ES2905267T3 - Composición de medicina tradicional china, y preparación y aplicación de la misma - Google Patents

Composición de medicina tradicional china, y preparación y aplicación de la misma Download PDF

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Abstract

Una composición de medicina tradicional china que comprende las siguientes sustancias en porcentaje en peso: el 50,0 %-99,9 % de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng y el 0,1 %-50,0 % de borneol, en donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng comprende los siguientes ingredientes en porcentaje en peso: Danshensu: ácido salvianólico T: aldehído protocatéquico: ácido salvianólico D: ácido rosmarínico: ácido salvianólico B: ácido salvianólico A: saponina R1 de Panax notoginseng: ginsenósido Rg1: ginsenósido Re: ginsenósido Rb1: ginsenósido Rd: dihidrotansinona I: tansinona I: criptotansinona: tansinona IIA = (2-6): (0,5-2): (1-3): (0,2-1): (0,2-1): (0,5-2): (0,5-2): (0,2-1): (1-4): (0,1-0,5): (1-4): (0,1-1): (0,01-0,05): (0,05-0,1): (0,02-0,1): (0,1-0,5).

Description

DESCRIPCIÓN
Composición de medicina tradicional china, y preparación y aplicación de la misma
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición de la medicina tradicional china y a un preparado de la misma, más en particular, a una composición de la medicina tradicional china para tratar enfermedades cardiovasculares y a un preparado de la misma, en especial, un preparado de píldoras de microgota. También, la presente invención se refiere a un método para preparar el medicamento de medicina tradicional china y al preparado del mismo. En donde el método para preparar el preparado de píldoras de microgota se puede utilizar para preparar las píldoras de gota, píldoras de gota recubiertas y cápsulas de píldoras de gota con una alta capacidad de carga de fármaco.
Antecedentes de la invención
Con la mejora del nivel de vida, el envejecimiento de la población mundial y la población de inicio más joven, los pacientes con enfermedades cerebrales y cardiovasculares aumentan año tras año. Se ha convertido en la segunda gran enfermedad que más daña la salud humana. La angina de pecho es un síndrome clínico que se caracteriza por dolor torácico y malestar torácico, provocada por isquemia miocárdica temporal e hipoxia. La angina de pecho por Cardiopatía Coronaria (CC) significa la angina de pecho inducida por isquemia miocárdica e hipoxia que está provocada por arteriesclerosis o espasmo coronario, que representa aproximadamente el 90 % de los pacientes con angina de pecho.
Actualmente, los métodos para tratar la angina de pecho están dominados por la dilatación de los vasos, la reducción de la viscosidad de la sangre y la inhibición de la agregación plaquetaria, así como la anticoagulación. Tradicionalmente, los productos químicos incluyen nitrato, nitrito, bloqueador de los receptores p y antagonista del calcio. Sin embargo, debido a la mayor toxicidad y a los efectos secundarios, estos fármacos no son adecuados para su uso durante un tiempo prolongado. Adicionalmente, la mayoría de ellos se centra en el tratamiento sintomático sin mayor efecto en el progreso de la enfermedad. En ocasiones, los síntomas aparecen tras la administración de la nitroglicerina, por ejemplo, el dolor de cabeza, palpitaciones en la cabeza, aceleración del pulso e incluso síncope (véase New Pharmaceutics, 14a edición, pág. 264). Recientemente, se informó que la nitroglicerina tiene problemas de inducción de hipotensión grave (véase China Journal of Morden Medicine, 1997, 7 (4): 42, Shanxi Medicine Journal, 1996, 25(2) 315) y de propensión a producir tolerancia (véase Nanfang Journal of Nursing, 1996, 3(5):7-9). Por consiguiente, esto dificultó su aplicación en la clínica.
Aunque se han utilizado muchos medicamentos de medicina tradicional china para tratar la angina de pecho, la píldora, el polvo, la pomada, el Dan y la decocción se han quedado muy anticuados, siendo raramente utilizados en la actualidad. Actualmente, hay comprimidos y cápsulas de salvia compuestos comunes disponibles en el mercado. Dado que los procesos de producción de comprimidos y cápsulas están desactualizados, el contenido de principios activos es bajo sin índices de control de calidad. Ambos se absorben en la sangre a través del tracto gastrointestinal tras la administración oral. Debido al efecto de primer paso hepático, tienen baja biodisponibilidad y absorción lenta, y no son aptos para los primeros auxilios de los pacientes con angina de pecho.
La píldora de gota es un preparado tradicional de medicina tradicional china. Tiene las siguientes ventajas: volatilidad reducida del fármaco, mayor estabilidad del fármaco, alta biodisponibilidad, inicio acelerado del efecto, acción prolongada en la administración tópica, ciclo de producción más corto, polvo libre de contaminación y fácil de transportar.
Sin embargo, el método de preparación de la píldora de gota tradicional es fundir un medicamento en un líquido y dejarlo caer en un medio de enfriamiento inmiscible para obtener la píldora de gota. Debido a que la píldora de gota se forma por los factores de gravedad de caída libre, la tensión superficial del líquido de medicamento y la tensión interna, la capacidad unitaria de carga de fármaco es baja (por lo general, la capacidad de carga de IFA del fármaco es de aproximadamente el 25 %), siendo la cantidad de matriz muy alta. Esto no cumple con el requisito del mercado internacional de no superar la dosis diaria máxima de matriz de PEG de 700 mg. Asimismo, es difícil preparar la píldora de gota tradicional con un diámetro inferior a 2,5 mm, por lo que los pacientes tienen que tomar muchas píldoras difíciles de tragar en cada toma, lo que no satisface la tendencia acelerada de la vida moderna y tiende a dar problemas de dosis inexactas. De este modo, en general, no es aceptada por los consumidores internacionales. Adicionalmente, hay una serie de deficiencias en la preparación de la píldora de gota tradicional, p. ej., la baja velocidad de goteo, formas mal redondeadas y gran variación en el peso de la píldora y en el tamaño de partícula, así como una baja capacidad unitaria de carga de fármaco y una gran cantidad de matriz (debido a la necesidad de suficiente medio para garantizar el efecto de goteo). Debido a la utilización del líquido refrigerante para solidificar la píldora de gota, es necesaria una etapa en el proceso posterior de eliminación del líquido refrigerante, y el líquido refrigerante restante puede plantear el problema de generar disolvente orgánico residual. Aparte, los métodos de desecación de la píldora de gota tradicional tienen los defectos de un tiempo prolongado, una velocidad lenta, una desecación desigual, y de facilitar la evaporación del aceite volátil y la precipitación del Borneol incluido en los productos.
Como resultado de esto, el descubrimiento de un proceso de producción para preparar píldoras de microgota, píldoras de gota normales y cápsulas de píldoras de gota que logre una alta tasa de producción, reduzca la cantidad de matriz y aumente la capacidad de carga del fármaco es un tema importante que necesita el desarrollo y la exploración de la técnica de formulación moderna para la píldora de gota.
La Píldora de Gota de Salvia Compuesta (PGSC) es un medicamento de medicina tradicional china desarrollado por Tasly Pharmaceutical Co., Ltd, que ha demostrado tener los efectos de activar la sangre al eliminar la estasis y detener el dolor al regular el Qi, que se utiliza para tratar las molestias en el pecho y la angina de pecho. Los ingredientes principales de la PGSC incluyen Salvia militiorrhiza, Panax notoginseng y Borneol. Sus efectos farmacológicos incluyen el aumento del flujo sanguíneo coronario, la protección del miocardio isquémico fortaleciendo la tolerancia a la hipoxia, la agregación antiplaquetaria, la prevención de la trombosis y la mejora de la microcirculación, etc. Aunque la preparación de la PGSC se conoce como una técnica muy establecida en el estado de la técnica, todavía hay que afrontar muchos problemas durante el proceso de preparación, p. ej., gran cantidad de matriz y baja capacidad de carga de fármaco.
En el documento US 2005/037094 A1 se desvela una composición que comprende extractos de materias primas vegetales del 80,0-97,0 % de raíz de Salviae miltorrhizae, 1,0-19,0 % de Panax notoginseng y 0,1-1,0 % de Borneol. Los ingredientes principales del extracto de D1 son ácido salvianólico A, B, C, D, E y F, saponina R1 de Panax notoginseng, ginsenósido Rg1, ginsenósido Re, ginsenósido Rb1, tansinona IIA, tansinona I y tansinona IIB.
El documento CN 102988476 A describe una materia prima de MTC de acuerdo con las siguientes partes en peso: 400-500 partes de raíz de Salviae miltiorrhizae, 100-150 partes de raíz de notoginseng, 3-5 partes de Borneolum syntheticum.
El documento CN 1600 318 A describe una composición de medicina china para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, que se compone de los siguientes componentes (porcentaje en peso): 5,0 %-80,0% de extractos de raíz de Salviae miltiorrhizae, 15,0%-93,0% de extractos de Panax pseudo-ginseng var. notoginseng y 2,0%-15,0% de alcanfor de Borneo o alcanfor. También, se desvelan Ingredientes Farmacéuticos Activos (IFA), p. ej., ácido salvianólico B, ácido salvianólico E, ácido rosmarínico, ácido litoespérmico, saponina R1 de Panax notoginseng, ginsenósido Rg1.
El documento CN 101 584 743 A describe un método de preparación para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares caracterizado porque la composición comprende 0,5-10 partes de Borneolum syntheticum, extracto acuoso de pseudo-ginseng de raíz de Salviae miltiorrhizae, Panax notoginseng.
El documento CN 102 526 446 A describe una composición a base de plantas en el tratamiento de la CC, que comprende las siguientes materias primas medicinales en partes en peso: 200-250 partes en peso de ginseng americano, 200-250 partes en peso de Panax notoginseng, 18-25 partes en peso de azafrán, 150-180 partes en peso de raíz de Salviae miltiorrhizae, 4-6 partes en peso de almizcle, 25-35 partes en peso de Styrax, 80-120 partes en peso de ramita de casia, 180-200 partes en peso de bulbo de Allii macrostemi, 80-120 partes en peso de Trichosanthis, 2300-2700 partes en peso de etanol.
El documento US 2011/135748 A1 describe una composición a base de plantas que comprende ginseng, sanguijuela, escorpión, escarabajo de tierra, ciempiés, Periostracum cicadae, raíz de cola de caballo, madera de sándalo, palisandro, olíbano, semilla de dátil espinoso, borneol etc.
Contenido de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar una composición de medicina tradicional china para tratar el infarto agudo de miocardio y la isquemia aguda de miocardio. Dicha composición comprende las siguientes sustancias en porcentaje en peso: el 50,0 %-99,9 % de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng y el 0,1 %-50,0 % de borneol. En donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng comprende los siguientes ingredientes en partes en peso:
Danshensu: ácido salvianólico T: aldehído protocatéquico: ácido salvianólico D: ácido rosmarínico: ácido salvianólico B: ácido salvianólico A: saponina R1 de Panax notoginseng: ginsenósido Rg1: ginsenósido Re: ginsenósido Rb1: ginsenósido Rd: dihidrotansinona I: tansinona I: criptotansinona: tansinona IIA = (2-6): (0,5-2): (1-3): (0,2-1): (0,2-1): (0,5-2): (0,5-2): (0,2-1): (1-4): (0,1-0,5): (1-4): (0,1-1): (0,01-0,05): (0,05-0,1): (0,02-0,1): (0,1-0,5).
En una realización de esta invención, dicha composición se puede preparar en diferentes tipos de preparados, tales como inyecciones, comprimidos, cápsulas, píldoras de gota y píldoras de microgota, preferentemente píldora de microgota. Dicha píldora de microgota significa una píldora de gota de menor tamaño que la píldora de gota tradicional. En particular, dicha píldora de microgota tiene un tamaño de partícula de 0,2 mm-4 mm, en especial, de 0,2 mm-2 mm, lo más preferentemente, de 1 mm-2 mm.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una Píldora de MicroGota de Salvia Compuesta (PMGSC). En dicha píldora de microgota, la proporción en peso del medicamento con respecto a la matriz es de 1:5-5:1, y el tamaño de partícula es de 0,2 mm-4 mm. El método de preparación para preparar dicha píldora de microgota comprende las siguientes etapas:
etapa de fusión de las sustancias: calentar y fundir el medicamento y una matriz de píldora de gota, obteniéndose un líquido de medicamento fundido;
etapa de goteo: suministrar el líquido de medicamento fundido a un gotero y obtener gotas medicinales del líquido de medicamento fundido por medio de goteo por vibración; y
etapa de condensación: enfriar las gotas de medicamento con gas refrigerante, obteniéndose píldoras de microgota.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar dicha composición de medicina tradicional china para su uso en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y la isquemia aguda de miocardio.
En particular, la presente invención comprende las siguientes soluciones técnicas:
1. Una composición de medicina tradicional china que comprende las siguientes sustancias en porcentaje en peso: el 50,0 %-99,9 % de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng y el 0,1 %-50,0 % de borneol, en donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng comprende los siguientes ingredientes en porcentaje en peso:
Danshensu: ácido salvianólico T: aldehído protocatéquico: ácido salvianólico D: ácido rosmarínico: ácido salvianólico B: ácido salvianólico A: saponina R1 de Panax notoginseng: ginsenósido Rg1: ginsenósido Re: ginsenósido Rb1: ginsenósido Rd: dihidrotansinona I: tansinona I: criptotansinona: tansinona IIA = (2-6): (0,5-2): (1-3): (0,2-1): (0,2-1): (0,5-2): (0,5-2): (0,2-1): (1-4): (0,1-0,5): (1-4): (0,1-1): (0,01-0,05): (0,05-0,1): (0,02-0,1): (0,1­ 0,5).
2. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con el 1.er párrafo, en donde dicha composición comprende las siguientes sustancias en porcentaje en peso: el 75,0 %-99,9 % de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng y el 0,1 %-25,0 % de borneol.
3. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con el 1.er párrafo, en donde dicha composición comprende las siguientes sustancias en porcentaje en peso: el 90,0 %-99,9 % de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng y el 0,1 %-10,0 % de borneol.
4. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con uno cualquiera del 1.er-3.er párrafo, en donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng comprende los siguientes ingredientes en partes en peso: Danshensu: ácido salvianólico T: aldehído protocatéquico: ácido salvianólico D: ácido rosmarínico: ácido salvianólico B: ácido salvianólico A: saponina R1 de Panax notoginseng: ginsenósido Rg1: ginsenósido Re: ginsenósido Rb1: ginsenósido Rd: dihidrotansinona I: tansinona I: criptotansinona: tansinona IIA = (3-4): (0,9-1,2): (1,4-2,0): (0,5-0,7): (0,5-0,9): (1-1,6): (0,7-1,2): (0,5-0,9): (1,8-2,8): (0,2-0,4): (1,7-2,2): (0,2-0,6): (0,03-0,04): (0,07­ 0,08): (0,05-0,06): (0,26-0,28).
5. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con el 4° párrafo, en donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng comprende los siguientes ingredientes en partes en peso:
Danshensu: ácido salvianólico T: aldehído protocatéquico: ácido salvianólico D: ácido rosmarínico: ácido salvianólico B: ácido salvianólico A: saponina R1 de Panax notoginseng: ginsenósido Rg1: ginsenósido Re: ginsenósido Rb1: ginsenósido Rd: dihidrotansinona I: tansinona I: criptotansinona: tansinona IIA = 3,6: 1,1:1,7:0,6:0,7:1,3:0,9:0,7:2,4:0,3:1,8:0,4:0,03:0,07:0,06:0,27.
6. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con uno cualquiera del 1.er-3.er párrafo, en donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng se prepara con las siguientes materias primas medicinales en partes en peso: 75-90 partes de Salvia militiorrhiza y 10-25 partes de Panax notoginseng.
7. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con el 6° párrafo, en donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng se prepara con las siguientes materias primas medicinales en partes en peso: 82-84 partes de Salvia militiorrhiza, 16-17 partes de Panax notoginseng.
