JP2016183201A - 冠動脈心疾患の二次予防薬の調製におけるタンジン組成物の使用 - Google Patents

Abstract

【課題】心筋梗塞の二次予防を処置する薬剤の調製における漢方薬組成物の使用を提供することを課題とする。
【解決手段】タンジンおよび三七人参抽出物ならびにボルネオールを含み、該タンジンおよび三七人参抽出物の該ボルネオールに対する重量比が（８〜１５）：１であり、タンジンおよび三七人参抽出物の重量は乾燥重量である、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の二次予防用の漢方薬組成物であって、該タンジンおよび三七人参抽出物は、タンジンおよび三七人参を同時に抽出することによって調製される、漢方薬組成物を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の予防用医薬の調製における複合剤の使用、特にＣＨＤの予防用医薬の調製における伝統的な漢方複方の使用に関する。

冠動脈アテローム性硬化心疾患（ＣＡＨＤ）は、心疾患の一種であり、冠動脈アテローム性硬化に起因する血管狭窄もしくは血管閉塞、または（および）冠動脈の機能変化（例えば、けいれん）に起因する心筋虚血性低酸素状態または心筋壊死によって引き起こされる。これらすべては、まとめて冠動脈心疾患（ＣＨＤと略される）と呼ばれ、また虚血性心疾患とも呼ばれる。ＣＡＨＤは、アテローム性動脈硬化により誘発される臓器病理学の最もよく見られるタイプとして知られ、またヒトの健康に著しく害を及ぼす一般的な疾患である。

一般に、ＣＨＤは、冠動脈アテローム性硬化によって引き起こされる。ＣＨＤの発症は、年齢の増加とともに上昇する。患者が高齢であればあるほど、疾患はより重くなる。幾つかのデータによって裏付けられているように、４０歳から、ＣＨＤの可能性は、年齢が１０歳増える毎に１倍ずつ増加する。男性では５０歳以降、女性では６０歳以降、冠動脈アテローム性硬化のより急速な進行がある。同様に、心筋梗塞のリスクが、年齢の増加とともに増加する。近年、ＣＨＤの発症年齢は、低年齢化を示す。現在、ＣＨＤを患う年齢３５歳未満の若者の％割合は上昇傾向にあり、最も若い患者は、僅か２０歳であった。その高い発生率および高い死亡率のため、ＣＨＤは、ヒトの健康を著しく脅かす疾患になっている。そのため、「一番の殺人者」と呼ばれている。ＣＨＤ発症の前には症状が少しも見られないので、一部の患者の転帰は、時宜にかなった緊急治療なしには非常に悪いものとなる。それ故に、ＣＨＤに関して、予防が治療より重要である。

通常、ＣＨＤの予防には、一次予防、二次予防および三次予防が含まれる。前記一次予防は、未だＣＨＤを罹患したことないリスク集団を標的とし、二次予防は、ＣＨＤの初期にある患者に対するもので、三次予防は、ＣＨＤ進行および合併症の発生の予防を目的とする。実際、予防は、ＣＨＤ患者およびＣＨＤ高リスク集団の双方にとって、非常に重要なってきている。ＣＨＤの二次予防とは、ＣＨＤ患者での早期発見、診断および治療を指す。二次予防の目的は、症状を改善すること、疾患の悪化を予防すること、予後を改善すること、およびＣＨＤの再発を避けることに焦点を合わせている。現在のところ、ＣＨＤの二次予防に使用されている主な対策が２つあり、１つは、危険因子を見つけ制御すること、もう１つは、信頼できる継続した薬物治療である。

ＣＨＤの予防は、例えば、食事、運動、薬物療法、および危険因子を制御することなど種々の要因に包括的に焦点を合わせるべきである。特にＣＨＤ患者に対しては、予防の目的は、疾患の症状を改善すること、その進行を防ぐこと、およびその再発を避けることである。ＣＨＤの予防は、２つの「ＡＢＣＤＥ」を含み、疾患の各段階で行われる。二次予防にこだわることによって初めて、治療は再発の効果的な減少とともに病因を効果的に対象とする。

