으로 인해 사이토카인 폭풍(CSS)을 유발할 가능성이 매우 높으며, CSS는 폐에서 다량의 염증 인자를 방출하여 폐 섬유증과 같은 염증 손상을 촉진한다. 따라서 COVID-19를 치료하는 동안 환자의 산소화 지수, 혈중 산소 포화도 및 기타 관련 지수의 변화에 집중하여 예방 및 통제하고, 저산소혈증의 발병을 개선하고 중증 또는 심각한 유형으로 변화할 기회를 저감하는 것이 특히 중요하다.
"신종 코로나바이러스 폐렴 진단 및 치료 프로토콜(시험)"의 제3판 내지 제7판은 환자의 임상 증상에 따른 중국 전통 의학 치료의 원칙과 증거 기반 치료 프로토콜을 특별히 제안한다. 신종 코로나바이러스 폐렴의 저산소혈증 치료를 위해 2020년 2월 18일 발행된 "신종 코로나바이러스 폐렴 진단 및 치료 프로토콜(시험판 6)"에서 "산소화 지수가 점진적으로 악화되고 영상(imaging)의 진행이 빠르고 유기체의 염증 반응의 과잉 활성화……를 보이는 환자"를 대상으로 처음 언급하였다.
복합 샐비어 마이크로드롭 필(Compound Salvia Microdrp Pill, T89)은 혈액 순환을 촉진하고 혈액 정체를 제거하고 "기"를 조절하고 통증을 완화하기 위해 타슬리 유한회사(Tasly Ltd.)에서 개발한 한약이다. 이것은 가슴이 답답한 증상 및 협심증에 사용된다. 주요 성분은 샐비어, 삼칠(Panax notoginseng) 및 보르네올(borneol)이다. 급성 심근경색증과 급성 심근허혈을 치료하는 임상적 효과가 있다.
T89는 천연 추출물로 만든 의약품이다. 현재 미국 FDA에 T89라는 번호로 임상시험을 신청중이다. 이 제품은 중국에서 25년 이상 사용되었으며 안전성이 우수하다. 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) 폐렴 환자들은 코로나19 바이러스의 침입으로 심근효소 수치가 상승해 전신 염증 반응을 일으키고, 심지어 다발성 장기부전과 중추신경계 손상을 일으키기도 한다. 그 이유는 전신 혈전증, 미세 순환 장애, 염증 인자 폭풍, ROS 침입 및 바이러스 침입 후 저산소증이다. 이러한 질병은 특히 심혈관 질환, 고혈압 및 당뇨병과 같은 기저 질환이 있는 환자의 사망률을 증가시킨다. 현재까지 COVID-19 저산소혈증에 권장되는 약물은 없다.
상기 기술적 문제를 해결하기 위하여, 본 발명은 50.0~99.9중량%의 단삼 및 삼칠 추출물과 보르네올 0.1 중량%~50.0 중량%으로 이루어진 한약 조성물을 신종 코로나바이러스 폐렴 치료제 제조에 적용하는 것을 제공한다.
여기서 단삼 및 삼칠 추출물은 하기 성분을 포함하며, 각 성분의 중량비는 다음과 같다:
단센수(Danshensu)(즉, 살비아닉산 A): 살비아놀산 T: 프로토카테츄익 알데하이드: 살비아놀산 D: 로즈마린산: 살비아놀산 B: 살비아놀산 A:
노토진세노사이드 R1: 진세노사이드 Rg1: 진세노사이드 Re: 진세노사이드 Rb1: 진세노사이드 Rd:
디하이드로탄시논 I: 탄시논 I: 크립토탄시논: 탄시논 IIA =
(2~6):(0.5~2):(1~3):(0.2~1):(0.2~1):(0.5~2):(0.5~2):
(0.2~1):(1~4):(0.1~0.5):(1~4):(0.1~1):
(0.01~0.05):(0.05~0.1):(0.02~0.1):(0.1~0.5).
코로나19 폐렴 환자는 코로나19 바이러스의 침입으로 인해 환자들이 전신 염증 반응을 동반한 심장 효소 상승을 일으키고, 심지어 다발성 장기부전 및 중추신경계 손상을 유발하기도 한다. 그 이유는 전신 혈전증, 미세 순환 장애, 염증 인자 폭풍, ROS 침입 및 바이러스 침입 후 저산소증이 원인이다. 본 발명의 한약 조성물은 신종 코로나바이러스 폐렴 환자의 증상을 효과적으로 완화하고, 환자의 미세순환 장애를 개선하고, 폐혈전의 형성을 감소시키고, 파종성 혈관내 응고(DIC)를 억제함으로써, 중등도에서 중증의 신종 코로나바이러스 폐렴 환자의 사망률을 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 한약 조성물은 신종 코로나바이러스 폐렴 환자의 혈전 형성을 예방하거나 감소시킬 수 있고, 폐포 공간에서 장액, 섬유소 삼출물 및 폐 유리막 형성을 감소시킬 수 있고; 폐포 중격 혼잡, 부종 감소, 단핵 및 림프구 침윤 및 혈관 내 유리성 혈전 형성을 감소시킬 수 있고; 혈소판 응집 및 부착을 억제하여 전신 혈전증의 형성을 방지할 수 있다.
또한, 본 발명의 한약 조성물은 혈관 운동을 조절함으로써 혈관 기능을 개선하고 미세 순환 혈액 관류를 개선하고 심장, 폐 및 기타 기관의 산소 및 영양소 교환을 개선하여 신종 코로나바이러스 폐렴 환자의 미세 순환 장애를 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 한약 조성물은 신종 코로나바이러스 폐렴 환자의 파종성 혈관내 응고(DIC)를 억제하고 사망률을 감소시킬 수 있다.
또한, 임상 분류의 증상에 따라: 경증(경도의 임상 증상, 폐렴 징후가 없는 이미지); 보통(발열, 호흡기 증상 및 폐렴 증상이 있는 이미지); 중증(호흡곤란, RR ≥ 30회/분, 안정 상태에서 손가락 산소 포화도 ≤ 93%, 동맥 부분 산소압(PaO2)/흡입 산소 농도(FiO2) ≤ 300mmHg) 및 치명(호흡 부전의 존재 및 기계적 환기의 필요성, 쇼크의 존재, 다른 장기 부전과 함께 ICU 모니터링 및 치료가 필요함). 본 발명의 한약 조성물은 일반, 중등도 및 중증 폐렴을 치료할 수 있다.
본 발명의 한약 조성물은 중량비로 75.0%~99.9%의 단삼 및 삼칠 추출물과, 0.1~25.0%의 보르네올로 이루어진다.
본 발명의 한약 조성물은 90.0~99.9%의 단삼 및 삼칠 추출물과, 0.1~10.0중량%의 보르네올로 이루어진다.
본 발명의 한약조성물에 있어서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 하기 성분을 포함하고, 각 성분의 중량비는 하기와 같다:
단센수: 살비아놀산 T: 프로토카테츄익 알데하이드: 살비아놀산 D: 로즈마린산: 살비아놀산 B: 살비아놀산 A:
노토진세노사이드 R1: 진세노사이드 Rg1: 진세노사이드 Re: 진세노사이드 Rb1: 진세노사이드 Rd:
디하이드로탄시논 I: 탄시논 I: 크립토탄시논: 탄시논 IIA=
(3~4):(0.9~1.2):(1.4~2.0):(0.5~0.7):(0.5~0.9):(1~1.6):(0.7~1.2):
(0.5~0.9):(1.8~2.8):(0.2~0.4):(1.7~2.2):(0.2~0.6):
(0.03~0.04):(0.07~0.08):(0.05~0.06):(0.26~0.28).
더욱 바람직한 한약 조성물에 있어서, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 하기 성분을 함유하고, 각 성분의 중량비는 다음과 같다:
단센수: 살비아놀산 T: 프로토카테츄익 알데하이드: 살비아놀산 D: 로즈마린산: 살비아놀산 B: 살비아놀산 A;
노토진세노사이드 R1: 진세노사이드 Rg1: 진세노사이드 Re: 진세노사이드 Rb1: 진세노사이드 Rd:
디하이드로탄시논 I: 탄시논 I: 크립토탄시논: 탄시논 IIA=
3.6: 1.1: 1.7: 0.6: 0.7: 1.3: 0.9: 0.7: 2.4: 0.3: 1.8: 0.4: 0.03: 0.07: 0.06: 0.27.
본 발명의 한약조성물에 있어서, 단삼 및 삼칠 추출물 약 75-90 중량부의 단삼 및 10-25 중량부의 삼칠로부터 제조된다.
본 발명의 한약 조성물에 있어서, 단삼 및 삼칠 추출물은 다음 중량부의 원재료, 82~84 중량부의 단삼과 16~17 중량부의 삼칠로부터 제조된다.
본 발명의 한약 조성물은 주사제, 정제, 캡슐제, 점적 환제/미세 점적 환제 및 미세 점적 캡슐제 등의 다양한 제형으로 제조될 수 있으며, 바람직하게는 미세 점적 환제이다. "미세 점적 환제(micro-dropping pill)"란 기존 점적 환제에 비해 부피가 작은 점적 환제를 말한다. 구체적으로, 입자 크기가 0.2mm-4mm인 점적 환제, 특히 입자 크기가 0.2mm-2mm, 바람직하게는 입자 크기가 1mm-2mm인 점적 환제를 의미한다.
본 발명의 미세 점적 환제는 한약 조성물 및 점적 환제 매트릭스 1:5-5:1의 중량비로 제조된다.
본 발명의 미세 점적 환제의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다:
(1) 재료 균질화 단계: 균질화 탱크에 원료와 점적 환제 매트릭스를 넣고 1000~5000rpm에서 1~200분 동안 고르게 혼합한 다음 상기 원료를 3000~10000rpm에서 1~100분 동안 균질화하는데, 이 균질화 공정에서, 온도는 60~100℃로 유지되어 약융액을 얻고, 원료 대 점적 환제 매트릭스의 중량비는 1:5~5:1이다.
(2) 적하 단계: 드립퍼 온도 70~300℃, 적하 진동 주파수 2~2000Hz, 적하 압력 0.5~4.0 Bar, 가속 1~20G의 조건하에서 상기 약융액을 드립퍼에 옮기고, 드립퍼의 진동에 의해 미세 점적 환제를 만들고, 적하 속도는 단계 (1)에서 재료 균질화 속도와 일치한다.
(3) 농축 단계: 액적을 냉각 기체 중에서 급속 냉각하고, 0.2 mm~4.0 mm의 입자 크기를 갖는 고체 점적 환제로 고체화시키고, 냉각 기체의 온도는 0℃ 미만이다.
상기 단계 (1)에서, 점적 환제 매트릭스는 PEG, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 말토스, 전분, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 아라비아 검, 알긴산, 덱스트린, 시클로덱스트린, 한천, 유당 중 하나 또는 그 이상의 조합을 포함하고, 바람직한 점적 환제 매트릭스는 고체 PEG, 예를 들어 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000, 및 PEG-8000, 보다 바람직하게는 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000 및 PEG-8000중 하나 또는 그 이상의 조합, 가장 바람직하게는 PEG-6000, PEG-4000 또는 PEG-4000과 PEG-6000의 조합이다.
더욱 바람직한 제조 방법은, 다음 단계를 포함한다:
(1) 재료 균질화 단계: 원료 및 점적 환제 매트릭스를 균질화 탱크에 넣고 1000~5000rpm에서 균일하게 혼합한 다음 3000~10000rpm에서 20~80분간 재료를 균질화하는데, 이 균질화 과정에서 온도를 80~100℃로 유지하여 약융액을 얻고, 원료 대 점적 환제 매트릭스의 중량비는 1:3~3:1이다.
(2) 적하 단계: 드립퍼 온도 70~200℃, 적하 진동 주파수 20~300Hz, 적하 압력 0.5~4.0Bar, 가속도 1~15G의 조건하에서 상기 약융액을 드립퍼에 옮기고, 드립퍼의 진동에 의해 미세 점적 환제를 만들고, 적하 속도는 단계 (1)에서의 재료 균질화 속도와 일치한다.
(3) 농축 단계: 점적(droplet)을 냉각 공기 중에서 급속 냉각하고 입자 크기가 0.2mm~4.0mm인 고체 점적 환제로 고체화하고 냉각 공기의 온도는 0℃ 미만이다.