8. Un preparado farmacéutico que comprende la composición de medicina tradicional china de acuerdo con uno cualquiera del 1.ei-7.° párrafo y vehículos farmacéuticamente aceptables.
9. El preparado farmacéutico de acuerdo con el 8.° párrafo, en donde dicho preparado está en una forma de dosificación de píldora de gota o píldora de microgota, preferentemente píldora de microgota, en donde dicha píldora de microgota se prepara con la composición de medicina tradicional china y la matriz de píldora de gota en una proporción de 1:5-5:1 en peso.
10. Una píldora de microgota de salvia compuesta, en donde dicha píldora de microgota se prepara con la composición de medicina tradicional china de acuerdo con uno cualquiera del 1.ei-7.° párrafo y la matriz de píldora de gota en una proporción de 1:5-5:1 en peso.
11. El método de preparación de la píldora de microgota de acuerdo con el 10.° párrafo, que comprende las siguientes etapas:
(1) etapa de fusión de las sustancias: se carga dicho medicamento y dicha matriz en un homogeneizador, se mezclan homogéneamente a 1000-5000 rpm durante 1-200 min, se funden homogéneamente a 3000­ 10000 rpm durante 1-100 min; durante el proceso de fusión, la temperatura se mantiene a 60-100 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido; dicha proporción del medicamento con respecto a la matriz de píldora de microgota es de 1:5-5:1 en peso;
(2) etapa de goteo: se suministra el líquido de medicamento fundido a un gotero y se obtienen gotas de medicamento del gotero por medio de goteo por vibración a una frecuencia de vibración de 2-2000 Hz bajo una presión de goteo de 50-400 kPa (0,5-4,0 bares), con una aceleración de 1-20 g; la temperatura del gotero es de 70-300 °C; la velocidad de goteo coincide con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(3) etapa de condensación: se enfrían rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para que solidifiquen y se obtiene la píldora de gota sólida que tiene un tamaño de partícula de 0,2 mm-4,0 mm; la temperatura del gas refrigerante es de 0 °C o inferior.
12. El preparado farmacéutico de acuerdo con el 11.° párrafo, en donde, en la etapa (1), dicha matriz de píldora de gota incluye uno o más de entre PEG, sorbitol, xilitol, lactitol, maltosa, almidón, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), goma arábiga, alginato, dextrina, ciclodextrina, agar y lactosa, preferentemente el p Eg sólido, p. ej., PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PeG-7000 y PEG-8000, más preferentemente uno o más de entre el PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, más preferentemente el PEG-6000, PEG-4000, o la combinación de PEG-4000 y PEG-6000.
13. El preparado farmacéutico de acuerdo con el 11.° o 12.° párrafo, en donde dicho método comprende las siguientes etapas:
(1) etapa de fusión de las sustancias: se carga el medicamento y la matriz en un homogeneizador, se mezclan homogéneamente a 1000-5000 rpm, se funden homogéneamente a 3000-10000 rpm durante 20-80 min; durante el proceso de fusión, la temperatura se mantiene a 80-100 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido; la proporción del medicamento con respecto a la matriz de píldora de microgota es de 1:3-3:1 en peso;
(2) etapa de goteo: se suministra el líquido de medicamento fundido a un gotero y se obtienen gotas de medicamento del gotero por medio de goteo por vibración a una frecuencia de vibración de 20-300 Hz bajo una presión de goteo de 50-400 kPa (0,5-4,0 bares), con una aceleración a 1-15 g; la temperatura del gotero es de 70-200 °C; la velocidad de goteo coincide con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(3) etapa de condensación: se enfrían rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para que solidifiquen y se obtiene una píldora de gota sólida que tiene un tamaño de partícula de 0,2 mm-4,0 mm; la temperatura del gas refrigerante es de 0 °C o inferior.
14. El preparado farmacéutico de acuerdo con el 12.° párrafo, en donde, en la etapa (1), la proporción del medicamento con respecto a la matriz de píldora de gota es de 1:3-3:1 en peso, se mezclan homogéneamente a 3000-5000 rpm durante 10-60 min y se funden homogéneamente a 4000-9000 rpm durante 5-30 min, durante el proceso de fusión, la temperatura se mantiene a 70-90 °C; preferentemente, la proporción del medicamento con respecto a la matriz es de 1: (1-3) en peso, se mezclan homogéneamente a 3000-4000 rpm durante 10-30 min y se funden homogéneamente a 4000-6000 rpm durante 6-30 min, y durante el proceso de fusión, la temperatura se mantiene a 75-85 °C.
15. El preparado farmacéutico de acuerdo con el 12.° párrafo, en donde, en la etapa (2), la temperatura del gotero es de 70-100 °C, preferentemente de 75-85 °C; la frecuencia de vibración es de 50-300 Hz, preferentemente a 100-200 Hz, más preferentemente de 90-200 Hz, más preferentemente de 130-140 Hz, lo más preferentemente de 137 Hz; la aceleración es de 3,5-4,5 g, preferentemente de 4,0 g; la presión de goteo es de 100-300 kPa (1,0­ 3,0 bares), preferentemente de 180 kPa (1,8 bares); y la velocidad de goteo es de 10-40 kg/h, preferentemente de 12-30 kg/h, más preferentemente de 15-25 kg/h.
16. El preparado de acuerdo con el 12.° párrafo, en donde, en la etapa (3), el gas refrigerante se selecciona entre aire, nitrógeno y gas inerte; la temperatura del gas refrigerante es de 0 a -150 °C, preferentemente, de -60 a -140 °C, más preferentemente de -80 a -120 °C; el tamaño de partícula es de 1,0 mm-2,0 mm.
17. El método de preparación de acuerdo con uno cualquiera del 11.°-16.° párrafo, en donde dicho método puede comprender adicionalmente la etapa (4) de desecación: se deseca en lecho fluidizado para realizar la desecación a de -20 a 100 °C, preferentemente de -20 a 90 °C, durante 1-4 horas, obteniéndose una píldora de gota en blanco.
18. El preparado farmacéutico de acuerdo con el 17.° párrafo, en donde una píldora de gota a baja temperatura de la etapa (3) se deseca con lecho fluidizado a 40-150 °C, preferentemente a 40-60 °C durante 1-4 horas, preferentemente durante 1-3 horas, lo más preferentemente durante 2 horas, obteniéndose la píldora en blanco.
19. El preparado farmacéutico de acuerdo con el 18.° párrafo, en donde, en la etapa (4), se utiliza el método de desecación de temperatura por gradiente ascendente de la siguiente manera: se somete a fluidización a de -20 a 30 °C, se deseca a 15-35 °C durante 10-120 min, se deseca a 35-55 °C durante 10-60 min, se deseca a 55-100 °C durante 0-60 min; preferentemente se somete a fluidificación a 0-20 °C, se deseca a 25 °C durante 60 min, se deseca a 45 °C durante 30 min, se deseca a 55 °C durante 0-30 min.
20. El método de preparación de acuerdo con uno cualquiera del 11.°-19.° párrafo, en donde dicho método puede comprender adicionalmente la etapa (5) de recubrimiento: se recubre la píldora en blanco obtenida en la etapa (4) en un estado de fluidización por debajo de 30-65 °C; en donde la concentración de líquido de recubrimiento es del 5-25% en peso, preferentemente del 18-20% en peso; el material de recubrimiento se selecciona entre goma laca, CAP (ftalato de acetato de celulosa), acrilato de metilo, metacrilato de metilo u Opadry; la proporción del material de recubrimiento con respecto a la píldora en blanco es de 1:50-1:10, preferentemente de 1:50-1:25. 21. El método de preparación de acuerdo con uno cualquiera del 11.°-20.° párrafo, en donde dicho método puede comprender adicionalmente una etapa de premezclado previa a la etapa (1): se añade medicamento en polvo o extracto a agua, se agita durante 10 min o más a 30-80 °C, obteniéndose una sustancia medicinal premezclada.
22. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con el 1.°-7.° párrafo para su uso en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y la isquemia aguda de miocardio.
Descripción de los dibujos
La Fig. 1 es el espectro de masas de alta resolución del ácido salvianólico T, A: ácido (R)-salvianólico T; B: ácido (S)-salvianólico T.
La Fig. 2 es el espectro de RMN de 1H del ácido salvianólico T (500 MHz, DMSO), A: ácido (R)-salvianólico T; B: ácido (S)-salvianólico T.
La Fig. 3 es el espectro de RMN de 13C del ácido salvianólico T (125 MHz, DMSO), A: ácido (R)-salvianólico T; B: ácido (S)-salvianólico T.
La Fig. 4 es el espectro de DEPT (Distortionless Enhancement by Polarization Transfer, potenciación sin distorsiones mediante transferencia de la polarización) del ácido salvianólico T, A: ácido (R)-salvianólico T; B: ácido (S)-salvianólico T.
La Fig. 5 es el espectro de COSY (COrrelations SpectroscopY, espectroscopia de correlaciones) del ácido salvianólico T, A: ácido (R)-salvianólico T; B: ácido (S)-salvianólico T.
La Fig. 6 es el espectro de ROESY (Rotating-frame Overhauser Effect SpectroscopY, espectroscopia rotatoria de efecto nuclear Overhauser) del ácido salvianólico T, A: ácido (R)-salvianólico T; B: ácido (S)-salvianólico T.
La Fig. 7 es el espectro de HSQC (Heteronuclear Single Quantum Correlation, correlación cuántica simple heteronuclear) del ácido salvianólico T, A: ácido (R)-salvianólico T; B: ácido (S)-salvianólico T.
La Fig. 8 es el espectro de HMBC (Heteronuclear Multiple-Bond Correlation, correlación de enlaces múltiples heteronucleares) del ácido salvianólico T, A: ácido (R)-salvianólico T; B: ácido (S)-salvianólico T.
La Fig. 9 es el espectro de DC (Dicroísmo Circular) del ácido salvianólico T, A: ácido (R)-salvianólico T; B: ácido (S)-salvianólico T.
La Fig. 10 es la comparación del espectro de DC con el espectro simulado de DCE (Dicroísmo Circular Electrónico), A: ácido (R)-salvianólico T; B: ácido (S)-salvianólico T.
La Fig. 11 es el cromatograma de los ácidos salvianólicos y las tansinonas (longitud de onda detectable a 281 nm).
La Fig. 12 era el cromatograma de las saponinas.
Realizaciones detalladas
En una realización de esta invención, la presente invención es proporcionar una composición de medicina tradicional china. Dicha composición comprende las siguientes sustancias en porcentaje en peso: el 50,0 %-99,9 % de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng y el 0,1 %-50,0 % de borneol. En donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng comprende los siguientes ingredientes en porcentaje en peso:
Danshensu: ácido salvianólico T: aldehido protocatéquico: ácido salvianólico D: ácido rosmarínico: ácido salvianólico B: ácido salvianólico A: saponina R1 de Panax notoginseng: ginsenósido Rg1: ginsenósido Re: ginsenósido Rb1: ginsenósido Rd: dihidrotansinona I: tansinona I: criptotansinona: tansinona IIA = (2-6): (0,5-2): (1-3): (0,2-1): (0,2-1): (0,5-2): (0,5-2): (0,2-1): (1-4): (0,1-0,5): (1-4): (0,1-1): (0,01-0,05): (0,05-0,1): (0,02-0,1): (0,1-0,5).
Preferentemente, dicha composición comprende las siguientes sustancias en porcentaje en peso: el 75,0 %-99,9 % de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng y el 0,1 %-25,0 % de borneol.
Más preferentemente, dicha composición comprende las siguientes sustancias en porcentaje en peso: el 90,0 %-99,9 % de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng y el 0,1 %-10,0 % de borneol.
Preferentemente, el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng comprende los siguientes ingredientes en partes en peso: Danshensu: ácido salvianólico T: aldehído protocatéquico: ácido salvianólico D: ácido rosmarínico: ácido salvianólico B: ácido salvianólico A: saponina R1 de Panax notoginseng: ginsenósido Rg1: ginsenósido Re: ginsenósido Rb1: ginsenósido Rd: dihidrotansinona I: tansinona I: criptotansinona: tansinona IIA = (3-4): (0,9-1,2): (1,42,0): (0,5-0,7): (0,5-0,9): (1-1,6): (0,7-1,2): (0,5-0,9): (1,8-2,8): (0,2-0,4): (1,7-2,2): (0,2-0,6): (0,03-0,04): (0,07-0,08): (0,05-0,06): (0,26-0,28).
Más preferentemente, el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng comprende los siguientes ingredientes en partes en peso:
Danshensu: ácido salvianólico T: aldehído protocatéquico: ácido salvianólico D: ácido rosmarínico: ácido salvianólico B: ácido salvianólico A: saponina R1 de Panax notoginseng: ginsenósido Rg1: ginsenósido Re: ginsenósido Rb1: ginsenósido Rd: dihidrotansinona I: tansinona I: criptotansinona: tansinona IIA = 3,6: 1,1:1,7:0,6:0,7:1,3:0,9:0,7:2,4:0,3:1,8:0,4:0,03:0,07:0,06:0,27.
En una realización de esta invención, la composición de medicina tradicional china mencionada anteriormente se prepara mediante la extracción de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng dando el extracto, la adición del borneol al extracto y la mezcla, obteniéndose el producto.
Preferentemente, la medicina tradicional china se prepara mediante el siguiente método:
(1) se somete a decocción Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng con agua en condiciones alcalinas, obteniéndose la decocción, se filtra la decocción, se concentra y se precipita el filtrado con alcohol, obteniéndose el sobrenadante, se filtra el sobrenadante, ser recoge el alcohol, dando el extracto (o se deseca adicionalmente el extracto), en concreto, el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng;
(2) se añade el extracto de la etapa anterior a borneol y se mezcla uniformemente. En donde se puede cocer Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng con agua en condiciones alcalinas, ya sea solos o combinados.
Preferentemente, el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng se prepara mediante el siguiente método:
(1) se somete Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng a decocción con una solución de agua alcalina de 1-3 veces, 1-3 horas cada vez y se filtra, obteniéndose el filtrado I para su uso posterior;
(2) se somete a decocción el residuo resultante con agua de 1-3 veces, 1-3 horas cada vez y se filtra, obteniéndose el filtrado II para su uso posterior;
(3) se combinan el filtrado I y el filtrado II, y se concentran, obteniéndose el líquido concentrado, que se precipita con alcohol y se deja reposar, obteniéndose el sobrenadante; se recoge el sobrenadante, se filtra, se recupera el alcohol y se concentra, dando el extracto (o desecando el extracto), en concreto, el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng.
En donde dicha solución de agua alcalina incluye, aunque no de forma limitativa, uno o más de entre bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, hidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio e hidróxido de magnesio con un valor de pH de 7,5-9,0; la concentración de la solución acuosa alcalina es del 1-4,5% en peso, preferentemente, del 2,25-3% en peso, garantizando que el Danshensu y el ácido salvainólico T puedan extraerse por completo.
En la etapa (3), se añadió el 50-100 % (v/v) de etanol, lo más preferentemente el 95 % de etanol, para realizar la precipitación con etanol, siendo el contenido final de etanol preferentemente del 60-75 % (v/v).
Más preferentemente, el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng se prepara mediante el siguiente método:
(1) se corta Salvia militiorrhiza a una longitud de 5 cm o menor, preferentemente de 1-2 cm, y se muele Panax notoginseng en partículas de 1 cm; se pesa bicarbonato de sodio que representa el 2,25-3 % en peso del total de materias primas del medicamento y se carga en un tanque de extracción junto con Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng pesados; a cada tanque, se añaden 5 partes de agua para calentarse y se mantenerse hirviendo durante 2 h ± 20 min y se filtra;
(2) el residuo resultante se extrae por 2.a vez mediante la adición de 4 partes de agua para calentar y mantener la ebullición durante 1 h ± 15 min, se filtra y se elimina el residuo;
(3) el líquido de extracción obtenido anteriormente se concentra a presión reducida hasta una densidad relativa de 1,16-1,20 (80±5 °C) o el grado de azúcar correspondiente del 48-52 %, dando el líquido concentrado; se suministra el líquido concentrado a un tanque de precipitación con alcohol, en el que se añade una cantidad adecuada de alcohol para lograr un contenido final de alcohol del 65-70% y se deja reposar durante 12-24 horas hasta se completa la precipitación; se recoge el sobrenadante con el depósito eliminado; se concentra o se deseca el sobrenadante, dando el extracto, en concreto, el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng.