ＣＨＤの二次予防の第１の「ＡＢＣＤＥ」のうち、「Ａ」は、アスピリンを表わし、その主作用は、血小板凝集および血小板放出を抑えること、ならびにプロスタグランジンおよびトロンボキサンＡ２のバランスを改善することによってアテローム性動脈硬化の形成を防ぐことである。外来では、１日１００ｍｇのアスピリン腸溶コーティング錠剤の日常投与は、ＣＨＤの再発を予防することができる。「Ｂ」は、高血圧を表わし、アテローム
性動脈硬化の進行を加速するだけでなく、その範囲を増加しうる。血圧が高ければ高いほど、ＣＨＤの再発が起こる可能性は大きい。効果的に血圧を下げることは、ＣＨＤ再発を防ぎうる。「Ｃ」は、脂質異常症を表わす。脂質異常症は、一方では、血液を粘性にして血流を減速することによって脳における血液供給の量を減らし、他方では、血管壁に堆積してアテローム性硬化プラークを形成する程度にまで血管内皮に損傷を与える。これらのすべてが、直接的に心臓血管および脳血管疾患の発生および進行を引き起こす。「Ｄ」は、糖尿病を表わす。８０％を超える糖尿病は、結果として異常な脂質代謝をもたらし、それは心臓血管および脳血管疾患、例えばアテローム性動脈硬化症および脂質異常症に伴われることが多い。一方、血中の上昇したグルコース含有量は、血液粘性および凝固を増加させ、糖尿病患者を極めてＣＨＤを発症しやい状態にする。「Ｅ」は、リハビリテーション教育を表わす。高血圧、ＣＨＤおよびアテローム性動脈硬化症予防の教育の注目度は、ネットワーク広報、読み物の無料配布、定期的なリハビリテーション教育によって強化されるべきである。危険因子の積極的介入によって、患者は進んで長期間予防策を辛抱強く受け入れ、薬物治療に参加する。

ＣＨＤの二次予防の第２の「ＡＢＣＤＥ」のうち、「Ａ」は、能動的な身体運動を表わす。適切な運動は脂肪消費を増加するだけでなく、体内のコレステロールの蓄積を減少し、インスリン感度を改善する。それは、次の面、即ち、肥満を予防すること、体重を制御すること、血液循環機能を上げること、血中脂質を調整すること、血圧を下げること、および血栓形成を減じることにおいて有益であり、まとめてＣＨＤを予防する積極的対策として知られている。激しい運動、例えば、短距離走および登山は患者に適さない。有酸素運動、例えば、ジョギング、ウォーキング、健康体操および太極拳が推奨される。「Ｂ」は、体重管理を表わす。ＢＭＩは、１８．５〜２４．９ｋｇ／ｍ²の範囲に維持または減らされ、ウェスト回りは９０ｃｍ未満であるべきである。「Ｃ」は、禁煙を表わす。報告されるところによれば、３０００種類を超える有害物質がたばこに存在する。煙中のニコチンが体内に吸入されると、それは自律神経を刺激し、血管をけいれんさせ、心拍を速め、血圧および血中コレステロールを上げるので、アテローム性動脈硬化症の進行を速める。「Ｄ」は、合理的に飲食することを表わす。即ち、食品は、バリエーションに富み、穀類を主とすべきであり、（米と麦を除く）穀物、ナッツ類および海藻等のマグネシウムを大量に含む食品を多く食べた方がよく、野菜、バナナおよびイモ類等のセルロースを多く含む食品をたくさん食べた方がよく、ミルク、あずき類またはそれらの製品を毎日食べた方がよく、適量の魚、鶏、卵、および脂肪分のない肉を常に食べた方がよく、脂身、豚皮、足および肉料理はあまり食べない方がよい。食糧摂取量および身体活動は、バランスが保たれ、適切な体重が維持されるべきである。食品は塩分および糖分の少ないものを食べて、塩の量は１日に６ｇにコントロールする。「Ｅ」は、情緒的安定性を表わす。快適でバランスのとれた精神状態とともに、楽天的で安定した感情は、心臓血管および脳血管疾患の予防に重要な因子であるだけではなく、長寿の鍵や秘訣でもある。

臨床的には、ＣＨＤは、その部位および範囲、血管閉塞の程度および進行速度、心筋虚血の範囲および程度に従って５つのタイプに分けられる。１．潜在性ＣＨＤは、無症状性ＣＨＤとしても知られ、症状は無いけれども、そのＥＣＧが安静時または心臓の負荷試験後に、ＳＴセグメント下降、低下、平低、陰性Ｔ波の心筋虚血の変化を示す患者を指す。２．狭心症ＣＨＤは、一過性の心筋虚血によって引き起こされる発作性の胸骨後面痛を患う患者を指す。３．心筋梗塞ＣＨＤは、冠動脈閉塞によって引き起こされる心筋の虚血性壊死に起因する重症の症状を有する。４．心不全および不整脈ＣＨＤは、長年の慢性心筋虚血に起因する心筋線維化および心拡大によって引き起こされる心拡大、心不全および不整脈の症状を示す。５．突然死ＣＨＤは、常に原発性心停止による突然死をもたらし、大抵の場合、虚血性心筋、例えば、心室頻拍および心室細動で局所的に生じた電気生理学的障害に起因する重症不整脈によって引き起こされる。

