EA025307B1

EA025307B1 - Применение медицинской композиции в приготовлении лекарственного средства для вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ибс) у пациентов с диагнозом стенокардия ii или iii степени по классификации канадского кардиоваскулярного общества

Info

Publication number: EA025307B1
Application number: EA201300159A
Authority: EA
Inventors: Сидзюн Ян; Найфен Ву; Кайджинг Ян; Хе Сюн; Жисин Гуо; Гуогуан Жу; Вейвей Лю; Либин Жао; Рюйжи Люо
Original assignee: Тасли Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Priority date: 2010-08-06
Filing date: 2011-08-08
Publication date: 2016-12-30
Also published as: NZ606595A; SG187715A1; EA201300159A8; JP6030556B2; MX353834B; DK2601958T3; EP2601958B1; MX2013001298A; ES2624285T3; CN103068398B; US20130196005A1; EP2601958A1; US9072745B2; KR20130073938A; JP2016183201A; WO2012016549A1; AU2011288044B8; BR112013002814B1; HK1175994A1; CA2807283C

Abstract

Предложено применение медицинской композиции из экстракта Radix salvia Miltiorrhiza и Radix Notoginseng, при этом соотношение массы экстракта Radix salvia Miltiorrhiza и Radix Notoginseng к борнеолу составляет (8-15):1 в расчете на сухой вес экстрактов Radix salvia Miltiorrhiza и Radix Notoginseng, в частности использование композиции из шалфея краснокорневищного (Salvia Miltiorrhiza) в приготовлении лекарственных препаратов для вторичной профилактики ишемической болезни сердца со стабильной стенокардией и снижения серьезных сосудистых осложнений.

Description

Область техники изобретения

Настоящее изобретение относится к использованию составного лекарственного средства в приготовлении лекарственного препарата для профилактики ишемической болезни сердца (ИБС), в особенности к использованию традиционного составного китайского лекарственного препарата в приготовлении лекарственного препарата для профилактики ИБС.

Предпосылки создания изобретения

Коронарная атеросклеротическая болезнь сердца (КАБС) относится к типу заболеваний сердца, которые вызываются стенозом сосудов или обструкцией сосудов из-за коронарного атеросклероза или(и) ишемией/гипоксией миокарда или некрозом миокарда из-за изменений функции коронарной артерии (например, спазма). Все это вместе называется коронарной недостаточностью сердца (сокр. КНС), также называется ишемической болезнью сердца (ИБС). ИБС известна как наиболее распространенный тип патологии органа, вызванной атеросклерозом, которая также является распространенным заболеванием, причиняющим серьезный вред здоровью человека.

В общем, ИБС вызывается коронарным атеросклерозом. Проявление ИБС усиливается с возрастом. Чем старше пациенты, тем тяжелее становится заболевание. Как подтверждают некоторые данные, начиная с 40 лет возможность появления ИБС увеличивается на 1 раз с каждыми 10 годами жизни. Коронарный атеросклероз развивается более стремительно у мужчин после 50 или у женщин после 60. Аналогично с возрастом увеличивается риск инфаркта миокарда. Недавно появилась тенденция к появлению ИБС в более раннем возрасте. В настоящее время процентная доля молодых людей в возрасте до 35 лет, страдающих ИБС, увеличивается, а самому молодому пациенту было всего лишь 20 лет. Из-за своей высокой частоты появления и смертности ИБС стала болезнью, серьезно угрожающей здоровью людей. Поэтому она называется первым убийцей людей. Поскольку симптомы практически не наблюдаются до проявления ИБС, результаты некоторых патентов будут невероятно плохими без своевременной неотложной терапии. Соответственно в отношении ИБС профилактика намного более важна, чем лечение.

Обычно профилактика ИБС включает первичную профилактику, вторичную профилактику и тройную профилактику. Указанная первичная профилактика нацелена на население из группы риска, которое еще не заболело ИБС, вторичная профилактика ориентирована на пациентов с начальной стадией ИБС, а тройная профилактика предназначена для предотвращения возникновения прогресса ИБС и осложнений после него. На практике профилактика приобрела очень большое значение как для пациентов с ИБС, так и населения высокой группы риска заболевания ИБС, Вторичная профилактика подразумевает обнаружение, диагностирование и лечение пациентов с ИБС на ранней стадии. Целью вторичной профилактики является снятие симптомов, предотвращение прогресса заболевания, улучшение прогноза и устранение повторного появления ИБС. В настоящее время для вторичной профилактики ИБС используется два основных средства: первое - нахождение и контролирование факторов риска, а второе - надежная и продолжительная терапия лекарственными препаратами.

Профилактика ИБС должна полностью фокусироваться на различных факторах, в том числе диете, физических упражнениях, лекарственных средствах и управлении факторами риска и т. д. В частности, целью профилактики для больных ИБС является снятие симптомов заболевания, предотвращение ее прогресса и устранение повторного появления. Профилактика ИВС включает два основных принципа АВΟΌΕ, которые встречаются на каждом этапе заболевания. Только при упорном выполнении вторичной профилактики лечение эффективно фокусируется на причинах заболевания, действенно снижая риск рецидива.

В первом принципе ΑΒΟΌΕ вторичной профилактики ИБС А представляет собой аспирин, главный эффект которого заключается в предотвращении формирования атеросклероза через противодействие агрегации и выпуску тромбоцитов, а также улучшение баланса простагландина и тромбоксана А2. В клинических условиях профилактическое применение таблеток аспирина с энтеросолюбильным покрытием, 100 мг в день, может предотвратить повторное появление ИБС. В представляет собой гипертензию, которая может не только ускорить прогресс атеросклероза, но также увеличить его масштаб. Чем выше кровяное давление, тем больше возможность появления или повторного появления ИБС. Эффективное снижение кровяного давления может предотвратить повторное появление ИБС. С представляет собой гиперлипидемию. С одной стороны, гиперлипидемия снижает количество крови, поступающей в мозг, делая кровь густой и замедляя кровоток, с другой стороны, она разрушает эндотелий сосудов до такой степени, что она откладывается на стенках сосудов и формирует атеросклеротические бляшки. Все это непосредственно вызывает возникновение и развитие сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Ό означает диабет. Более 80% случаев диабета приводят к аномальному липидному обмену, который зачастую сопровождается сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями, например атеросклерозом и гиперлипидемией. Тем временем, увеличенное содержание глюкозы в крови усиливают густоту и свертывание крови, делая диабет склонным к развитию ИБС. Е означает реабилитационное обучение. Распространенность просвещения относительно профилактики гипертензии, ИБС и атеросклероза должна увеличиваться сетевой оглаской, свободным распространением материалов и регулярным инструктированием по реабилитации. Из-за активного вмешательства факторов риска пациенты желают терпеливо принимать длительные профилактические средства и имеют актив- 1 025307 ную позицию к медикаментозному лечению. Во втором принципе ЛВСЭЕ вторичной профилактики ИБС А означает активные физические упражнения. Правильная физкультура не только увеличивает потребление жира, но также снижает отложение холестерина в организме и улучшает чувствительность к инсулину. Она полезна в следующих аспектах: предотвращение ожирения, контроль массы тела, усиление функции циркуляции, регулирование уровня жиров крови, снижение кровяного давления и уровня тромбоцитов, что вместе, как известно, составляет активные меры профилактики ИБС. Для больных не подходят энергичные упражнения, например спринт и скалолазание. Рекомендуются аэробные упражнения, например бег трусцой, ходьба, гимнастика и тайцзы. В означает контроль массы. Следует поддерживать индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне 18,5-24, 9 кг/м², а обхват талии - менее 90 см. С означает прекращение курения. По имеющимся данным в сигаретах находится более 3000 видов вредных веществ. При вдыхании никотина в организм он стимулирует автономную нервную систему, вызывает судороги сосудов, учащает сердцебиение, увеличивает кровяное давление и уровень холестерина в крови, таким образом, ускоряя процесс атеросклероза. Ό означает обоснованную диету. Пища должна быть разнообразной и основанной на злаках. Диета, рекомендуемая пациентам, выглядит следующим образом: ежедневно употреблять больше пищи, богатой магнием, например зерновые культуры, орехи, морские водоросли, больше пищи, насыщенной целлюлозой, например овощи, бананы и картофель, молоко, бобы и другие продукты, надлежащее количество яиц и частое употребление постного мяса, меньше жирного мяса, свиной шкурки, копыт и мясных блюд. Прием пищи и физическая активность должны быть сбалансированными, также необходимо поддерживать правильную массу тела. Еда должна быть соленой и не содержать сахара, количество соли необходимо снизить до 6 г в день. Е означает эмоциональную стабильность. Оптимистическое и устойчивое эмоциональное состояние наряду с комфортным и сбалансированным настроем является не только важным фактором профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, но и ключом и секретом к долгой жизни.

Клинически ИБС разделена на пять типов в соответствии с местом и размером их протекания, степенью закупоривания сосудов и скоростью прогрессирования, размером и степенью ишемии миокарда.

1. Латентная ИБС, также известная как бессимптомная ИБС, относится к тем пациентам, у которых ЭКГ, хотя и не показывает никаких симптомов, отображает изменения в ишемии миокарда со спадом сегмента ЗТ, сниженную сглаженную или инвертированную Т-волну в покое или после стресс-теста сердца.

2. ИБС со стенокардией относится к пациентам, страдающим от приступообразной загрудинной боли, вызванной транзиторной ишемией миокарда.

3. ИБС с инфарктом миокарда имеет серьезные симптомы из-за некроза/ишемии миокарда, вызванной закупоркой коронарной артерии.

4. ИБС с сердечной недостаточностью и аритмией имеет симптомы увеличения сердца, сердечной недостаточности и аритмии, вызванных фиброзом миокарда и увеличением сердца из-за длительной хронической ишемии миокарда.

5. ИБС с мгновенной смертью всегда приводит к мгновенной смерти в основном из-за остановки сердца, вызванной в большинстве случаев тяжелой аритмией из-за электрофизиологического нарушения, сформировавшегося локально в ишемическом миокарде, например желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков.

В настоящее время блокаторы β-рецепторов в основном используются для профилактики ИБС со стенокардией. Они предотвращают приступ стенокардии, снижая потребление кислорода миокардом в условиях физических упражнений и напряжения. Его главным противопоказанием является бронхоспазм, брадикардия и декомпенсированная сердечная недостаточность. Следовательно, у пациентов с астмой или другими обструктивными заболеваниями дыхательных путей блокатор β-рецепторов только ухудшит состояние.

Недавно средства, используемые для профилактики опасных сосудистых осложнений, фокусировались на антитромбоцитарных агентах. Они оказывают действие ингибирования адгезии, агрегации и секреции тромбоцитов через механизм ингибирования обмена арахидоновой кислоты и увеличения уровня циклического аденозинмонофосфата тромбоцитов. Их главным побочным эффектом является кровотечение. Поэтому, они не используются для пациентов, страдающих от нарушения функции свертывания крови или язвенных болезней.

Настоящее изобретение относится к композиции из шалфея краснокорневищного (ЗаМа Μίΐΐίοτιΐιίζα). приготовленного по рецепту врача, которая была разработана на основании как теории традиционной китайской медицины (ТКМ), так и современных фармацевтических исследованиях. Согласно теории ТКМ патологическим основанием спертости в груди и сердечной боли является отсутствие поддержания циркуляции крови в сердце, вызванное застоем кровяного стаза в сосудах сердца и плохая циркуляция крови. После длительных фармакологических испытаний и клинических исследований посредством подбора формулы автор настоящего изобретения разработал вышеупомянутую композицию из шалфея краснокорневищного (ЗаМа ΜίΙΙίοτΓΗίζα), приготовленного по рецепту врача, для активации кровотока с помощью устранения стаза, снятия боли с помощью ослабления спертости в груди и оживления

- 2 025307 ароматическими травами. В данной композиции §аМа Μί11ίοπΉίζ;·ι используется в качестве главного компонента, Рапах ΝοΙο§ίη5οη§ - в качестве второстепенного компонента, а борнеол - в качестве вспомогательного вещества. Клинически он в основном используется для лечения ИБС со стенокардией.

Краткое изложение сущности изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение возможности использования китайской медицинской композиции в приготовлении медикаментов для вторичной профилактики инфаркта миокарда. Указанная вторичная профилактика инфаркта миокарда включает в себя вторичную профилактику ИБС со стенокардией и снижение появления и рецидива серьезных сосудистых осложнений. Указанная китайская медицинская композиция состоит из экстракта БаМа Μί11ίοπΉίζ;·ι (даньшень) и Рапах ΝοΙο^ίηкепд (саньци) и борнеола (бинпянь) в массовом соотношении (8-15):1, где масса экстракта δ;·ι1νί;·ι Μίΐΐίοτιΐιί/а (даньшень) и Раηаx ШЮщпкепд (саньци) является сухим весом.