En donde, en la etapa (1), 5 partes de agua significa que el agua tiene 5 veces el peso total del medicamento en bruto. Di igual manera, en la etapa (2), 4 partes de agua significa que el agua tiene 4 veces el peso total de residuo.
En una realización de esta invención, dicha composición de medicina tradicional china se prepara con las siguientes materias primas medicinales en partes en peso: 75-90 partes de Salvia militiorrhiza, 10-25 partes de Panax notoginseng y 0,1-4 partes de Borneol.
Preferentemente, dicha composición de medicina tradicional china se prepara con las siguientes materias primas medicinales en partes en peso: 80-86 partes de Salvia militiorrhiza, 15-18 partes de Panax notoginseng y 0,2-2 partes de Borneol.
Lo más preferentemente, dicha composición de medicina tradicional china se prepara con las siguientes materias primas medicinales en partes en peso: 82-84 partes de Salvia militiorrhiza, 16-17 partes de Panax notoginseng y 0,4­ 1,2 partes de Borneol.
En una realización de esta invención, dicha composición de medicina tradicional china es bien un extracto o un polvo.
En una realización de esta invención, durante el proceso de detección de los ingredientes bioactivos del extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng, es la primera vez que se descubren ingredientes bioactivos en dicha proporción en peso, y la primera vez que se separan y obtienen nuevos compuestos de ácido salvianólico T.
En una realización de esta invención, se identificó la estructura del nuevo compuesto de ácido salvianólico en cuanto a sus propiedades fisicoquímicas, espectro de masas de alta resolución (QFT-ESI, Quantum Field Theory-Electrospray lonization, ionización por electronebulización con teoría cuántica de campos), espectro de masas de ionización por electronebulización (ESIMS, ElectroSpray Ionization Mass Spectrum), espectros de RMN de 1H, RMN 13C, DEPT, COSY, HMBC, HMQC y DC (Fig. 1-10).
La estructura del nuevo compuesto de ácido salvianólico está representada por la siguiente fórmula general (I),
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La RMN de 1H muestra 1 señal de protón metenílico unido al oxígeno en 84,93 (1H, dd, 8,0, 4,5 Hz); 11 señales de protón aromático en 86,85 (1H, d, 8,5 Hz), 87,31 (1H, d, 8,5 Hz), 87,41 (1H, d, 15,5 Hz), 86,27 (1H, d, 15,5 Hz), 8 6,62 (1H, s), 86,63 (1H, d, 8,0 Hz), 86,47 (1H, d, 8,0 Hz), 86,44 (1H, d, 2,0 Hz), 86,55 (1H, d, 8,5 Hz), 86,43 (1H, dd, 8,5, 2,0 Hz), 87,69 (1H, s); 2 señales de protón alifático en 82,89 (2H, ddd, 14,0, 8,0, 4,5 Hz).
El espectro de resonancia magnética nuclear de carbono-13, RMN de 13C, muestra 27 señales de carbono, incluyendo 1 señal de carbono alifático en 836,0, 1 señal de carbono metenílico unido a oxígeno en 872,8, 3 señales de carbono carbonílico en 8 166,0, 8 170,6, 8 168,4 y 22 señales de carbono de doble enlace en 8 123,7, 8 126,4, 8 142,9, 8 147.7, 8 115,0, 8 118,4, 8 143,7, 8 113,9, 8127,1, 8116,5, 8 143,9, 8 144,8, 8115,5, 8120,0, 8 126,0, 8 117,3, 8 144.8, 8147,2, 8115,3, 8122,9, 8141,1, 8123,4.
En una realización de esta invención, dicho compuesto de la presente invención tiene 2 isómeros con rotación óptica respectivamente a -157,5° y 196,6°. Se obtiene el compuesto con configuración absoluta C-8' establecida como configuración S/R a través de un diseño molecular óptimo y se calcula mediante el método BPV86 que tiene TD-SCF (Time-Dependent Self Consistent Field, campo consistente dependiente del tiempo) con (2d, p) conjuntos básicos para leer la comparación entre el resultado y el espectro de DC experimental del compuesto. Se infiere por los espectros de DC sustancialmente coincidentes que la configuración absoluta de C-8' en 2 isómeros del compuesto de la presente invención son la configuración S y la configuración R (véase la Fig. 10). El espectro por HMBC del compuesto de la presente invención se presenta de la siguiente manera:
Figure imgf000009_0001
Dicho ácido salvianólico T se prepara mediante el siguiente método:
a) extracción: se extrae fármaco en bruto de Salviae miltiorrhizae o una mezcla de Salviae miltiorrhizae y otros fármacos en bruto con agua, y se filtran, se concentra el filtrado, se añade alcohol para hacer precipitar y obtenerse un sobrenadante, a continuación, se concentra el sobrenadante, obteniéndose un extracto;
b) separación: se disuelve el extracto de la etapa a) en agua, se aplica sobre la resina absorbente macroporosa, se eluye la resina con solución ácida para eliminar las impurezas y luego se eluye con etanol, obteniéndose un eluyente de etanol, se concentra el eluyente de etanol, obteniéndose un extracto;
c) purificación: se purifica el extracto de la etapa b) con LC (Liquid Chromatography, cromatografía líquida) preparativa de alta presión; la fase estacionaria es una columna de sílice de fase inversa C18; la fase móvil es acetonitrilo-agua-ácido fórmico mediante elución isocrática o método de elución en gradiente con longitud de onda detectable a 280 nm; Se utiliza la HPLC (High Performance Liquid Chromatography, cromatografía líquida de alta resolución) para controlar el proceso de elución de extracción del eluyente que contiene el ácido salvianólico T; tras concentrarse, se obtiene el ácido salvianólico T.
En una realización de esta invención, se proporciona el preparado de dicha composición de medicina tradicional china, y dicho preparado de la presente invención comprende la composición de medicina tradicional china y uno o más tipos de vehículos farmacéuticamente aceptables. Dicha composición de medicina tradicional china puede representar el 0,1-99,9 % en peso de dicho preparado, y el vehículo equilibrado es farmacéuticamente aceptable.
En una realización de esta invención, la composición se prepara en forma de monodosis, y dicha monodosis se refiere a un preparado individual, p. ej., cada comprimido de los comprimidos, cada cápsula de las cápsulas, cada frasco de soluciones orales y cada bolsa de gránulos, etc., y se prepara mediante cualquiera de los métodos conocidos en el campo farmacéutico. Todos los métodos incluyen la etapa de combinar la composición de medicina tradicional china con los vehículos. Dichos vehículos comprenden uno o más tipos de adyuvantes. En términos generales, dicho preparado se prepara mediante el siguiente método: se combina bien de manera uniforme dicha composición de medicina tradicional china con un vehículo líquido, vehículo sólido finamente molido o una mezcla de ambos, dando el producto, y, si es necesario, se prepara el producto en la forma de dosificación deseada. Habitualmente, se pueden utilizar técnicas farmacéuticas convencionales, lo que incluye combinar dicha composición de medicina tradicional china con un vehículo farmacéuticamente aceptable para prepararlos en la forma de dosificación farmacéutica de la presente invención. Estos métodos incluyen etapas de mezcla, granulación y formación de comprimidos. Como es sabido por el experto en el estado de la técnica, la forma y las características de dicho vehículo o agente diluyente farmacéuticamente aceptable dependen de la cantidad de ingredientes bioactivos que se vayan a mezclar, de la vía de administración del preparado y de otros factores conocidos.
En una realización de esta invención, dicha composición se puede preparar en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, incluyendo el comprimido tal como comprimido recubierto de azúcar, comprimido recubierto con película y comprimido con cubierta entérica, la cápsula tal como cápsula blanda y cápsula dura, la solución líquida oral, el comprimido bucal, los gránulos, el polvo instantáneo, la píldora, los productos pulverizados, la pasta tal como pomada y emplastos, el Dan, la suspensión, el polvo, la solución, la inyección, el supositorio, la crema, la pomada, el emplasto, el pulverizado, la gota, la píldora de gota y el parche, preferentemente la forma de dosificación administrada por vía oral, tal como la cápsula, el comprimido, la solución oral, el granulado, la píldora, el polvo, el Dan y la pomada, etc.
En una realización de esta invención, dicha forma de dosificación administrada por vía oral incluye vehículos tales como el adhesivo, agente de relleno, diluyente, agente de formación de comprimidos, lubricante, agente disgregante, agente colorante, agente aromatizante, agente humectante. Si es necesario, el comprimido puede estar recubierto.
En una realización de esta invención, dichos agentes de relleno incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes de relleno análogos. Los agentes disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona (PVP) y derivados del almidón (p. ej., hidroxietilalmidón sódico). Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio. Los agentes humectantes adecuados incluyen dodecilsulfato de sodio.
En una realización de esta invención, los preparados sólidos orales de dicha composición se pueden preparar mezclando repetidamente para hacer que los ingredientes bioactivos (IFA) se distribuyan uniformemente en una gran cantidad de agentes de relleno.
En una realización de esta invención, los preparados líquidos orales están en forma farmacéutica de suspensión soluble en agua o soluble en aceite, solución, emulsión, jarabe o elixir, o polvo desecante que siempre se reconstituye con agua u otro disolvente adecuado antes del uso clínico. Este preparado líquido puede contener excipientes convencionales, por ejemplo, agente de suspensión, p. ej., sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasa comestible hidrogenada; agente emulsionante, p. ej., lecitina, monoleato de sorbitán o goma arábiga; excipiente no acuoso (incluido aceite comestible), p. ej., aceite de almendras, aceite de coco fraccionado, éster de aceite tal como glicérido; propilenglicol o etanol; así como conservantes, p. ej., metilparabeno, nipasol, ácido sórbico. Si es necesario, se pueden incluir agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
En una realización de esta invención, dicha inyección contiene componentes bioactivos y excipientes asépticos. Para el experto en el estado de la técnica, dicho componente bioactivo se disuelve o se suspende en el líquido de acuerdo con el tipo y la concentración de los excipientes. En general, la solución se prepara mediante la disolución de los componentes bioactivos en los excipientes, la esterilización, la carga en un vial o una ampolla adecuada y el sellado. Se puede añadir algún adyuvante farmacéuticamente aceptable, p. ej. anestésico local, conservante y agente tampón según sea necesario. Para mejorar su estabilidad, antes de cargarla en el vial, esta composición de la presente invención se puede congelar y tratar al vacío para eliminar el agua.
En una realización de esta invención, dicha composición de medicina tradicional china se puede preparar añadiendo opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables. Dichos excipientes se seleccionan entre: manitol, sorbitol; tiosulfato de sodio; clorhidrato de cisteína, ácido mercaptoacético, metionina, vitamina C; EDTA disódico, sal disódica de calcio EDTA; carbonato alcalino monovalente, acetato, fosfato o su solución acuosa; clorhidrato, ácido acético, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; aminoácido; cloruro de sodio, cloruro de potasio, lactato de sodio; xilitol; maltosa, glucosa, fructosa, dextrano; glicina; almidón, sacarosa, lactosa, manitol; derivado de silicio; celulosa y sus derivados; alginato; gelatina; PVP, glicerol; Tween-80, gel de agar; carbonato de calcio, bicarbonato de calcio; tensioactivo; PEG; ciclodextrina; fosfolípidos; Caolín; polvo de talco, estearato de calcio, estearato de magnesio; y similares.
Preferentemente, dicha composición se prepara en forma de píldora de gota, más preferentemente píldora de microgota.
En una realización de esta invención, se proporciona una píldora de microgota de Salvia compuesta (PMGSC) y dicha PMGSC se prepara con la composición de medicina tradicional china y la matriz de píldora de microgota en una proporción de 1:5-5:1 en peso, preferentemente se prepara con la composición de medicina tradicional china y la matriz de píldora de microgota en una proporción de 1:3-3:1 en peso, lo más preferentemente en una proporción de
En una realización de esta invención, el método de preparación para preparar la PMGSC comprende las siguientes etapas:
(1) etapa de fusión de las sustancias: se carga el medicamento y la matriz de píldora de gota en un homogeneizador, se mezclan homogéneamente a 1000-5000 rpm durante 1-200 min, se funden homogéneamente a 3000-10000 rpm durante 1-100 min; durante el proceso de fusión, la temperatura se mantiene a 60-100 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido; la proporción del medicamento con respecto a la matriz de píldora de microgota es de 1:5-5:1 en peso;
(2) etapa de goteo: se suministra el líquido de medicamento fundido a un gotero y se obtienen gotas de medicamento del gotero por medio de goteo por vibración a una frecuencia de vibración de 2-2000 Hz bajo una presión de goteo de 50-400 kPa (0,5-4,0 bares), con una aceleración de 1-20 g; y la temperatura del gotero es de 70 °C-300 °C; la velocidad de goteo coincide con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(3) etapa de condensación: se enfrían rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para que solidifiquen y se obtiene una píldora de gota sólida que tiene un tamaño de partícula de 0,2 mm-4,0 mm; la temperatura del gas refrigerante es de 0 °C o inferior.
Preferentemente, el método de preparación para preparar la PMGSC comprende las siguientes etapas:
(1) etapa de fusión de las sustancias: se carga el medicamento y la matriz en un homogeneizador, se mezclan homogéneamente a 1000-5000 rpm durante 1-200 min, se funden homogéneamente a 3000-10000 rpm durante 1-100 min; durante el proceso de fusión, la temperatura se mantiene a 60-100 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido; la proporción de medicamento con respecto a la matriz de píldora de microgota es de 1:3-3:1 en peso;
(2) etapa de goteo: se suministra el líquido de medicamento fundido a un gotero y se obtienen gotas de medicamento del gotero por medio de goteo por vibración a una frecuencia de vibración de 20-300 Hz bajo una presión de goteo de 50-400 kPa (0,5-4,0 bares), con una aceleración a 1-15 g; la temperatura del gotero es de 70 °C-200 °C; la velocidad de goteo coincide con la velocidad de fusión de la etapa (1); y (3) etapa de condensación: se enfrían rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para que solidifiquen y se obtiene la píldora de gota sólida que tiene un tamaño de partícula de 0,2 mm-4,0 mm; la temperatura del gas refrigerante es de 0 °C o inferior.
En donde, en la etapa (1), dicha matriz de píldora de gota incluye uno o más de entre PEG, sorbitol, xilitol, lactitol, maltosa, almidón, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), goma arábiga, alginato, dextrina, ciclodextrina y agar, preferentemente el PEG sólido, p. ej., PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000, PEG-7000 y PEG-8000, más preferentemente uno o más de entre el PEG-1000, PEG-2000, PEG-3000, PEG-4000, PEG-6000, PEG-8000, más preferentemente el PEG-6000, PEG-4000, o la combinación de PEG-4000 y PEG-6000. En la etapa (1), la homogeneización puede potenciar la uniformidad del contenido y la RSD mejora del 10 % anterior al 7 %.
Preferentemente, en la etapa (1), dicha proporción de medicamento con respecto a la matriz de píldora de gota es de 1:3-3:1 en peso, se mezclan homogéneamente a 3000-5000 rpm durante 10-60 min y se funden homogéneamente a 4000-9000 rpm durante 5-30 min, y durante el proceso de fusión, la temperatura se mantiene a 70-90 °C; lo más preferentemente, dicha proporción de medicamento con respecto a la matriz es de 1: (1-3) en peso, se mezclan homogéneamente a 3000-4000 rpm durante 10-30 min y se funden homogéneamente a 4000-6000 rpm durante 6­ 30 min, y durante el proceso de fusión, la temperatura se mantiene a 75-85 °C.