現在のところ、主にβ−受容体遮断薬が、狭心症ＣＨＤの予防に使用されている。それは、運動および緊張状態下で心筋の酸素消費を減らすことによって狭心症の発作を予防するのに有効である。その主な禁忌は、気管支けいれん、徐脈および非代償期心不全である。それ故に、ぜんそくまたは他の気道閉塞性疾患をもつ患者対して、β−受容体遮断薬は疾患をより重くすることになる。

近年、悪性の血管イベントの予防に使用されているものは、主に抗血小板薬に焦点が当てられている。それらは、血小板におけるアラキドン酸代謝を阻害し、ｃＡＭＰレベルを増加するメカニズムを通して血小板の接着、凝集および分泌を阻害する効果を発揮する。それらの主な副作用は、出血である。したがって、それらは、血液凝固機能不全または潰瘍疾患を患う患者に使用されない。

本発明は、複方タンジン組成物に関し、それは、伝統的な漢方医学（ＴＣＭ）理論および現代の薬理学的研究の双方に基づいて開発されてきた。ＴＣＭ理論によれば、胸痺および心臓の痛みの病理学的根拠は、心臓の血管における鬱血の停滞および血液循環不良によって引き起こされる心臓における血液循環を補助することの不具合である。長年の薬理学的試験および臨床研究の後、処方選択を用いて、本発明の発明者は、鬱血を除去することによって血液を活性化する作用、息苦しさを緩和することによって痛みを止める作用、および芳香植物の薬草を用いて爽快にする作用を有する、前述の複方タンジン組成物を開発した。この組成物では、タンジンが君薬として使用され、三七人参が臣薬として、およびボルネオールが佐薬として使用されている。それは、臨床において主に狭心症ＣＨＤの治療に使用される。

本発明の目的は、心筋梗塞の二次予防を処置する薬剤の調製における漢方薬組成物の使用を提供することである。前記心筋梗塞の二次予防には、狭心症ＣＨＤの二次予防ならびに重篤な血管イベントの発生および再発の減少が含まれる。前記漢方薬組成物は、タンジンおよび三七人参抽出物およびボルネオールを、（８〜１５）：１の重量比で含み、ここでタンジンおよび三七人参抽出物の重量は、乾燥重量である。

本発明によれば、前記狭心症ＣＨＤの二次予防は、安定狭心症ＣＨＤの二次予防を指す。前記漢方薬組成物は、安定狭心症ＣＨＤをもつ患者における運動耐性を増加し、総運動時間を長くする効果を有する。くわえて、前記漢方薬組成物は、誘発性安定狭心症ＣＨＤをもつ患者において、ＳＴセグメント下降を遅延またはその間隔を延長し、狭心症の発症時間を遅延またはその間隔を延長することができ、安定狭心症ＣＨＤをもつ患者において、狭心症の頻度を減少し、ニトログリセリンの消費を減少し、生活の質を向上することができる。また、前記安定狭心症ＣＨＤの二次予防は、次の生化学的パラメーター：Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２（Ｌｐ−ＰＬＡ２）およびホモシステイン（ＨＣＹ）を改善することを含む。近年、多くの研究が、ＢＮＰ、ＣＲＰ、Ｌｐ−ＰＬＡ２およびＨＣＹが、ＣＨＤの発症に関与しており、恐らくＣＨＤにおける局所的炎症反応をもたらす重要な因子であることを示した。これらの生化学的パラメーターは、ＣＨＤをもつ患者において増大している。本発明の試験に示されているように、前記漢方薬組成物は、増加した前述の生化学的パラメーターを効率的に下げることができ、治療前と治療後の生化学的パラメーターの間に統計的に有意な差（Ｐ＜０．０１）がある。

本発明によれば、前記漢方薬組成物は、安定狭心症ＣＨＤの二次予防の処置においてβ−受容体遮断薬と併用して使用してもよい。前記β−遮断薬としては、限定はされないが、プロプラノロール、ピンドロール、チモロール、メトプロロール（ベタロック（登録商標））およびアセブトロールが挙げられ、ベタロック（登録商標）が好ましい。さらに、
他のβ−受容体遮断薬または新しいβ−受容体遮断薬と併用しての前記漢方薬組成物の使用は、本発明の範囲に含まれるべきである。