상기 (1)단계에서 원료와 점적 환제 매트릭스의 중량비는 1:3~3:1로 하고 3000~5000rpm에서 10~60분간 고르게 혼합한 후 4000~9000rpm에서 5~30분 동안 균질화한다. 이 균질화 과정에서 온도를 70~90℃로 유지하고, 바람직하게는 원료와 점적 환제 매트릭스의 중량비는 1:(1~3)이고, 3000~4000rpm에서 10~30분간 고르게 혼합한 후, 4000~6000rpm에서 6~30분간 균질화하고, 이 균질화 과정에서 온도를 75~85℃로 유지한다.
상기 단계 (2)에서, 드립퍼의 온도는 70~100℃, 바람직하게는 75~85℃이고; 적하 진동 주파수는 50~300Hz, 바람직하게는 100~200Hz, 더 바람직하게는 90~200Hz, 더 바람직하게는 130~140Hz, 가장 바람직하게는 137Hz이고; 가속은 3.5~4.5G, 바람직하게는 4.0G이다. 적하 압력은 1.0~3.0 Bar, 바람직하게는 1.8 Bar이다. 적하 속도는 10~40kg/h, 바람직하게는 12~30kg/h, 더욱 바람직하게는 15~25kg/h이다.
상기 단계 (3)에서, 기체는 공기, 질소 및 불활성 기체이고; 냉각 온도는 0~-150℃, 바람직하게는 -60~-140℃, 더 바람직하게는 -80~-120℃이고; 점적 환제의 지름은 1.0mm~2.0mm이다.
본 발명의 제조 방법은 또한 단계 (4)로서 건조 단계를 포함하며, 상기 환제를 유동 건조 장치에 의해 -20~100℃, 바람직하게는 -20~90℃에서 1~4시간 동안 건조하여, 플레인 펠릿을 얻는다.
단계 (4)는 -20~30℃에서 유동화 상태를 형성하고, 15~35℃에서 10~120분 동안 건조하고, 35~35℃에서 10~60분 동안 건조하고, 55~100℃에서 0~60분 동안 건조하는 구배(gradient) 가열 건조 방법을 채택하고, 바람직하게는 상기 구배 가열 건조 방법이 0~20℃에서 유동화 상태를 형성하고, 25℃에서 60분 동안 건조하고, 45℃에서 30분 동안 건조하고, 55℃에서 0~30분 동안 건조하는 방법으로 수행된다.
상기 제조 방법은 상기 단계 (4)에서 유동화된 상태의 플레인 펠릿을 30-65℃의 온도에서 코팅하는 코팅 단계를 단계 (5)로서 더 포함하고, 코팅액 농도는 5~25wt%, 바람직하게는 18~20wt%이고, 여기서 코팅재는 쉘락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 또는 오파드라이(Opadry)로부터 선택되고; 코팅재 대 플레인 펠릿의 중량비는 1:50~1:10, 바람직하게는 1:50~1:25이다.
상기 단계 (1) 이전에, 상기 약용 추출물 또는 분말에 물을 첨가한 후, 30~80℃에서 10분 이상 교반하여 약용 예비혼합물을 얻는, 재료 예비혼합 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 유익한 효과를 보다 잘 입증하기 위해, 하기 실시예를 예시로 사용한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 한약 조성물을 제공한다. 전통 의약 조성물은 50.0%~99.9%의 단삼(Salvia miltiorrhiza)및 삼칠(Panax notoginseng) 추출물과 0.1%~50.0%의 보르네올로 구성되며(중량% 기준), 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 다음을 함유한다(중량부):
단센수: 살비아놀산 T: 프로카테츄알데하이드(procatechuic aldehyde): 살비아놀산 D: 로즈마린산: 살비아놀산 B: 살비아놀산 A: 노토진세노사이드 R1: 진세노사이드 Rg1: 진세노사이드 Re: 진세노사이드 Rb1: 진세노사이드 Rd: 디하이드로탄시논 I: 탄시논 I: 크립토탄시논: 탄시논IIA =(2~6):(0.5~2):(1~3):(0.2~1):(0.2~1):(0.5~2):(0.5~2):(0.2~1):(1~4):(0.1~0.5):(1~4):(0.1~1):(0.01~0.05):(0.05~0.1):(0.02~0.1):(0.1~0.5).
본 발명의 바람직한 한약 조성물은 75.0%~99.9%의 단삼 및 삼칠 추출물과 0.1%~25.0%의 보르네올로 구성된다(중량% 기준).
본 발명의 또 다른 바람직한 한약 조성물은 90.0%~99.9%의 단삼 및 삼칠 추출물과 0.1%~10.0%의 보르네올로 구성된다(중량% 기준).
전술한 한약 조성물에서, 단삼 및 삼칠 추출물은 바람직하게는 이하를 함유한다(중량부):
단센수: 살비아놀산 T: 프로카테츄알데하이드: 살비아놀산 D: 로즈마린산: 살비아놀산 B: 살비아놀산 A: 노토진세노사이드 R1: 진세노사이드 Rg1: 진세노사이드 Re: 진세노사이드 Rb1: 진세노사이드 Rd: 디하이드로탄시논 I: 크립토탄시논: 탄시논 IIA= (3~4):(0.9~1.2):(1.4~2.0):(0.5~0.7):(0.5~0.9) :(1~1.6):(0.7~1.2):(0.5~0.9):(1.8~2.8):(0.2~0.4):(1.7~2.2):(0.2~0.6):(0.03~0.04):(0.07~0.08):(0.05~0.06):(0.26~0.28).
전술한 한약 조성물에 있어서, 단삼 및 삼칠 추출물은 보다 바람직하게는 이하를 함유한다(중량부):
단센수: 살비아놀산 T: 프로토카테츄익 알데하이드: 살비아놀산 D: 로즈마린산: 살비아놀산 B: 살비아놀산 A: 노토진세노사이드 R1: 진세노사이드 Rg1: 진세노사이드 Re: 진세노사이드 Rb1: 진세노사이드 Rd: 디하이드로탄시논 I: 크립토신탄 3.6: 1.1: 1.7: 0.6: 0.7: 1.3: 0.9: 0.7: 2.4: 0.3: 1.8: 0.4: 0.03: 0.07: 0.06: 0.27.
전술한 한약 조성물은 단삼과 인삼을 추출 가공하여 추출물을 얻은 후 보르네올을 첨가하여 혼합함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 한약 조성물은 바람직하게는 다음과 같은 방법으로 제조된다:
(1) 단삼과 삼칠의 원료를 알칼리 조건에서 물로 달여 달여 여과한 후 여액을 농축하여 알코올을 침전시키고 상등액을 여과하고 에탄올을 회수하여 추출물(또는 추출물은 더욱 건조됨), 즉 단삼 및 삼칠 추출물을 얻는다.
(2) 단삼과 삼칠 추출물에 보르네올을 넣고 골고루 섞어준다.
여기서, 단삼 및 삼칠은 동일한 알칼리성 조건하에서 각각 물에 달이거나; 또는 동일한 알칼리 조건에서 함께 물에 달일 수 있다.
바람직하게는, 단삼 및 삼칠 추출물은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:
(1) 단계: 단삼 및 삼칠을 알칼리성 수용액에 1~3회, 매회 1~3시간 달이고 여과하여 여액 1을 얻는다.
단계 (2): 달인 찌꺼기에 물을 첨가하여 1-3회, 매회 1-3시간 동안 달이고, 여과하여 여액 II를 얻는다.
단계 (3): 여액 I과 여액 II를 합하여 농축하고, 농축액을 알코올 침전시켜 방치하고, 상청액을 여과하고, 에탄올을 회수하여 농축 추출물을 얻거나, 추출물을 건조하여 단삼과 삼칠 추출물을 얻는다.
여기서, 단계 (1)의 알칼리성 수용액은 pH 7.5-9.0을 갖는 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 인산수소나트륨, 인산이수소나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화마그네슘의 하나 이상의 수용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 알칼리성 수용액의 알칼리 첨가량은 원료의 1~4.5중량%, 바람직하게는 2.25~3중량%로 하여 단센수 나트륨 및 살비아놀산 T가 완전히 추출되도록 한다.
단계 (3)에서 바람직하게는 50%~100% 에탄올, 바람직하게는 95% 에탄올을 첨가하고 알코올 침전을 수행하고, 바람직하게는 알코올 침전물을 60%~75% 에탄올의 농도로 침전시킨다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 단삼 및 삼칠 추출물은 다음과 같은 방법으로 제조된다.
단계 (1): 단삼 원료를 길이 5cm 미만, 바람직하게는 1-2cm로 자르고, 삼칠 원료를 1cm 크기로 분쇄하고, 총 원료의 중량에 대해 중탄산나트륨 2.25~3중량%를 칭량한다. 칭량한 단삼, 삼칠, 및 중탄산나트륨의 원료를 추출조에 넣고, 각 조에 5배량의 공정수(process water)를 넣고, 가열하여 2시간±20분간 끓인 후, 혼합물을 여과한다.
단계 (2): 두 번째 달인 찌꺼기를 추출하고 4배량의 물을 추가하고, 끓을 때까지 가열하고, 1시간 ± 15분 동안 계속 끓이고, 혼합물을 여과하고, 달인 찌꺼기를 버린다.
단계 (3): 추출액을 상대 밀도 1.16~1.20(80±5℃) 또는 48%~52%에 상당하는 당 함량으로 감압농축하여 농축액을 얻고, 농축액을 알코올 침전조에 주입하고, 에탄올 적당량을 넣어 알코올 도수가 65%~70%가 되도록 조절하고, 완전히 침전될 때까지 12~24시간 방치하고, 상등액을 분리하여 침전을 버리고 상등액을 농축하여, 추출물을 얻거나 추출물을 건조하여 단삼과 삼칠 추출물을 얻는다.
여기서, (1) 단계의 5배량은 원료 총중량의 5배량을 말하며, 마찬가지로 (2) 단계의 4배량은 달인 찌꺼기 총중량의 4배량을 의미한다.
본 발명의 한약 조성물은 중량 기준으로 75~90부의 단삼, 10~25부의 삼칠 및 0.1~4부의 보르네올을 원료로 하여 제조한다.
바람직한 한약 조성물은 중량 기준으로 80~86부의 단삼, 15~18부의 삼칠 및 0.2~2부의 보르네올을 원료로 하여 제조된다.
가장 바람직한 한약 조성물은 중량 기준으로 82~84부의 단삼, 16~17부의 삼칠 및 0.4~1.2부의 보르네올을 원료로 하여 제조된다.
본 발명의 한약 조성물은 추출물 또는 분말일 수 있다.
한 실시형태에서, 본 발명은 한약 조성물의 약제를 제공하고, 이 약제는 본 발명의 한약 조성물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 한약 조성물은 제제 중 0.1~99.9중량%를 차지할 수 있으며, 나머지는 제약상 허용되는 담체이다.
본 발명의 약제학적 제형은 단위 용량 약제학적 제형의 형태이며, 단위 용량은 정제의 경우 정제당, 캡슐제인 경우 캡슐당, 경구용 액체의 경우 병당, 과립제인 경우 사세(sachet)당 등의 제형의 단위를 의미하며, 약학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 본 발명의 한약 조성물을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로 제형의 제조 과정은 다음과 같다: 본 발명의 한약 조성물은 액체 담체, 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들의 조합과 균일하고 단단히(tightly) 조합된 다음, 필요에 따라, 제품은 필요한 제형으로 형성된다. 본 발명의 한약 조성물 및 제약상 허용되는 담체는 일반적으로 혼합, 과립화 및 압축을 포함하는 표준 제약 기술을 사용하여 본 발명의 약제를 제조하는 데 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 희석제의 형태 및 특성은 이것이 혼합되는 활성 성분의 양, 투여 경로 및 기타 공지된 측면에 의존한다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다.
약제학적 제형의 형태는 정제, 당의정, 필름코팅정, 장용코팅정, 캡슐, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 경구용 액제, 구강 제제, 과립제, 연약(electuaries), 환제, 분말, 연고, 펠릿, 현탁액, 분말 플럭스, 용액, 주사제, 좌약, 유제, 소프트 연고, 석고(plasters), 크림, 스프레이, 점적, 패치를 포함하는 제약상 허용되는 제형일 수 있다. 본 발명의 제형은 바람직하게는 캡슐, 정제, 경구용 액제, 과립제, 환제, 분말, 펠릿, 연고 등과 같은 경구 투여 형태이다.