В соответствии с настоящим изобретением указанная вторичная профилактика ИБС со стенокардией означает вторичную профилактику ИБС со стабильной стенокардией. Указанная китайская медицинская композиция усиливает переносимость физической нагрузки и увеличивает общее время физических нагрузок пациентов с ИБС со стабильной стенокардией. Кроме того, указанная китайская медицинская композиция может отсрочить спад сегмента БТ или увеличить интервал между спадами, отсрочить время возникновения стенокардии или увеличить интервал между приступами у пациентов с ИБС с индуцированной стабильной стенокардией, снизить частоту приступов стенокардии, потребление нитроглицерина и улучшить качество жизни у пациентов с ИБС со стабильной стенокардией. Также указанная вторичная профилактика ИБС со стабильной стенокардией включает в себя улучшение биохимических параметров следующим образом: натрийуретический пептид типа В (ΒΝΡ), С-реактивный белок, липопротеин фозфолипаза А2 (Ьр-РЬА2) и гомоцистеин (НСУ). Недавно многие исследования показали, что ΒΝΡ, СКР, Ьр-РЬА2 и НСУ принимают участие в патогенезе ИБС, и что они скорей всего являются важными факторами, приводящими к локальной воспалительной реакции при ИБС. Эти биохимические параметры повышены у пациентов с ИБС. Как показали исследования настоящего изобретения, вышеупомянутая китайская медицинская композиция может эффективно снизить указанные повышенные биохимические параметры, и что существует достоверная разница между биохимическими параметрами после и до лечения (Р<0,01).

В соответствии с настоящим изобретением указанная китайская медицинская композиция может использоваться в сочетании с блокаторами β-рецепторов при вторичной профилактике ИБС со стабильной стенокардией. К указанным β-блокаторам относятся, помимо прочих, пропранолол, пиндолол, тимолол, метопролол (Ве!а1ое®) и ацебутолол, предпочтительно Ве1а1ое®. Кроме того, использование указанной китайской медицинской композиции в сочетании с другими или появляющимися блокаторами βрецепторов должно быть включено в объем изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением указанное снижение возникновения и повторного возникновения серьезного сосудистого осложнения (ССО) в частности относится к уменьшению случаев возникновения или повторного возникновения серьезных осложнений, например смерь, инфаркт миокарда и ишемический шок и т. д., у пациентов с ИБС. Кроме того, сюда входит снижение потребности в аортокоронарном шунтировании (АКШ), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и ангиокардиографии.

В соответствии с настоящим изобретением указанная китайская медицинская композиция может использоваться в сочетании с антитромбоцитарными агентами для снижения возникновения и повторного возникновения серьезных сосудистых осложнений. К указанным антитромбоцитарным агентам относятся, помимо прочих, аспирин, ацеметацин, троксерутин, дипиридамол, цилостазол, тиклопидина гидрохлорид и озагрель натрия, предпочтительно аспирин. Кроме того, использование указанной китайской медицинской композиции в сочетании с другими или появляющимися антитромбоцитарными агентами должно быть включено в объем настоящего изобретения.

В соответствии с настоящим изобретением указанная китайская медицинская композиция состоит из экстракта КаЛх каМа Μί11ίοιτΗίζ;·ι и ВаШх ШЮщпкепд и борнеола (бинпянь) предпочтительно в массовом соотношении (9-10):1, где масса экстракта ВаШх каМа ΜίΙΙίθΓΓΗί/а и ВаШх ШЮщпкепд является сухим весом. Указанный экстракт ВаШх каМа ΜίΙΙίθΓΓΗί/а и ВаШх ШЮщпкепд приготавливается одновременным экстрагированием ВаШх каМа ΜίΙΐίοΓΓΗί/а и ВаШх ШЮщпкепд. Массовое соотношение лекарственного сырья ВаШх каМа ΜίΙΐίοΓΓΗί/а и ВаШх ШЮщпкепд. используемого в качестве исходного материала, составляет (3-7):1, предпочтительно (4-6):1, наиболее предпочтительно 5:1. Указанный экстракт КаШх каМа ΜίΙΙίθΓΓΗί/а и ВаШх ШЮщпкепд может быть приготовлен с помощью традиционных методов экстрагирования, предпочтительно с помощью метода экстрагирования слабощелочным водным раствором. Предпочтительно указанный слабощелочной водный раствор является водным раствором со значением рН, равным или больше 8, предпочтительнее значение рН 8-9, наиболее предпочтительно значение рН равно 8. Например, указанный экстракт ВаШх каМа ΜίΙΙίθΓΓΗί/а и ВаШх ШЮщпкепд приготавливается по методу, состоящему из следующего: экстрагирование измельченных ВаШх каМа ΜίΙΙίθΓΓΗί/а и КаШх ШЮщпкепд водой или слабощелочным водным раствором, фильтрация, надлежащая концентрация

- 3 025307 фильтрата, выполнение осаждения спиртом с помощью добавления спирта в концентрированный раствор, настаивание, восстановление полученной надосадочной жидкости и концентрация до получения экстракта.

В соответствии с настоящим изобретением указанный экстракт КаЛх заЮа ΜιΙΙιογγΗιζπ и КаЛх Νο1одтзеп§ приготавливается по методу, состоящему из следующих этапов:

а. экстрагирование измельченных КаЛх заЫа ΜίΙΙίοΓΓΗίζα и КаЛх ШЮщпзепд водой или слабощелочным водным раствором 2-3 раза, при этом количество каждый раз в 4-8 раз больше массы лекарственного сырья КаФх заМа ΜιΙΙιογγΗιζπ и РаШх ШЮщпзепд. фильтрация экстракта, смешивание фильтрата и надлежащая концентрация фильтрата;

б. добавление спирта в высокой концентрации в концентрацию раствора для получения окончательной концентрации спирта 50-85 об.%, настаивание для осуществления осаждения, фильтрация надосадочной жидкости, восстановление спирта из надосадочной жидкости и концентрация для получения экстракта.

При этом на этапе (а) поддерживается температура указанного экстрагирования предпочтительно 60-120°С. Указанное значение рН слабощелочного водного раствора больше или равно 8, предпочтительно 8-9, наиболее предпочтительно 8. Указанный слабощелочной водный раствор - это предпочтительно водный раствор бикарбоната натрия в концентрации 0,3-1 вес.%, наиболее предпочтительно водный раствор бикарбоната натрия в концентрации 0,45 вес.%. Указанный фильтрат концентрируют до экстракта в соотношении объема экстракта (л) до введенной массы лекарственного сырья (кг) 1:(0,7-1,3).

На этапе (б) для осуществления осаждения используется спирт. Указанная окончательная концентрация концентрированного раствора предпочтительно составляет 50-80 об.%. Указанная относительная плотность полученного экстракта составляет 1,15-1,45.

В соответствии с настоящим изобретением китайская медицинская композиция может быть приготовлена в любом виде фармацевтической лекарственной формы в соответствии с традиционной или часто используемой процедурой, например микропилюля, пилюля, капсула, суспензия, инъекция, сироп, настойка, порошок, лекарственный чай, локальный медицинский раствор, спрэй, суппозиторий, микрокапсула или другая фармацевтически приемлемая лекарственная форма, предпочтительно микропилюля. Микропилюля состоит из указанной медицинской композиции и матричного вспомогательного вещества.

В соответствии с настоящим изобретением указанная микропилюля состоит из указанной китайской медицинской композиции и матричного вспомогательного вещества.

Предпочтительно матричное вспомогательное вещество выбирается из РЕС-4000 или РЕС-6000. Массовое соотношение указанной китайской медицинской композиции и матричного вспомогательного вещества составляет (0,2-0,8 ):1, предпочтительно (0,29-0,7):1, предпочтительнее (0,5-0,6):1.

В соответствии с настоящим изобретением указанная микропилюля, состоящая из китайской медицинской композиции, может быть приготовлена с помощью традиционных методов, известных в для прототипов, а также следующего метода: тщательно перемешать указанную китайскую медицинскую композицию с матричным вспомогательным веществом, расплавить с помощью нагрева, перенести расплавленный раствор в резервуар для стекания, дать расплавленному раствору стечь в жидкий парафин с низкой температурой, удалить остаточный парафин и выбрать для получения окончательного изделия. При этом поддерживается температура плавления 60-100°С, предпочтительно 75-85°С, а температура жидкого парафина - предпочтительно 5-15°С.

В соответствии с настоящим изобретением указанное матричное вспомогательное вещество является натуральным вспомогательным веществом микропилюли, полученным из растения, в которую входит по меньшей мере один тип матричного вспомогательного вещества и по меньшей мере один тип пластифицирующего вспомогательного вещества.

В соответствии с настоящим изобретением указанное матричное вспомогательное вещество может быть выбрано из группы, состоящей из фармацевтически приемлемой Ό-рибозы, фруктозы, ксилозы, фукозы, раффинозы, мальтозы, агарозы, эфира сахарозы, Ό-рибоновой кислоты-γ-лактона, эритрита, сорбита, ксилита, арабита, изомальтитола, лактита, яблочной кислоты, стерина, шеллака, фенилэтилен гликоля, полиоксиэтилен эфира, также вышеуказанные составы содержат гидратную воду.

Кроме того, указанное пластифицирующее вспомогательное вещество выбирается из группы, состоящей из пептизированного крахмала, карбоксиметилкрахмала, аравийской камеди, декстрана, камеди сесбании, каррагинана, трагакантовой камеди, фурцелларана, трагаканта, тамариндовой камеди, пектина, ксантановой камеди, альгиновой кислоты и ее солей, агара, лактозы, глицерилмоностеарата, полиоксиэтиленмоностеарата, натрий-карбоксиметилцеллюлозы с поперечной молекулярной связью и двуокиси кремния.

В соответствии с настоящим изобретением, если существующее или появляющееся синтетическое матричное вспомогательное вещество и пластифицирующее вспомогательное вещество имеют схожее качество с вышеуказанными вспомогательными веществами природного происхождения, и если они имеют характеристики безопасности без токсичности, они могут заменять вышеуказанные матричное вспомогательное вещество и пластифицирующее вспомогательное вещество натурального растительного

- 4 025307 происхождения при использовании микропилюли.

В соответствии с настоящим изобретением соотношение вышеуказанного матричного вспомогательного вещества к пластифицирующему вспомогательному веществу составляет 1:0-1:1,5, предпочтительно 1:0,1-1:0,9, наиболее предпочтительно 1:0,1-1:0,5.

В соответствии с настоящим изобретением метод использования вышеуказанного матричного вспомогательного вещества и пластифицирующего вспомогательного вещества в качестве вспомогательных веществ состоит из следующих основных этапов:

а. выберите один или несколько типов вышеуказанного(ых) матричного(ых) вспомогательного(ых) веществ(а) или добавьте один или несколько легкоплавких матричных вспомогательных веществ с одним или несколькими типами вышеуказанного(ых) пластифицирующего(их) вспомогательного(ых) веществ(а), хорошо смешайте;

б. поместите полученное хорошо смешанное матричное вспомогательное вещество или его смесь в резервуар для стекания, в который добавлен медицинский экстракт, и продолжайте хорошо перемешивать со вспомогательным веществом;

в. нагрейте полученную смесь до того, как она хорошо расплавится, расплавленный раствор должен стечь в охлаждающую жидкость, после затвердевания просейте пилюли;

г. удалите с поверхности охлаждающую жидкость, вытерев ее или с помощью центрифуги;

д. высушите пилюли при низкой температуре для получения изделия.

В вышеописанном методе приготовления микропилюль массовое соотношение указанного матричного вспомогательного вещества к пластифицирующему вспомогательному веществу составляет 1:01:1,5, предпочтительно 1:0,1-1:0,9, наиболее предпочтительно 1:0,1-1:0,5. Массовое соотношение матричного вспомогательного вещества к активным ингредиентам составляет 1:0,1-1:1, предпочтительно 1:0,1-1:0,6, наиболее предпочтительно 1:0,2-1:0,4.

В вышеописанном методе приготовления микропилюль время смешивания активного ингредиента и матричного вспомогательного вещества составляет 10-30 мин. Температура нагревания, плавления (или стекания) после тщательного перемешивания активного ингредиента с матричным вспомогательным веществом поддерживается при 45-95°С, предпочтительно 60-95°С. Охлаждающая жидкость является жидким парафином, метилсиликоновым маслом или растительным маслом (например, соевое масло или касторовое масло), предпочтительно жидкий парафин или метилсиликоновое масло. Температура охлаждающей жидкости 20-30°С, предпочтительно 0-18°С. Внутренний диаметр капельницы 1,0-4,0 мм, предпочтительно 1,2-2,5 мм. Чем меньше разница значений между внутренним и внешним диаметрами капельницы, тем лучше пилюли будут стекать.

В соответствии с настоящим изобретением указанная микропилюля может быть приготовлена с использованием охлаждающего воздуха вместо охлаждающей жидкости. Применяемый механизм и метод четко описаны в китайской патентной заявке 200710060640,1 (название: Способ приготовления микропилюли с помощью холодного воздуха и оборудование, использующее данный метод, дата публикации: 8 октября 2008 г., публикация № ΟΝ 101279220А), китайской патентной заявке 200710060641.6 (название: Оборудование для приготовления пилюли с помощью холодного потока воздуха и уловленного охлаждающего газа, дата публикации: 30 июля 2008 г., публикация № ΟΝ 101229099А) и китайской патентной заявке 200710060642.0 (название: Оборудование для приготовления драже с помощью воздуха, охлажденного холодной ловушкой, дата публикации: 8 октября 2008 г., публикация № ΟΝ 101279221А). Эти документы включены в настоящую заявку посредством ссылки.

В соответствии с настоящим изобретением указанная микропилюля может быть покрыта вводным материалом в соответствии с теоретическим увеличением массы 3-6 мас.%, предпочтительно 4 мас.%. Фактическое увеличение массы из-за покрытия не должно быть менее 80% теоретического увеличения массы.

В соответствии с настоящим изобретением указанная микропилюля может быть покрыта или не покрыта. В целях удобства применения указанные микропилюли могут быть помещены в капсулу.