En la etapa (2), preferentemente, dicha temperatura del gotero es de 70-100 °C, preferentemente 75-85 °C; la frecuencia de vibración, de 50-300 Hz, preferentemente 100-200 Hz, más preferentemente 90-200 Hz, más preferentemente 130-140 Hz, lo más preferentemente de 137 Hz; la aceleración, de 3,5-4,5 g, preferentemente 4,0 g; la presión de goteo, de 100-300 kPa (1,0-3,0 bares), preferentemente de 180 kPa (1,8 bares); la velocidad de goteo es de 10-14 kg/h, preferentemente de 12-30 kg/h, más preferentemente de 15-25 kg/h.
En la etapa (3), dicha condensación por gas refrigerante significa que las gotas que caen se enfrían utilizando una trampa de condensado de baja temperatura para producir la solidificación. Dicha temperatura del gas refrigerante es de 0 °C o inferior, preferentemente de 0 a -150 °C, más preferentemente de -60 °C a -140 °C, lo más preferentemente de -80 °C a -120 °C; dicho gas refrigerante es aire, nitrógeno o gas inerte; dicho tamaño de partícula de la píldora de microgota es de 1,0 mm-2,0 mm.
Además, dicho método puede comprender adicionalmente la etapa (4) de etapa de desecación: se prefiere el equipo de desecación de lecho fluidizado a una temperatura de -20 a 100 °C, preferentemente se deseca a de -20 a 90 °C durante 1-4 horas, obteniéndose la píldora de gota en blanco. Especialmente, la desecación en lecho fluidizado de la píldora de gota a baja temperatura de la etapa (3) se realiza a 40-150 °C, preferentemente a 40-60 °C durante 1­ 4 horas, preferentemente durante 1-3 horas, lo más preferentemente durante 2 horas, obteniéndose la píldora de gota en blanco.
En la etapa (4), se prefiere el método de desecación de temperatura en gradiente ascendente, que incluye las etapas de: se somete a fluidificación a de -20 a 30 °C, se deseca a 15-35 °C durante 10-120 min, se deseca a 35-55 °C durante 10-60 min, se deseca a 55-100 °C durante 0-60 min; preferentemente se somete a fluidificación a 0-20 °C, se deseca a 25 °C durante 60 min, se deseca a 45 °C durante 30 min, se deseca a 55 °C durante 0-30 min. En esta etapa, las píldoras de gota están en estado de fluidización, no solo resolviendo los problemas de adhesión de las píldoras de gota, pero también potenciando la eficiencia y la productividad hasta 30 kg/h.
En la etapa (4), mediante la selección entre un gran número de métodos de desecación, los inventores encontraron que: en la etapa (3), la píldora en blanco se deseca mediante uno de los siguientes métodos de desecación: el método de aireación de baja humedad, método de desecación mediante recipiente de recubrimiento, método de desecación en horno al vacío, método de desecación por chorro de aire caliente, método de desecación mediante calentamiento por microondas de tipo pista, método de recubrimiento mediante desecación por fluidización. En términos de rendimiento y productividad, se prefieren el método de desecación en recipiente de recubrimiento, el método de desecación mediante calentamiento con microondas de tipo pista y el método de recubrimiento mediante desecación por fluidización. En cuanto a la industrialización, se prefiere el método de desecación en lecho de fluidización, y se prefiere más el método de recubrimiento mediante desecación por fluidización. En la Tabla 1, se muestran las ventajas y desventajas de los diferentes métodos de desecación.
Tabla 1
Figure imgf000012_0001
Además, dicho método de preparación de píldoras de microgota pueden comprender adicionalmente la etapa (5) de recubrimiento: se recubre la píldora en blanco obtenida en la etapa (4) en un estado de fluidización a 30-65 °C; la concentración de líquido de recubrimiento es del 5-25 % en peso, preferentemente del 18-20 % en peso; el material de recubrimiento se selecciona entre goma laca, CAP (ftalato de acetato de celulosa), acrilato de metilo, metacrilato de metilo u Opadry; la proporción entre el material de recubrimiento y la píldora en blanco es de 1:50-1:10, preferentemente de 1:50-1:25.
Con el fin de implementar mejor el método de preparación de la píldora de microgota, preferentemente, dicho método puede comprender adicionalmente una etapa de premezclado previa a la etapa (1): se añade el medicamento en polvo o extracto a agua, se agita durante 10min a 30-80 °C, obteniéndose el material premezclado, garantizando la homogeneización del agua. Esta etapa puede remediar los defectos provocados por el polvo desecado introducido.
En una realización de esta invención, dichas píldoras de microgota preparadas mediante el método pueden acondicionarse directamente o prepararse en una cápsula tras cargarlas en la cubierta de la cápsula. Tras la preparación de la cápsula, se puede emplear la etapa de pesaje de cada una de las cápsulas. Se emplea el pesaje de alta velocidad para cada una de las cápsulas cargadas antes del acondicionamiento para eliminar las cápsulas que puedan ser deficientes.
En una realización de esta invención, dicho método se caracteriza porque: es la primera vez que se combinan de manera creativa las técnicas de goteo por vibración y el enfriamiento por aire con el método de recubrimiento mediante desecación por fluidización para aplicar a la formulación de la píldora de gota y la cápsula de la píldora de gota. Por consiguiente, se aumenta tanto la tasa de producción como la calidad de formación de la píldora de gota, simplificándose aún más el proceso de producción. A continuación, se presentan las ventajas de la presente invención:
1. Utilizando el método de goteo por vibración y el enfriamiento por aire en lugar del método tradicional de preparación de píldoras de gota (goteo por gravedad/presión y enfriamiento con refrigerante), la utilización del enfriamiento por aire cumplió bien con los requisitos de goteo a alta velocidad, preparándose una píldora de microgota (con un tamaño de partícula de 2,5 mm o menor) y aumentando la capacidad de carga de fármaco. Como resultado de esto, se aumentó exponencialmente la capacidad de carga de fármaco de la píldora de gota, y se redujeron drásticamente la cantidad y la dosis de la matriz de píldora de gota. Asimismo, la productividad de las píldoras de gota se ha mejorado mucho desde la tasa tradicional de 1-2 píldoras/s a 1000-1250 píldoras/s, y el tamaño de partícula varió de 2 mm-4 mm a 0,2 mm-4 mm. Fue posible producir píldoras de microgota que se podían cargar en la cápsula. Al ajustar los parámetros de vibración y el recubrimiento de fluidización, la capacidad de carga de fármaco aumentaría de aproximadamente el 25 % tradicional a aproximadamente el 50 % o más y, por lo tanto, la cantidad de matriz se reduciría a pasos agigantados.
2. Coste reducido: en lugar del refrigerante tradicional de parafina líquida y aceite de silicona, etc., se emplearon el aire a baja temperatura, nitrógeno o gas inerte para realizar el enfriamiento, evitando las etapas de seguimiento para eliminar el disolvente residual (p. ej., la etapa de eliminación del aceite). Por consiguiente, se simplificó el proceso operativo y se liberó totalmente de disolvente orgánico residual. Se redujo el coste de preparación.
3. Se añadió la desecación de fluidización, que no solo podría evitar la adhesión de la píldora de gota, la precipitación de los constituyentes y la reducción del aceite volátil provocada por la etapa de almacenamiento del método de enfriamiento por aire, sino que también reduce el tiempo de desecación (de 4-24 horas a 2 horas). Mediante el uso del recubrimiento de fluidización, se inyectó el líquido de medicamento fundido para cubrir con la carga de fármaco, mejorando aún más la capacidad de carga de fármaco. También, se utilizó esta técnica de inyección para recubrir las píldoras de goteo a fin de lograr los fines de diferentes técnicas (p. ej., el recubrimiento de liberación sostenida, el recubrimiento de película y el recubrimiento de azúcar, etc.). Dado que se creía que la fluidización era un proceso suave, no solo se garantizó que el agua alcanzara un valor estable, sino que también se mejoró la capacidad de carga de fármaco y la uniformidad del recubrimiento de las píldoras de gota. A diferencia de las píldoras de gota preparadas mediante los métodos tradicionales, la fluidización evitaría que las píldoras de gota se rompieran y se llenaran de puntos blancos y, al mismo tiempo, se aumentó el rendimiento.
En la Tabla 2, se presenta la comparación de los parámetros fisicoquímicos entre la píldora de microgota de la presente invención (PGSC preparada mediante el método del Ejemplo 15) y la píldora de gota tradicional.
Tabla 2
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continuación
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos se ofrecen únicamente con el fin de elaborar una explicación de la presente invención y no pretenden limitar el alcance de la invención de ninguna manera.
Método de determinación del extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng. En los siguientes ejemplos, se determinó cada ingrediente de medicina tradicional china mediante el siguiente método, incluyendo Danshensu, ácido salvianólico T, aldehído protocatéquico, ácido salvianólico D, ácido rosmarínico, ácido salvianólico B, ácido salvianólico A, dihidrotansinona I, tansinona I, criptotansinona, tansinona IIA, saponina R1 de Panax notoginseng, ginsenósido Rg1, ginsenósido Re, ginsenósido Rb1 y ginsenósido Rd.
Determinación de ácidos salvianólicos y taninonas
Preparación de soluciones de referencia y de prueba
Preparación de la solución de referencia: se pesó con exactitud una determinada cantidad de sustancias de referencia, incluyendo Danshensu, ácido salvianólico T, aldehído protocatéquico, ácido salvianólico D, ácido rosmarínico, ácido salvianólico B, ácido salvianólico A, dihidrotansinona I, tansinona I, criptotansinona, tansinona IIA, se transfirió a un matraz aforado de 10 ml y se diluyó con metanol a escala, que se siguió diluyendo de acuerdo según fue necesario, se agitó bien y se filtró a través de una membrana de 0,22 pm, dando la solución de referencia, respectivamente, de la siguiente manera: Danshensu a 0,0315 mg/ml, ácido salvianólico T a 0,04596 mg/ml, aldehído protocatéquico a 0,07556 mg/ml, ácido salvianólico D a 0,04385 mg/ml, ácido rosmarínico a 0,04263 mg/ml, ácido salvianólico B a 0,04248 mg/ml, ácido salvianólico A a 0,1118 mg/ml, dihidrotansinona I a 0,02098 mg/ml, tansinona I a 0,02085 mg/ml, criptotansinona a 0,02442 mg/ml, tansinona IIA a 0,01992 mg/ml.
Preparación de la solución de prueba: se pesó con precisión 0,1 g de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng, se transfirió a un matraz aforado de 10 ml, se disolvió con agua purificada, se diluyó a escala y se filtró a través de una membrana de 0,22 pm, dando la solución de prueba.
Método: se absorbieron con precisión 10 pl de la solución de referencia y la solución de prueba respectivamente, y se inyectaron en un HPLC para realizar el ensayo.
Columna cromatográfica: Agilent Zorbax SB C18 (4,6 x 250 mm, 5 pm);
Caudal: 0,5 ml/min
Temperatura de la columna: 30 °C
Longitud de onda de detección: 281 nm,
En la Tabla 3, se presentan las condiciones de elución.
Tabla 3
Figure imgf000014_0002
continuación
Figure imgf000015_0002
En donde el tiempo de retención del Danshensu, ácido salvianólico T, aldehido protocatéquico, ácido salvianólico D, ácido rosmarínico, ácido salvianólico B, ácido salvianólico A, dihidrotansinona I, tansinona I, criptotansinona y tansinona IIA bajo una longitud de onda de 281 nm se presentó en la Fig. 11 y en la Tabla 4.
Tabla 4
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Determinación de saponinas
Preparación de la solución de referencia: se pesó una determinada cantidad de sustancias de referencia, incluyendo Panaxnotoginseng, saponina R1, ginsenósido Rg1, ginsenósido Re, ginsenósido Rb1 y ginsenósido Rd, a la que se añadió metanol, dando la solución de referencia, que contenía respectivamente 0,5 mg, 2,0 mg, 1,0 mg, 0,5 mg, 0,5 mg, 0,5 mg, 1,0 mg por ml.
Preparación de la solución de prueba: se pesó con precisión 0,1 g de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng, se disolvió con solución de amoníaco al 4 % (10 ml) y se pasó a través de una columna macroporosa D101 (diámetro interior: 0,7 cm y altura: 5 cm), que se eluyó primero con 30 ml de agua, 30 ml de metanol (30 %) y 10 ml de metanol para recoger la solución de metanol en un matraz aforado de 10, se agitó bien, dando la solución de prueba.
Condiciones cromatográficas y prueba de idoneidad del sistema: se utilizó gel de sílice unido a octadecilsilano como agente de carga; se utilizó acetonitrilo como fase móvil "A" y agua como fase móvil "B". De acuerdo con la siguiente Tabla 5, se utilizó un método de elución en gradiente y el caudal fue de 1,0 ml/min, la longitud de onda de detección a 203 nm, la temperatura de la columna a 30 °C y el tiempo de registro de 75 min.
T l : F m vil r i n l i n
Figure imgf000015_0003
Medición: se absorbieron con precisión 10 pl de la solución de referencia y la solución de prueba respectivamente y se inyectaron en un HPLC para someterlas a ensayo en las condiciones mencionadas anteriormente. El tiempo de retención de cada ingrediente se presenta en la Fig. 12.
Preparación de la composición de medicina tradicional china de la presente invención
Ejemplo 1
Se cortaron 820 g de medicamento en bruto de Salvia militiorrhiza en fragmentos de 1-2 cm de longitud y se molieron 160 g de medicamento en bruto de Panaxnotoginseng en partículas de 0,18 cm. Se pesó una cantidad de bicarbonato de sodio correspondiente al 2,25 % en peso del medicamento en bruto total y se cargó en un tanque de extracción junto con Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng, y se añadieron 5 partes de agua para calentar y mantener la ebullición durante 2 h y se filtró. Se extrajeron los residuos resultantes por 2.a vez añadiendo 4 partes de agua para calentar y mantener la ebullición durante 2 h, y se filtró. Se eliminaron los residuos. Se concentró la solución de extracción obtenida mediante las dos extracciones a una densidad relativa de 1,16-1,20 (80±5 °C) o un grado relativo de azúcar de 48-52 %, dando el líquido concentrado. Se suministró el líquido al tanque de precipitación con alcohol, en el que se vertió una cantidad adecuada de etanol, obteniéndose un contenido final de etanol del 65-70 %, y se dejó reposar durante 12 horas para que precipitara por completo. Se separó el sobrenadante y se eliminó el depósito. Se concentró el sobrenadante, dando el extracto, que se desecó, obteniéndose extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng.
Mediante dicho método, se determinó el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng, y la concentración de ingredientes se presenta de la siguiente manera: el Danshensu a 36 mg/g, ácido salvianólico T a 11 mg/g, aldehido protocatéquico a 17 mg/g, ácido salvianólico D a 6 mg/g, ácido rosmarínico a 7 mg/g, ácido salvianólico B a 13 mg/g, ácido salvianólico A a 9 mg/g, saponina R1 de Panax notoginseng a 17 mg/g, ginsenósido Rg1 a 24 mg/g, ginsenósido Re a 3 mg/g, ginsenósido Rb1 a 18 mg/g y ginsenósido Rd a 4 mg/g, dihidrotansinona I a 0,3 mg/g, tansinona I 0,7 mg/g, criptotansinona a 0,6 mg/g, tansinona IIA a 2,7 mg/g.
Se añadieron 90 g de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng con 9 g de borneol, dando la composición de medicina tradicional china.
Ejemplo 2
Se mezclaron uniformemente 75 g de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng obtenidos del Ejemplo 1 y 25 g de borneol, dando la composición de medicina tradicional china.