경구 투여용 제제는 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제와 같이 일반적으로 사용되는 부형제를 포함할 수 있으며, 필요에 따라 정제를 코팅할 수 있다.
적합한 충전제는 셀룰로스, 만니톨, 락토스 및 기타 유사한 충전제를 포함한다. 적합한 붕해제는 전분, 폴리비닐피롤리돈 및 전분 글리콜산 나트륨과 같은 전분 유도체를 포함한다. 적합한 윤활제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 적합한 약제상 허용되는 습윤제는 나트륨 도데실 설페이트를 포함한다.
고체 경구 조성물은 혼합, 충전, 타정 등과 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복된 혼합은 활성 물질이 다량의 충전제가 사용되는 조성물 전체에 분포되도록 한다.
경구 액제는 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태일 수 있거나, 대안적으로 사용 전에 물 또는 기타 적합한 담체와 배합될 수 있는 건조 제품일 수 있다. 이러한 액제는 현탁제, 예를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방과 같은 통상적인 첨가제; 레시틴, 탈수 소르비톨 모노올레산 또는 아라비아 검과 같은 유화제; 아몬드 오일, 분획 코코넛 오일, 글리세롤 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에탄올과 같은 유성 에스테르와 같은 비수성 담체(식용 오일을 포함할 수 있음); 메틸파라벤 또는 프로필파라벤 또는 소르브산과 같은 방부제; 필요한 경우 기존의 향미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
주사제의 경우, 제조된 액체 단위 제형은 본 발명의 활성 물질 및 멸균 담체를 함유한다. 담체와 농도에 따라 화합물은 현탁되거나 용해될 수 있다. 용액은 일반적으로 활성 물질을 담체에 용해시키고 적절한 바이알 또는 앰플에 채우기 전에 여과 멸균하고 밀봉하여 제조한다. 국소 마취제, 방부제 및 완충제와 같은 부형제도 이러한 담체에 용해될 수 있다. 안정성을 향상시키기 위해, 조성물은 진공 상태에서 제거되는 물을 바이알에 채운 후 동결될 수 있다.
적합한 약제상 허용되는 담체는 약제의 제조 동안 선택적으로 첨가될 수 있으며, 약제상 허용되는 담체는 만니톨; 소르비톨; 메타중아황산나트륨; 아황산수소나트륨; 티오황산나트륨; 시스테인 염산염; 티오글리콜산; 메티오닌; 비타민 C; 이나트륨 EDTA; 칼슘 나트륨 EDTA; 1가 알칼리 금속의 탄산염, 아세트산염, 인산염 또는 이들의 수용액; 염산; 아세트산; 황산; 인산; 아미노산; 염화나트륨; 염화칼륨; 젖산나트륨; 자일리톨; 말토오스; 포도당; 과당; 덱스트란; 글리신; 녹말; 자당; 유당; 만니톨; 규소 유도체; 셀룰로오스 및 이의 유도체; 알지네이트; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 글리세린; 트윈 80; 한천; 탄산 칼슘; 탄산수소칼슘; 계면활성제; 폴리에틸렌 글리콜; 시클로덱스트린; β-시클로덱스트린; 인지질 물질; 도토; 활석; 칼슘 스테아레이트; 마그네슘 스테아레이트 등으로부터 선택된다.
본 발명에서, 한약 조성물은 바람직하게는 점적 환제로 제조되고, 보다 바람직하게는 미세 점적 환제로 제조된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 1:5 내지 5:1의 중량비의 한약 조성물 및 점적 매트릭스로 제조된 복합 단삼 미세 점적 환제를 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 복합 단삼 미세 점적 환제는 한약 조성물과 점적 매트릭스가 1:3~3:1의 중량비로 이루어지고; 가장 바람직하게는, 본 발명의 복합 단삼 미세 점적 환제는 한약 조성물과 점적 환제 매트릭스의 중량비가 1:(1~3)인 것으로부터 제조된다.
본 발명의 복합 단삼 미세 점적 환제의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 재료 균질화 단계: 균질화 탱크에 원료 및 점적 환제 매트릭스를 넣고, 1000~5000rpm에서 1~200분 동안 균일하게 혼합한 다음, 원료를 3000~10000rpm에서 1~100분 동안 균질화한다. 균질화 공정에서, 온도는 60~100℃로 유지되어 약융액을 얻고, 원료 대 점적 환제 매트릭스의 중량비는 1:5~5:1이다.
(2) 적하 단계: 드립퍼에 상기 약융액을 옮기고, 드립퍼(dripper) 온도 70~300℃, 적하 진동 주파수 2~2000Hz, 적하 압력 0.5~4.0 Bar, 가속 1~20G의 조건하에서 드립퍼의 진동에 의해 미세 점적 환제를 제조하고, 적하(dripping) 속도는 단계 (1)에서 재료 균질화 속도와 일치한다.
(3) 농축 단계: 액적을 냉각 기체 중에서 급속 냉각하고, 0.2 mm~4.0 mm의 입자 크기를 갖는 고체 점적 환제로 고체화시키고, 냉각 기체의 온도는 0℃ 미만이다.
바람직하게는, 본 발명의 복합 단삼 미세 점적 환제의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:
(1) 재료 균질화 단계: 균질화 탱크에 원료 및 점적 환제 매트릭스를 넣고 1000~5000rpm에서 1~200분 동안 균일하게 혼합한 다음 원료를 3000~10000rpm에서 1~100분 동안 균질화한다. 균질화 공정에서, 온도는 80~100℃로 유지되어 약융액을 얻고, 원료 대 점적 환제 매트릭스의 중량비는 1:3~3:1이다.
(2) 적하 단계: 드립퍼 온도 70~200℃, 적하 진동 주파수 2~300Hz, 적하 압력 0.5~4.0 Bar, 가속 1~15G, 드립퍼의 진동에 의해 미세 점적 환제를 만들고, 적하 속도는 단계 (1)에서 재료 균질화 속도와 일치한다.
(3) 농축 단계: 액적을 냉각 기체 중에서 급속 냉각하고, 0.2 mm~4.0 mm의 입자 크기를 갖는 고체 점적 환제로 고체화시키고, 냉각 기체의 온도는 0℃ 미만이다.
상기 단계 (1)에서, 점적 환제 매트릭스는 PEG, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 말토스, 전분, 메틸셀룰로오스, 나트륨카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아라비아검, 알긴산, 덱스트린, 시클로덱스트린, 한천, 유당의 하나 이상의 조합을 포함하고; 바람직한 점적 환제 매트릭스는 고체 PEG, 예를 들어 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000, 및 PEG-8000, 보다 바람직하게는PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000 및 PEG-8000의 하나 이상의 조합, 가장 바람직하게는 PEG-6000, PEG-4000 또는 PEG-4000과 PEG-6000의 조합이다. 단계 (1)의 균질화는 이전 RSD=10%에서 7%로 함량 균일성을 향상시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 단계 (1)에서 원료와 점적 환제 매트릭스의 중량비는 1:3~3:1이고, 이들을 3000~5000rpm에서 10~60분간 균질화한 후, 원료를 4000~9000rpm에서5~30분 동안 균질화한다. 균질화 과정에서 온도는 70~90℃이고, 가장 바람직하게는 원료와 점적 환제 매트릭스의 중량비는 1:(1~3)이며, 3000~4000rpm에서 10~30분간 균질화한 후, 4000~6000rpm에서 6~30분간 균질화한다. 균질화 과정에서 온도는 75~85℃로 유지된다.
바람직하게는, 상기 단계 (2)에서, 드립퍼 온도는 70~100℃, 바람직하게는 75~85℃이고; 적하의 진동 주파수는 50~300Hz, 바람직하게는 100~200Hz, 더 바람직하게는 90~200Hz, 더 바람직하게는 130~140Hz, 가장 바람직하게는 137Hz이고; 가속도는 3.5~4.5G, 바람직하게는 4.0G이고; 적하 압력은 1.0~3.0 Bar, 바람직하게는 1.8 Bar이고; 적하 속도는 10~40kg/h, 바람직하게는 12~30kg/h, 더 바람직하게는 15~25kg/h이다.
전술한 (3) 단계에서 기체 냉각은 극저온 콜드 트랩을 사용하여 떨어지는 액적을 빠르게 냉각시켜 고체화하는 것을 의미한다. 냉각 가스의 온도 범위는 0℃ 이하, 바람직하게는 0∼-150℃, 바람직하게는 -60℃∼-140℃, 보다 바람직하게는 -80℃∼-120℃, 바람직하게는 냉각 가스 공기, 질소 또는 불활성 기체이다. 얻어진 미세 점적 환제의 입경은 1.0mm~2.0mm인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 미세 점적 환제의 제조방법은 상기 (4)단계와 같은 건조단계를 더 포함하며, 상기 환제는 -20~100℃, 바람직하게는 -20~90℃에서 1~4시간 유동건조장치에 의해 건조하여 플레인 펠릿(plain pellet)을 얻는다. 구체적으로, 단계 (3)에서 적하가 완료된 저온 점적 환제는 유동층에서 40~150℃, 바람직하게는 40~60℃의 온도에서 1~4시간, 바람직하게는 1~3시간, 가장 바람직하게는 2시간의 건조 시간으로 건조되어서 플레인 펠릿을 얻는다.
상기 단계 (4)에서 바람직하게는 구배 가열 건조 방법이 사용된다: -20~30℃에서 유동화 상태 형성, 15~35℃에서 10~120분 건조, 35~55℃에서 10~60분, 및 55~100℃에서 0~60분 동안 건조; 바람직하게는 구배 가열 건조 방법은 0~20℃에서 유동화 상태를 형성하고, 25℃에서 60분 동안 건조하고, 45℃에서 30분 동안 건조하고, 55℃에서 0~30분 동안 건조하는 방법으로 수행된다. 이 단계는 점적 환제를 유동화된 상태로 유지하고 점적 환제가 고착되는 문제를 해결하며 30kg/h의 용량으로 효율을 향상시킨다.
또한, 본 발명의 제조방법은 상기 단계 (4)에서 얻어진 유동 상태의 플레인 펠릿을 30~65℃의 온도에서 코팅하는 단계 (5)와 같은 코팅단계; 코팅액 농도는 5~25wt%, 바람직하게는 18~20wt%이고, 여기서 코팅재는 쉘락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 또는 오파드라이로부터 선택되고; 코팅재 대 플레인 펠릿의 중량비는 1:50~1:10, 바람직하게는 1:50~1:25이다.
본 발명의 미세 점적 환제의 제조 방법을 보다 잘 구현하기 위하여, 바람직하게는 단계 (1) 이전에, 본 발명의 제조 방법은 약용 추출물 또는 분말에 물을 첨가하고, 30-80℃에서 10분 이상 교반하여, 약용 예비혼합물을 얻고 수분 균질성을 유지하는, 재료 예비 혼합 단계를 더 포함할 수 있다. 이 단계는 건조 분말 공급의 단점을 보완할 수 있다.
본 발명의 방법으로 수득한 점적 환제는 직접 포장할 수 있고, 캡슐 외피에 포장하여 캡슐제를 제조할 수도 있다. 캡슐 제제로 만든 후, 캡슐별 칭량 단계를 추가할 수 있으며, 충전된 캡슐은 가능한 부적격 캡슐을 제거하기 위해 포장 전에 고속으로 캡슐별 칭량된다.
실시예
본 발명의 방법은 실시예에 의해 하기에 더 상세히 설명된다. 실시예들은 단지 본 발명을 예시하기 위해 사용되며 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다.
단삼 및 삼칠 추출물의 각 성분 검출 방법
하기 실시형태에서, 각 한약 조성물의 각 성분의 함량: 단센수, 살비아놀산 T, 프로토카테츄익 알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 디히드로탄시논 I, 탄시논 I, 크립토탄시논, 탄시논 IIA, 노토진세노사이드 R1, 진세노사이드 Rg1, 진세노사이드 Re, 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rd는 다음과 같은 방법으로 측정하였다.