Клиническое испытание

На стадии II клинического испытания было проведено двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное, многоцентровое, параллельно контролируемое клиническое испытание для оценки безопасности и эффективности указанной китайской медицинской композиции (под кодом Т89-0050001-АИ) по настоящему изобретению на пациентах с хронической стабильной стенокардией. Целью данной фазы клинического исследования было подтверждение эффективности указанной клинической медицинской композиции на пациентах с хронической стабильной стенокардией, а также оценка эффективности указанной китайской медицинской композиции через увеличенное время физической нагрузки в тестах на переносимость физической нагрузки (ТПФН) в соответствии со Стандартным протоколом Брюса. Второй целью была оценка безопасности и переносимости указанной китайской медицинской композиции у пациентов с хронической стабильной стенокардией.

В Австралии и Новой Зеландии был проведен предварительный тест после утверждения Управлением по лекарственным препаратам Австралии (Управление по контролю за изделиями медицинского

- 5 025307 назначения Австралии). Проект настоящего испытания был в основном таким же, что и испытания в США (под кодом Т89-005-0003-и8), за исключением того, что в настоящем исследовании было всего две группы: группа, принимавшая плацебо, испытуемая группа (375 мг указанной китайской медицинской композиции, приготовленного в соответствии с примером 11, два раза в день).

Этим исследованием руководила Клиническая исследовательская организация Австралии и управляли компьютерные и сетевые службы. В австралийском Центре и новозеландском Центре принимало участие в общем 110 пациентов. Это испытание началось в мае 2008 г. и завершилось в июле 2009 г. Испытание с последним пациентом завершилось в мае 2009 г.

Это научно-исследовательское испытание состояло из двух частей: первая часть - двукратное 2недельное исследование со скринингом пациентов по исходным значениям ТПФН на две группы, другое было 8-недельним двойным слепым, плацебо контролируемым и рандомизированным исследованием, т.

е. испытанием с использованием беговой дорожки, когда абсорбция лекарственного средства достигла пика и минимума своей волны на 4-й и 8-й неделе.

Пациенты с умеренной хронической стабильной стенокардией возрастом 18-80 лет и диагнозом стенокардия степени 2 или степени 3, поставленным Канадским кардиоваскулярным обществом (ККО), могли проходить ТПФН в соответствии со Стандартным протоколом Брюса. Кроме тех, кому было разрешено принимать лекарственные препараты краткосрочного действия, например нитроглицерин, βблокаторы или блокаторы кальциевых каналов в течение 14-дневного этапа скрининга, пациенты должны были приостановить прием лекарственных препаратов, которые они ранее принимали для лечения стенокардии. На этапе скрининга пациенты должны проходить серию осмотров: анамнез пациента, физический осмотр, электрокардиограмма в покое, измерение кровяного давления, сердечного ритма и обследование объектов клинической проверки. Пациенты, допущенные к включению в исследование, должны были иметь детальный анамнез инфаркта миокарда (ИМ) или острой коронарной недостаточности, которая была диагностирована неинвазивными методами или с помощью ангиографии. Кроме того, их симптомы должны поддерживать диагноз хронической стенокардии, и/или пациенты со стенокардией имели в прошлом реакцию аномалии движений и/или изменения в ЭКГ. Более того, подходящие пациенты должны были иметь ограниченную спортивную дееспособность (максимальный показатель ТЕИ (общая продолжительность физической нагрузки) в Стандартном протоколе Брюса составляет 3-7 мин), что должно быть подтверждено на 7-й и 0-й день. В тесте на переносимость, однако, разница между двумя тестами не могла быть выше 15% более продолжительного теста. После двух визитов на 7-й и 0-й день подходящие пациенты были в произвольном порядке распределены на группы.

В общем, 10 пациентов было включено и распределено на 1 и 2 группы лечения. На двойном слепом этапе пациенты должны записывать частоту приступов стенокардии и дозировку нитроглицерина с краткосрочным действием в свою ежедневную карту. В соответствии со Стандартным протоколом Брюса ТПФН выполнялся на 28-й день (пик волны, 1-2 ч после принятия лекарства), 29-й день (минимум волны, 11-13 ч после принятия лекарства), 56-й день (пик волны) и 57-й день (минимум волны).

В соответствии с оригинальным планом по меньшей мере 70 пациентов с хронической стабильной стенокардией должно быть включено в исследование, 60 из них должны пройти испытание, по 30 субъектов в каждой группе. Однако, поскольку исследователи не смогли предвидеть трудности зачисления субъектов в Австралии и Новой Зеландии до прекращения испытания, в группы было зачислено всего 10 субъектов. Среди этих пациентов только 3 субъекта не нарушили соглашение или досрочно не вышли из исследования, но они не составляли какой-либо достоверности для оценки эффективности.

Оценка безопасности может быть осуществлена на всех пациентах, получавших лечение. В настоящем исследовании не выявлено каких-либо серьезных нежелательных явлений (СНЯ) в отношении испытуемого препарата, которые были бы зафиксированы в документах о безопасности применения указанной китайской медицинской композиции.

I. Клиническое испытание. 1. Т89-005-0003-И8.

1.1.1 План испытания.

Название 89-005-0003-И8 - Фаза II, двойное слепое, плацебо контролируемое, рандомизированное, многоцентровое исследование в параллельных группах для оценки эффективности и безопасности Т89 у пациентов с хронической стабильной стенокардией. Схема испытания показана на фиг. 1. В данном научно-исследовательском испытании принимало участие всего 125 пациентов мужского и женского пола в возрасте 18-75 лет, испытание контролировалось компанией 1С8, клинической исследовательской организацией США. Зачисленные пациенты были распределены между 15 медицинскими центрами в США. После их утверждения Наблюдательным советом Института (НСИ) план испытания был подан в Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами. Первый пациент был зачислен в марте 2008 г., а последний визит последнего пациента произошел 22 декабря 2009 г.

Целевой популяцией испытания были пациенты мужского и женского пола с умеренной хронической стабильной стенокардией, в возрасте 18-80 лет, и диагнозом стенокардия степени 2 или степени 3, поставленным Канадским кардиоваскулярным обществом (ККО). Пациенты, допущенные к включению в исследование, должны были иметь детальный анамнез инфаркта миокарда (ИМ) или острой коронарной недостаточности, которая была диагностирована неинвазивными методами или с помощью ангиографии.

- 6 025307

Кроме того, их симптомы должны были поддерживать диагноз хронической стенокардии, и/или пациенты со стенокардией имели в прошлом реакцию аномалии движений и/или изменения в ЭКГ. Кроме тех, кому было разрешено принимать лекарственные препараты краткосрочного действия, например нитроглицерин, блокаторы β-рецепторов или блокаторы кальциевых каналов в течение 14-дневного этапа скрининга ранее, пациенты должны были приостановить прием лекарственных препаратов, которые они ранее принимали для лечения стенокардии. Более того, подходящие пациенты должны были иметь ограниченную спортивную дееспособность (максимальный показатель ΤΕΌ в Стандартном протоколе Брюса составляет 3-7 мин), что должно быть подтверждено на -7-й и 0-й день. В тесте на переносимость, однако, разница между двумя тестами не могла быть выше 15% более продолжительного теста. После двух визитов на 7-й и 0-й день подходящие пациенты были в произвольном порядке распределены на группы.

Принимающие участие пациенты в произвольном порядке были распределены на 3 группы лечения: группу, принимавшую плацебо, группу с низкой дозировкой и группу с высокой дозировкой (0,125 или 187,5 мг, испытуемый препарат был приготовлен по методу примера 11, вводился один раз в 12 ч и имел дневную дозу 0,250 и 375 мг). Другие принимаемые одновременно лекарственные препараты для лечения стенокардии были отменены. При необходимости применялись нитроглицерин, вид блокатора βрецептора и блокаторы кальциевого канала краткосрочного действия. Продолжительность лечения составляла 8 недель.

На двойном слепом этапе пациенты должны записывать частоту приступов стенокардии и дозировку нитроглицерина с кратким эффектом в своей дневной карте. В соответствии со Стандартным протоколом Брюса ТПФН выполнялся на 28-й день (пик волны, 1-2 ч после принятия лекарства), 29-й день (минимум волны, 11-13 ч после принятия лекарства), 56-й день (пик волны) и 57-й день (минимум волны).

1.1.2. Контроль исследования.

Вся фаза II клинического испытания выполнялась со строгим соблюдением требований надлежащей клинической практики. Перед распределением лекарственных препаратов в исследовательском (их) центре(ах) была проведена программа обучения исследователей, также начались программа обучения надлежащей клинической практике и визиты в исследовательский(е) центр(ы). В исследовании все отчеты о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) должны пересматриваться Наблюдательным советом Института (НСИ). Поскольку в связи с испытуемыми препаратами и планом исследования СНЯ не возникло, соответствующих предложений от НСИ в течение всего испытания не поступало. Никакие рекламные материалы, например буклеты, телевизионные сценарии и брошюры, не выдавались на руки до их утверждения НСИ. Все пациенты, желающие принять участие в исследовании, должны были дать и подписать информированное согласие. Клинический инспектор клинической исследовательской организации выполнил мониторинг всех центров. Помимо этого заявитель и клиническая исследовательская организация провели внешнюю проверку и выполнили программу обучения соответствующих лиц.

1.1.3. Определение размера образца.

На основании предположения о нормальном распределении данных по ТПФН и отдельных стандартных отклонений по 90 субъектам каждая группа должна была насчитывать по 30 исследуемых пациентов, а показатель эффективности должен был составлять 80% с тем, чтобы определить разницу ΤΕΌ в рамках 30 субъектов между группой, получавшей китайскую медицинскую композицию в дозировке 187,5 мг, и группой, получавшей плацебо, в основных конечных результатах. С учетом 20% уровня выбывающих из испытания было подсчитано, что в группы должно войти 36 пациентов.

1.1.4. Анализ данных.

Все данные были введены по два раза в программное обеспечение СКР21 (ПМкук5.0), предоставленное третьей стороной. Требовалось по меньшей мере двое независимых лиц, вводящих данные, под контролем администратора данных. Перед прекращением сбора данных должна была быть выполнена вся работа, в том числе обзор регистрационной карты пациента, запрос на корректировочные формуляры, проверка ошибок и выверка данных. Перед завершением сбора данных комиссия по проверке данных должна осуществить двойной обзор решений и причин, почему пациенты были исключены из ТПФН или анализируемой группы предварительного исследования. Процесс раскрытия анонимности был разделен на два этапа: на первом этапе после завершения сбора данных раскрывался код группировки и происходило разделение на три группы А, В и С в соответствии со слепым кодом для выполнения анализа данных, на втором этапе уточнялось, какой метод лечения представляли три группы А, В и С соответственно.

Общая выборка анализируемой группы (ΙΤΤ).

Анализируемая группа ΙΤΤ включала в себя пациентов, которые хотя бы единожды проходили ТПФН. В табл. 1 представлены двое исключенных пациентов.

- 7 025307

Таблица 1

Субъекты, исключенные из анализируемой группы ΙΤΤ

№	Причина
101	1. Исходные данные ТПФН были неправильно установлены на машине для проведения ТПФН, только что купленной центром(ами), что было установлено клиническим инспектором после рандомизации первых пациентов. Результаты данных ТПФН были неверными. Позже функция снятия показаний машины была откорректирована, и данные других пациентов остались такими же. 2. Разница между двумя исходными данными составляла более 15%.
707	Пациент не болел стенокардией и не имел случаев стенокардии в прошлом. У него не было симптомов боли в груди или спада сегмента 8Т при проверке исходных данных и проведении ТПФН.

Анализируемая группа предварительного исследования (РРТ).

В анализируемую группу РРТ были включены пациенты, которые получали 8-недельное медикаментозное лечение, не нарушали план исследования, не принимали запрещенных препаратов и не имели хронического обструктивного легочного заболевания (ХОЛЗ). Пациентам, чьи данные были пропущены, было разрешено остаться в группе. Список пациентов, исключенных из РРТ, представлен в табл. 2 и 3.

Таблица 2

Субъекты, исключенные из анализируемой группы РРТ из-за отклонений в исходных данных

№	Критерии исключения
Исходные данные ТПФН более 7 мин, по меньшей мере, единожды	Разница между двумя исходными значениями составляла более 15%
101		а!
103	4
301	4
303		А
308		а)
310		Ί
311		а)
405		а/
412		)
415		а!

Таблица 3

Субъекты, исключенные из-за применения запрещенных сопутствующих препаратов

№	Запрещенные препараты
103	Метопролол+амлодипин
105	Случаи ХОЛЗ
НО	Случаи ХОЛЗ, полученное однодневное лечение аэрозольным препаратом 9 сентября 2009 г.
115	Карведилол+амлодипин+ранолазин
308	Случаи ХОЛЗ
311	Ранолазин
412	Метопролол+амлодипин
501	Атенолол + нифедипин
502	Без явных симптомов ХОЛЗ, но была возможность заболевания
504	Варфарин
708	Ранолазин
722	Случаи ХОЛЗ
1002	Случаи ХОЛЗ
ПОЗ	ХОЛЗ
1107	Варфарин
1108	Метопролол+амлодипин
1201	Ранолазин
1501	Метоп рол ол+амлоди пин+ранол ази н
1502	Ранолазин

Совокупность данных по безвредности.