Ejemplo 3
Se sometieron a decocción 800,0 g de medicamento en bruto de Salvia militiorrhiza y 150,0 g de Panax notoginseng con agua en condiciones alcalinas 3 veces (pH = 9), 1 hora cada vez, y se filtró, dando el filtrado I. Se sometió a decocción el residuo resultante con agua 3 veces, 1 hora cada vez, y se filtró, dando el filtrado II. Se combinaron el filtrado I y el filtrado II y se concentraron. Se añadió etanol al líquido concentrado para obtener un contenido final de etanol del 70 % y se dejó reposar. Se filtró el sobrenadante para recuperar el etanol, que se concentró y se desecó, obteniéndose extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng.
Mediante dicho método, se determinó el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng, y la concentración de ingredientes se presenta de la siguiente manera: el Danshensu a 40 mg/g, ácido salvianólico T a 12 mg/g, aldehído protocatéquico a 20 mg/g, ácido salvianólico D a 7 mg/g, ácido rosmarínico a 9 mg/g, ácido salvianólico B a 16 mg/g, ácido salvianólico A a 12 mg/g, saponina R1 de Panax notoginseng a 9 mg/g, ginsenósido Rg1 a 28 mg/g, ginsenósido Re a 4 mg/g, ginsenósido Rb1 a 22 mg/g y ginsenósido Rd a 6 mg/g, dihidrotansinona I a 0,4 mg/g, tansinona I 0,8 mg/g, criptotansinona a 0,6 mg/g, tansinona IIA a 2,8 mg/g.
Se añadieron 99,9 g de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng con 0,1 g de borneol, dando la composición de medicina tradicional china.
Ejemplo 4
Se mezclaron uniformemente 90 g de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng obtenidos del Ejemplo 3 y 10 g de borneol, dando la composición de medicina tradicional china.
Ejemplo 5
Se sometieron a decocción 750 g de medicamento en bruto de Salvia militiorrhiza y 250 g de Panax notoginseng con agua en condiciones alcalinas 2 veces (pH = 7,5), 2 horas cada vez, y se filtró, dando el filtrado I. Se sometió a decocción el residuo resultante con agua 2 veces, 2 horas cada vez, y se filtró, dando el filtrado II. Se combinaron el filtrado I y el filtrado II y se concentraron. Se añadió etanol al líquido concentrado para obtener un contenido final de etanol del 70 % y se dejó reposar. Se filtró el sobrenadante para recuperar el etanol, que se concentró y se desecó, obteniéndose extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng.
Mediante dicho método, el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng contenía Danshensu, ácido salvianólico T, aldehído protocatéquico, ácido salvianólico D, ácido rosmarínico, ácido salvianólico B, ácido salvianólico A, saponina R1 de Panax notoginseng, ginsenósido Rg1, ginsenósido Re, ginsenósido Rb1, ginsenósido Rd, dihidrotansinona I, tansinona I, criptotansinona y tansinona IIA respectivamente a 30 mg/g, 9 mg/g, 14 mg/g, 5 mg/g, 5 mg/g, 10 mg/g, 7 mg/g, 5 mg/g, 18 mg/g, 2 mg/g, 17 mg/g, 2 mg/g, 0,3 mg/g, 0,7 mg/g, 0,5 mg/g y 2,6 mg/g.
Se añadieron 50 g de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng con 50 g de borneol, dando la composición de medicina tradicional china.
Ejemplo 6
Se mezclaron uniformemente 99 g de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng obtenidos del Ejemplo 5 y 1 g de borneol, dando la composición de medicina tradicional china.
Ejemplo 7
Se sometieron a decocción 83 partes en peso de Salvia militiorrhiza y 17 partes en peso de Panax notoginseng con agua en condiciones alcalinas 2 veces (pH = 7,5), 2 horas cada vez, y se filtró, dando el filtrado I. Se sometió a decocción el residuo resultante con agua 2 veces, 2 horas cada vez, y se filtró, dando el filtrado II. Se combinaron el filtrado I y el filtrado II y se concentraron. Se añadió etanol al líquido concentrado para obtener un contenido final de etanol del 70 % y se dejó reposar. Se filtró el sobrenadante para recuperar el etanol, que se concentró y se desecó, obteniéndose extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng. Se añadió 1 parte en peso de borneol, dando la composición de medicina tradicional china. Dicho borneol estaba disponible en el mercado.
Mediante dicho método, el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng contenía Danshensu, ácido salvianólico T, aldehído protocatéquico, ácido salvianólico D, ácido rosmarínico, ácido salvianólico B, ácido salvianólico A, saponina R1 de Panax notoginseng, ginsenósido Rg1, ginsenósido Re, ginsenósido Rb1, ginsenósido Rd, dihidrotansinona I, tansinona I, criptotansinona y tansinona IIA respectivamente a 40 mg/g, 12 mg/g, 20 mg/g, 7 mg/g, 9 mg/g, 16 mg/g, 12 mg/g, 9 mg/g, 28 mg/g, 4 mg/g, 22 mg/g, 6 mg/g, 0,4 mg/g, 0,8 mg/g, 0,6 mg/g, 2,8 mg/g.
Ejemplo 8
Se cortaron 400 g de medicamento en bruto de Salvia militiorrhiza en fragmentos de 1-2 cm de longitud y se molieron 80 g de medicamento en bruto de Panax notoginseng en partículas. Se pesó una cantidad de bicarbonato de sodio correspondiente al 3 % en peso del medicamento en bruto total y se cargó en un tanque de extracción junto con Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng, y se añadieron 5 partes de agua para calentar y mantener la ebullición durante 2 h ± 20 min y se filtró. Se extrajeron los residuos resultantes por 2.a vez añadiendo 4 partes de agua para calentar y mantener la ebullición durante 1 h ± 15 min, y se filtró. Se eliminaron los residuos. Se concentró la solución de extracción obtenida mediante las dos extracciones a una densidad relativa de 1,16-1,20 (80±5 °C) o un grado relativo de azúcar del 50 %, dando el líquido concentrado. Se suministró el líquido al tanque de precipitación con alcohol, en el que se vertió una cantidad adecuada de etanol, obteniéndose un contenido final de etanol del 68 %, y se dejó reposar durante 20 horas para que precipitara por completo. Se separó el sobrenadante y se eliminó el depósito. Se concentró el sobrenadante, dando el extracto, que se desecó, obteniéndose extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng.
Mediante dicho método, el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng contenía Danshensu, ácido salvianólico T, aldehído protocatéquico, ácido salvianólico D, ácido rosmarínico, ácido salvianólico B, ácido salvianólico A, saponina R1 de Panax notoginseng, ginsenósido Rg1, ginsenósido Re, ginsenósido Rb1, ginsenósido Rd, dihidrotansinona I, tansinona I, criptotansinona y tansinona IIA respectivamente a 20 mg/g, 5 mg/g, 10 mg/g, 2 mg/g, 0,2 mg/g, 5 mg/g, 5 mg/g, 2 mg/g, 1 mg/g, 1 mg/g, 10 mg/g, 1 mg/g, 0,1 mg/g, 0,5 mg/g, 0,2 mg/g, 1 mg/g.
Se añadieron 90 g de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng con 9 g de borneol, dando la composición de medicina tradicional china.
Ejemplo 9
Se cortaron 500 g de medicamento en bruto de Salvia militiorrhiza en fragmentos de 1-2 cm de longitud y se molieron 102 g de medicamento en bruto de Panax notoginseng en partículas. Se pesó una cantidad de bicarbonato de sodio correspondiente al 2,5 % en peso del medicamento en bruto total y se cargó en un tanque de extracción junto con Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng, y se añadieron 6 partes de agua para calentar y mantener la ebullición durante 2 h y se filtró. Se extrajeron los residuos resultantes por 2.a vez añadiendo 6 partes de agua para calentar y mantener la ebullición durante 1 h, y se filtró. Se eliminaron los residuos. Se concentró la solución de extracción obtenida mediante las dos extracciones a una densidad relativa de 1,16-1,20 (80±5 °C) o un grado relativo de azúcar del 48 %, dando el líquido concentrado. Se suministró el líquido al tanque de precipitación con alcohol, en el que se vertió una cantidad adecuada de etanol, obteniéndose un contenido final de etanol del 65 %, y se dejó reposar durante 24 horas para que precipitara por completo. Se separó el sobrenadante y se eliminó el depósito. Se concentró el sobrenadante, dando el extracto, que se desecó, obteniéndose extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng.
Mediante dicho método, el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng contenía Danshensu, ácido salvianólico T, aldehído protocatéquico, ácido salvianólico D, ácido rosmarínico, ácido salvianólico B, ácido salvianólico A, saponina R1 de Panax notoginseng, ginsenósido Rg1, ginsenósido Re, ginsenósido Rb1, ginsenósido Rd, dihidrotansinona I, tansinona I, criptotansinona y tansinona IIA respectivamente a 60 mg/g, 20 mg/g, 30 mg/g, 10 mg/g, 10 mg/g, 20 mg/g, 20 mg/g, 10 mg/g, 40 mg/g, 5 mg/g, 40 mg/g, 10 mg/g, 0,5 mg/g, 1 mg/g, 1 mg/g, 5 mg/g.
Se añadieron 99,9 g de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng con 0,1 g de borneol, dando la composición de medicina tradicional china.
Preparación del preparado de medicina tradicional china
Ejemplo 10
Se mezclaron uniformemente 0,5 g de la composición de medicina tradicional china preparada mediante uno cualquiera de los métodos de los Ejemplos 1-9 con 10,5 g de PEG-6000, se fundieron mediante calentamiento y se suministraron a la máquina de goteo para adquirir gotas de medicamento dejando caer la solución de medicamento en parafina líquida a 6-8 °C. Se eliminó la parafina líquida residual, dando 400 píldoras de microgota.
Ejemplo 11
Se mezclaron uniformemente 0,5 g de la composición de medicina tradicional china preparada mediante uno cualquiera de los métodos de los Ejemplos 1-9 con 4,5 g de glucosa, Se mezclaron uniformemente 0,9 g de tiosulfato de sodio y 1 ml de agua destilada, dando 500 polvos liofilizados inyectables por liofilización.
Ejemplo 12
Se mezclaron uniformemente 0,5 g de la composición de medicina tradicional china preparada mediante uno cualquiera de los métodos de los Ejemplos 1-9 con 5,5 g de manitol, se mezclaron uniformemente 0,9 g de EDTA cálcico disódico y 2 ml de agua destilada, dando 300 polvos liofilizados inyectables por liofilización.
Ejemplo 13
Se mezclaron uniformemente 0,5 g de la composición de medicina tradicional china preparada mediante uno cualquiera de los métodos de los Ejemplos 1-9, 50 g de almidón y 50 g de sacarosa, dando los comprimidos por compresión tras la granulación.
Ejemplo 14
Se mezclaron uniformemente 0,5 g de la composición de medicina tradicional china preparada mediante uno cualquiera de los métodos de los Ejemplos 1-9, 50 g de almidón y 50 g de sacarosa, dando cápsulas que se utilizaron para rellenar cápsulas.
Preparación de la píldora de microgota
Ejemplo 15
Se prepararon 82,5 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el método del Ejemplo 1 y 165 g de PEG-6000.
(1) Etapa de premezcla: se añadió agua a la composición de medicina tradicional china para premezclar, se agitó en el tanque de remojo a 40±10 °C durante 60 min para que el contenido de agua de la composición fuera del 13,0 % en peso, dando el material premezclado para su uso posterior;
(2) etapa de fusión: primero se introdujo PEG-6000 en el tanque de fusión, previamente fundido mediante calentamiento a 90 °C, en el que se añadió el material premezclado, y se mezcló el líquido resultante mediante homogeneización a baja velocidad (3200 rpm); después de mezclar, se aumentó la velocidad de homogeneización a 5000 rpm para fundir durante 6 min; durante el proceso de fusión, la temperatura del líquido se mantuvo a 80±5 °C, dando el líquido de medicamento fundido;
(3) etapa de goteo: se suministró el líquido de medicamento fundido mencionado anteriormente a un gotero, se ajustó la frecuencia de vibración del gotero a 137 Hz y se ajustó la temperatura del gotero a 80 °C; el líquido se suministró al gotero a presión (180 kPa [1,8 bares]), desde el que se dejó caer el líquido mediante vibración; dicha velocidad de goteo coincidía con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(4) etapa de condensación: se enfriaron las gotas en un conducto de refrigeración con gas inerte a baja temperatura a -115 ± 5 °C para enfriar el líquido y formar la píldora de gota sólida;
(5) etapa de desecación: se desecó la píldora de gota resultante por fluidización; hasta que la píldora de gota alcanzó un mejor estado de fluidización, se aumentó la temperatura hasta 25 °C para desecar durante 60 min, se aumentó de manera continua hasta 55 °C para desecar durante 30 min, y se redujo hasta 30 °C o menos para la descarga, dando la píldora de gota en blanco intermedia con el contenido de agua controlado en el intervalo del 3,0-7,0 % en peso;
(6) etapa de recubrimiento: se calculó la cantidad de polvo de recubrimiento basándose en la fórmula y la capacidad de alimentación del recubrimiento; se utilizó Opadry, que representaba el 4 % en peso de la píldora de gota en blanco para preparar la solución de recubrimiento del 18 % en peso, y se agitó durante 45 min; la temperatura del aire de entrada se fijó inicialmente en 25 °C; tras cargar las píldoras de gota en blanco convencionales en el lecho fluidizado, se aumentó la temperatura del aire de entrada hasta 48 °C; hasta que la temperatura de la píldora de gota aumentó hasta 38 °C, se inició el recubrimiento; la temperatura se mantuvo en el intervalo de 35-45 °C durante el recubrimiento y disminuyó hasta 30 °C o menos después del recubrimiento; se descargaron las píldoras, se cribaron, obteniéndose el recubrimiento intermedio de las píldoras de gota con un peso de recubrimiento de 3,3±0,7 % y un contenido de agua en el intervalo del 3,0-7,0 % en peso.
(7) etapa de carga en cápsula y de acondicionamiento: se cargaron las píldoras de microgota resultantes con un tamaño de partícula de 1,0mm-2,0mm en las cápsulas; el 100% de las cápsulas se pesó en línea con un controlador de peso de cápsulas, y se acondicionaron, dando el producto final.
En donde, durante el proceso de goteo, se midió la formación de las píldoras de gota a simple vista mediante el uso de iluminación estroboscópica para realizar un seguimiento y ajuste en tiempo real. Para mejorar la uniformidad y la redondez de las píldoras de gota, podría añadirse la etapa de cribado y regulación.
Ejemplo 16
Excepto que la proporción entre la composición de medicina tradicional china y el PEG-6000 fue de 1:5, la PMGSC se preparó mediante el método del EJEMPLO 15.
Ejemplo 17
Excepto que la proporción entre la composición de medicina tradicional china y el PEG-6000 fue de 5:1, la PMGSC se preparó mediante el método del EJEMPLO 15.
Ejemplo 18
Se llevaron las siguientes sustancias: 82,5 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el Ejemplo 1 y 165 g de una mezcla de ciclodextrina y agar (1:1). La PMGSC se preparó de acuerdo con el siguiente método:
(1) etapa de fusión: se utilizó como matriz la mezcla de ciclodextrina y agar (1:1), se cargó en el homogeneizador con la composición de la medicina tradicional china para homogeneizar a 1000 rpm durante 1 min, dando el material; el material se fundió a 3000 rpm durante 1 min; durante el proceso de fusión, la temperatura se mantuvo a 60 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero y se dejó caer por vibración a una temperatura del gotero de 70 °C a una frecuencia de vibración de 50 Hz bajo una presión de goteo de 50 kPa (0,5 bares); dicha velocidad de goteo coincidía con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(3) etapa de condensación: se enfriaron rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota en blanco que tenía un tamaño de partícula de 0,2 mm; dicha temperatura del gas refrigerante era de 0 °C.