페놀산 및 탄시논 성분 검출:
기준 물질 및 검체 용액의 제조
기준 물질 용액: 기준물질 단센수, 살비아놀산T, 프로토카테츄익 알데하이드, 살비아놀산D, 로즈마린산, 살비아놀산B, 살비아놀산A, 디하이드로탄시논I. 탄시논I, 크립토탄시논, 탄시논IIA의 일정량을 각각 10ml 정량 플라스크에서 정밀하게 칭량하고, 메탄올에 용해시켜, 일정한 눈금선까지 희석하고, 필요에 따라 희석하여 흔들어 다음 농도의 용액을 조제하였다: 0.0315mg/ml의 단센수, 0.04596mg/ml의 살비아놀산 T, 0.07556mg/ml의 프로토카테츄익 알데하이드, 0.04385mg/ml 의 살비아놀산 D, 0.04263mg/ml의 로즈마린산, 0.04248mg/ml의 살비아놀산 B, 0.1118mg/ ml의 살비아놀산 A, 0.02098mg/ml의 디하이드로탄시논 I, 0.02085mg/ml의 탄시논 I, 0.02442mg/ml의 크립토탄시논, 0.01992mg/ml의 탄시논 IIA. 그 후, 0.22μm 막을 통해 여과하여 기준 용액을 얻었다.
검체 용액: 10ml 정량 플라스크에 단삼 및 삼칠 추출물 검체 0.1g을 정밀히 달아 순수한 물에 녹이고 일정한 눈금선까지 희석한 후 0.22㎛ 멤브레인으로 여과하여 검체 용액을 얻었다.
검출 방법: 기준 물질 용액과 검체 용액을 각각 10㎕씩 정밀하게 추출하여 초고성능 액체 크로마토그래프에 주입하여 검출하였다. 크로마토그래피 컬럼: Agilent Zorbax SB C18(4.6 × 250mm, 5μm)
유속: 0.5mL/분
컬럼 온도: 30℃
검출 파장: 281nm, 용출 조건은 표 1과 같다.
Figure pct00001
사포닌 성분의 검출:
기준 물질 용액의 조제: 노토진세노사이드 R1 기준 물질, 진세노사이드 Rg1 기준 물질, 진세노사이드 Rb1 기준 물질, 진세노사이드 Re 기준 물질, 진세노사이드 Rd 기준 물질 적당량을 정밀히 달아, 메탄올을 첨가하여 1ml당 0.5mg, 2.0mg, 1.0mg, 0.5mg, 0.5mg, 0.5mg, 및 1.0mg을 함유하는 용액으로 하였다.
검체 용액의 조제 검체 0.1g을 정밀히 달아 4% 암모니아수 10ml에 녹이고 D101형 거대다공성 흡착 수지 컬럼(내경 0.7cm, 컬럼 높이 5cm)에 통과시키고, 물 30ml로 세척하였다. 그 후, 30% 메탄올 30ml로 용출하고, 메탄올 10ml로 용출하였다. 메탄올 용액을 10ml 정량 플라스크에 모아서 고르게 흔들어 주었다.
크로마토그래피 조건 및 시스템 적합성 시험: 옥타데실 실란이 결합된 실리카겔을 충전제로 사용하였다; 이동상 A는 아세토니트릴을, 이동상 B는 물을 사용하고, 하기 표 2에 따라 구배 용출을 수행하였다; 유속은 분당 1.0ml이고; 검출 파장은 203nm; 컬럼 온도는 30℃이고; 기록 시간은 75분이었다.
Figure pct00002
검출: 결정: 대조 용액 및 샘플 용액 각각 10㎕를 정밀하게 흡인하고, 액체 크로마토그래피에 주입하였다.
본 발명의 한약 조성물의 제조
실시예 1
단삼 원료 820g을 길이 5cm 미만, 바람직하게는 1~2cm로 절단하고, 삼칠 원료 160g을 1cm의 과립으로 분쇄하고, 전체 원료 중량에 대해 2.25% 중탄산나트륨을 칭량하였다. 칭량한 단삼, 삼칠, 중탄산나트륨 원료를 추출조에 넣고 각 수조에 공정수 5배량을 첨가하여 가열하여 약 2시간 동안 계속 끓인 후 혼합물을 여과하고, 5배 양의 물을 첨가하여 달인 찌꺼기를 두 번째로 추출하고 끓을 때까지 가열하고 1시간 동안 계속 끓인 다음, 혼합물을 여과하고 달인 찌꺼기를 버렸다. 추출물을 상대 밀도 1.16~1.20(80±5℃) 또는 해당 당도의 48~52%가 되도록 감압하에 농축하여 농축액을 수득하고; 농축된 용액을 알코올 침전조에 넣고 에탄올 적당량을 첨가하여 알코올 함량을 65%-70%로 조절한 후 12시간 동안 방치하여 침전이 완료될 때까지 방치한 후 침전물을 폐기함으로써 상층액을 분리하였다. 상층액을 농축하여 추출물을 얻고 건조하여 단삼 추출물을 얻었다.
단삼 및 삼칠 추출물은 상술한 검출 방법에 의해 측정되는데, 여기서, 단삼 및 삼칠 추출물은 단센수 36mg/g, 살비아놀산 T 11mg/g, 프로토카테츄익 알데하이드 17mg/g, 살비아놀산 D 6mg/g, 로즈마린산 7mg/g, 살비아놀산 B 13mg/g, 살비아놀산 A 9mg/g, 노토진세노사이드 R 17mg/g, 진세노사이드 Rg1 24mg/g, 진세노사이드 Re 3mg/g, 진세노사이드 Rb1 18mg/g, 진세노사이드 Rd 4mg/g, 디하이드로탄시논 I 0.3mg/g, 탄시논 I 0.7mg/g, 크립토탄시논 0.6mg/g, 탄시논 IIA 2.7mg/g을 함유하였다.
90g의 단삼 및 삼칠 추출물과 9g 보르네올을 혼합하여 한약 의약 조성물을 얻었다.
실시예 2
실시예 1에서 제조된 단삼 및 삼칠 추출물 75g 및 보르네올 25g을 균일하게 혼합하여 한약 조성물을 수득하였다.
실시예 3
800.0g의 단삼과 150.0g의 삼칠을 알칼리 조건(pH=9)에서 3회(회당 1시간) 물과 달인 다음, 달인 물(decoction)을 여과하여 여액 I을 얻었다; 달인 찌꺼기를 물에 3회 달여 1시간마다 달인물을 여과하여 여액 II를 얻었다. 여액 I과 여액 II를 합하여 농축하고, 농축액에 알코올 농도 70%가 되도록 에탄올을 가하여 방치하고, 상등액을 취하여 여과하고, 에탄올을 회수한 후, 농축 건조하여 단삼 및 삼칠 추출물을 얻었다.
단삼 및 삼칠 추출물은 전술한 방법에 의해 측정되었으며, 여기서 단선수 40mg/g, 살비아놀산 T 12mg/g, 프로테츄익 알데하이드 20mg/g, 살비아놀산 D 7mg/g, 로즈마린산 9mg/g, 살비아놀산 B 16mg/g, 살비아놀산 A 12mg/g, 노토진세노사이드 R1 9mg/g, 진세노사이드 Rg1 28mg/g, 진세노사이드 Re 4mg/g, 진세노사이드 Rb1 22mg/g, 진세노사이드 Rd 6mg/g, 디하이드로탄시논 I 0.4mg/g, 탄시논 I 0.8mg/g, 크립토탄시논 0.6mg/g, 탄시논 IIA 2.8mg/g을 함유하였다.
99.9g의 단삼 및 삼칠 추출물 및 0.1g의 보르네올을 혼합하여 한약 조성물을 얻었다.
실시예 4
실시예 3에서 제조된 90g의 단삼 및 삼칠 추출물과 10g의 보르네올을 균일하게 혼합하여 한약 조성물을 얻었다.
실시예 5
750g의 단삼 및 250g의 삼칠을 알칼리 조건(pH=7.5)에서 2회(회당 2시간) 물로 달인 다음, 달인 물을 여과하여 여액 I을 얻었다. 달인 찌꺼기를 물에 2회 달여 2시간마다 달인물을 여과하여 여액 II를 얻었다. 여액 I과 여액 II를 합하여 농축하고, 농축액에 알코올 농도 70%가 되도록 에탄올을 가하여 방치하고, 상등액을 취하여 여과하고, 에탄올을 회수한 후, 농축 건조하여 단삼 및 삼칠 추출물을 얻었다.
단삼 및 삼칠 추출물은 상술한 검출 방법에 의해 측정하였으며, 여기서 단삼 및 삼칠 추출물 중에 함유된 단센수, 살비아놀산 T, 프로토카테츄익 알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 노토진세노사이드 R1, 진세노사이드 Rg1 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rd, 디하이드로탄시논 I, 탄시논 I, 크립토탄시논, 탄시논 IIA 성분은 각각30mg/g, 9mg/g, 14mg/g, 5mg/g, 5mg/g, 10mg/g, 7mg/g, 5mg/g, 18mg/g, 2mg/g, 17mg/g, 2mg/g, 0.3mg/g, 0.7mg/g, 0.5mg/g 및 2.6mg/g이었다.
실시예 1에서 제조된 50g의 단삼 및 삼칠 추출물과 50g의 보르네올을 균일하게 혼합하여 한약 조성물을 얻었다.
실시예 6
실시예 5에서 제조된 99g의 단삼 및 삼칠 추출물과 1g의 보르네올을 균일하게 혼합하여 한약 조성물을 얻었다.
실시예 7
83부의 단삼와 17부의 삼칠을 알칼리 조건(pH=7.5)에서 2회(회당 2시간) 물로 달인 다음 달인 물을 여과하여 여액 I을 얻었다. 달인 찌꺼기를 물에 2회(회당 2시간) 달여 달인 물을 여과하여 여액 II를 얻었다. 여액 I과 여액 II를 합하여 농축하고, 농축액에 알코올 농도 70%가 되도록 에탄올을 가하여 방치하고, 상등액을 취하여 여과하고, 에탄올을 회수한 후, 농축 건조하여 단삼 및 삼칠 추출물을 얻었다. 그런 다음, 1부의 보르네올을 첨가하고 균일하게 혼합하여 한약 조성물을 얻었다. 보르네올은 시장에서 입수가능하였다.
단삼 및 삼칠 추출물은 상술한 검출 방법에 의해 측정하였고, 여기서, 단삼 및 삼칠 추출물에 함유된 살비아놀산 T, 프로토카테츄익 알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 노토진세노사이드 R1, 진세노사이드 Rg1 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rd, 디하이드로탄시논 I, 탄시논 I, 크립토탄시논, 탄시논 IIA 성분은 각각 40mg/g, 12mg/g, 20mg, 7mg/g, 9mg/g, 16mg/g, 12mg/g, 9mg/g, 28mg/g, 4mg/g, 22mg/g, 6mg/g, 0.4mg/g, 0.8mg/g, 0.6mg/g 및 2.8mg/g이었다.
실시예 8
400g의 단삼 원료를 1~2cm 길이로 절단하고, 삼칠 원료 80g을 1cm의 과립으로 분쇄하고, 전체 원료 중량의 3% 탄산수소나트륨을 칭량하였다. 칭량한 단삼, 삼칠, 탄산수소나트륨 원료를 추출조에 넣고 각 조에 공정수 5배량을 첨가하여 끓을 때까지 가열하여 약 2h±20분 동안 계속 끓인 후 혼합물을 여과하고, 달인 찌꺼기를 4배 양의 물을 첨가하여 두 번째로 추출하고 끓을 때까지 가열하고 1시간 ± 15분 동안 끓인 상태를 유지하고, 혼합물을 여과하고 달인 찌꺼기를 버렸다. 추출물을 상대 밀도 1.16~1.20(80±5℃) 또는 해당 당도(sugar degree)의 50%가 되도록 감압 농축하여 농축액을 얻었다. 농축액을 알코올 침전조에 넣고 적당량의 에탄올을 첨가하여 알코올 함량을 68%로 조절한 후 완전한 침전 상태가 될 때까지 20시간 정치한 후 침전물을 버리고 상층액을 분리하였다. 상층액을 농축하여 추출물을 얻고 건조하여 단삼 추출물을 얻었다.
단삼 및 삼칠 추출물은 상술한 검출 방법에 의해 측정하였고, 단삼 및 삼칠 추출물 중에 함유된 단삼, 살비아놀산 T, 프로토카테츄익 알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 노토진세노사이드 R1, 진세노사이드 Rg1 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rd, 디히드로탄시논 I, 탄시논 I, 크립토탄시논, 탄시논 IIA는 각각 20mg/g, 5mg/g, 10mg/g, 2mg/g, 0.2mg/g, 5mg/g, 5mg/g, 2mg/g, 1mg/g, 1mg/g, 10mg/g, 1mg/g, 0.1mg/g, 0.5mg/g, 0.2mg/g 및 1mg/g이었다.