В совокупность данных по безвредности входили данные о пациентах, которые принимали испытуемый препарат по меньшей мере один раз. Управление сокращенными данными или пропущенными значениями: для пациентов, у которых были пропущены данные на 57-й день, использовались последние предыдущие зафиксированные данные для замены пропущенного значения, кроме наблюдения исходных значений. В популяции ΙΤΤ 15 пациентов (12.2%) прекратили испытание из-за отсутствия теста на физическую нагрузку на 57-й день, 6 пациентов - из группы А (43 случая), 3 пациента - из группы В (37 слу- 8 025307 чаев) и 6 пациентов - из группы С (43 случая). Окончательным временем наблюдения 2 пациентов был 28-й день, 4 пациентов - 56-й день, а для 2 пациентов - 29-й день. Было 7 пациентов, у которых были пропущены данные по главному конечному результату на 57-й день, и которые были отмечены как не доступны, поскольку по ним были только исходные значения ТПФН.

1.1.5. Характеристики популяции.

Около 70% субъектов принадлежало к белой расе, средний возраст 60 лет. Явных различий в исходных значениях и характеристиках популяции между группами лечения не было. Статистика популяции и характеристики исходных значений представлены на фиг. 2, 3 и табл. 4.

Таблица 4

Статистические характеристики популяции в каждой группе лечения (анализируемая группа ΙΤΤ)

Характеристики	Н(Высокая дозировка) (п=40)	Е(низкая дозировка) (п=40)	Р(плацебо) (п-35)	сумма (л) (п-115)
Возраст, средний (стандартное отклонение) (год)	62.15*9.16	60,68*9.77	60.09*8.64	61,01*9.19
Возраст, процентная доля (%)
>60	23 (57,50)	24(60.00)	18(51,43)	65 (56.52)
<60	17(42.50)	16(40.00)	17(48.57)	50(43.48)
Пол, η (%)
Мужской	33 (82.50)	27(67.50)	19(54.29 )	79 (68.70)
Женский	7(17.50)	13(32.50)	16(45.71 )	36(31.30)
Раса, п(%)
Белая раса	31 (77.50)	27 (67.50)	24 (68.57)	82(71.30)
Черная раса	2 (5.00)	5(12.50)	6(17.14)	13(11.30)
Азиатская	2 (5.00)	2 (5.00)	1 (2.86)	5(4.35)
Другие	5(12.50)	6(15.00)	4(11,43)	15(13.05)
Рост, м, средний (стандартное отклонение)	1.74*0,12	1.70*0,11	1.69*0,10	1.71*0,11
Вес, кг, средний (стандартное отклонение)	97.13*21.82	90,27*21.07	92.67*23.32	93.39*22.03
исходные значения, средний (стандартное отклонение)	304.65*87.51	286.35*81,28	308.93*76.84	299.59*82.09

1.1.6. Результаты по эффективности.

Анализируемые группы ΙΤΤ и РРТ оценивались вместе. Без среднесрочного анализа оценки эффективности в данном испытании значение Р не требовало корректировки.

В соответствии со Стандартным протоколом Брюса главным показателем терапевтического эффекта было сравнение изменения ΤΕΌ, когда содержание препарата достигало пикового минимального значения у пациентов, у группы, получавшей лечение, и группы, получавшей плацебо на 4-й и 8-й неделе. Среднее арифметическое значение смешанных данных, собранных из различных центров, и стандартное отклонение (8Ό) использовались для оценки терапевтических параметров. С учетом влияния совокупных факторов, например возраста, пола и/или массы тела, пищи, метода расчета данных лечения, разница была средним арифметическим значением (8Ό) или анализом метода наименьших квадратов (МНК), достоверность составляла 0,05.

А) Неоткорректированные главные данные терапевтического анализа.

В табл. 5 и 6 вкратце показаны главные переменные эффективности анализа ΙΤΤ и РТТ с помощью метода среднего арифметического.

- 9 025307

Таблица 5

Краткие данные об изменениях ΤΕΌ в ТПФН, 3ϋ (анализируемая группа ΙΤΤ)

Посещение	Переменная	Н (Высокая дозировка) (п-40)	Ь (Низкая дозировка) (п-40)	Р (Плацебо) (п=35)
-7-й день и 0-й день	исходное значение ΤΕϋ (с)	307.25±12.89	284.73*12.31	312,28*12.63
28-й день	ТЕО (с)	348.00±14.58	310,50*15.32	330,91*17.09
Относительно к исходному значению, среднее значение изменений*	43.35*9.73	24.15*8.01	21.99*10,56
Улучшение в отношении к группе принимавшей	21.36	2.16	Не доступно

плацебо (с) **

29-й день	ТЕО (с)	365.44416.58	330,38*15.22	330,94418.90
Относительно к исходному значению, среднее значение изменений*	62.21410,62	41,47410.06	22.01412.08
Улучшение в отношении к группе принимавшей плацебо (с)**	40,19***	19.46	Не доступно
56-й день	ТЕО (с)	368.38419.42	343.76416.82	352.85418.63
Относительно к исходному значению, среднее значение изменений*	62.96412.63	54.48*12.84	42.26*12.17
Улучшение в отношении к группе принимавшей плацебо (с)**	20,69	12.2	Не доступно
57-й день	ΤΕϋ (с)	370,76418.36	341.33415.25	352.66419.18
Относительно к исходному значению, среднее значение изменений*	65.55414.66	54.98*11.94	43.73413.26
Улучшение в отношении к группе принимавшей плацебо (с)**	21.82	11,25	Не доступно

*На первом этапе среднее изменяемое значение ΤΕΏ в сравнении с исходным значением было рассчитано с помощью подсчета изменений ТЕО между каждым индивидуальным и исходным значением, на втором этапе было рассчитано среднее значение и 5Б этого дня в группе.

** Данные об улучшениях по сравнению с группой, принимавшей плацебо, были рассчитаны вычитанием среднего значения группы, принимавшей плацебо, из соответствующего показателя группы, получавшей лечение, в тот же день.

***Р<0.05, достоверность

В анализируемой группе ΙΤΤ было 4 субъекта, прекративших испытание без выполнения теста на физическую нагрузку на 8-й неделе минимальной концентрации, 12 субъектов (27.9%) - в группе с высокой дозировкой (187,5 мг, дважды в день), 9 субъектов (20,9%) - в группе с низкой дозировкой (12 5 мг, дважды в день) и 4 субъекта (10,8%) - в группе, принимавшей плацебо.

- 10 025307

Краткие данные об изменениях ΤΕΌ по сравнению с ТПФН, 3 ϋ (анализируемая группа РРТ)

Таблица 6

Посещение	Переменная	Н (Высокая дозировка) (п=26)	Ь(Низкая дозировка) (п=32)	С(плацебо) (п=31)
-7-й день и 0-й день	исходное значение ΤΕΩ (с)	295.46*17.29	292.59*14.56	311.80*14.28
28-й день	ΤΕϋ (с)	346,88*19.66	314.28*15.44	332.71*18,83
Относительно к исходному значению, среднее значение изменений*	51,42*12.68	21.69*6.19	20,90*11.33
Улучшение в отношении к группе принимавшей плацебо (с)**	30,52	0,78	Не доступно
29-й день	ΤΕϋ (с)	360.00*21.81	329.41*16.46	335.00*20,10
Относительно к исходному значению, среднее значение изменений*	64,54*14,08	40,32*10.06	23,19*12.18
Улучшение в отношении к группе принимавшей плацебо (с)**	41,34***	17.13	Не доступно
56-й день	ΤΕΏ (с)	360,48*26.46	343.03*17.91	353.29* 20,29
Относительно к исходному значению, среднее значение изменений*	62.90*16.45	56.47*14,06	48.53*11.31
Улучшение в отношении к группе принимавшей	14.37	7.93	Не доступно

плацебо (с)**

57-й день	ТЕП (с)	375.08*26.70	343.56*16.33	359.55*20,16
Относительно к исходному значению, среднее значение изменений*	79.62*20,96	50,97*13.22	47.74*13.63
Улучшение в отношении к группе принимавшей плацебо (с)**	31.87	3.23	Не доступно

*На первом этапе среднее изменяемое значение ТЕО в сравнении с исходным значением было рассчитано с помощью подсчета изменений ТБО между каждым индивидуальным и исходным значением, на втором этапе было рассчитано среднее значение и 50 этого дня в группе.

Данные об улучшениях по сравнению с группой, принимавшей плацебо, были рассчитаны вычитанием среднего значения группы, принимавшей плацебо, из соответствующего показателя группы, получавшей лечение, в тот же день.

+**р<0,05, достоверность

Как показано в табл. 5, на фиг. 4 и 5, для популяции, допущенной до анализируемой группы ΙΤΤ, изменение среднего значения ΤΕΌ было больше, чем изменение этого значения в группе, принимавшей плацебо, у пациентов, которые принимали китайскую медицинскую композицию (187,5 или 125 мг, три раза в день). Результаты по улучшению пациентов в группе с высокой дозировкой (187,5 мг, два раза в день), принимавших китайскую медицинскую композицию, были намного выше, чем результаты в группе с низкой дозировкой (125 мг, два раза в день) при пиковой и минимальной концентрации, что подтверждает взаимосвязь между дозировкой и эффектом. Аналогичные результаты были зафиксированы в анализируемой группе РРТ, см. табл. 6, фиг. 6 и 7. Это иллюстрировало эффект китайской медицинской композиции в борьбе со стенокардией.

Б) Анализ основных данных по эффективности, скорректированных по возрасту.

Изменение ΤΕΌ не имело положительной корреляции с исходным значением, массой тела и полом (фиг. 8а и 8б). Наблюдалось, что изменение ΤΕΌ имело положительную корреляцию с возрастом во всех

- 11 025307 посещениях ТПФН в анализируемой группе ΙΤΤ (фиг. 9).

С учетом взаимосвязи возраста и улучшений ΤΕΌ, а также влияния возраста, использовалась линейная смешанная модель (ЛСМ) для расчета достоверной разницы между группой, получавшей лечение, и группой, получавшей плацебо, с помощью МНК. табл. 7, 8 и фиг. 10а-б. На фиг. 10а-б показан анализ с помощью МНК улучшений ΤΕΌ в отношении к исходным значениям популяции анализируемой группы ΙΤΤ, отдельно при пиковой и минимальной концентрации, на фиг. 10а показан анализ с МНК улучшений ΤΕΌ по сравнению с исходными значениями в популяции анализируемой группы ΙΤΤ при минимальной концентрации, на фиг. 10б показан анализ по МНК улучшений ΤΕΌ по сравнению с исходными значениями популяции анализируемой группы ΙΤΤ при пиковой концентрации.

Таблица 7

Анализ МНК улучшений ΤΕΌ в ТПФН, ^±30 (анализируемая группа ΙΤΤ)

Изменение ΤΕϋ	В (Высокая дозировка) (п=40)	А (Низкая дозировка) (п=40)	С (Плацебо) (п=35)
28-й день	Изменение процентной доли ТЕО по сравнению с исходными значениями с помощью МНК	45.40(8,.90)	23,55(8,.88)	20,33 (9.50)
Улучшения по сравнению с плацебо (р-значение)	25,07 ( р=0,057 )	3,22 ( р=0,80 )	-
29-й день	Изменение процентной доли ΤΕϋ по сравнению с исходными значениями с помощью МНК	63,74(10,55)	41,31 (10,53)	20,49 (П,14)
Улучшения по сравнению с плацебо (р-значение)	43,25*( р=0,005 )	20,81 (р-0,18)	-
57-й день	Изменение процентной доли ТЕО по сравнению с исходными значениями с помощью МНК	65,02(11,84)	54,88(11,82)	39,59 (12,36)
Улучшения по сравнению с плацебо (р-значение)	25,42(р=0,14)	15,28(р=0,37)	--
56’^йдень (замена про пуще иных данных предшес твующи ми)	Изменение процентной доли ΤΕϋ по сравнению с исходными значениями с помощью МНК	67,03(12,77)	54,70(12,91)	42,31 (13,81)
Улучшения по сравнению с плацебо (р-значение)	24,71(р=0,19)	12,38(р=0,51)	-

Р<0,05, статистическая достоверность

Таблица 8

Анализ МНК улучшения ΤΕΌ при ТПФН, ^±50 (анализируемая группа ΙΤΤ)

Изменение ΤΕϋ	Н (Высокая дозировка) (п=2б)	Ь (Низкая дозировка) (п=32)	Р (Плацебо)
28-й день	Изменение процентной доли ТЕЭ по сравнению с исходными значениями с помошью МНК	53,60(10,60)	21,36(9,52)	19,42(9,69)
Улучшения яс сравнению с плацебо (р-значение)	34,18’ (рИ),02)	1,94 ( р=0,89)	-
Изменение процентной доли ΤΕϋ по сравнению с исходными значениями с помошью МНК	21,13(4,12)	8,10(3,70)	6,53(3,77)
Улучшения тю сравнению е плацебо (р-значение)	14,60*(р=0,01)	1,57 ( р=0,77 )	-

- 12 025307

29-й день	Изменение процентной доли ТЕО по сравнению с исходными значениями с помощью МНК	66,35(12,67)	40,40(11,56)	21,60(11,60)
Улучшения по сравнению с плацебо (р-значение)	44,74* (р=0,01)	18,79 (р=0,25)	-
Изменение процентной доли ТЕР по сравнению с исходными значениями с помощью МНК	24,87 ( 5,35 )	15,59 (4,89 )	6,85 ( 4,90 )
Улучшения по сравнению с плацебо (р-значепне)	18,01* (р=0,015 )	8,73 ( р=0,21 )	-
56-й день	Изменение процентной доли ТЕО по сравнению с исходными значениями с помощью МНК	65,56(14,50)	56,35(13,19)	46,43(13,22)
Улучшения ло сравнению с плацебо (р-значенне)	19,13(р=0,33)	9,91(р=0,60)	-
Изменение процентной доли ТЕО по сравнению с исходными значениями с помощью МНК	22,64(5,81)	23,47(5,28)	15,07(5,30)
Улучшения ло сравнению с плацебо (р-значение)	7,57 (р=0,34)	8,40 (р=0,26)
57-й день (замена пропущенн ых данных предшеств ующнми}	Изменение процентной доли ТЕЭ по сравнению с исходными значениями с помощью МНК	82,94(16,48)	50,47(14,80)	45,47(15,07)
Улучшения по сравнению с плацебо {р- значение)	37,47(р=0,10)	5,00(р=0,81)	-
Изменение процентной доли ΤΕϋ по сравнению с исходными значениями с помощью МНК	30,87(6,57)	20,93(5,90)	15,68(6,00)
Улучшения по сравнению с плацебо (р-значение)	15,19(р“0,09)	5,24(р=0,53)	-

Как показано выше, существует явная связь между дозировкой и эффектом при улучшении ΊΈΌ. Т.е. при увеличении дозы эффективность становится более значительной. Например, на 29-й день по сравнению с группой, принимавшей плацебо, показатели группы с высокой дозировкой и группы с низкой дозировкой увеличились на 19 и 45 с соответственно.