Ejemplo 19
Se llevaron las siguientes sustancias: 82,5 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el Ejemplo 1 y 165 g de una mezcla de goma arábiga y lactosa (1:1). La PMGSC se preparó de acuerdo con el siguiente método:
(1) etapa de fusión: se utilizó como matriz la mezcla de goma arábiga y lactosa (1:1), se cargó en el homogeneizador con la composición de la medicina tradicional china para homogeneizar a 5000 rpm durante 200 min, dando el material; el material se fundió a 10000 rpm durante 100 min; durante el proceso de fusión, la temperatura se mantuvo a 100 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero y se dejó caer por vibración a una temperatura del gotero de 300 °C a una frecuencia de vibración de 300 Hz bajo una presión de goteo de 400 kPa (4,0 bares); dicha velocidad de goteo coincidía con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(3) etapa de condensación: se enfriaron rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota en blanco que tenía un tamaño de partícula de 4,0 mm; dicha temperatura del gas refrigerante era de -150 °C.
Ejemplo 20
Se llevaron las siguientes sustancias: se prepararon 82,5 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el Ejemplo 1 y 165 g de lactilol. La PMGSC se preparó de acuerdo con el siguiente método:
(1) etapa de fusión: se utilizó el lactilol como matriz, se cargó en el homogeneizador con la composición de la medicina tradicional china para homogeneizar a 2500 rpm durante 100 min, dando el material; el material se fundió a 6000 rpm durante 50 min; durante el proceso de fusión, la temperatura se mantuvo a 80 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero y se dejó caer por vibración a una temperatura del gotero de 150 °C a una frecuencia de vibración de 150 Hz bajo una presión de goteo de 400 kPa (2 bares); dicha velocidad de goteo coincidía con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(3) etapa de condensación: se enfriaron rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota en blanco que tenía un tamaño de partícula de 2 mm; dicha temperatura del gas refrigerante era de -100 °C;
(4) etapa de desecación: se desecó la píldora resultante por fluidización a 50 °C durante 2 horas, dando la píldora de gota en blanco desecada;
(5) etapa de recubrimiento: se recubrieron las píldoras de gota en blanco desecadas resultantes a 40 °C en un lecho fluidizado, obteniéndose píldoras de gota recubiertas; dicha proporción de material de recubrimiento con respecto a las píldoras en blanco desecadas resultó ser de 1:25; la concentración de dicha solución de recubrimiento era del 10 % en peso y dicho material de recubrimiento era Opadry.
Ejemplo 21
Se llevaron las siguientes sustancias: 82,5 g de composición de medicina tradicional china y 165 g de PEG-8000. La PMGSC se preparó de acuerdo con el siguiente método:
Se añadió agua a dicho polvo de composición de medicina tradicional china, y se agitó a 60 °C durante más de 10 min, obteniéndose la composición de medicina tradicional china premezclada.
(1) etapa de fusión: se cargaron el PEG-8000 y dicha composición de medicina tradicional china premezclada en el homogeneizador para mezclar a 2500 rpm durante 100 min, dando el material; el material se fundió homogéneamente a 6000 rpm durante 50 min; durante el proceso de fusión, la temperatura se mantuvo a 80 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero y se dejó caer por vibración a una temperatura del gotero de 150 °C a una frecuencia de vibración de 150 Hz bajo una presión de goteo de 400 kPa (2 bares); dicha velocidad de goteo coincidía con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(3) etapa de condensación: se enfriaron rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota en blanco que tenía un tamaño de partícula de 2 mm; dicha temperatura del gas refrigerante era de -100 °C;
(4) etapa de desecación: se desecó la píldora resultante por fluidización a 50 °C durante 2 horas, dando la píldora de gota en blanco desecada;
(5) etapa de recubrimiento: se recubrieron las píldoras de gota en blanco desecadas resultantes a 40 °C en un lecho fluidizado, obteniéndose píldoras de gota recubiertas; dicha proporción de material de recubrimiento con respecto a las píldoras en blanco desecadas resultó ser de 1:25; la concentración de dicha solución de recubrimiento era del 10 % en peso y dicho material de recubrimiento era goma laca.
Ejemplo 22
Se llevaron las siguientes sustancias: 92 g de composición de medicina tradicional china y 270 g de PEG-1000. La PMGSC se preparó de acuerdo con el siguiente método:
Se añadió agua a dicho polvo de composición de medicina tradicional china, y se agitó a 30 °C durante más de 10 min, obteniéndose la composición de medicina tradicional china premezclada.
(1) etapa de fusión: se cargaron el PEG-1000 y dicha composición de medicina tradicional china premezclada en el homogeneizador para mezclar a 2500 rpm durante 100 min, dando el material; el material se fundió homogéneamente a 6000 rpm durante 20 min; durante el proceso de fusión, la temperatura se mantuvo a 100 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero y se dejó caer por vibración a una temperatura del gotero de 70 °C a una frecuencia de vibración de 100 Hz bajo una presión de goteo de 400 kPa (1,0 bares); aceleración de 1 g y velocidad de goteo de 10 kg/h; dicha velocidad de goteo coincidía con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(3) etapa de condensación: se enfriaron rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota en blanco que tenía un tamaño de partícula de 2 mm; dicha temperatura del gas refrigerante era de -80 °C;
(4) etapa de desecación: se desecó la píldora resultante mediante el método de desecación de temperatura ascendente en gradiente, se sometió a fluidificación a -20 °C, se desecó a 15 °C durante 10 min, 35 °C durante 10 min y a 55 °C durante 30 min, dando la píldora de gota en blanco desecada;
(5) etapa de recubrimiento: se recubrieron las píldoras en blanco desecadas resultantes a 40 °C en un lecho fluidizado, obteniéndose píldoras de gota recubiertas; dicha proporción de material de recubrimiento con respecto a las píldoras en blanco desecadas resultó ser de 1:25; la concentración de dicha solución de recubrimiento era del 10 % en peso y dicho material de recubrimiento era CAP.
Ejemplo 23
Se llevaron las siguientes sustancias: 105 g de composición de medicina tradicional china y 35 g de una mezcla de PEG-4000: PEG-6000 (1:1). La PMGSC se preparó de acuerdo con el siguiente método:
Se añadió agua a dicho polvo de composición de medicina tradicional china, y se agitó a 80 °C más de 10 min, obteniéndose la composición de medicina tradicional china premezclada.
(1) etapa de fusión: se cargaron la mezcla de PEG-4000:PEG-6000 (1:1) y dicha composición de medicina tradicional china premezclada en el homogeneizador para mezclar a 2500 rpm durante 100 min, dando el material; el material se fundió homogéneamente a 6000 rpm durante 80 min; durante el proceso de fusión, la temperatura se mantuvo a 80 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero y se dejó caer por vibración a una temperatura del gotero de 100 °C a una frecuencia de vibración de 200 Hz bajo una presión de goteo de 400 kPa (3,0 bares); aceleración de 20 g y velocidad de goteo de 40 kg/h; dicha velocidad de goteo coincidía con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(3) etapa de condensación: se enfriaron rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota en blanco que tenía un tamaño de partícula de 2 mm; dicha temperatura del gas refrigerante era de -120 °C;
(4) etapa de desecación: se desecó la píldora resultante mediante el método de desecación de temperatura ascendente en gradiente, se sometió a fluidificación a 30 °C, se desecó a 35 °C durante 120 min, a 55 °C durante 60 min y a 100 °C durante 60 min, dando la píldora de gota en blanco desecada;
(5) etapa de recubrimiento: se recubrieron las píldoras en blanco desecadas resultantes a 35 °C en un lecho fluidizado, obteniéndose píldoras de gota recubiertas; dicha proporción de material de recubrimiento con respecto a las píldoras en blanco desecadas resultó ser de 1:25; la concentración de dicha solución de recubrimiento era del 10 % en peso y dicho material de recubrimiento era acrilato de metilo.
Ejemplo 24
Se llevaron las siguientes sustancias: 600 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el Ejemplo 1, 5 g de borneol y 600 g de xilitol como matriz de píldoras de gota.
(1) etapa de fusión: primero se cargó el xilitol en el tanque de fusión y se calentó hasta 90 °C para fundirlo previamente, en el que se cargó dicha composición de medicina tradicional china premezclada para mezclar, dando el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: bajo presión, se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero que se calentaba y conservaba mediante una camisa de vapor; a una temperatura del gotero de 40 °C y una frecuencia de vibración de 50 Hz, dicho líquido de medicamento fundido fluyó hacia el gotero y cayó desde el fondo;
(3) etapa de condensación: se enfriaron las gotas de medicamento en un conducto de refrigeración con gas inerte a baja temperatura para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota sólida; dicha temperatura de enfriamiento fue de -20 °C;
(4) etapa de desecación y recubrimiento: se desecó la píldora de gota sólida resultante por fluidización y se recubrió con carga de fármaco, dando la píldora de microgota recubierta con un tamaño de partícula de 0,2 mm-1,0 mm; dicha temperatura de desecación fue de 75 °C; y
(5) etapa de acondicionamiento: se cargaron dichas píldoras de microgota con un tamaño de partícula de 0,2 mm-1.0 mm en las cápsulas; el 100 % de las cápsulas se pesó en línea con un controlador de peso de cápsulas y se acondicionaron, dando el producto final.
En donde, durante el proceso de goteo, se midió la formación de las píldoras de gota a simple vista mediante el uso de iluminación estroboscópica para realizar un seguimiento y ajuste en tiempo real. Para mejorar la uniformidad y la redondez de las píldoras de gota, podría añadirse la etapa de cribado y regulación.
Ejemplo 25
Se llevaron las siguientes sustancias: 600 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el Ejemplo 1, 5 g de borneol y 3000 g de una mezcla de PEG-6000 y PEG-4000 como matriz de píldoras de gota. (1) etapa de fusión: primero se cargó la mezcla de PEG-6000 y PEG-4000 en el tanque de fusión y se fundió previamente mediante calentamiento hasta 120 °C, en el que se cargó dicha composición de medicina tradicional china premezclada para mezclar bien, dando el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: bajo presión, se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero que se calentaba y conservaba mediante una camisa de vapor; a una temperatura del gotero de 80 °C y una frecuencia de vibración de 20 Hz, dicho líquido de medicamento fundido fluyó hacia el gotero y cayó desde el fondo;
(3) etapa de condensación: se enfriaron las gotas de medicamento en un conducto de refrigeración con gas inerte a baja temperatura para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota sólida; dicha temperatura de enfriamiento fue de -80 °C;
(4) etapa de desecación y recubrimiento: se desecó la píldora de gota sólida resultante por fluidización y se recubrió con carga de fármaco, dando la píldora de microgota recubierta con un tamaño de partícula de 0,5 mm-1,0 mm; dicha temperatura de desecación fue de 150 °C; y
(5) etapa de acondicionamiento: se cargaron dichas píldoras de microgota en las cápsulas; el 100% de las cápsulas se pesó en línea con un controlador de peso de cápsulas y se acondicionaron, dando el producto final. En donde, durante el proceso de goteo, se midió la formación de las píldoras de gota a simple vista mediante el uso de iluminación estroboscópica para realizar un seguimiento y ajuste en tiempo real. Para mejorar la uniformidad y la redondez de las píldoras de gota, podría añadirse la etapa de cribado y regulación.
Ejemplo 26
Se llevaron las siguientes sustancias: 600 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el Ejemplo 1, 5 g de borneol y 120 g de PEG-1000 como matriz de píldoras de gota.
(1) etapa de fusión: primero se cargó el PEG-1000 en el tanque de fusión y se fundió previamente mediante calentamiento hasta 40 °C, en el que se cargó dicha composición de medicina tradicional china premezclada para mezclar bien, dando el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: bajo presión, se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero que se calentaba y conservaba mediante una camisa de vapor; a una temperatura del gotero de 40-60 °C y una frecuencia de vibración de 200 Hz, dicho líquido de medicamento fundido fluyó hacia el gotero y cayó desde el fondo;
(3) etapa de condensación: se enfriaron las gotas de medicamento en un conducto de refrigeración con gas inerte a baja temperatura para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota sólida; dicha temperatura de enfriamiento fue de -100 °C;
(4) etapa de desecación y recubrimiento: se desecó por fluidificación la píldora de gota sólida resultante y se recubrió con carga de fármaco, se sometió a fluidificación a 20 °C, se desecó a 25 °C durante 60 min, a 45 °C durante 30 min y a 55 °C durante 30 min, dando la píldora de microgota recubierta con el tamaño de partícula de 3.0 mm-4,0 mm; y
(5) etapa de acondicionamiento: se cargaron dichas píldoras de microgota en las cápsulas; el 100% de las cápsulas se pesó en línea con un controlador de peso de cápsulas y se acondicionaron, dando el producto final.
En donde, durante el proceso de goteo, se midió la formación de las píldoras de gota a simple vista mediante el uso de iluminación estroboscópica para realizar un seguimiento y ajuste en tiempo real. Para mejorar la uniformidad y la redondez de las píldoras de gota, podría añadirse la etapa de cribado y regulación.
Ejemplo 27
Se llevaron las siguientes sustancias: 600 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el Ejemplo 1, 5 g de borneol y 3000 g de una mezcla de PEG-6000 y PEG-4000 como matriz de píldoras de gota.
(1) etapa de fusión: primero se cargó la mezcla de PEG-6000 y PEG-4000 en el tanque de fusión y se fundió previamente mediante calentamiento hasta 120 °C, en el que se cargó dicha composición de medicina tradicional china premezclada y se vertió en el homogeneizador para mezclar a 1000 rpm durante 1 min y fundir a 3000 rpm durante 1 min, durante el proceso de fusión, la temperatura se mantuvo a 60 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: bajo presión, se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero que se calentaba y conservaba mediante una camisa de vapor; a una temperatura del gotero de 70 °C, una frecuencia de vibración de 50 Hz y una presión de goteo de 50 kPa (0,5 bares), dicho líquido de medicamento fundido fluyó hacia el gotero y cayó desde el fondo;
(3) etapa de condensación: se enfriaron las gotas de medicamento en un conducto de refrigeración con gas inerte a baja temperatura para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota sólida; dicha temperatura de enfriamiento fue de 0 °C;
(4) etapa de desecación y recubrimiento: se desecó la píldora de gota sólida resultante por fluidización y se recubrió con carga de fármaco, dando la píldora de microgota recubierta con un tamaño de partícula de 0,2 mm; dicha temperatura de desecación fue de 150 °C; y
(5) etapa de acondicionamiento: se cargaron dichas píldoras de microgota en las cápsulas; el 100% de las cápsulas se pesó en línea con un controlador de peso de cápsulas y se acondicionaron, dando el producto final.
Ejemplo 28
Se llevaron las siguientes sustancias: 600 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el Ejemplo 1, 5 g de borneol y 1800 g de PEG-6000 como matriz de píldoras de gota.
(1) etapa de fusión: primero se cargó el PEG-6000 en el tanque de fusión y se fundió previamente mediante calentamiento hasta 120 °C, en el que se cargó dicha composición de medicina tradicional china premezclada y se vertió en el homogeneizador para mezclar a 5000 rpm durante 200 min y fundir a 10000 rpm durante 1 min, durante el proceso de fusión, la temperatura se mantuvo a 100 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: bajo presión, se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero que se calentaba y conservaba mediante una camisa de vapor; a una temperatura del gotero de 300 °C, una frecuencia de vibración de 300 Hz y una presión de goteo de 400 kPa (4,0 bares), dicho líquido de medicamento fundido fluyó hacia el gotero y cayó desde el fondo;
(3) etapa de condensación: se enfriaron las gotas de medicamento en un conducto de refrigeración con gas inerte a baja temperatura para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota sólida; dicha temperatura de enfriamiento fue de -150 °C;
(4) etapa de desecación y recubrimiento: se desecó la píldora de gota sólida resultante por fluidización y se recubrió con carga de fármaco, dando la píldora de microgota recubierta con un tamaño de partícula de 4,0 mm; dicha temperatura de desecación fue de 150 °C; y
(5) etapa de acondicionamiento: se cargaron dichas píldoras de microgota en las cápsulas; el 100% de las cápsulas se pesó en línea con un controlador de peso de cápsulas y se acondicionaron, dando el producto final.