상기 90g의 단삼 및 삼칠 추출물과 10g의 보르네올을 균일하게 혼합하여 한약 조성물을 얻었다.
실시예 9
500g의 단삼 원료를 1~2cm 길이로 절단하고, 삼칠 원료 102g을 1cm의 과립으로 분쇄하고, 전체 원료 중량의 2.5% 탄산수소나트륨을 칭량하였다. 칭량한 단삼, 삼칠, 중탄산나트륨 원료를 추출조에 넣고 각 수조에 공정수 6배량을 첨가하여 끓을 때까지 가열하여 약 2시간 동안 끓인 상태를 유지하고 혼합물을 여과하고, 6배 양의 물을 첨가하여 달인 찌꺼기를 두 번째로 추출하고 끓을 때까지 가열하고 1시간 동안 계속 끓인 다음, 혼합물을 여과하고 달인 찌꺼기를 버렸다. 추출물을 상대 밀도 1.16~1.20(80±5℃) 또는 해당 당도의 48%가 되도록 감압 농축하여 농축액을 얻었다. 농축된 용액을 알코올 침전조에 넣고 적당량의 에탄올을 첨가하여 알코올 함량을 65%로 조절한 후 완전한 침전 상태가 될 때까지 24시간 방치한 후 침전물을 버리고 상등액을 분리하였다. 상층액을 농축하여 단삼 및 삼칠 추출물을 얻었다.
단삼 및 삼칠 추출물은 상술한 검출 방법에 의해 측정하였고, 단삼 및 삼칠 추출물 중에 함유된 단삼, 살비아놀산 T, 프로토카테츄익 알데하이드, 살비아놀산 D, 로즈마린산, 살비아놀산 B, 살비아놀산 A, 노토진세노사이드 R1, 진세노사이드 Rg1 진세노사이드 Rb1, 진세노사이드 Rd, 디하이드로탄시논 I, 탄시논 I, 크립토탄시논, 탄시논 IIA는 각각 60 mg/g, 20 mg/g, 30 mg, 10 mg/g, 10 mg, 20mg/g, 20mg/g, 10mg/g, 40mg/g, 5mg/g, 40mg/g, 10mg/g, 0.5mg/g, 1mg/g, 1mg/g 및 5mg/g이었다.
상기 99.9g의 단삼 및 삼칠 추출물 및 0.1g의 보르네올을 균일하게 혼합하여 한약 조성물을 얻었다.
본 발명의 약제의 제조
실시예 10
실시예 1-9 중 어느 하나에 기재된 한약 조성물 0.5g 및 PEG-6000 10.5g을 균일하게 혼합하고 가열하여 용해시킨 다음, 점적 환제 적하 탱크로 이동시키고, 혼합물을 6~8℃의 유동 파라핀에 적하하고 내부의 기름을 제거하여 점적 환제 400개를 얻었다.
실시예 11
실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 기재된 한약 조성물 0.5g 및 포도당 4.5g, 티오황산나트륨 0.9g 및 증류수 1ml를 균일하게 혼합하고 동결건조한 다음, 500 바이알에 포장하였다.
실시예 12
실시예 1-9 중 어느 하나에 기재된 한약 조성물 0.5g 및 만니톨 5.5g, 칼슘 나트륨 에데테이트 0.9g 및 증류수 2ml를 균일하게 혼합하고 동결 건조시킨 다음, 300 바이알에 포장하였다.
실시예 13
실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 기재된 한약 조성물 0.5g 및 전분 50g, 자당 50g을 균일하게 혼합하고, 과립화하고 압축하여 정제를 수득하였다.
실시예 14
실시예 1 내지 9 중 어느 하나에 기재된 한약 조성물 0.5g 및 전분 50g, 자당 50g을 균일하게 혼합하고, 과립화하고 캡슐화하여 캡슐을 얻었다.
본 발명의 복합 단삼 미세 점적 환제의 제조
실시예 15
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 82.5g 및 PEG-6000 165g을 취하였다.
(1) 예비혼합 단계: 한약 조성물을 물과 예비혼합하고, 40±10℃의 보온 탱크에서 60분 이상 교반하여 한약 조성물의 수분 함량 13.0wt%로 한약 조성물의 수분 함량을 유지하여, 다음 단계를 위한 한약 조성물 예비혼합물을 얻었다.
(2) 재료 균질화 단계: PEG-6000을 먼저 균질화 탱크에 첨가하여 용해된 상태로 90℃로 가열한 다음, 한약재 조성물 예비혼합물을 첨가하였다. 저속 균질화(3200rpm)를 이용하여 혼합한 후, 균질화 속도를 5000rpm으로 높여 이전 혼합 후 6분간 균질화를 수행하였다. 균질화 과정에서 재료의 온도는 80±5℃로 유지되었다. 따라서, 약융액(molten medicinal solution)을 얻었다.
(3) 적하 단계: 전술한 약융액을 드립퍼에 도입하고, 드립퍼의 진동 주파수를 137Hz로 조정하고, 드립퍼 온도를 80℃로 유지하고, 약융액을 가압 모드(적하 압력 1.8Bar)로 드립퍼에 통과시키고, 드립퍼 바닥에서 적하하고, 적하 속도는 단계 (1)에서의 재료 균질화 속도와 일치하였다.
(4) 농축 단계: 냉각관에 적하된 약액을 저온 불활성 기체를 사용하여 냉각시키고, 냉각 온도는 -115±5℃로 하여, 적하된 약액을 고체 적하 상태로 냉각시켰다.
(5) 건조 단계: 유동화 건조를 사용하여 점적 환제를 건조시키고, 재료가 유동층에서 만족스러운 유체 상태를 형성한 후, 60분 동안 건조를 위해 25℃로 가열한 다음, 30분간 45℃로 가열하고, 30분간 55℃로 가열한 후, 30℃ 이하로 냉각하여 방전시켰다. 점적 환제의 수분 함량은 3.0-7.0wt%로 조절되어 중간 펠릿을 얻었다.
(6) 코팅 단계: 코팅 공급량 및 처방에 따라 코팅 분말 소모량을 계산하고, 펠릿의 4중량%의 오파드라이(Opadry)를 18중량% 농도의 코팅 용액으로 제조하고 45분 동안 교반하였다. 입구 공기 온도를 25℃로 설정하고 적격 펠릿을 유동층에 도입한 다음 입구 공기 온도를 48℃로 올렸다. 재료 온도가 38℃에 도달하면 코팅 공정이 시작되었다. 코팅 과정에서 재료의 온도는 35~45℃로 조절하였으며, 코팅이 끝난 후 온도를 30℃ 이하로 낮추어 토출하고, 펠릿을 체질하여 코팅된 중간 펠릿을 얻었다. 코팅된 중간 환제의 중량 증가는 3.3±0.7wt%로 조절되었고, 수분 함량은 3.0~7.0wt%로 조절되었다.
(7) 캡슐 제조 및 포장 단계: 1.0mm~2.0mm의 입자 직경을 갖는 점적 환제를 캡슐 충전에 사용하고, 캡슐 중량 확인 장비에 의해 완전한 100% 현장 중량 확인을 수행했다. 그런 다음 최종 제품으로 포장되었다.
여기서, 적하 과정에서, 점적 환제 형성 상황은 스트로보스코프 조사 및 육안 관찰에 의해 실시간 현장 모니터링 및 조정 모드에서 모니터링되고; 점적 환제가 코팅된 후, 펠릿 크기 균일성과 진원도를 개선하기 위해 체질 단계를 추가할 수 있다.
실시예 16
한약 조성물 대 PEG-6000의 중량비가 1:5인 것을 제외하고는 실시예 15에서와 같이 복합 단삼 미세 점적 환제를 제조하였다.
실시예 17
한약 조성물 대 PEG-6000의 중량비가 5:1인 것을 제외하고는 실시예 15에서와 같이 복합 단삼 미세 점적 환제를 제조하였다.
실시예 18
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 82.5g 및 1:1의 사이클로덱스트린 및 한천 혼합물 165g을 사용하여 미세 점적 환제를 제조하였으며, 제조 방법은 다음과 같았다:
(1) 재료 균질화 단계: 한약 조성물 및 점적 환제 매트릭스인 시클로덱스트린과 한천의 1:1 혼합물을 균질화 탱크에 넣고 1분 동안 1000rpm에서 균일하게 혼합한 다음, 재료를 3000rpm에서 1분 동안 균질화했다. 균질화 과정에서 온도를 60℃로 유지하여 약융액을 얻었다.
(2) 적하 단계: 드립퍼 온도 70℃, 드립퍼 진동 주파수 50Hz, 적하 압력 1.8Bar의 조건하에서 전술한 약융액을 드립퍼에 도입하였다. 진동에 의해 드립퍼로부터 약융액이 흘러나오고, 적하 속도는 단계 (1)에서 재료 균질화 속도와 일치했다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 냉각 기체 중에서 급속 냉각하여 적하된 약액을 입자 직경 0.2mm의 점적 환제 펠릿으로 고화시켰다. 냉각 기체의 온도는 0℃였다.
실시예 19
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 82.5g 및 시클로덱스트린과 유당의 1:1 혼합물 165g을 사용하여 단삼 미세 점적 환제를 제조하였으며, 제조 방법은 다음과 같다:
(1) 재료 균질화 단계: 한약 조성물 및 점적 환제 매트릭스인 아랍 검과 한천의 1:1 혼합물을 균질화 탱크에 넣고 1분 동안 1000rpm에서 균일하게 혼합한 다음 물질을 200분 동안 5000rpm에서 균질화하였다. 균질화 과정에서 온도는 100℃로 유지되어 약융액을 얻었다.
(2) 적하 단계: 300℃의 드립퍼 온도, 300Hz에서 드립퍼의 진동 주파수 및 4.0 Bar의 적하 압력 조건하에서, 전술한 용융된 약융액을 드립퍼에 도입하였다. 진동에 의해 드립퍼로부터 약액이 흘러나오고, 적하 속도는 단계 (1)에서의 재료 균질화 속도와 일치했다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 냉각 가스에서 급속 냉각하여 적하된 약액을 입자 직경 4.0mm의 점적 환제 펠릿으로 고화시켰다. 냉각 가스의 온도는 -150℃였다.
실시예 20
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 82.5g 및 락티톨 165g을 사용하여 단삼 미세 점적 환제를 제조하였고, 제조 방법은 다음과 같다:
(1) 재료 균질화 단계: 한약 조성물 및 점적 환제 매트릭스인 락티톨을 균질화 탱크에 넣고 2500rpm에서 100분 동안 균일하게 혼합한 다음, 물질을 6000rpm에서 50분 동안 균질화하였다. 균질화 과정에서 온도는 80℃로 유지되어 약융액을 얻었다.
(2) 적하 단계: 150℃의 드립퍼 온도, 150Hz의 드립퍼의 진동 주파수 및 2 Bar의 적하 압력 조건 하에서, 전술한 약융액을 드립퍼에 도입하였다. 진동에 의해 드립퍼로부터 약융액이 흘러나오고, 적하 속도는 단계 (1)에서 재료 균질화 속도와 일치하였다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 냉각 기체에서 급속 냉각하여 적하된 약액을 입자 직경 2mm의 점적 환제 펠릿으로 고화시켰다. 냉각 기체의 온도는 -100℃였다.
(4) 건조 단계: 유동 건조를 사용하여 점적 환제를 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 건조 점적 환제 펠릿을 수득하였다.
(5) 코팅 단계: 건조 점적 환제 펠릿을 유동층에서 코팅하고, 건조 점적 환제 펠릿에 대한 코팅재의 중량비는 1:25이고, 코팅 용액 농도는 10wt%였고, 코팅 온도는 40℃였고, 코팅된 점적 환제를 수득하였으며, 코팅재는 오파드라이(Opadry)였다.
실시예 21
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 82.5g 및 PEG-8000 165g을 사용하여 단삼 미세 점적 환제를 제조하였으며, 제조 방법은 다음과 같다:
전술한 한약 조성물 분말에 물을 첨가하고, 60℃에서 10분 이상 교반하여 한약 조성물 예비혼합물을 얻었다.
(1) 재료 균질화 단계: 한약 조성물 및 점적 환제 매트릭스로서 PEG-8000을 균질화 탱크에 넣고 2500rpm에서 100분 동안 균일하게 혼합한 다음, 재료를 6000rpm에서 50분 동안 균질화하였다. 이 균질화 과정에서 온도는 80℃로 유지되어 약융액을 얻었다.