На 28-й и 29-й день появилась статистически достоверная разница между группой с высокой дозировкой и группой, принимавшей плацебо.

В) Анализ второстепенных данных по эффективности.

К вторичным данным по эффективности относится еженедельная частота приступов стенокардии (ЕЧПС), еженедельное потребление нитроглицерина (ЕПН), время до спада 8Т (ВС8Т), время до боли в груди (ВБГ) и качество жизни (КЖ). В качестве диагностических параметров отслеживались ЭКГ и биохимические показатели.

Как показано на фиг. 12а и 12б, по сравнению с группой, принимавшей плацебо, и группой с низкой дозировкой (125 мг, дважды в день), существовала клиническая достоверность в снижении средней частоты приступов стенокардии в группе с высокой дозировкой (187,5 мг, дважды в день). На фиг. 13а и 13б показано, что по сравнению с группой, принимавшей плацебо, две лечебные группы (187,5 и 125 мг) имели значительную эффективность при клиническом снижении дозировки. ЕЧПС в средних исходных значениях составляла 2,74 раза в неделю, ЕПН в средних значениях 0,53 мг в неделю.

В группе РРТ по сравнению с группой, принимавшей плацебо, частота приступов стенокардии и потребления нитроглицерина значительно снизились у пациентов, принимавших китайскую медицинскую композицию. В группе 1ТТ было 20 пациентов, принимавших запрещенные препараты, что, похоже, снижало клиническое действие китайской медицинской композиции. На фиг. 11а-б показан анализ МНК улучшений ТЕО по сравнению с исходными значениями в популяции анализируемой группы РРТ при пиковой и минимальной концентрации. На фиг. 11а показан анализ МНК улучшений ТЕО по сравнению с исходными значениями популяции анализируемой группы при минимальной концентрации, на фиг. 11б показан анализ МНК улучшений ТЕО по сравнению с исходными значениями популяции анализируемой группы РРТ при пиковой концентрации.

Как показано в табл. 9 и на фиг. 14, по сравнению с группой, принимавшей плацебо, ВБГ (пиковое значение и минимальное значение) значительно увеличилось по сравнению с исходными значениями в обеих группах, получавших китайскую медицинскую композицию. Было показано, что китайская медицинская композиция уменьшает проявления стенокардии.

- 13 025307

Таблица 9

Изменение времени приступов стенокардии (с) в ТПФН, 3ϋ (анализируемая группа ΙΤΤ)

Время лечения	Н (Высокая дозировка)	ЦНизкая дозировка)	Р (Плацебо)
0-й день	280,18116,33 (п=25)	274,411 14,43 (п=23)	293,50116,78 (п=26)
28-й день	333,88*21,90 (п=17)	309,00121,56 (п-18)	308,28125,12 (п=18)
29-й день	329,06*25,34 (п=15)	311,95*21,19 (п=19)	300,59*27,31 (п=17)
56-й день	338,56128,69 (п=16)	332,35122,04 (п=17)	327,60126,22 (п=15)
57-й день	337,78*24,51 (п=18)	336,26* 19,19 (п=23)	318,60*26,12 (п=20)

Как показано в табл. 10 и на фиг. 15, между группой с высокой дозировкой (минимальное значение волны) и группой с низкой дозировкой существовала сопоставимость в изменении ВСЗТ. По сравнению с группой, принимавшей плацебо, существовала достоверная разница в обеих группах лечения. Было показано, что китайская медицинская композиция оказывала противодействие ишемии миокарда. Хотя анализ спада сегмента ЗТ при относительно низком значении η мог снизить надежность результатов, эта тенденции соответствовала основным конечным результатам.

Таблица 10

Время 0,1-минутного объема спада сегмента ЗТ в ТПФН, 3ϋ (анализируемая группа ΙΤΤ)

Время лечения	Н (высокая дозировка)(п=40)	1_ (Низкая дозировка) (п=40)	Р(Плацебо) (л=35)
0-й день	295,18* 19,34 (п=20)	261,29* 19,77 (п=21)	288,81*21,23 (п-19)
28-й день	309,00*39,08 (п=12)	300,15*24,53(п=13)	298,40*68,86 (п=5)
29-й день	308,25*41,81 (п=12)	292,93*26,61 (п=14)	277,80*59,95 (п=5)
56-й день	321,80*40,96 (п=10)	308,82*28,87 (п=11)	274,50*61,38 (п=4)
57-й день	321,79*31,73 (п=19)	287,00*27,65 (п=18)	306,57*34,99 (п=7)

Г) Анализ биохимических показателей и анкета на определение качества жизни.

Для исследования улучшения качества жизни использовали Сиэтловский опросник стенокардии (ЗЛО). Между группами лечения и группой, получавшей плацебо, достоверной разницы обнаружено не было (фиг. 16).

В настоящем исследовании биохимические маркеры анализировались только с целью обнаружения биохимических показателей, полезных для клинического испытания или клинического мониторинга. Статистическая разница между группами лечения не оценивалась. Был проведен анализ пробной модели в отношении биохимических показателей, индекса главных ожидаемых результатов и индекса второстепенных ожидаемых результатов. Кроме того, отслеживалось изменение биохимических показателей между различным временем, различными группами дозировки и различными подгруппами.

Среднее значение вышеуказанных биохимических показателей было следующим, что имело для нас дополнительное значение.

Как показано на фиг. 17, по сравнению с группой, принимавшей плацебо, ΒΝΡ в обеих группах лечения явно снизилось с первого визита. На 14-й день по сравнению с группой, получавшей плацебо, значение ТР-РЬЛ2 в обеих группах лечения слегка уменьшилось. Позже на 28-й день значение ТР-РЬЛ2 у пациентов, принимавших китайскую медицинскую композицию, в обеих группах лечения намного снизилось. (фиг. 18).

Однако вышеуказанные биохимические показатели не только не были связаны друг с другом, но также и с исходными значениями ТЕО и изменением ТЕО на 29-й день и 57-й день. Установить соотносимость или прогностическую модель было невозможно. Соответственно оценка эффективности по биохимическим показателям должна была быть подтверждена. На фиг. 19 показано соотношение между биохимическими показателями и ТПФН.

1.1.7. Группирование испытания.

Чтобы определить, поддерживалась ли эффективность китайского препарата в соответствии с широким диапазоном популяции хронической стенокардии, был проведен диагностический анализ в различных группах. Возраст (<64,5 года или >64,5 лет) и исходные значения ТЕО (<300 или >300 с) соответственно считались критериями для включения в каждую группу.

По сравнению с группой (моложе 64, 5 лет) ΕΕΌ явно улучшилась у пациентов постарше, которые получали другую дозировку китайской медицинской композиции. Следует отметить, что плацебо имело намного больший эффект в группе возрастом <64,5 (фиг. 20а), чем в группе возрастом >64,5 (фиг. 20б). На фиг. 20а-б изображено изменение ТЕО в отношении к исходным значениям у популяций различного возраста. На фиг. 20а изображено изменение ТЕО в отношении к исходному значению у популяций ( <64,5 года). На фиг. 20б изображено изменение ТЕО в отношении к исходным значениям у популяций (>64,5 лет). На пациентов из группы возрастом >64,5 лет, однако, применение плацебо оказывало небольшой эффект, или вообще не оказывало эффекта, или давало значения, ниже исходных. Это явление могло объяснить, почему популяция более старшего возраста имела здоровье хуже, чем более молодого возраста. Соответственно их здоровье вряд ли могло быть улучшено только с помощью плацебо. Эти

- 14 025307 результаты указывали на то, что в данном исследовании более старшая популяция могла быть чувствительнее к эффективности китайской медицинской композиции по основным конечным критериям оценки.

Аналогично плацебо имел более четкий эффект в группе с относительно лучшим здоровьем (в соответствии с исходными значениями ΤΕΌ, исходные значения >300 с), чем в группе с <300 с. Эти результаты соответствовали выводу, сделанному из группировки по возрасту (фиг. 21а). Чем хуже было здоровье пациентов на исходном уровне, тем меньше улучшений оказывало плацебо (фиг. 21б).

1.1.8. Оценка приверженности лечению.

Как показывает оценка приверженности схемы приема лекарственных препаратов, количество пациентов, пропустивших прием по крайней мере одной капсулы, равномерно распространялось между тремя группами лечения (фиг. 22). На фиг. 22 показано количество пациентов, пропустивших прием капсул, в группах лечения с различными дозировками в анализируемой группе ΙΤΤ. Самая низкая приверженность лечению была в группе плацебо. В группе лечения с высокой дозировкой, группе лечения с низкой дозировкой и группе, принимавшей плацебо, было 48, 45 и 63% пациентов, пропустивших прием хотя бы одной капсулы.

Эти результаты указывают на то, что у пациентов из группы, принимавшей плацебо, не было стимула продолжать прием препарата, так как они не видели улучшений после лечения данным препаратом. И наоборот, пациенты в группе с высокой дозировкой, возможно, имели более сильную мотивацию относиться к приему препарата серьезно, отчасти потому что они наблюдали удовлетворительную эффективность во время лечения. Когда пациенты в группе, принимавшей плацебо, не увидели эффекта после 4-недельного испытательного срока, они прекратили принимать практически все препараты в конце второго периода лечения. Однако пациенты в группе с высокой дозировкой пропускали гораздо меньше приемов препарата, когда они увидели положительный результат от лечения. Кроме того, это подтвердило наше заключение.

1.1.9. Резюме эффективности.

Как показала фаза II клинического исследования (Т89-005-003-И8), применение лекарственных препаратов (два раза в день) могло терапевтически улучшить основные показатели конечных критериев оценки (общее время ТПФН при минимальном содержании в конце 4-й и 8-й недели). По сравнению с группой, принимавшей плацебо, улучшение ТПФН с помощью китайской медицинской композиции (187,5 мг) имело статистическую и клиническую достоверность на 29-й и 57-й день (минимальное значение).

Время переносимости в ТПФН показало четкую взаимосвязь между дозировкой и результатом. После 4-недельного лечения по сравнению с исходными значениями (300с) время переносимости как в группе с низкой дозировкой, так и в группе с высокой дозировкой увеличилось соответственно на 17с и 44с (минимальное значение). При улучшенном результате от обучения после 8-недельного лечения в группе, принимавшей плацебо, изменение в группах с высокой и низкой дозировками составило 28с по сравнению с группой, принимавшей плацебо. Абсолютное значение ΤΕΌ начало неуклонно расти с 28-го дня и 29-го дня.

Изменение ΤΕΌ при минимальном уровне в группе с каждой дозировкой было больше, чем при пиковом уровне на 4-й и 8-й неделе, это указывает на задержку во времени между максимальным эффектом китайской медицинской композиции и концентрации. Из-за того, что нитроглицерин имеет другой механизм борьбы со стенокардией, эта задержка во времени, присущая китайской медицинской композиции, была понятна. Данных в поддержку эффективности обучения не было (минимальный ТПФН проводился на следующий день после пикового ТПФН). Как минимальный, так и пиковый ТПФН были такими же, как и в группе с плацебо.

Вышеуказанные результаты, анализируемые не только в группе ΙΤΤ, но и в группе РРТ, были согласованными. Более важно, что другие вторичные показатели эффективности последовательно указывали на единообразную тенденцию, например улучшение качества жизни, увеличение интервалов между приступами стенокардии при ТПФН, между спадами сегмента 8Τ, сниженная еженедельная частота приступов стенокардии, меньшее количество еженедельного потребления нитроглицерина и биохимические показатели. Они указывали практически на такую же взаимосвязь между дозировкой и результатом и имели схожую клиническую и статистическую достоверность. В любом случае, поскольку результаты анализа имели статистическую достоверность, было доказано, что размер образца является обоснованным. Соответственно, хотя вышеуказанные результаты были получены на основании размера образца при около 30 пациентах в каждой группе лечения, любая случайная возможность той эффективности, которую мы наблюдали в клинических условиях, была исключена надежным сочетанием доказательств и статистической достоверности.