Ejemplo 29
Se llevaron las siguientes sustancias: 600 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el Ejemplo 1, 5 g de borneol y 2400 g de PEG-4000 como matriz de píldoras de gota.
(1) etapa de fusión: primero se cargó el PEG-4000 en el tanque de fusión y se fundió previamente mediante calentamiento hasta 120 °C, en el que se cargó dicha composición de medicina tradicional china premezclada, se homogeneizó a 3000 rpm durante 10 min y se fundió homogéneamente a 4000 rpm durante 5 min, durante el proceso de fusión, la temperatura se mantuvo a 70-90 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: bajo presión, se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero que se calentaba y conservaba mediante una camisa de vapor; a una temperatura del gotero de 70 °C, una frecuencia de vibración de 90 Hz y una presión de goteo de 100 kPa (1,0 bares), dicho líquido de medicamento fundido fluyó hacia el gotero y cayó desde el fondo;
(3) etapa de condensación: se enfriaron las gotas de medicamento en un conducto de refrigeración con gas inerte a baja temperatura para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota sólida; dicha temperatura de enfriamiento fue de -140 °C; y
(4) etapa de desecación: se desecó la píldora de gota sólida resultante por fluidización, dando la píldora de microgota con un tamaño de partícula de 1,0 mm; dicha temperatura de desecación fue de 150 °C.
Ejemplo 30
Se llevaron las siguientes sustancias: 600 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el Ejemplo 1, 5 g de borneol y 2400 g de PEG-4000 como matriz de píldoras de gota.
(1) etapa de fusión: primero se cargó el PEG-4000 en el tanque de fusión y se fundió previamente mediante calentamiento hasta 120 °C, en el que se cargó dicha composición de medicina tradicional china premezclada, se homogeneizó a 4000 rpm durante 60 min y se fundió homogéneamente a 9000 rpm durante 30 min, durante el proceso de fusión, la temperatura se mantuvo a 90 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: bajo presión, se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero que se calentaba y conservaba mediante una camisa de vapor; a una temperatura del gotero de 100 °C, una frecuencia de vibración de 200 Hz y una presión de goteo de 300 kPa (3,0 bares), dicho líquido de medicamento fundido fluyó hacia el gotero y cayó desde el fondo;
(3) etapa de condensación: se enfriaron las gotas de medicamento en un conducto de refrigeración con gas inerte a baja temperatura para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota sólida; dicha temperatura de enfriamiento fue de -140 °C; y
(4) etapa de desecación: se desecó la píldora de gota sólida resultante por fluidización, dando la píldora de microgota con un tamaño de partícula de 2,0 mm; dicha temperatura de desecación fue de 150 °C.
Ejemplo 31
Se llevaron las siguientes sustancias: 600 g de composición de medicina tradicional china preparada mediante el Ejemplo 1, 5 g de borneol y 2000 g de PEG-6000 como matriz de píldoras de gota.
(1) etapa de fusión: primero se cargó el PEG-6000 en el tanque de fusión y se fundió previamente mediante calentamiento hasta 90 °C, en el que se cargó dicha composición de medicina tradicional china premezclada para mezclar bien, dando el líquido de medicamento fundido;
(2) etapa de goteo: bajo presión, se suministró el líquido de medicamento fundido a un gotero que se calentaba y conservaba mediante una camisa de vapor; a una temperatura del gotero de 80 °C y una frecuencia de vibración de 50 Hz, dicho líquido de medicamento fundido fluyó hacia el gotero y cayó desde el fondo;
(3) etapa de condensación: se enfriaron las gotas de medicamento en un conducto de refrigeración con gas inerte a baja temperatura para solidificarse, obteniéndose la píldora de gota sólida; dicha temperatura de enfriamiento fue de -20 °C;
(4) etapa de desecación y recubrimiento: se desecó la píldora de gota sólida resultante por fluidización y se recubrió con carga de fármaco, dando la píldora de microgota recubierta con un tamaño de partícula de 1,0 mm-2,0 mm; dicha temperatura de desecación fue de 75 °C; y
(5) etapa de acondicionamiento: se cargaron dichas píldoras de microgota en las cápsulas; el 100% de las cápsulas se pesó en línea con un controlador de peso de cápsulas y se acondicionaron, dando el producto final.
En donde, durante el proceso de goteo, se midió la formación de las píldoras de gota a simple vista mediante el uso de iluminación estroboscópica para realizar un seguimiento y ajuste en tiempo real. Para mejorar la uniformidad y la redondez de las píldoras de gota, podría añadirse la etapa de cribado y regulación.
Como se encontró en el estudio de los inventores, en comparación con la PGSC existente, la PGSC preparada mediante los métodos divulgados en los EJEMPLOS 15-31 tenía las ventajas de una buena eficacia, alta biodisponibilidad, dosis de administración reducida y buen cumplimiento por parte de los pacientes.
Preparación de ácido salvianólico T
Ejemplo 32
Se transfirió Salvia militiorrhiza a un recipiente de decocción de plantas, a la que se añadió 6 partes de solución acuosa de 0,3 % (p/v) de bicarbonato de sodio en función de la cantidad de Salvia militiorrhiza, se sometió a decocción durante 2,5 h y se filtró, dando el filtrado. Se concentró el filtrado, obteniéndose el extracto acuoso con una densidad relativa de 1,22 (80 °C).
Se añadió al extracto acuoso el 95 % (v/v) de etanol para hacer que el contenido final de etanol fuera del 60 % (v/v) (25 °C) y se dejó reposar durante 24 h, dando el sobrenadante. Se concentró el sobrenadante a presión reducida, obteniéndose el extracto precipitado en etanol con una densidad relativa de 1,32 (60 °C).
Se disolvió el extracto precipitado en etanol con agua, se pasó a través de una columna de resina macroporosa AB-8 y se eluyó con solución acuosa de ácido clorhídrico (pH = 3,0) hasta que el eluyente era casi incoloro. Después, se utilizaron 5 partes del 95 % (v/v) etanol en función del volumen de la columna para eluir la columna y se concentró el eluyente, dando el extracto sin olor a alcohol.
Se disolvió el extracto obtenido de la etapa anterior con fase móvil (acetonitrilo: agua: ácido fórmico = 15:85:1 en volumen) y se purificó con LC preparativa axial dinámico de alta presión NOVASEP LC80-600. Como fase estacionaria, se utilizó una columna cromatográfica de fase inversa C18 (10 pm, YMC Inc.) para realizar la elución isocrática con la fase móvil de acetonitrilo: agua: ácido fórmico=15:85:1 en volumen. El caudal fue de 300 ml/min, y la longitud de onda detectable, de 280 nm. El proceso de elución se controló utilizando HPLC para recolectar la fracción entre 21,2­ 24,0 min y concentrar hasta desecar con el evaporador rotatorio, obteniéndose ácido salvianólico T.
Se disolvió el ácido salvianólico T obtenido anteriormente con fase móvil (acetonitrilo: agua: ácido fórmico = 17:83:1 en volumen) y se utilizó LC preparativa Waters Prep 400 para llevar a cabo la separación de isómeros quirales. La columna cromatográfica era una columna quiral de fase inversa CHIRALCEL® OD-Rh (250 x 20 mm, 5 pm) y se utilizó la fase móvil de acetonitrilo:agua:ácido fórmico = 17:83:1 en volumen para realizar la elución isocrática. El caudal fue de 25 ml/min, y la longitud de onda detectable, de 280 nm. El proceso de elución se controló mediante HPLC para recoger la fracción de ácido (S)-salvianólico T entre un tiempo de retención de 19,5-21,1 min y ácido (R)-salvianólico T entre un tiempo de retención de 23,9-25,3 min. El eluyente se concentró con evaporador rotatorio a 30 °C y se liofilizó, obteniéndose el producto puro de ácido(S)- y (R)-salvianólico T.
Mediante el uso de una espectrometría de masas de alta resolución, un máximo de ion cuasimolecular de ácido (S)-salvianólico T estaba en m/z 537,1033 y ácido (R)-salvianólico T en m/z 537,1032.
Las asignaciones de datos de RMN para el ácido (S)-salvianólico T y el ácido (R)-salvianólico T se observaron en las siguientes tablas.
Tabla 6. Asi nación de datos de 1H DMSO J Hz ara el ácido ft -salvianólico T
Figure imgf000025_0001
continuación
Figure imgf000026_0002
Tabla 7. Asi nación de datos de 1H DMSO J Hz ara el ácido S -salvianólico T
Figure imgf000026_0001
Para probar mejor los méritos de la presente invención, el ensayo se presentó de la siguiente manera:
Ejemplo de ensayo 1
1. Materiales
1.1 Animales:
se adquirieron ratas macho SD, con un peso de 200 g, de Beijing Weitonglihua Experimental Animal Co., Ltd, con n.° de certificación: SCXK (JING) 2007-0001.
Se adquirieron conejos, macho, con un peso de 1,7 a 2,0 kg, en la planta de reproducción animal de Qinglongshan, Jiangning Country, Nanjing con número de certificación: SCXK (SU) 2007-2008.
1.2 Fármacos y reactivos
Los extractos de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng se dividieron en dos tipos, que se prepararon mediante el método del Ejemplo 1, Extracto A (con borneol) y Extracto B (sin borneol). Se utilizaron hidrato de cloral y cloruro de trifeniltetrazolio (Tt C).
Se adquirió comprimido de aspirina con cubierta entérica en Baijingyu Pharmaceutical Inc., Nangjing. El número de lote era 111001.
El ácido araquidónico (AA) fue proporcionado por Sigma Inc con una especificación de 10 mg/frasco y el número de lote fue 1001126252.
El difosfato de adenosina monosódico (ADP) fue proporcionado por Shanghai Boao Bio-tech Inc (Importado). El número de lote era 990527.
El Collegan fue proporcionado por Sigma Inc con una especificación de 10 mg/frasco y el número de lote fue 1001162038.
2. Protocolo
2.1 Experimento de infarto agudo de miocardio en ratas
Se dividieron 32 ratas aleatoriamente en grupos de acuerdo con el peso corporal: el grupo en blanco, grupo modelo, grupo A (con borneol) y grupo B (sin borneol); 8 ratas en cada grupo.
Tras el agrupamiento, todos los animales recibieron la administración por vía intragástrica durante 1 semana, como se observa en la Tabla 8. El 8.° día, los animales fueron anestesiados mediante inyección intraperitoneal de hidrato de cloral al 10 % (3 ml/kg) y se fijaron en una placa pequeña en posición supina. Se insertaron conductores debajo de la piel de la extremidad anterior derecha y ambas extremidades posteriores, que se conectaron con el sistema de recogida y procesamiento de bioseñales MedLab-U/8c para registrar el ECG de las ratas. Se cortó el pelo de la pared frontal del tórax izquierdo. Se realizó una cánula traqueal oral y se conectó el respirador del animal a una frecuencia respiratoria de 80 respiraciones/min, volumen corriente de 3 ml/100 g e I:E=1:2. Se hizo una incisión en el tórax, en el lado frontal izquierdo del tórax, para cortar la tercera costilla y se levantó cuidadosamente el pericardio con fórceps para separarlo. En la mayoría de los animales, se observó el paso del tronco principal izquierdo de la vena coronaria entre el borde inferior del apéndice auricular izquierdo y el cono de la arteria pulmonar, acompañado de la arteria descendente anterior izquierda (ADAI). Se utilizó una sutura médica (4-0) para transfijar la ADAI y una pequeña cantidad de tejido miocárdico a 1-2 mm del borde inferior del apéndice auricular izquierdo dentro del surco interventricular en las proximidades del tronco de la vena coronaria izquierda. Se cerró el tórax capa a capa. Se retiró el tubo traqueal hasta recuperar la respiración de las ratas.
Índice de prueba: después de 4 h de ligadura, se sacrificó a los animales. Se extrajeron los corazones y se lavaron con una inyección de cloruro de sodio al 0,9 % para absorber el agua. A lo largo del surco coronario, se cortó la aurícula para pesar la masa ventricular húmeda. Se cortó el corazón en cortes de miocardio de 1 mm de grosor en paralelo desde el vértice hasta la parte de la base a lo largo de la zanja ventricular. Se colocó el miocardio obtenido en colorante TTC para teñir durante 15 min en un baño de agua termal a 37 °C. El miocardio normal se tiñó de rojo y el área infartada de blanco. Se pesó la masa húmeda de cada corte del área infartada para calcular la tasa de infarto de miocardio (MIR, Myocardial Infarction Rate).
T l r i n mini r i n
Figure imgf000027_0001
2.2 Ensayo de tasa de agregación plaquetaria en conejos
Se agruparon los conejos aleatoriamente en 4 grupos: al grupo modelo se le administró agua destilada, el grupo de la aspirina (60 mg/ml), los grupos de Extracto A de dosis baja y dosis alta a 42 y 84 mg/kg (respectivamente 1-2 veces la dosis equivalente clínica), recibieron la administración por vía intragástrica, una vez al día durante 7 días consecutivos. El volumen de medicamento administrado fue de 1 ml/kg de peso corporal. 60 min después de la administración intragástrica el 7° día, los animales fueron anestesiados localmente, se extrajo sangre a través de la arteria carótida, se coaguló con citrato de sodio (3,8 %) 1:9 y se centrifugado a 1000 r/min durante 10 min. Se tomó plasma rico en plaquetas (PRP) y el resto se centrifugó a 3000 r/min para tomar plasma pobre en plaquetas (PPP). Se indujo la agregación por ADP (concentración final de 3 pg/ml), a A (concentración final de 80 pg/ml) y Collegan (5 pg/ml). Se utilizó el analizador de factor de coagulación y agregación plaquetaria STEELIEX para medir la tasa máxima de agregación plaquetaria y para calcular la tasa de inhibición de acuerdo con la siguiente fórmula.
Tasa de inhibición de la agregación T a s a d e a g re g a c ió n p la q u e t a r ia e n el g ru p o m o d e lo —T a sa d e a g r e g a c ió n p la q u e ta r i a en el g r u p o d e t r a ta m ie n to ^ q q plaquetaria (%) = T a s a d e ag re g a c ió n p la q u e ta r ia e n el g ru p o m o d e lo
3. Resultados
3.1 Resultados experimentales del infarto de miocardio en ratas
Los resultados se muestran en la Tabla 9. 7 días después de la administración previa, en comparación con el grupo modelo (0,1209±0,0199 g), fue evidente la reducción de los pesos del infarto de miocardio en el grupo A y el grupo B (0,0685±0,0182 g, 0,0923±0,0191 g), que tiene significación estadística. De acuerdo con los resultados de la comparación entre grupos, la proporción del infarto de miocardio en el grupo A fue mucho menor que en el grupo B, habiendo una diferencia significativa entre dos grupos (p < 0,05).
Tabla 9. Efecto del extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng sobre el peso del infarto de miocardio en ______ _____________ _____________________conejos (n = 6)_________________________________________ Grupo Dosis (mg/kg) Peso húmedo Peso húmedo promedio Peso húmedo del infarto/peso r m i l r z n l inf r mi r i h m todo el corazón x 100 %
Figure imgf000028_0001
Grupo 83,7 0,925±0,127 0,09260,019*# 10,04±1,87*#
B
Nota: en comparación con el grupo modelo, *p < 0,05; en comparación con el grupo A, #p < 0,05
3.2 Efecto sobre la tasa de agregación plaquetaria en conejos
Como se muestra en la Tabla 10, Se demostró que el extracto A tiene un efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP en conejos, que, en comparación con el grupo en blanco, tuvo una diferencia significativa. En comparación con el grupo de aspirina, no se encontró ninguna diferencia significativa en el grupo A en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP.