(2) 적하 단계: 150℃의 드립퍼 온도, 150Hz의 드립퍼 진동 주파수 및 2 Bar의 적하 압력의 조건 하에, 전술한 약융액을 드립퍼에 도입하고, 진동에 의해 드립퍼로부터 약융액이 흘러나오고, 적하 속도는 단계 (1)에서 재료 균질화 속도와 일치하였다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 냉각 가스 중에서 급속 냉각하여 적하된 약액을 입자 직경 2mm의 점적 환제 펠릿으로 고형화시켰다. 냉각 가스의 온도는 -100℃였다.
(4) 건조 단계: 유동화 건조를 사용하여 점적 환제를 50℃에서 2시간 동안 건조시켜 건조 점적 환제 펠릿을 수득하였다.
(5) 코팅 단계: 건조 점적 환제 펠릿을 유동층에서 코팅하고, 건조 점적 환제 펠릿에 대한 코팅재의 중량비(코팅재:건조 점적 환제 펠릿)는 1:25이고, 코팅 용액 농도는 10wt%였고, 코팅 온도는 40℃였고, 코팅된 점적 환제를 수득하였고, 코팅재는 쉘락이었다.
실시예 22
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 92g 및 PEG-1000 270g을 사용하여 단삼 미세 점적 환제를 제조하였으며, 제조 방법은 다음과 같다:
전술한 한약 조성물 분말에 물을 첨가하고, 30℃에서 10분 이상 교반하여 한약 조성물 예비혼합물을 얻었다.
(1) 재료 균질화 단계: 한약 조성물 및 PEG-1000을 균질화 탱크에 넣고 2500rpm에서 100분 동안 균일하게 혼합한 다음, 물질을 6000rpm에서 20분 동안 균질화하였다. 균질화 과정에서 온도는 100℃로 유지되어 약융액을 얻었다.
(2) 적하 단계: 70℃에서 드립퍼 온도, 100Hz의 드립퍼의 진동 주파수, 1.0 Bar에서의 적하 압력, 1G 의 가속 및 10kg/h의 적하 속도의 조건하에서, 상술한 약융액을 드립퍼에 도입하고, 진동에 의해 드립퍼로부터 약융액을 적하하고, 적하 속도는 단계 (1)에서의 재료 균질화 속도와 일치하였다;
(3) 농축 단계: 적하된 약액을 냉각 기체에서 급속 냉각하여 적하된 약액을 입자 직경 2mm의 점적 환제 펠릿으로 고형화시켰으며, 냉각 기체의 온도는 -80℃였다.
(4) 건조 단계: 구배 가열 건조 방법을 사용하여 -20℃에서 점적 환제를 건조시켜 유동화된 상태를 형성하고 15℃에서 10분, 35℃에서 10분, 55℃에서 30분으로 건조하여 건조한 점적 환제 펫릿을 얻었다.
(5) 코팅 단계: 건조 점적 환제 펠릿을 유동층에서 코팅하고, 건조 점적 환제 펠릿에 대한 코팅재의 중량비는 1:25이고, 코팅 용액 농도는 10wt%였고, 코팅 온도는 40℃였고, 코팅된 점적 환제를 얻었고, 코팅재는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트였다.
실시예 23
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 105g 및 PEG-4000과 PEG-6000의 1:1 혼합물 35g을 사용하여 복합 단삼 미세 점적 환제를 제조하였으며, 제조 방법은 다음과 같다:
전술한 한약 조성물 분말에 물을 첨가하고, 80℃에서 10분 이상 교반하여 한약 조성물 예비혼합물을 얻었다.
(1) 재료 균질화 단계: 한약 조성물 및 PEG-4000 및 PEG-6000의 1:1 혼합물을 균질화 탱크에 넣고 2500rpm에서 100분 동안 균일하게 혼합한 다음, 재료를 6000rpm에서 80분간 균질화시켰다. 균질화 과정에서 온도는 80℃로 유지되어 약융액을 얻었다.
(2) 적하 단계: 100℃의 드립퍼 온도, 200Hz의 드립퍼 진동 주파수, 3.0 Bar의 적하 압력, 20G의 가속, 40kg/h의 적하 속도의 조건하에서 상술한 약융액을 드립퍼에 도입하고, 진동에 의해 약융액이 드립퍼로부터 적하되고, 그 적하 속도는 단계 (1)의 재료 균질화 속도와 일치하였다.
(3) 농축 단계: 적하된 약액을 냉각 기체에서 급속 냉각하여 적하된 약액을 입자 직경 2mm의 점적 환제 펠릿으로 고형화시켰으며, 냉각 기체의 온도는 -120℃였다.
(4) 건조 단계: 구배 가열 건조 방법을 사용하여 점적 환제를 30℃에서 건조하여 유동화된 상태를 형성하고 35℃에서 10분, 55℃에서 10분 및 100℃에서 60분 동안 건조시켜, 건조 점적 환제 펠릿을 얻었다.
(5) 코팅 단계: 건조 점적 환제 펠릿을 유동층에서 코팅하고, 건조 점적 환제 펠릿에 대한 코팅재의 중량비는 1:25이고, 코팅 용액 농도는 10wt%였고, 코팅 온도는 35℃였고, 코팅된 점적 환제를 얻었고, 코팅재는 메틸 아크릴레이트였다.
실시예 24
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 600g, 보르네올 5g, 점적 환제 매트릭스 자일리톨 600g을 취하였다.
(1) 재료 균질화 단계: 자일리톨을 먼저 균질화 탱크에 넣고 용해될 때까지 90℃로 가열한 다음, 한약 조성물을 첨가하고 균일하게 혼합하여 약융액을 얻었다.
(2) 적하 단계: 상술한 약융액을 가압 모드에서 드립퍼에 도입하고, 드립퍼는 드립퍼 온도가 40℃, 드립퍼 진동 주파수가 50Hz의 조건하에서 스팀 자켓으로 가열되고, 약융액은 드립퍼를 통과하여 드립퍼의 바닥으로부터 떨어졌다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 저온 불활성 가스를 사용하여 냉각하고, 냉각 온도는 -20℃로 하여 적하된 약액을 고체 점적 환제 상태로 냉각하였다.
(4) 건조 및 코팅 단계: 유동 건조를 사용하여 점적 환제를 건조시킨 후 약물-로딩 코팅 공정을 수행하였고, 건조 온도는 75℃로 하여 입자가 코팅된 미세 점적 환제(입자 직경은 0.2mm~1.0mm)를 얻었다.
(5) 포장 단계: 코팅된 점적 환제를 캡슐 충전에 사용하고, 완전한 100% 현장 중량 확인을 캡슐 중량 확인 장비에 의해 실행한 다음, 미세 입자 직경의 최종 제품으로 포장했다. 미세 점적 환제의 입자 직경은 0.2~1.0mm 였다.
여기서, 적하 과정에서, 점적 환제 형성 상황은 스트로보스코프 조사 및 육안 관찰에 의해 실시간 현장 모니터링 및 조정 모드에서 모니터링되고; 점적 환제가 코팅된 후, 펠릿 크기 균일성과 진원도(roundness)를 개선하기 위해 체질 단계를 추가할 수 있었다.
실시예 25
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 600g, 보르네올 5g, 점적 환제 매트릭스 PEG-6000 및 PEG-4000 3000g을 취하였다.
(1) 재료 균질화 단계: PEG-6000 및 PEG-4000을 먼저 균질화 탱크에 넣고 용해된 상태로 120℃로 가열한 다음, 한약 조성물을 첨가하고 균일하게 혼합하여 약융액을 수득하였다.
(2) 적하 단계: 전술한 약융액을 드립퍼에 가압 모드로 도입하고, 드립퍼 온도가 80℃이고 드립퍼의 진동 주파수가 20Hz이고, 약융액이 드립퍼를 통과하여 드립퍼 바닥에서 떨어졌다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 저온 불활성 기체를 사용하여 냉각하고 냉각 온도는 -80℃로 하여 적하된 약액을 고체 점적 환제 상태로 냉각시켰다.
(4) 건조 및 코팅 단계: 유동 건조를 사용하여 점적 환제를 건조시킨 후 약물 로딩 코팅 공정을 수행하였고, 건조 온도는 150℃로 하여 입자가 코팅된 미세 점적 환제(0.5mm~1.0mm의 입자 직경)를 얻었다.
(5) 포장 단계: 코팅된 점적 환제를 캡슐 충전에 사용하고, 완전한 100% 현장 중량 확인을 캡슐 중량 확인 장비에 의해 실행한 다음, 최종 제품으로 포장했다.
여기서, 적하 과정에서, 점적 환제 형성 상황은 스트로보스코프 조사 및 육안 관찰에 의해 실시간 현장 모니터링 및 조정 모드에서 모니터링되고; 점적 환제가 코팅된 후, 펠릿 크기 균일성과 진원도를 개선하기 위해 체질 단계를 추가할 수 있었다.
실시예 26
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 600g, 보르네올 5g, 점적 환제 매트릭스 PEG-1000 120g을 취하였다.
(1) 재료 균질화 단계: PEG-1000을 먼저 균질화 탱크에 넣고 용해된 상태까지 40℃로 가열한 다음, 한약 조성물을 첨가하고 균일하게 혼합하여 용융 의약융액을 수득하였다.
(2) 적하 단계: 전술한 약융액을 드립퍼에 가압 모드로 도입하고, 드립퍼 온도 40~60℃ 및 200Hz의 드립퍼 진동 주파수 조건하에 스팀 재킷으로 드립퍼를 가열하였다. 약융액은 드립퍼를 통과하여 드립퍼의 바닥에서 떨어졌다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 저온 불활성 가스를 사용하여 냉각하고, 냉각 온도는 -100℃였고, 적하된 약액을 고체 점적 환제 상태로 냉각시켰다.
(4) 건조 및 코팅 단계: 유동 건조를 사용하여 점적 환제를 건조시킨 후 약물-로딩 코팅 공정을 수행하였고, 30℃에서 유동화된 상태를 형성하고 25℃에서 60분 동안 건조, 45℃ 30분 동안, 55℃에서 30분 동안 입자 직경이 3.0mm~4.0mm인 코팅된 미세 점적 환제를 얻었다.
(5) 포장 단계: 코팅된 점적 환제를 캡슐 충전에 사용하고, 완전한 100% 현장 중량 확인을 캡슐 중량 확인 장비로 실행한 다음, 최종 제품으로 포장했다.
여기서, 적하 과정에서, 점적 환제 형성 상황은 스트로보스코프 조사 및 육안 관찰에 의해 실시간 현장 모니터링 및 조정 모드에서 모니터링되고; 점적 환제가 코팅된 후, 펠릿 크기 균일성과 진원도를 개선하기 위해 체질 단계를 추가할 수 있었다.
실시예 27
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 600g, 보르네올 5g, 점적 환제 매트릭스 PEG-6000 및 PEG-4000 3000g을 취하였다.
(1) 재료 균질화 단계: PEG-6000 및 PEG-4000을 먼저 균질화 탱크에 넣고 용해된 상태로 120℃로 가열한 다음, 한약 조성물을 첨가하고 1000rpm에서 1분 동안 균일하게 혼합하였다. 3000rpm에서 1분간 균질화하여 약융액을 얻었다.
(2) 적하 단계: 전술한 약융액을 가압 모드로 드립퍼에 도입하고, 드립퍼 온도 70℃, 드립퍼의 진동 주파수 50Hz, 0.5Bar의 적하 압력의 조건하에서 드립퍼를 스팀 재킷으로 가열하였다. 약융액이 드립퍼를 통과하여 드립퍼 바닥에서 떨어졌다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 저온 불활성 기체를 사용하여 냉각하고, 냉각 온도는 0℃로 하여, 적하된 약액을 고체 점적 환제 상태로 냉각시켰다.
(4) 건조 및 코팅 단계: 유동 건조를 사용하여 점적 환제를 건조시킨 후 약물-로딩 코팅 공정을 수행하였고, 건조 온도는 150℃로 하여 입자가 코팅된 미세 점적 환제(0.2mm의 입자 직경)를 수득하였다.
(5) 포장 단계: 코팅된 점적 환제를 캡슐 충전에 사용하고, 완전한 100% 현장 중량 확인을 캡슐 중량 확인 장비로 실행한 다음, 최종 제품으로 포장했다.