Вышеуказанные результаты также соответствовали анализу в группе ΙΤΤ и группе РРТ. Разница между группой лечения и группой плацебо обычно была больше, чем основные или второстепенные конечные результаты, будь то на 4-й или 8-й неделе.

Ι.1.10. Результаты по безопасности.

Метод Комплекта данных по безопасности (8Ό) использовался для анализа безопасности, вклю- 15 025307 чая всех пациентов, которые получили хотя бы одноразовое медикаментозное лечение. 123 субъекта были включены в 8Ώ. Информация о пациентах и принимаемых лекарственных препаратах была представлена в табл. 11. Исследовалось количество неблагоприятных реакций на лекарственный препарат (НРЛП) и их возникновение на различных этапах. Пациенты, прекратившие принимать препараты сразу же из-за серьезных нежелательных явлений (СНЯ) и/или нежелательных явлений (НЯ), были указаны в следующей таблице.

Таблица 11

Применение лекарственных препаратов в различных группах (8Ώ)

Информация	Группа с низкой дозировкой	Группа с высокой дозировкой	Группа плацебо
Серийный номер пациентов	42	44	38
Мужской пол, случай	28	37	21
Женский пол, случай	13	7	17
Средний возраст, лет	60,5	61,7	61,0
Применение День 1-14 препарата День 15-28	1 2	1 4	0 1
(случай) > День 28	38	39	37
Средний период дозировки	53,9	52,8	55,3

а) Резюме данных по безопасности.

Согласно анализу в общем 123 пациентов, 51% субъектов имело НРЛП (21/41) в группе с низкой дозировкой, 61% - в группе с высокой дозировкой (27/44) и 66% - в группе с плацебо (25/38). Большинство НРЛП в ходе клинического испытания были легкими и не имели связи с испытуемым препаратом. Все НРЛП были указаны в табл. 12. Среди них симптомы ИБС (например, тахипноэ, сдавленность и боль в груди), болевые симптомы (например, боль в шее, плечах, спине были мышечными, боль в ноге, руке, ладони и зубная боль), а также симптомы гриппа (например, высокая температура, насморк, заложенность пазух и кашель) не должны считаться НРЛП, но могут использоваться в качестве ссылки. Кроме того, перед началом медикаментозного лечения возникали некоторые НРЛП. Если эти НРЛП были устранены из таблицы НЯ, количество пациентов с НЯ могло быть значительно снижено.

По сравнению с группой, принимавшей плацебо, не было представлено явных доказательств в поддержку удлиненных интервалов ^Т (скорректированное значение интервала ^Т) на 14-й день, 4-ю неделю и 8-ю неделю. НСЯ не были связаны с исследованием или препаратом. Других СЯ было немного, и они были относительно легкими, возникали перед клиническим испытанием. Возможно, они не были связаны с препаратами (например, зубная боль, грипп или боль в груди). С помощью перекрестного сравнения установили такую же частоту возникновения в группе плацебо.

Таблица 12

Уровень нежелательной реакции на лекарственный препарат в каждой группе (8Ώ)

	Неблагоприятная реакция на лекарственный препарат	Реакция на низкую дозировку	Реакция на высокую дозировку	Реакция в группе плацебо
Система	Усталость	3 (7,3%)	4(9,1%)	5(13,2%)
	Боль (в шее, плечах, спине, мышцах, ноге, руке, ладони, зубная боль)	5(12,2%)	3 (6,8%)	5(13,2%)
	Грипп (высокая температура, насморк, заложенность пазух, кашель)	4 (9,8%)	4(9,1%)	0 (0%)
	Аллергия	1 (2,4%)	2 (4,5%)	0 (0%)
	Общая инфекция	0 (%)	1 (2,3% бактериальная инфекция)	1 (2,6%, локальная инфекция)
	Конгестия	0 (0%)	0 (0%)	1 (2,6%)
	Судорога, тело и конечность	1 (2,4%)	0 (0%)	0 (0%)
	Увеличение массы	0 (0%)	0 (0%)	1 (2,6%)
	Пеплш		ηζηο/>	ι /-> ел/ \
				«
	Рука	1 (2,4%)	0(0%)	0 (0%)
	Палец ноги	1 (2,4%)	0(0%)	0 (0%)
	Ступня	0(0%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Онемение Паралич	0 (0%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Палец ноги	1 (2,4%)	0 (0%)	0 (0%)
	Ладонь	1 (2,4%)	1 (2,3%)	0(0%)
	Рука	0 (0%)	2 (4,5%)	0 (0%)
Система сердца	Отдышка, боль в груди, спертость в груди, боль/неприятное ощущение в груди·	5 (12,2%)	4 (9,1%)	9 (23,7%)
	Ишемическая болезнь сердца (ИБС)	0(0%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Мерцание предсердий	0 (0%)	1 (2,3%)	1 (2,6%)
	Острый инфаркт миокарда	1 (2,4%)	0 (0%)	0 (0%)

Ухудшение ИБС 0 (0%) 0 (0%) 1

- 16 025307 (2,6%)

Трепетание предсердий 0 (0%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Аномальное сокращение сердца 0 (0%)		2 (4,5%)	1 (2,6%)
	Поражение сосудов 0 (0%)		0(0%)	1 (2,6%)

Пищеварительная Диспепсия	1 (2,4%)	1 (2,3%)	3 (7,9%)
система	Тошнота	2 (4,9%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Рвота	2 (4,9%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Эмфизема желудка	1 (2,4%)	2 (4,5%)	0 (0%)
	Дефекация	1 (2,4%)	0 (0%)	0 (0%)
	Диарея	1 (2,4%)	0 (0%)	2 (5,3%)
	Ожог желудка	0 (0%)	4(9,1%)	0(0%)
	Дискомфорт в желудочно-кишечном тракте	0 (0%)	0 (0%)	2(5,3%)
	Дискомфорт в желудке	0 (0%)	1 (2,3%)	1 (2,6%)
	Ненормальный запах изо рта	0 (0%)	1 (2,3%)	0(0%)
	Пузырьки в ротовой полости	0 (0%)	0 (0%)	1 (2,6%)
	Дефекат	0 (0%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Дивертикулит	1 (2,4%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Гастроэнтерит	0 (0%)	1 (2,3%)	0 (0%)
Дыхательная	Тонзиллит	3 (7,3%)	0 (0%)	0 (0%)
	Инфекция верхнего дыхательного пути	1 (2,4%)	1 (2,3%)	1 (2,6%)
	Бронхит	0(0%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Кашель, вызванный ингибитором ангиотензин-1-превращающего фермента	0 (0%)	1(2,3%)	0 (0%)
Нервная система	Головокружение	2 (4,9%)	3 (6,8%)	3 (7,9%)
	Бессонница	2 (4,9%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Беспокойство	1 (2,4%)	2 (4,5%)	0 (0%)
	Прилив крови	0 (0%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Заложенность в ушах при головной боли	0(0%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Сонливость	0 (0%)	0 (0%)	1 (2,6%)
	Сновидения	1 (2,4%)	0 (0%)	0 (0%)
	Головная боль	1 (2,4%)	3 (6,8%)	4 (10,5%)
Мочевые пути	Инфекция желчного пузыря	1 (2,4%)	0 (0%)	0 (0%)
	Инфекции мочевых путей	0 (0%)	0(0%)	1 (2,6%)
Кожа	Зуд	0 (0%)	2 (4,5%)	0 (0%)
	Сыпь	1 (2,4%)	1 (2,3%)	0 (0%)
	Глазной зуд	0 (0%)	0 (0%)	1 (2,6%)

Прерывистые помутнения в глазах 1(2,4%) 0(0%) 0(0%)

Глаза и уши Нечеткое зрение 1(2,4%) 0(0%) 0(0%)

Прерывистый звон в ушах 0(0%) 1(2,3%) 0(0%)

Синяки на ребрах 1 (2,4%) 0 (0%) 0 (0%)

Глазной зуд 0(0%, 1(2,3%) 0(0%)

Прерывистые помутнения в глазах 0(0%) 1(2,3%) 0(0%)

Нечеткое зрение 0(0%) 1(2,3%) 0(0%) прерывистый ЗВОН в ушах 0(0%) 1(2,3%) 0(0%)


Биомаркер	С-реактивный белок	2 (4,9%)	1 (2,3%)	3 (7,9%)
	Повышенное значение ЬР-РЬА2	1 (2,4%)	1 (2,3%)	2 (5,3%)
	Повышенное значение ΒΝΡ	0 (0%)	2 (4,5%)	0(0%)
Ненормальные значения	Повышенный уровень лейкоцитарной эстеразы	1 (2,4%)	0 (0%)	0 (0%)
результатов тестов в	Повышенный уровень креатинина	0(0%)	1 (2,3%)	1 (2,6%)
лаборатории	Повышенный уровень мочевины крови	0 (0%)	I (2,3%)	0 (0%)
	Легкая преренальная азотемия (симптом)	0 (0%)	1 (2,3%)	0(0%)
	Повышение аспартатаминотрансферазы	0 (0%)	2 (4,5%)	0(0%)
	Повышение аланинтрансаминазы	0 (0%)	2 (4,5%)	0 (0%)
	спад РЭФР	0 (0%)	0 (0%)	2 (5,3%)
	(+++) белок мочи	0 (0%)	0 (0%)	1 (2,6%)
	Гипергликемия	0 (0%)	1 (2,3%)	0 (0%)

* относится к частоте возникновения НРЛП в каждой группе. В общем, был 41 пациент в группе с низкой дозировкой, 4 4 пациента в группе с высокой дозировкой и 38 пациентов вгруппе, получавшей плацебо.

Кроме трех тяжелых НРЛП, считалось, что большинство возникавших НРЛП относятся к легкой или умеренной степени. В группе с низкой дозировкой был один пациент с язвой диабетической стопы (не связано с препаратом), в группе с высокой дозировкой - один с головной болью (не связано с препаратом) и в группе плацебо - один с сильной болью в груди (не связано с препаратом).

Пациенты, включенные в это исследование, имели сложную историю болезни, прогрессирующее заболевание и принимали комбинированные медикаменты. Согласно заключению к НЯ, связанным с лечением, относились:

группа с низкой дозировкой (5 случаев): 1 случай легкого головокружения; 1 случай легкой диареи; 1 случай легкого несварения; 1 случай легкого водянистого стула и 1 случай вздутия живота, группа с высокой дозировкой (3 случая): 1 случай легкого периодического прилива крови, чувства

- 17 025307 вздутия в голове, легкая головная боль и учащенное сердцебиение; 1 случай легкого вздутия живота и 1 случай легкого водянистого стула, группа плацебо (4 случая): 1 случай легкого головокружения и головной боли; 1 случай легкого запора, 1 случай легкого несварения и 1 случай легкой сонливости.

В группе, принимавшей плацебо, в группе с низкой дозировкой и в группе с высокой дозировкой пациенты с симптомами коронарной недостаточности (в том числе отдышка, респираторный дистресссиндром или дискомфорт в груди, стенокардия) составили 23.7, 12.2 и 9.1% соответственно, это указывает на то, что группа ΩαηΙοηί:® значительно отличается от группы плацебо и слегка отличается от групп с низкой и высокой дозировкой.

б) Смертельные случаи, другие СНЯ и другие значимые НЯ.

Смертельных случаев в ходе фазы II клинического испытания США китайской медицинской композиции не было. Как показано в табл. 13, указанное СНЯ в испытании присутствовало следующим образом: 1 случай сердечно-сосудистых симптомов боли в груди, мерцания предсердий и острого инфаркта миокарда (ОИМ), 1 случай язвы стопы и 1 случай гипергликемии. К указанным СНЯ в группах лечения (с высокой и низкой дозировкой) китайской медицинской композиции относились 1 случай боли в груди, 1 случай мерцания предсердий, 1 случай ОИМ, 1 случай язвы стопы и 1 случай гипергликемии. Кроме того, в группе было 2 СНЯ, представляющих собой боль в груди. После анализа в соответствии с историями болезни ни один случай СНЯ не был связан с медикаментозным лечением. Со временем результаты СНЯ были хорошими (1 случай имел улучшение, а 6 случаев были полностью разрешены). В группе с высокой дозировкой боль в груди у 1 пациента и тяжелая язва стопы у другого пациента считались более серьезными, чем другие легкие и умеренные НЯ. Кроме того, 3 пациента было снято с испытания/досрочно прекратили испытание, к ним относился 1 случай серьезной боли в груди в группе с высокой дозировкой, 1 случай легкой язвы ноги в группе с низкой дозировкой и 1 случай боли в груди в группе плацебо.

Таким образом, указанные симптомы в исследовании в основном принадлежали к легким и умеренным НЯ, которые были связаны с анамнезом пациентов, но не с медикаментозным лечением китайской медицинской композицией.

Таблица 13

Резюме заявленных СНЯ

Пациент №	Диагноз	Степень тяжести	Принятие меры	Результаты	Связь с испытанием
104	Синдром боли в груди после двух раз снятия исходных значений перед приемом препарата.	Тяжелая	Снят с исследования	Полностью устранено	Не связано
307	ОИМ	Умеренная	Нет	Полностью устранено	Не связано
401	Язва ступни (диабетическая ступня)	Легкая	Госпитализирован по причине диабетической ступни	Улучшения	Не связано
413	Мерцание предсердий	Умеренная	Госпитализирован	Полностью устранено	Не связано
806	Синдром боли в груди после двух раз снятия исходных значений перед приемом препарата.	Умеренная	Госпитализирован	Полностью устранено	Не связано

Резюме по безопасности.