Tabla 10. Ef l Ex r A r l r i n l ri in i r ADP n n x±s. n = 8)
Figure imgf000028_0002
Como se muestra en la Tabla 11, Se demostró que el extracto A tiene un efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria inducida por AA en conejos, que, en comparación con el grupo en blanco, tuvo una diferencia significativa. En comparación con el grupo de aspirina, no se encontró ninguna diferencia significativa en el grupo A en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por AA.
Tabla 11. Efecto del Extracto A sobre la a re ación la uetaria inducida or AA en coneos x±s. n = 8)
Figure imgf000028_0003
Como se muestra en la Tabla 12, Se demostró que el extracto A tiene un efecto inhibidor sobre la agregación plaquetaria inducida por Collegan en conejos, que, en comparación con el grupo en blanco, tuvo una diferencia significativa. En comparación con el grupo de aspirina, no se encontró ninguna diferencia significativa en el grupo A en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por Collegan.
Tabla 12. Efecto del Extracto A sobre la agregación plaquetaria inducida por Collegan en conejos (x±s. n = 8)
Figure imgf000029_0001
continuación
Figure imgf000029_0002
4. Análisis
Como se muestra en los resultados, la administración de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng durante 7 días consecutivos podría tener efecto contra el infarto de miocardio en ratas con ligadura.
En el Grupo A, se administró el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng con borneol durante 7 días consecutivos. Como es evidente, la tasa de infarto de miocardio fue menor que la del grupo B (sin borneol) y tuvo un efecto inhibidor significativo sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, AA o Collegan en conejos.
La conclusión preliminar mostró que la adición de borneol podría fortalecer la eficacia contra el infarto de miocardio.
Ejemplo de ensayo 2: estudio comparativo sobre el efecto en el infarto agudo de miocardio en ratas entre dos tipos de PGSC
1. Animales:
se adquirieron ratas macho SD, con un peso de 340-360 g, de Beijing Weitonglihua Experimental Animal Co., Ltd, con n.° de certificación: SCXK (JING) 2007-0001.
2. Fármacos, reactivos y aparatos
La PMGSC se preparó mediante el método del Ejemplo Preparativo 15 de PMGSC. La PGSC, utilizada como fármaco de comparación, se comercializaba en China, preparada por Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd.
La anestesia se realizó con hidrato de cloral y cloruro de trifeniltetrazolio (TTC).
Aparato: sistema de recogida y procesamiento de señales biológicas MedLab-U/8c, adquirido en Nanjin Meiyi Inc.
3. Protocolo
Agrupamiento: se dividieron las ratas aleatoriamente en grupos de acuerdo con el peso corporal: grupo S (el grupo de operación simulada), grupo M (el grupo modelo), grupo Y (el grupo positivo), tartrato de metoprolol, Lote n.° 1201039), grupo F (el grupo de PMGSC en la presente invención) y grupo G (el grupo de PGSC comercializada en China, número de lote: 2011L16); 10 ratas en cada grupo.
Método de modelización y administración:
Tras el agrupamiento, los animales recibieron la administración por vía intragástrica durante 7 días, como se observa en la Tabla 13. El 8.° día, las ratas fueron anestesiadas mediante inyección intraperitoneal de hidrato de cloral al 10 % (3 ml/kg) y se fijaron en una placa pequeña de madera en posición supina. Se insertaron pasadores debajo de la piel de la extremidad anterior derecha y ambas extremidades posteriores, que se conectaron con el sistema de recogida y procesamiento de bioseñales MedLab-U/8c para registrar el ECG de las ratas. Se cortó el pelo de la pared frontal del tórax izquierdo. Se realizó una cánula traqueal oral y se conectó el respirador del animal a una frecuencia respiratoria de 80 respiraciones/min, volumen corriente de 3 ml/100 g e I:E=1:2. Se hizo una incisión en el tórax, en el lado frontal izquierdo del tórax, para cortar la tercera costilla y se levantó cuidadosamente el pericardio con fórceps para separarlo. En la mayoría de los animales, se observó el paso del tronco principal izquierdo de la vena coronaria entre el borde inferior del apéndice auricular izquierdo y el cono de la arteria pulmonar, acompañado de la arteria descendente anterior izquierda (ADAI). Se utilizó una sutura médica (4-0) para transfijar la ADAI y una pequeña cantidad de tejido miocárdico a 1-2 mm del borde inferior del apéndice auricular izquierdo dentro del surco interventricular en las proximidades del tronco de la vena coronaria izquierda. Las ratas con un punto J elevado en 0,1 mV en el ECG y la PAVI (Pared Anterior Ventricular Izquierda) pálida indicaron una modelización exitosa. Se cerró el tórax capa a capa. Se retiró el tubo traqueal hasta recuperar la respiración de las ratas. El ECG se registró de manera continua durante 4 horas. Se anestesió a las ratas, se les extirpó el corazón, se cortó y se tiñó para calcular la tasa de infarto de miocardio (MIR). El suero se recogió para su uso posterior.
MIR (%) = Peso húmedo del área infartada/peso húmedo de todo el corazón x 100 %
Tabla 13. Agrupación y administración
Grupo Concentración Dosis Tiempo de
(mg/kg) preadministración
Grupo S 110 1 ml/100 g 7d
Grupo M 223 1 ml/100 g 7 d
Grupo Y 4,5 1 ml/100 g 7 d
Grupo G 115 1 ml/100 g 7d
Grupo F 84 1 ml/100 g 7 d
4. Resultados
4.1 Efecto sobre la MIR
Los resultados se muestran en la Tabla 14. Como se muestra en la Tabla 14, 7 días después de la administración previa, la MIR del grupo M fue significativamente mayor que en la del grupo S, lo que sugiere la modelización exitosa. la MIR del grupo G y del grupo F fueron respectivamente del 3,38 % y 3,32 %, significativamente más bajas que la del grupo M (5,07 %), teniendo una diferencia significativa (p < 0,01). Se indicó que ambas muestras tenían cierto efecto contra el infarto agudo de miocardio. Sin embargo, no hubo diferencia estadística significativa (p > 0,05) en comparación con las del grupo G y el grupo F.
Tabla 14. Efecto de la PGSC en cada grupo sobre la MIR
Grupo N Peso húmedo promedio del corazón entero Peso húmedo promedio del área infartada MIR (%) (g) (g)
Grupo S 8 0,8254±0,0294 0,0000±0,0000 0,00±0,00 Grupo
10 0,8207±0,0447 0,0414±0,0051 5,07±0,75 M
Grupo Y 9 0,8783±0,0571 0,0233±0,0038 2,65±0,33* Grupo 10 0,8493±0,0641 0,0288±0,0052 3,38±0,49*# G
Grupo F 10 0,8061±0,0668 0,0268±0,0054 3,32±0,59*# Nota: en comparación con el grupo M, * p < 0,01; en comparación con el grupo Y, #: p < 0,01
4.2 Efecto sobre la frecuencia cardíaca en ratas con infarto de miocardio
Como se muestra en la Tabla 15, el orden descendente de la frecuencia cardíaca fue grupo F, grupo G, grupo M, grupo Y y grupo S dentro del período de observación y 0-1 hora después de la ligadura. 1 hora después, la frecuencia cardíaca en cada grupo disminuyó. Dentro del período de observación, la variación de la frecuencia cardíaca Del grupo Y y grupo S fue relativamente estable. No hubo diferencias significativas entre estos grupos en la frecuencia cardíaca de las ratas.
Figure imgf000031_0001
5. Conclusión
A la dosis de este estudio, se demostró que los medicamentos de cada grupo tuvieron cierto efecto contra el infarto de miocardio en ratas con ligaduras en la arteria coronaria; en especial, la PMGSC de la presente invención (84 mg/kg) tuvo una MIR de 3,38±0,49 %, con una eficacia similar de MIR (3,32±0,59 %) con la p Gs C disponible en el mercado (115 mg/kg). Como es evidente, la PMGSC a una dosis de 84 mg/kg alcanzó el mismo efecto que la PGSC disponible en el mercado a 115 mg/kg. La PMGSC tuvo una mayor eficacia que la PGSC disponible en el mercado, con los méritos de alta biodisponibilidad, dosis de administración reducida y buen cumplimiento por parte de los pacientes.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de medicina tradicional china que comprende las siguientes sustancias en porcentaje en peso: el 50,0 %-99,9 % de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng y el 0,1 %-50,0 % de borneol, en donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng comprende los siguientes ingredientes en porcentaje en peso: Danshensu: ácido salvianólico T: aldehído protocatéquico: ácido salvianólico D: ácido rosmarínico: ácido salvianólico B: ácido salvianólico A: saponina R1 de Panax notoginseng: ginsenósido Rg1: ginsenósido Re: ginsenósido Rb1: ginsenósido Rd: dihidrotansinona I: tansinona I: criptotansinona: tansinona IIA = (2-6): (0,5-2): (1-3): (0,2-1): (0,2-1): (0,5-2): (0,5-2): (0,2-1): (1-4): (0,1-0,5): (1-4): (0,1-1): (0,01-0,05): (0,05-0,1): (0,02-0,1): (0,1-0,5).
2. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición de medicina tradicional china comprende las siguientes sustancias en porcentaje en peso: el 75,0 %-99,9 % de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng y el 0,1 %-25,0 % de borneol.
3. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha composición de medicina tradicional china comprende las siguientes sustancias en porcentaje en peso: el 90,0 %-99,9 % de extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng y el 0,1 %-10,0 % de borneol.
4. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng comprende los siguientes ingredientes en partes en peso: Danshensu: ácido salvianólico T: aldehído protocatéquico: ácido salvianólico D: ácido rosmarínico: ácido salvianólico B: ácido salvianólico A: saponina R1 de Panax notoginseng: ginsenósido Rg1: ginsenósido Re: ginsenósido Rb1: ginsenósido Rd: dihidrotansinona I: tansinona I: criptotansinona: tansinona IIA = (3-4): (0,9-1,2): (1,4-2,0): (0,5-0,7): (0,5-0,9): (1-1,6): (0,7-1,2): (0,5-0,9): (1,8-2,8): (0,2-0,4): (1,7-2,2): (0,2-0,6): (0,03-0,04): (0,07-0,08): (0,05-0,06): (0,26-0,28).
5. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng comprende los siguientes ingredientes en partes en peso:
Danshensu: ácido salvianólico T: aldehído protocatéquico: ácido salvianólico D: ácido rosmarínico: ácido salvianólico B: ácido salvianólico A: saponina R1 de Panax notoginseng: ginsenósido Rg1: ginsenósido Re: ginsenósido Rb1: ginsenósido Rd: dihidrotansinona I: tansinona I: criptotansinona: tansinona IIA = 3,6: 1,1 : 1,7 : 0,6: 0,7 : 1,3 : 0,9 : 0,7 : 2,4 : 0,3 : 1,8 : 0,4 : 0,03 : 0,07 : 0,06 : 0,27.
6. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el extracto de Salvia militiorrhiza y Panax notoginseng se prepara con las siguientes materias primas medicinales en partes en peso: 75-90 partes de Salvia militiorrhiza y 10-25 partes de Panax notoginseng.
7. Un preparado farmacéutico que comprende la composición de medicina tradicional china de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores y vehículos farmacéuticamente aceptables.
8. El preparado farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho preparado farmacéutico está en una forma de dosificación de píldora de gota o píldora de microgota, preferentemente píldora de microgota, en donde dicha píldora de microgota se prepara con la composición de medicina tradicional china y la matriz de píldora de gota en una proporción de 1:5-5:1 en peso.
9. Un método de preparación de la píldora de microgota de la reivindicación 8, que comprende las siguientes etapas:
(1) etapa de fusión de las sustancias: se carga el medicamento y la matriz de píldora de gota en un homogeneizador, se mezclan homogéneamente a 1000-5000 rpm durante 1-200 min, se funden homogéneamente a 3000-10000 rpm durante 1-100 min; durante el proceso de fusión, la temperatura se mantiene a 60-100 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido; la proporción del medicamento con respecto a la matriz de píldora de microgota es de 1:5-5:1 en peso;
(2) etapa de goteo: se suministra el líquido de medicamento fundido a un gotero y se obtienen gotas de medicamento del gotero por medio de goteo por vibración a una frecuencia de vibración de 2-2000 Hz bajo una presión de goteo de 50-400 kPa (0,5-4,0 bares), con una aceleración de 1-20 g; y la temperatura del gotero es de 70-300 °C; la velocidad de goteo coincide con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(3) etapa de condensación: se enfrían rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para que solidifiquen y se obtiene una píldora de gota sólida que tiene un tamaño de partícula de 0,2 mm-4,0 mm; la temperatura del gas refrigerante es de 0 °C o inferior.
10. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde dicho método comprende las siguientes etapas:
(1) etapa de fusión de las sustancias: se carga el medicamento y la matriz en un homogeneizador, se mezclan homogéneamente a 1000-5000 rpm, se funden homogéneamente a 3000-10000 rpm durante 20-80 min; durante el proceso de fusión, se mantiene la temperatura a 80-100 °C, obteniéndose el líquido de medicamento fundido; la proporción del medicamento con respecto a la matriz de píldora de microgota es de 1:3-3:1 en peso;
(2) etapa de goteo: se suministra el líquido de medicamento fundido a un gotero y se obtienen gotas de medicamento del gotero por medio de goteo por vibración a una frecuencia de vibración de 20-300 Hz bajo una presión de goteo de 50-400 kPa (0,5-4,0 bares), con una aceleración a 1-15 g; la temperatura del gotero es de 70­ 200 °C; la velocidad de goteo coincide con la velocidad de fusión de la etapa (1); y
(3) etapa de condensación: se enfrían rápidamente las gotas de medicamento con gas refrigerante para que solidifiquen y se obtiene una píldora de gota sólida que tiene un tamaño de partícula de 0,2 mm-4,0 mm; la temperatura del gas refrigerante es de 0 °C o inferior.
11. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde, en la etapa (1), la proporción del medicamento con respecto a la matriz de píldora de gota es de 1:3-3:1 en peso, se mezclan homogéneamente a 3000­ 5000 rpm durante 10-60 min y se funden homogéneamente a 4000-9000 rpm durante 5-30 min, durante el proceso de fusión, se mantiene la temperatura a 70-90 °C; preferentemente, la proporción del medicamento con respecto a la matriz es de 1: (1-3) en peso, se mezclan homogéneamente a 3000-4000 rpm durante 10-30 min y se funden homogéneamente a 4000-6000 rpm durante 6-30 min, y durante el proceso de fusión, se mantiene la temperatura a 75-85 °C.
12. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde, en la etapa (2), la temperatura del gotero es de 70-100 °C; la frecuencia de vibración es de 50-300 Hz; la aceleración es de 3,5-4,5 g; la presión de goteo es de 100-300 kPa (1,0-3,0 bares); y la velocidad de goteo es de 10-40 kg/h.
13. La preparación de acuerdo con la reivindicación 9, en donde, en la etapa (3), el gas refrigerante se selecciona entre aire, nitrógeno y gas inerte; la temperatura del gas refrigerante es de 0 a -150 °C; el tamaño de partícula es de 1,0 mm-2,0 mm.
14. El método de preparación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9-13, en donde dicho método puede comprender adicionalmente una etapa (4) de desecación: se utiliza un dispositivo de desecación en lecho fluidizado para realizar la desecación a de -20 a 90 °C, durante 1-4 horas, obteniéndose una píldora de gota en blanco.
15. El método de preparación de acuerdo con la reivindicación 14, en donde, en la etapa (4), se utiliza el método de desecación de temperatura por gradiente ascendente de la siguiente manera: se somete a fluidificación a de -20 a 30 °C, se deseca a 15-35 °C durante 10-120 min, se deseca a 35-55 °C durante 10-60 min, se deseca a 55-100 °C durante 0-60 min.
16. La composición de medicina tradicional china de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 para su uso en el tratamiento del infarto agudo de miocardio y la isquemia aguda de miocardio.
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