실시예 28
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 600g, 보르네올 5g, 및 점적 환제 매트릭스 PEG-6000 1800g을 취하였다.
(1) 재료 균질화 단계: PEG-6000을 먼저 균질화 탱크에 넣고 용해될 때까지 120℃로 가열한 다음, 한약 조성물을 첨가하고 5000rpm에서 200분 동안 균일하게 혼합한 다음, 1분 동안 10000rpm에서 균질화한 하여, 약융액을 얻었다.
(2) 적하 단계: 전술한 약융액을 가압 모드에서 드립퍼에 도입하고, 드립퍼 온도 300℃, 드립퍼 진동 주파수 300Hz 및 적하 압력 4.0Bar의 조건 하에 드립퍼를 스팀 재킷으로 가열하였다. 약융액은 드립퍼를 통과하여 드립퍼의 바닥에서 떨어졌다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 저온 불활성 가스를 사용하여 냉각하고, 냉각 온도는 -150℃로 하여 적하된 약액을 고체 점적 환제의 상태로 제조하였다.
(4) 건조 및 코팅 단계: 유동 건조를 사용하여 점적 환제를 건조시킨 후 약물-로딩 코팅 공정을 수행하였고, 건조 온도는 150℃로 하여 입자가 코팅된 미세 점적 환제를 얻었다(4.0mm의 입자 직경).
(5) 포장 단계: 코팅된 점적 환제를 캡슐 충전에 사용하고, 완전한 100% 현장 중량 확인을 캡슐 중량 확인 장비에 의해 실행한 다음, 최종 제품으로 포장했다.
실시예 29
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 600g, 보르네올 5g, 및 점적 환제 매트릭스 PEG-4000 2400g을 취하였다.
(1) 재료 균질화 단계: PEG-4000을 먼저 균질화 탱크에 넣고 용해 상태까지 120℃로 가열한 다음, 한약 조성물을 첨가하고 3000rpm에서 10분 동안 균일하게 혼합한 다음, 4000rpm에서 5분간 균질화하고, 그 균질화 공정 동안 재료의 온도는 70~90℃로 유지되어 약융액을 얻었다.
(2) 적하 단계: 전술한 약융액을 가압 모드에서 드립퍼에 도입하고, 드립퍼 온도 70℃, 드립퍼의 진동 주파수 90Hz, 1.0Bar의 적하 압력의 조건에서 드립퍼를 스팀 재킷으로 가열하였다. 약융액이 드립퍼를 통과하여 드립퍼 바닥에서 뚝뚝 떨어졌다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 저온 불활성 가스를 사용하여 냉각하고, 냉각 온도는 -140℃였고, 적하된 약액을 고체 점적 환제 상태로 냉각시켰다.
(4) 건조 단계: 유동 건조를 사용하여 점적 환제를 건조시키고, 건조 온도는 150℃였고, 1.0mm의 입자 직경을 갖는 코팅된 미세 점적 환제를 수득하였다.
실시예 30
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 600g, 보르네올 5g, 및 점적 환제 매트릭스 PEG-4000 2400g을 취하였다.
(1) 재료 균질화 단계: PEG-4000을 먼저 균질화 탱크에 넣고 용해 상태로 120℃로 가열한 다음, 한약 조성물을 첨가하고 4000rpm에서 60분 동안 균일하게 혼합한 다음, 9000rpm에서 30분 균질화하고, 이 균질화 과정에서 재료의 온도는 90℃로 유지되어 약융액을 얻었다.
(2) 드립핑 단계: 전술한 약융액을 가압 모드에서 드립퍼에 도입하고, 드립퍼 온도 100℃, 드립퍼 진동 주파수 200Hz 및 3.0Bar에서의 적하 압력의 조건 하에 드립퍼를 스팀 재킷으로 가열하였다. 약융액은 드립퍼를 통과하여 드립퍼의 바닥에서 떨어졌다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 저온 불활성 기체를 사용하여 냉각하고, 냉각 온도는 -140℃였고, 적하된 약액을 고체 점적 환제 상태로 냉각시켰다.
(4) 건조 단계: 유동 건조를 사용하여 점적 환제를 건조시켰고, 건조 온도는 150℃로 하여 입경 2.0mm의 코팅된 미세 점적 환제를 얻었다.
실시예 31
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 600g, 보르네올 5g, 점적 환제 매트릭스 PEG-6000 2000g을 취하였다.
(1) 재료 균질화 단계: PEG-6000을 먼저 균질화 탱크에 넣고 용해된 상태까지 90℃로 가열한 다음, 한약 조성물을 첨가하고 균일하게 혼합하여 용융된 의약융액을 수득하였다.
(2) 적하 단계: 전술한 약융액을 드립퍼에 가압 모드로 도입하고, 드립퍼 온도 80℃ 및 드립퍼의 진동 주파수 조건에서 스팀 재킷으로 드립퍼 가열 50Hz에서 용융된 약융액은 드립퍼를 통과하여 드립퍼 바닥에서 흘러내렸다.
(3) 농축 단계: 냉각 튜브에 적하된 약액을 저온 불활성 가스를 사용하여 냉각하고 냉각 온도는 -20℃로 하여 적하된 약액을 고체 점적 환제 상태로 냉각시켰다.
(4) 건조 및 코팅 단계: 유동 건조를 사용하여 점적 환제를 건조시킨 후 약물 로딩 코팅 공정을 수행하였고, 건조 온도는 75℃였고, 입자가 코팅된 미세 점적 환제를 수득하였다(1.0~2.0mm의 입자 직경).
(5) 포장 단계: 코팅된 점적 환제를 캡슐 충전에 사용하고, 완전한 100% 현장 중량 확인을 캡슐 중량 확인 장비로 실행한 다음, 최종 제품으로 포장했다.
여기서, 적하 과정에서 점적 환제 형성 상황은 스트로보스코프 조사 및 육안 관찰에 의해 실시간 현장 모니터링 및 조정 모드에서 모니터링되고; 점적 환제가 코팅된 후, 펠릿 크기 균일성과 진원도를 개선하기 위해 체질 단계를 추가할 수 있다.
실시예 32
실시예 1에서 제조된 한약 조성물 82.5g 및 PEG-6000 165g을 취하였다.
재료 균질화 단계: 먼저 PEG-6000을 균질화 탱크에 첨가하여 용해 상태로 90℃로 가열한 다음, 한약 조성물을 첨가하였다. 저속 균질화(3200rpm)를 이용하여 혼합한 후, 균질화 속도를 5000rpm으로 높여 이전 혼합 후 6분간 균질화를 수행하였다. 균질화 과정에서 재료의 온도는 80±5℃로 유지되었다. 따라서, 약융액을 얻었다.
(3) 적하 단계: 전술한 약융액을 드립퍼에 도입하고, 드립퍼의 진동 주파수를 137Hz로 조정하고, 드립퍼 온도를 80℃로 유지하고, 가압 모드(적하 압력 1.8Bar)에서 약융액을 드립퍼에 통과시키고, 드립퍼 바닥에서 적하하고, 적하 속도는 단계 (1)에서 재료 균질화 속도와 일치하였다.
(4) 농축 단계: 냉각관에 적하된 약액을 저온 불활성 가스를 사용하여 냉각하고, 냉각 온도는 -115±5℃로 하여 적하된 약액을 고체 적하 상태로 냉각시켰다.
(5) 건조 단계: 유동 건조를 사용하여 점적 환제를 건조시키고, 재료를 유동층에서 만족스러운 유체 상태로 형성한 후, 25℃로 가열하여 60분 동안 건조시킨 다음, 45℃로 30분 동안 가열한 후, 55℃로 30분간 가열한 후, 30℃ 이하로 냉각하여 방출하였다. 점적 환제의 수분 함량은 3.0-7.0wt%로 조절되어 중간 펠릿을 얻었다.
(6) 코팅 단계: 코팅 공급량 및 처방에 따라 코팅 분말 소모량을 계산하였다. 펠릿의 4중량%의 오파드라이를 18중량% 농도의 코팅 용액으로 제조하고 45분 동안 교반하였다. 입구 공기 온도를 25℃로 설정하고 적격 펠릿을 유동층에 도입한 다음 입구 공기 온도를 48℃로 증가시켰다. 재료 온도가 38℃에 도달하면 코팅 공정이 시작되었다. 코팅 과정에서 재료의 온도는 35~45℃로 조절하였으며, 코팅이 끝난 후 온도를 30℃ 이하로 낮추어 토출하고, 펠릿을 체질하여 코팅된 중간 펠릿을 얻었다. 코팅된 중간 환제의 중량 증가는 3.3±0.7wt%로 조절되었고, 수분 함량은 3.0~7.0wt%로 조절되었다.
(7) 캡슐 제조 및 포장 단계: 1.0mm~2.0mm의 입자 직경을 갖는 점적 환제를 캡슐 충전에 사용하고, 캡슐 중량 확인 장비에 의해 완전한 100% 현장 중량 확인을 수행하였고, 그런 다음 최종 제품으로 포장되었다.
여기서, 적하 과정에서, 점적 알약 형성 상황은 스트로보스코프 조사 및 육안 관찰에 의해 실시간 현장 모니터링 및 조정 모드에서 모니터링되고; 점적 환제가 코팅된 후, 펠릿 크기 균일성과 진원도를 개선하기 위해 체질 단계를 추가할 수 있었다.
본 발명자들의 연구 및 효능 시험의 결과, 실시예 15-32에서 수득된 미세 점적 환제는 기존의 복합 단삼 점적 환제에 비해, 우수한 효능, 높은 생체이용률, 환자에게 필요한 소량의 약물, 그리고 좋은 순응도와 같은 유사한 유익한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다.
약물 효능 실시예
약물 효능 실시예 01 LPS-유도된 DIC 모델 래트에서 사망률에 대한 실시예 32의 생성물의 효과
1. 실험 재료 및 방법
SD 래트, SPF 등급, 수컷, 220-250g. 동물 증명서 번호: 110011200105605444.
1.2 시험 물질
실시예 32에 따라 수득한 생성물(이하, 미세 점적 환제로 지칭함)
1.3 용량 설계
이 실험에서 래트에 투여된 용량은 837 mg 미세 점적 환제/kg이었다.
1.4 실험 방법
약물 제조 방법: 미세 점적 환제 837mg을 정밀하게 칭량하여 용기에 넣고 적당량의 순수를 첨가하여 초음파 조건에서 미세 점적 환제를 완전히 용해시키고 최종 부피를 10ml로 조정하였다.
실험 방법: 14마리의 래트(n=7)를 참고 문헌 및 이전 실험 연구에 따라 모델군과 미세 점적 환제군으로 무작위로 나누었다. 각 군의 실험 동물의 체중을 측정한 후, 체중에 따라 30 mg/kg LPS를 꼬리 정맥 주사하여 DIC 모델을 복제하였다. 모델군은 꼬리 정맥에 30mg/kg LPS를 주입하였고, 미세 점적 환제 군은 모델 복제(replication) 후 20분에 각 래트의 체중에 따라 위관영양법으로 투여하였으며, 투여량은 837mg/kg이었다. 투여 부피는 10ml/kg이었다. 각 군의 실험 동물의 사망률은 모델 복제 후 72시간까지 관찰되었다.
2. 실험 결과
LPS-유도 DIC 모델 래트의 사망률에 대한 미세 점적 환제의 영향
실험 결과는 모델군의 사망률이 꼬리 정맥 30mg/kg LPS의 경우 57.1%이고 미세 점적 환제 837mg 미세 점적 환제/kg의 경구 투여 시 14.3%였으며, 모델 복제 후 최대 72시간까지 관찰되었다.
Figure pct00003
3. 결론
본 실험 조건 하에서, 모델의 복제 후 본 발명의 미세 점적 환제의 단일 경구 투여는 LPS-유도된 SD 래트의 생존율을 유의하게 증가시켰다.
약물 효능 실시예 02 LPS-유도된 DIC 모델 마우스에서 사망률에 대한 실시예 32의 생성물의 효과
1. 실험 재료 및 방법
1.1 실험 동물
쿤밍(Kunming) 마우스, SPF 등급, 수컷, 18-22g. 동물등록번호: 110011200107075313.
1.2 시험 물질
실시예 32에 따라 수득한 생성물(이하, 미세 점적 환제로 지칭함)
1.3 투여량 설계
이 실험에서 마우스에 투여된 용량은 1660.5 mg 미세 점적 환제/kg이었다.