Большинство НРЛП, возникавших в фазе II клинического исследования, были легкими или несвязанными с применением препарата. По сравнению с группой плацебо НЯ, возникавшие в группе, принимавшей только ΩαηΙοηί:®. оказывали легкое раздражительное воздействие на пищеварительную систему, например чувство вздутия живота. Появление легкого прилива крови указывало на результат улучшения циркуляции крови. Исследование подтвердило, что китайская медицинская композиция является клинически используемым безопасным препаратом. В течение 18 месяцев клинического испытания все заявленные 5 случаев СНЯ не были связаны с испытываемым препаратом. Другие НЯ, указанные в категории заболевания, были либо редкими, либо существовали и ранее, например простуда, зубная боль и боль в груди. Согласно перекрестному сравнению испытываемый препарат китайской медицинской композиции имел ту же частоту возникновения НЯ в группе, принимавшей плацебо. Соответственно было установлено, что НЯ не имел ничего общего с применением препарата.

11.11. Кардиологическая безопасность.

Интервал 0Τ имел явную связь с частотой сердечных сокращений (ЧСС). 0Τ: был определен методом Ртейейса, и, следовательно, 0Τ: не зависел от ЧСС (фиг. 23а и 23б). Среднее изменение 0Τ: на 2-й неделе, 4-й неделе и 8-й неделе было определено 2 значениями, превышающими исходные (табл. 14). Ни один из удлиненных 0Τ: не был обнаружен в 2 группах лечения в течение периода приема препарата.

- 18 025307

Таблица 14

Изменение ОТс в зависимости от времени во всех группах лечения (популяция 1ТТ и РРТ)

Набор данных	Изменение С>Тс в зависимости от времени
Группы	14-й день	28-Й/29-Й день	56-Й/57-Й день
	Группа с высокой дозировкой	1,68	-3,89	0,72
ΙΤΤ данные	Группа с низкой дозировкой	0,56	0,19	0,14
	Группа плацебо	2,98	-0,87	-2,44
	Группа с высокой дозировкой	0,91	0,71	3,38
РРТ данные	Группа с низкой дозировкой	0,66	0,69	0,04
	Группа плацебо	2,70	-0,19	-2,56

Объяснение чертежей

Фиг. 1 - схема испытания Т89-005-0003-ИЗ.

Фиг. 2 - статистика и характеристики исходных значений популяции в анализируемой группе 1ТТ.

Фиг. 3 - статистика и характеристики исходных значений популяции в анализируемой группе РРТ.

Фиг. 4 - изменение значения ТЕИ популяции анализируемой группы 1ТТ при минимальном уровне ТПФН.

Фиг. 5 - изменение значения ТЕИ популяции анализируемой группы 1ТТ при пиковом уровне ТПФН.

Фиг. 6 - изменение значения ТЕИ популяции анализируемой группы РРТ по сравнению с исходным значением на минимальном уровне ТПФН.

Фиг. 7 - изменение значения ТЕИ популяции анализируемой группы РРТ по сравнению с исходным значением на пиковом уровне ТПФН.

Фиг. 8а-б - изменение значения ТЕИ популяции анализируемой группы 1ТТ по сравнению с другим исходным значением ТЕИ за другой период времени, Фиг. 8а - изменение значения ТЕИ популяции анализируемой группы 1ТТ по сравнению с другим исходным значением ТЕИ на 29-й день; и фиг. 8б - изменение значения ТЕИ популяции анализируемой группы 1ТТ по сравнению с другим исходным значением ТЕИ на 57-й день.

Фиг. 9 - соотношение между изменением популяции анализируемой группы 1ТТ и возрастом.

Фиг. 10а-б - анализ МНК улучшений значения ТЕИ по сравнению с исходным значением в популяции анализируемой группы 1ТТ отдельно при пиковой и минимальной концентрации; фиг. 10а - анализ МНК улучшений ТЕИ по сравнению с исходным значением популяции анализируемой группы 1ТТ при минимальной концентрации; фиг. 10б - анализ МНК улучшений ТЕИ по сравнению с исходным значением популяции анализируемой группы 1ТТ при пиковой концентрации.

Фиг. 11а-б - анализ МНК улучшений значения ТЕИ по сравнению с исходными значениями в популяции анализируемой группы РРТ отдельно при пиковой и минимальной концентрации; фиг. 11а - анализ МНК улучшений ТЕИ по сравнению с исходными значениями популяции анализируемой группы РРТ при минимальной концентрации; фиг. 11б - анализ МНК улучшений ТЕИ по сравнению с исходными значениями популяции анализируемой группы РРТ при пиковой концентрации.

Фиг. 12 а-б - среднее изменение еженедельной частоты приступов стенокардии по сравнению с исходными значениями популяции анализируемой группы 1ТТ и РРТ; фиг. 12а - среднее изменение еженедельной частоты приступов стенокардии по сравнению с исходными значениями популяции анализируемой группы 1ТТ; фиг. 12б - среднее изменение еженедельной частоты приступов стенокардии по сравнению с исходными значениями популяции анализируемой группы РРТ.

Фиг. 13 а-б - среднее изменение еженедельного потребления нитроглицерина по сравнению с исходными значениями популяции анализируемой группы 1ТТ и РРТ; фиг. 13а - среднее изменение еженедельного потребления нитроглицерина по сравнению с исходными значениями популяции анализируемой группы 1ТТ; фиг. 13б - среднее изменение еженедельного потребления нитроглицерина по сравнению с исходными значениями популяции анализируемой группы РРТ.

Фиг. 14 - улучшение ВБГ у популяции анализируемой группы 1ТТ при минимальном уровне ТПФН.

Фиг. 15 - улучшение спада сегмента ЗТ в группах с различными дозировками при минимальном значении ТПФН.

Фиг. 16 - изменения качества жизни с течением времени у популяции анализируемой группы 1ТТ.

Фиг. 17 - изменение процентного содержания ΒΝΡ по сравнению с исходными значениями у популяции анализируемой группы 1ТТ.

Фиг. 18 - изменение процентного содержания Ьр-РЬЛ2 по сравнению с исходным значением у популяции анализируемой группы 1ТТ.

Фиг. 19 - взаимосвязь изменения ТПФН и биохимических показателей.

Фиг. 20а-б - изменение значения ТЕИ по сравнению с исходным значением у популяции различных возрастов; фиг. 20а - изменение значения ТЕИ по сравнению с исходным значением у популяции (<64,5 года); фиг. 20б - изменение значения ТЕИ по сравнению с исходным значением у популяции (>64,5 лет).

- 19 025307

Фиг. 21а-б - изменение значения ΤΕΌ по сравнению с исходным значением у популяций с различными исходными значениями; фиг. 21а - изменение значения ΤΕΌ по сравнению с исходным значением у популяции (исходное значение <300с); фиг. 21б - изменение значения ΤΕΌ по сравнению с исходным значением у популяции (исходное значение >300с).

Фиг. 22 - количество субъектов популяции анализируемой группы ΙΤΤ, пропустивших прием капсулы.

Фиг. 23а-б - анализ взаимосвязи ΟΤο и частоты сердечных сокращений у популяции анализируемой группы ΙΤΤ и РРТ; фиг. 23 а - взаимосвязь ΟΤα и частоты сердечных сокращений у популяции анализируемой группы ΙΤΤ; фиг. 23б - взаимосвязь ΟΤο и частоты сердечных сокращений у популяции анализируемой группы РРТ.

Воплощения.

Настоящее изобретение далее описано со ссылкой на следующие примеры, которые используются исключительно для иллюстрации настоящего изобретения без ограничений.

Пример приготовления 1.

(1) Формула

КасИх 5β1νίβ МИИоггЫга 45,0 г

НасНх ЯоСодгпзепд 47,0 г

Борнеол 0,1 г

Вспомогательное вещество РЕС-6000 18 г

Была приготовлена одна тысяча микропилюль.

(2) Экстрагирование КаФх каМа Μίΐΐίοιτίιίζα и КаФх ШЮщпкепд.

Крупномолотые КаФх каМа ΜίΙΙίοΓΓΗίζο (45,0 г) и КаФх ШЮщпкепд (47,0 г) поместили в сосуд для экстракции, в который вылили воду весом в 5 раз больше массы лекарственного сырья КаФх каМа Μίΐΐίогг1Юа и КаФх ΝοΙο§ίηδοη§ для приготовления первого отвара в течение 2 ч, после фильтрации в остатки лекарственных средств добавили воду в 4 раза больше по массе для приготовления второго отвара в течение 1 ч. После фильтрации остатки удалили. После комбинации лечебных отваров раствор отфильтровали и сконцентрировали для получения экстракта в соотношении объема экстракта (л) к массе (кг) лекарственного сырья КаФх каМа Μίΐΐίοπίιίζο и КаФх ШЮщпкепд 1:0,9-1,1. Далее 95 об.% этилового спирта медленно добавили в полученный раствор экстракта до окончательного содержания этилового спирта 69-71 об.% и дали настояться в течение 12 ч для отделения надосадочной жидкости, надосадочную жидкость отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали, удалив этиловый спирт, для получения экстракта с относительной густотой 1,32-1,40.

(3) Приготовление изделия.

Вышеуказанный экстракт КаФх каМа ΜίΙΙίοΓΓΗίζο и КаФх ΝοΙοβίηκοηβ. борнеол и РЕС-6000 (18 г) хорошо смешали и нагрели до температуры 85-90°С. После плавления в течение 20-120 мин смесь переместили в резервуар машины для стекания, температура поддерживалась при 85-90°С, чтобы смесь стекала в жидкий парафин с температурой 7-8°С. Пилюли вынули, жидкий парафин удалили для получения изделия.

(4) Характеристики изделия.

Изделие представляло собой красно-коричневатую, черную круглую пилюлю однородного размера, с одинаковым цветом, ароматом и запахом и горьким вкусом. Масса пилюли составляла 25мг±15%/пилюлю и 3,34±15% мм в диаметре.

Пример приготовления 2.

Крупномолотые КаФх каМа ΜίΙΙίοΓΓΗίζο (70,0 г) и КаФх ШЮщпкепд (13,7 г) поместили в сосуд для экстракции, в который вылили воду весом в 5 раз больше массы лекарственного сырья КаФх каМа ΜίΐΐίοΓΓΐιίζ8 и КаФх ШЮщпкепд для приготовления первого отвара в течение 2 ч, после фильтрации в остатки лекарственных средств добавили воду в 4 раза больше по массе для приготовления второго отвара в течение 1 ч. После фильтрации остатки удалили. После комбинации лечебных отваров раствор отфильтровали и сконцентрировали для получения экстракта в соотношении объема экстракта (л) к массе (кг) лекарственного сырья КаФх каМа Μίΐΐίοπίιίζο и КаФх ШЮщпкепд 1:0,9-1,1. Далее 95 об.% этилового спирта медленно добавили в полученный раствор экстракта до окончательного содержания этилового спирта 69-71 об.% и дали настояться в течение 12 ч для отделения надосадочной жидкости, надосадочную жидкость отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали, удалив этиловый спирт, для получения экстракта с относительной густотой 1,32-1,40.

Вышеуказанный экстракт КаФх каМа Μίΐΐίοπίιίζο и КаФх ШЮдткепд, борнеол и РЕС-6000 (15,5 г) хорошо смешали и нагрели до температуры 85°С. После плавления в течение 30 мин смесь переместили в резервуар машины для стекания, температура поддерживалась при 80°С, чтобы смесь стекала в жидкий парафин с температурой 7°С. Пилюли вынули, жидкий парафин удалили для получения изделия.

Изделие представляло собой красно-коричневатую круглую пилюлю однородного размера, с гладкой поверхностью, ароматом и запахом и горьким вкусом. Масса пилюли составляла 25мг±15%/пилюлю

- 20 025307 и 3,34±15% мм в диаметре.

Пример приготовления 3.

ЯасИх За/.-а'а МИИоггЫга 96,0 г

Еадгх Мо£од1пзепд 1,0 г

Борнеол 3,0 г

Вспомогательное вещество РЕС-6000 20 г

КаЛх 8аМа МППогг1и/а и КаЛх ИоЮдшкепд экстрагировали, а изделие приготовили по тому же методу, что и в примере приготовления 1, за исключением того, что температура машины для стекания составляла 64°С, а жидкого парафина - 0°С.

Изделие представляло собой красно-коричневатую круглую пилюлю однородного размера, с гладкой поверхностью, ароматом и запахом и горьким вкусом. Масса пилюли составляла 25 мг±15%/пилюлю и 3,34±15% мм в диаметре.

Пример приготовления 4.

Экстракт КасИх заЗлгаа МИИоггкхга и КасИх МоСодгпзепд (приготовлен по методу Примера 1) 18г

Борнеол 3,0 г

Лактит 45 г

Пептизированный крахмал 20 г

Лактит и пептизированный крахмал хорошо смешали и поместили в машину для стекания, в которую добавили экстракт КаЛх 8аМа МШюгг1и/а и КаЛх ИоЮдшкепд и борнеол, полностью гомогенизировали и нагрели на водяной бане до расплавления при температуре водяной бани 83 °С. При температуре 70°С расплавленный раствор стек в охладитель из метилсиликонового масла 0°С при скорости 35 пилюль в минуту. После формирования пилюли очистили абсорбционной бумагой, чтобы вобрать метилсиликоновое масло, приставшее к поверхности пилюли. Пилюли высушили при низкой температуре для получения изделия.