1.4 실험 방법
약물 제조 방법: 미세 점적 환제 1660.5mg을 정확하게 칭량하여 용기에 넣고 적당량의 순수를 첨가하여 초음파 조건에서 미세 점적 환제를 완전히 용해시키고 최종 부피를 10ml로 조정하였다.
실험 방법: 14마리의 쿤밍 마우스(n=8)를 모델군과 미세 점적 환제군으로 무작위로 나누었다. 각 군의 실험동물의 체중을 측정한 후, 체중에 따라 35 mg/kg LPS를 복강내 주사하여 DIC 모델을 복제하였다. 모델군은 35mg/kg LPS를 복강내 주사하고, 미세 점적 환제군은 모델 복제 후 20분에 각 마우스의 체중에 따라 위관영양법으로 투여하였으며, 투여량은 1660.5mg/kg, 투여된 부피는 10ml/kg이었다. 각 군의 실험 동물의 사망률은 모델 복제 후 72시간까지 관찰되었다.
2. 실험 결과
LPS-유도된 DIC 모델 마우스의 사망률에 대한 미세 점적 환제의 영향
실험 결과는 모델군의 사망률이 모델 복제 후 72시간까지 35mg/kg LPS가 복강내 주사된 경우 87.5%이고 1660.5mg의 미세 점적 환제/kg이 경구 투여된 경우 12.5%임을 보여주었다.
Figure pct00004
3. 결론
본 실험 조건 하에서, 모델의 복제 후 본 발명의 미세 점적 환제의 단일 경구 투여는 LPS-유도된 쿤밍 마우스의 생존율을 유의하게 증가시켰다.
약물 효능 실시예 03 LPS-유도된 DIC 모델 마우스에서 사망률에 대한 실시예 32의 생성물의 효과
1. 실험 재료 및 방법
1.1 실험 동물
SD 랫트, SPF 등급, 수컷, 220-250g. 동물 증명서 번호: 110011200105605444.
1.2 시험 물질
실시예 32에 따라 수득한 생성물(이하, 미세 점적 환제로 지칭함)
1.3 용량 설계
이 실험에서 래트에 투여된 용량은 837 mg 미세 점적 환제/kg이었다.
1.4 실험 방법
약물 조제 방법: 미세 점적 환제 837mg을 정밀히 달아 용기에 담고 적당량의 순수를 첨가하여 초음파 조건에서 미세 점적 환제를 완전히 용해시키고 최종 부피를 10ml로 조정하였다.
실험 방법: 9마리의 래트(n=3)를 정상 군, 모델군 및 미세 점적 환제군으로 무작위로 나누었다. 각 군의 실험 동물의 체중을 측정한 후, 체중에 따라 5 mg/kg LPS를 꼬리 정맥 주사하여 DIC 모델을 복제하였다. 모델군은 꼬리정맥에 5mg/kg LPS를 주입하였고, 미세 점적 환제군은 모델 복제 후 20분에 각 래트의 체중에 따라 위관영양법으로 투여하였으며, 투여 용량은 837mg/kg이었고, 투여 부피는 10ml/kg이었다. PT 테스트용 모델을 복제한 지 4시간 후에 각 실험 동물 군에서 혈장을 채취했다.
2. 실험 결과
LPS-유도된 DIC 모델 래트의 프로트롬빈 시간(PT)에 대한 미세 점적 환제의 영향
실험 결과는 정상 군과 비교하여 5mg/kg LPS의 꼬리 정맥 주사로부터 4시간 후에 모델 래트의 PT 값이 연장되었고, 837mg 미세 점적 환제/kg의 경구 투여가 LPS로 인한 PT 시간 연장을 유의하게 개선하였다.
Figure pct00005
3. 결론
본 실험 조건하에서 정상군에 비해 모델군의 PT 값이 연장되었으며, 본 발명의 미세 점적 환제/kg 837mg의 경구 투여는 LPS로 인한 PT 시간 연장을 유의하게 개선하였다.
약물 효능 실시예 04: 중증 신종 코로나바이러스 폐렴 환자에서 전신 확산 응고 지수(D-다이머)에 대한 실시예 32의 생성물의 효과
다음 효능 시험은 미국 FDA의 임상 승인에 의해 허용된 조건 하에 인도주의적 정신으로 수행된 임상 시험이다, 등록 기준은 주로 심각한 신종 코로나바이러스 폐렴과 심각한 전신 순환 장애 및 확산성(diffuse) 응고 상태로 입원한 환자였다. 신종 코로나바이러스 폐렴의 치료에 있어서 본 발명의 의학적 가치는, 환자가 필요한 의학적 상태를 유지하면서 1일 3회 실시예 32에 따라 제조된 제품 300 mg/dose의 첨가, 체류 기간의 개선 및 전신 확산 응고 지수 D-다이머의 감소에 의해 반영되었다.
Figure pct00006
이 시험에서 악화되거나 ICU로 이송된 환자는 없었다(통상 비율은 4%임).
이 시험에서 사망한 환자는 없었다(보통 비율은 2%임).
이 시험에서 평균 체류 기간은 2.1일(보통 7일)이었다.
요약하면, 이 시험에 등록된 환자의 평균 체류 기간은 대조군에서의 7일에서 2일로 감소했으며, 생화학적 D-다이머의 유의한 감소 및 전신 확산 응고의 개선 이 관찰되었다(탈락한 한 명의 환자는 제외). 현재까지 환자 중 악화되거나 응급실에 입원하거나 사망한 환자는 없었으며, 이는 신종 코로나바이러스 폐렴의 치료에 본 발명의 임상적 가치를 입증하였다.

Claims (15)

  1. 신종 코로나바이러스 폐렴의 예방 및/또는 치료용 약제 제조에 있어서의 한약 조성물의 용도에 있어서,
    상기 한약 조성물은 50.0~99.9 중량%의 단삼 및 삼칠 추출물과, 0.1 중량%~50.0 중량%의 보르네올을 포함하고, 상기 단삼 및 삼칠 추출물은 하기 성분을 다음의 중량비로 포함한다:
    단센수: 살비아놀산 T: 프로토카테츄익 알데하이드: 살비아놀산 D: 로즈마린산: 살비아놀산 B: 살비아놀산 A:
    노토진세노사이드 R1: 진세노사이드 Rg1: 진세노사이드 Re: 진세노사이드 Rb1: 진세노사이드 Rd:
    디하이드로탄시논 I: 탄시논 I: 크립토탄시논: 탄시논 IIA =
    (2~6):(0.5~2):(1~3):(0.2~1):(0.2~1):(0.5~2):(0.5~2):
    (0.2~1):(1~4):(0.1~0.5):(1~4):(0.1~1):
    (0.01~0.05):(0.05~0.1):(0.02~0.1):(0.1~0.5).
  2. 제1항에 있어서,
    신종 코로나바이러스 폐렴 환자에서 혈전 형성을 예방하거나 감소시킬 수 있는, 용도.
  3. 제1항에 있어서,
    신종 코로나바이러스 폐렴 환자의 미세 순환 장애를 개선할 수 있는, 용도.
  4. 제1항에 있어서,
    신종 코로나바이러스 폐렴 환자의 파종성 혈관내 응고 상태를 억제해서 사망률을 감소시킬 수 있는, 용도.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 신종 코로나바이러스 폐렴이 일반적이거나(common), 중등도(moderate) 및 중증(severe) 폐렴인, 용도.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 한약 조성물은 75.0~99.9 중량%의 단삼 및 삼칠 추출물과, 0.1~25.0 중량%의 보르네올을 포함하는, 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 한약 조성물이 제약상 허용되는 제제로 제조되는, 용도.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 제제가 점적 환제(dropping pill) 또는 미세 점적 환제(micro-dropping pill), 바람직하게는 미세 점적 환제이고, 상기 미세 점적 환제가 한약 조성물 및 점적 환제 매트릭스 1:5 내지 5:1의 중량비로부터 제조되는 것인, 용도.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 미세 점적 환제의 제조 방법이,
    (1) 재료 균질화 단계: 균질화 탱크에 원료와 점적 환제 매트릭스를 넣고 1000~5000rpm에서 1~200분 동안 고르게 혼합한 다음 상기 원료를 3000~10000rpm에서 1~100분 동안 균질화하는데, 이 균질화 공정에서, 온도는 60~100℃로 유지되어 약융액을 얻고, 원료 대 점적 환제 매트릭스의 중량비는 1:5~5:1인, 단계;
    (2) 적하 단계: 드립퍼 온도 70~300℃, 적하 진동 주파수 2~2000Hz, 적하 압력 0.5~4.0 Bar, 가속 1~20G의 조건하에서 상기 약융액을 드립퍼에 옮기고, 드립퍼의 진동에 의해 미세 점적 환제를 만들고, 적하 속도는 단계 (1)에서 재료 균질화 속도와 일치하는, 단계;
    (3) 농축 단계: 액적(droplet)을 냉각 기체 중에서 급속 냉각하고, 0.2 mm~4.0 mm의 입자 크기를 갖는 고체 점적 환제로 고체화시키고, 냉각 기체의 온도는 0℃ 미만인, 단계
    를 포함하는, 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서, 점적 환제 매트릭스는 PEG, 소르비톨, 자일리톨, 락티톨, 말토스, 전분, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 아라비아 검, 알긴산, 덱스트린, 시클로덱스트린, 한천, 유당 중 하나 또는 그 이상의 조합을 포함하고, 바람직한 점적 환제 매트릭스는 고체 PEG, 예를 들어 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000, 및 PEG-8000, 보다 바람직하게는 PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000 및 PEG-8000중 하나 또는 그 이상의 조합, 가장 바람직하게는 PEG-6000, PEG-4000 또는 PEG-4000과 PEG-6000의 조합인, 용도.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 미세 점적 환제의 제조 방법이,
    (1) 재료 균질화 단계: 원료 및 점적 환제 매트릭스를 균질화 탱크에 넣고 1000~5000rpm에서 균일하게 혼합한 다음 3000~10000rpm에서 20~80분간 재료를 균질화하는데, 이 균질화 과정에서 온도를 80~100℃로 유지하여 약융액을 얻고, 원료 대 점적 환제 매트릭스의 중량비는 1:3~3:1인, 단계;
    (2) 적하 단계: 드립퍼 온도 70~200℃, 적하 진동 주파수 20~300Hz, 적하 압력 0.5~4.0Bar, 가속도 1~15G의 조건하에서 상기 약융액을 드립퍼에 옮기고, 드립퍼의 진동에 의해 미세 점적 환제를 만들고, 적하 속도는 단계 (1)에서의 재료 균질화 속도와 일치하는, 단계;
    (3) 농축 단계: 액적(droplet)을 냉각 공기 중에서 급속 냉각하고 입자 크기가 0.2mm~4.0mm인 고체 점적 환제로 고체화하고 냉각 공기의 온도는 0℃ 미만인, 단계
    를 포함하는, 용도.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 제조 방법이 단계 (4)로서 건조 단계를 추가로 포함하고, 여기서 상기 환제는 유동 건조 장치에 의해 -20~100℃, 바람직하게는 -20~90℃에서 1~4시간 건조되어 플레인 펠릿을 얻는, 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    단계 (4)는 -20~30℃에서 유동화 상태를 형성하고, 15~35℃에서 10~120분 동안 건조하고, 35~35℃에서 10~60분 동안 건조하고, 55~100℃에서 0~60분 동안 건조하는 구배 가열 건조 방법을 채택하고, 바람직하게는 상기 구배 가열 건조 방법이 0~20℃에서 유동화 상태를 형성하고, 25℃에서 60분 동안 건조하고, 45℃에서 30분 동안 건조하고, 55℃에서 0~30분 동안 건조하는 것으로써 수행되는, 용도.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 제조 방법은 상기 단계 (4)에서 유동화 상태의 플레인 펠릿을 30-65℃의 온도에서 코팅하는 코팅 단계를 단계 (5)로서 더 포함하고, 코팅액 농도는 5~25wt%, 바람직하게는 18~20wt%이고, 여기서 코팅재는 쉘락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 또는 오파드라이(Opadry)로부터 선택되고; 코팅재 대 플레인 펠릿의 중량비는 1:50~1:10, 바람직하게는 1:50~1:25인, 용도.
  15. 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (1) 이전에, 약용 추출물 또는 분말에 물을 첨가한 후, 30~80℃에서 10분 이상 교반하여 약용 예비혼합물을 얻는, 재료 예비혼합 단계를 더 포함하는, 용도.
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