Вышеуказанное изделие было круглым и ровным однородного размера, с одинаковым цветом и без слипания. Предел распадаемости пилюли был установлен в соответствии с монографией о пределе распадаемости Фармакопеи Китая (2000 г.). Результаты показали, что среднее время прохождения экрана без помех составляло 3,96 мин. Предел распадаемости отвечал требованиям Фармакопеи Китая.

Пример приготовления 5.

Экстракт КасИх за1у1а МИЫоггМга и КасИх №з£од1пзепд ( приготовлен по методу Примера 1} 22г

Борнеол 1,5 г

Лактит 40г

Аравийская камедь 20 г

Лактит и аравийскую камедь хорошо смешали и поместили в машину для стекания, в которую добавили экстракт КаЛх 8аМа Μίΐΐίοπΐιί/а и КаФх ИоЮдшкепд и борнеол, полностью гомогенизировали и нагрели на водяной бане до расплавления при температуре водяной бани 85°С. При температуре 64°С расплавленный раствор стек в охладитель из жидкого парафина температурой 4°С при скорости 40 пилюль в мин. После формирования пилюли очистили абсорбционной бумагой, чтобы вобрать жидкий парафин, приставший к поверхности пилюли. Пилюли высушили при низкой температуре для получения изделия.

Вышеуказанное изделие было круглым и ровным однородного размера, с одинаковым цветом и без слипания. Предел распадаемости пилюли был установлен в соответствии с монографией о пределе распадаемости Фармакопеи Китая (2000 г.). Результаты показали, что среднее время прохождения экрана без помех составляло 4,25 мин. Предел распадаемости отвечал требованиям Фармакопеи Китая.

Пример приготовления 6.

Экстракт ЕасИх 3ά1νί3 МИИоггЫга и 5ϊάι;< ЫоСод^пзепд (приготовлен по методу Примера 1 18г

Борнеол 1,2 г

Микрокристаллическая целлюлоза 40г

Тальковая пудра 20 г

3% этаноловый раствор поливинилпирролидона (ПВП)

- необходимое количество

Для приготовления таблеток использовался традиционный метод.

- 21 025307

Пример приготовления 7.

Экстракт (приготовлен

Борнеол

Гель йас/гх заЛуЛа МИНоггЫга и Кадгх МоСодгглзелд по методу Примера 1)

18г

1,2 г

50г

Глицерин 10 г

Для приготовления капсул использовался традиционный метод.

Пример приготовления 8.

Экстракт Ба<ЛЛх заЛуЛа МЛЛкЛоггкЛга и йзс/ίχ ЫокодЛпзепд (приготовлен по методу Примера 1) Борнеол

Стеарат магния Крахмал

18г

1,2 г

ЗОг г

- необходимое количество

Для приготовления гранул использовался традиционный метод.

Пример приготовления 9.

Экстракт БасНх заЛуЛа МИЫоггЫга и КасНх 1ЛоЛ.одЛпзепд (приготовлен по методу Примера 1) 18г

Борнеол 1,2 г

Микрокристаллическая целлюлоза 35г

Крахмал 10 г

-необходимое количество

Для приготовления пилюль использовался традиционный метод.

Пример приготовления 10.

Экстракт БасНх заЛуЛа МЛЛСЛоггкЛга и КасНх ЫоСодЛпзепд (приготовлен по методу Примера 11) Борнеол

РЕС-6000

600 г г

2000 г

РЕС-6000 поместили в сосуд для плавки, нагрели при 90°С для предварительной плавки. Добавили экстракт КаЙ1х каМа МШюггЫ/а и КаФх ЫоЮдшкепд и хорошо смешали для получения раствора. Частота капельниц с пневматической вибрацией была настроена на 50Гц, а температура теплового отделения сохранялась при 80°С с помощью паровой рубашки. Сосуд для плавки вентилировался воздушным насосом через трубу, что заставляло вышеуказанный раствор течь по капельнице и стекать в охлаждающий тоннель. Указанный охлаждающий тоннель располагался вертикально по отношению к группе. Был запущен охлаждающий воздух для создания охлаждающей температуры -20°С. Угол между впуском охлаждающего воздуха и горизонтальной плоскостью составлял 45°, а охлаждающий воздух циркулировал в остужающем тоннеле для охлаждения раствора, который выпадал из капельницы в виде твердых микропилюль, которые собирались в бочке через выход в нижнем конце тоннеля (метод, описанный в примере 1 китайского патента 200710060640,1).

Пример приготовления 11.

(1) Формула

КасНх ЗаЛуЛа МЛЛИоггЬЛга 373 г

КасНх 1ЛоЬодЛп$епд 7 3 г

Борнеол 5,0 г

Вспомогательное вещество РЕС-6000 182,5 г

Была приготовлена одна тысяча капсул.

(2) Экстрагирование КаФх 8аМа Μίΐποπΐιί/а и РаФх ЫоЮдшкепд:

Крупномолотые КаФх каМа МШюггЫ/а и КаФх ЫоЮдшкепд поместили в сосуд для экстракции, в который вылили раствор бикарбоната натрия весом в 5 раз больше массы лекарственного сырья КаФх

- 22 025307

8аМа ΜίΙΙίοπΊιίζα и Ρηάί\ ШЮдиъепд для приготовления первого отвара в течение 2 ч, после фильтрации в остатки лекарственных средств добавили воду в 4 раза больше по массе для приготовления второго отвара в течение 1 ч. После фильтрации остатки удалили. После комбинации лечебных отваров раствор отфильтровали и сконцентрировали для получения экстракта в соотношении объема экстракта (л) к массе (кг) лекарственного сырья РаЛх 8аМа ΜίΙΙίοΓίΗίζα и РаЛх ШЮдиъепд 1:0,9-1,3. Далее 95 об.% этилового спирта медленно добавили в полученный раствор экстракта до окончательного содержания этилового спирта 70 об.% и дали настояться в течение 12-24 ч для отделения надосадочной жидкости, надосадочную жидкость отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали, удалив этиловый спирт, для получения 62,5 г экстракта с относительной густотой 1,32-1,40.

(3) Приготовление изделия.

Вышеуказанный экстракт РаЛх 8аМа МШюгНЮа и РаФх ШЮдпъепд, борнеол и ΡΕ0-6000 хорошо смешали и нагрели до температуры 85°С. После плавления в течение 30 мин смесь переместили в резервуар машины для стекания, температура поддерживалась при 90°С, чтобы смесь стекала в жидкий парафин с температурой 10°С. Пилюли вынули, жидкий парафин удалили, поместили в капсулу для получения изделия.

(4) Характеристики изделия.

Изделие представляло собой капсулу. Содержание было красно-коричневатым, черной круглой пилюлей однородного размера, с одинаковым цветом, ароматом и горьким вкусом. Масса капсулы составляла 250мг±15%/пилюля на капсулу.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение медицинской композиции в приготовлении лекарственного средства для вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с диагнозом стенокардия ΙΙ или ΙΙΙ степени по классификации Канадского кардиоваскулярного общества, при этом указанная медицинская композиция состоит из экстракта РаЛх 8аМа Μί11ίοιτ1ιίζ;·ι и РаЛх Хо!од1П8еп§, борнеола, при этом соотношение массы экстракта РаЛх 8аМа Μί11ίοπΊιίζ;·ι и РаЛх ШЮдйъепд к борнеолу составляет (8-15):1 в расчете на сухой вес экстрактов РаЛх 8аМа Μί11ίοπΊιίζ;·ι и РаЛх Nοΐοд^п8еп§, причем экстракт РаЛх 8аМа МШюггЫ/а и РаЛх Nοΐοд^п8еп§ приготовлен способом, состоящим из:

а) одновременного экстрагирования РаЛх 8аМа Μί11ίοΓΐ1ιίζ;·ι и РаЛх Nοΐοд^η8еηд водой или слабощелочным водным раствором дважды или трижды, причем каждый раз количество раствора в 4-8 раз больше массы РаЛх 8аМа Μί11ίοιτ1ιίζ;·ι и РаЛх Nοΐοд^п8еп§, фильтрации и концентрирования фильтрата;

б) выполнения осаждения спиртом с помощью добавления высококонцентрированного спирта в сконцентрированный фильтрат с получением окончательной концентрации спирта 50-85 об.%, настаивания для осаждения фильтрата и концентрирования для получения экстракта.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанная вторичная профилактика ИБС является вторичной профилактикой ИБС со стабильной стенокардией.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что указанная вторичная профилактика ИБС увеличивает переносимость физической нагрузки у пациентов с ИБС со стабильной стенокардией.
4. Применение по п.2, отличающееся тем, что указанная вторичная профилактика ИБС увеличивает время физической нагрузки у пациентов с ИБС со стабильной стенокардией.
5. Применение по п.2, отличающееся тем, что вторичная профилактика ИБС задерживает спад сегмента-δΤ или увеличивает его продолжительность у пациентов с ИБС с вызванной стабильной стенокардией.
6. Применение по п.2, отличающееся тем, что вторичная профилактика ИБС откладывает время появления стенокардии или увеличивает интервал между ее приступами у пациентов с ИБС с вызванной стабильной стенокардией.
7. Применение по п.2, отличающееся тем, что вторичная профилактика ИБС снижает частоту приступов стенокардии у пациентов с ИБС со стабильной стенокардией.
8. Применение по п.2, отличающееся тем, что вторичная профилактика ИБС снижает потребление нитроглицерина у пациентов с ИБС со стабильной стенокардией.
9. Применение по п.2, отличающееся тем, что вторичная профилактика ИБС улучшает качество жизни у пациентов с ИБС со стабильной стенокардией.
10. Применение по п.2, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство используется в сочетании с блокаторами β-рецепторов.
11. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанная вторичная профилактика ИБС улучшает следующие биохимические параметры: натрийуретический пептид типа В (ΒΝΡ), С-реактивный белок, липопротеин фозфолипаза А2 (Ьр-РЬА2) и гомоцистеин (НСУ).
12. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанная вторичная профилактика ИБС снижает вероятность возникновения или повторное возникновение сосудистых осложнений.
13. Применение по п.12, отличающееся тем, что указанным сосудистым осложнением является смерть.

- 23 025307
14. Применение по п.12, отличающееся тем, что указанным сосудистым осложнением является инфаркт миокарда.
15. Применение по п.12, отличающееся тем, что указанным сосудистым осложнением является ишемический шок.
16. Применение по п.12, отличающееся тем, что сосудистым осложнением является состояние пациента, при котором требуется аортокоронарное шунтирование (АКШ), чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА).
17. Применение по п.12, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство используется в сочетании с антитромбоцитарными агентами.
18. Применение по п.17, отличающееся тем, что указанным антитромбоцитарным агентом является аспирин.
19. Применение по любому из пп.1-18, отличающееся тем, что указанное лекарственное средство состоит из экстракта КаФх каМа ΜίΙΙίθΓΓΗί/а и КаФх ШЮщпкепд и борнеола в массовом соотношении (910):1 в расчете на сухой вес экстрактов КаШх каМа ΜίΙΐίοΓΓΗί/а и КаФх ШЮщпкепд.
20. Применение по п.19, отличающееся тем, что указанный экстракт КаШх каМа ΜίΙΙίθΓΓΗί/а и КаШх ШЮщпкепд приготовлен одновременным экстрагированием КаШх каМа ΜίΙΙίθΓΓΗί/а и КаШх ШЮщпкепд. а массовое соотношение КаШх каМа ΜίΠίοπΉί/η и КаШх ШЮщпкепд. используемых в качестве исходного материала, составляет (3-7):1.
21. Применение по п.20, отличающееся тем, что указанное массовое соотношение лекарственного сырья КаШх каМа ΜίΙΐίοΓΓΗί/а и КаШх ШЮщпкепд. используемого в качестве исходного материала, составляет (4-6):1.
22. Применение по п.21, отличающееся тем, что указанное массовое соотношение лекарственного сырья КаШх каМа ΜίΙΐίοΓΓΗί/а и КаШх ШЮщпкепд. используемого в качестве исходного материала, составляет 5:1.
23. Применение по п.22, отличающееся тем, что указанное лекарственное сырье КаШх каМа Μίΐΐίοτг1и/а и КаШх ШЮщпкепд экстрагировано слабощелочным водным раствором.
24. Применение по п.1, отличающееся тем, что лекарственное средство приготовлено в виде микропилюль, а указанная микропилюля приготовлена из вышеупомянутой композиции и вспомогательного вещества, при этом вспомогательным веществом является РЕС-6000, а массовое соотношение композиции к вспомогательному веществу составляет (0,2-0,8):1.
25. Применение по п.24, отличающееся тем, что лекарственное средство приготовлено в виде микропилюли, а указанная микропилюля приготовлена из вышеупомянутой композиции и вспомогательного вещества, при этом вспомогательным веществом является РЕС-6000, а массовое соотношение композиции к вспомогательному веществу составляет (0,29-0,7):1.
26. Применение по п.25, отличающееся тем, что лекарственное средство приготовлено в виде микропилюли, а указанная микропилюля приготовлена из вышеупомянутой композиции и вспомогательного вещества, при этом вспомогательным веществом является РЕС-6000, а массовое соотношение композиции к вспомогательному веществу составляет (0,5-0,6):1.