本発明によれば、前記重篤な血管イベント（ＳＶＥ）の発生および再発の減少は、特に、ＣＨＤ患者における重大なイベント、例えば、死、心筋梗塞および虚血ショックなどの発生または再発を減少することを指す。それ以外に、冠状動脈バイパス移植（ＣＡＧＢ）、経皮経管的冠動脈形成（ＰＴＣＡ）および血管心臓造影のニーズを減らすことを含む。

本発明によれば、前記漢方薬組成物は、重篤な血管イベントの発生または再発の減らすことにおいて、抗血小板薬と併用して使用してもよい。前記抗血小板薬としては、限定はされないが、アスピリン、アセメタシン、トロキセルチン、ジピリダモール、シロスタゾール、チクロピジン塩酸塩およびナトリウムオザグレルが挙げられ、アスピリンが好ましい。さらに、他の抗血小板薬または新しい抗血小板薬と併用しての前記漢方薬組成物の使用は、本発明の範囲に含まれるべきである。

本発明によれば、前記漢方薬組成物が、タンジンおよび三七人参抽出物ならびにボルネオールを好ましくは、（９〜１０）：１の重量比で含み、そこにおいてタンジンおよび三七人参（抽出物の重量が乾燥重量である。前記タンジンおよび三七人参抽出物は、タンジンおよび三七人参を同時に抽出することによって調製される。出発材料として使用されるタンジンおよび三七人参の生薬の重量比は、（３〜７）：１、好ましくは（４〜６）：１、および最も好ましくは５：１である。前記タンジンおよび三七人参抽出物は、従来の抽出方法、好ましくは弱い塩基性水溶液を用いて抽出する方法によって調製されうる。好ましくは、前記弱アルカリ性水溶液は、８以上のｐＨ値、より好ましくは８〜９のｐＨ値、最も好ましくはｐＨ値８を有する水溶液である。例えば、前記タンジンおよび三七人参抽出物は、粉砕したタンジンおよび三七人参を水または弱アルカリ性水溶液で抽出し、ろ過し、ろ液を適切に濃縮し、濃縮液にアルコールを加えることによってアルコール沈殿を行い、静置し、得られた上澄みを回収し濃縮して抽出物を得ることを含む方法によって調製される。

本発明によれば、前記タンジンおよび三七人参抽出物は、以下の工程を含む方法によって調製される。
ａ．粉砕されたタンジンおよび三七人参を一緒に、毎回、タンジンおよび三七人参生薬の重量の４〜８倍の量の水または弱アルカリ性水溶液で２〜３回抽出し、抽出物をろ過し、ろ液を混ぜ合わせ、ろ液を適切に濃縮すること。
ｂ．５０〜８５％（ｖ／ｖ）の最終アルコール濃度になるように、濃縮液に高濃度アルコールを加え、静置して沈殿を形成させ、上澄みをろ過し、その上澄みからアルコールを回収し、濃縮して抽出物を得ること。

工程（ａ）では、前記抽出温度は、好ましくは６０〜１２０℃に保たれる。前記弱アルカリ性水溶液のｐＨ値は、８以上、好ましくは８〜９、最も好ましくは８である。前記弱アルカリ性水溶液は、好ましくは０．３％〜１％（ｗ／ｗ）の濃度の重炭酸ナトリウム水溶液であり、最も好ましくは０．４５％（ｗ／ｗ）の濃度の重炭酸ナトリウム水溶液である。前記ろ液は、生薬の投入重量（Ｋｇ）に対する抽出物容積（Ｌ）の割合が１：（０．７〜１．３）である抽出物に濃縮される。

工程（ｂ）では、アルコールが、沈殿を行うのに使用される。前記濃縮液の最終濃度は、好ましくは５０〜８０％（ｖ／ｖ）である。前記得られた抽出物の相対密度は、１．１５〜１．４５である。

本発明によれば、前記漢方薬組成物は、従来の手順またはよく使用される手順に従って
任意の種類の製薬剤形に調製することができる。例えば、滴丸剤、丸剤、カプセル剤、顆粒、錠剤、懸濁剤、注射剤、シロップ、チンキ剤、粉末、茶剤、局所薬液、スプレー、坐薬、微小のカプセルまたは他の製剤として許容可能な剤形であり、滴丸剤が好ましい。滴丸剤は、前記漢方薬組成物および基質補助剤からなる。

本発明によれば、前記滴丸剤は、前記漢方薬組成物および基質補助剤からなる。好ましくは、基質補助剤は、ＰＥＧ−４０００またはＰＥＧ−６０００から選択される。基質補助剤に対する前記漢方薬組成物の重量比は、（０．２〜０．８）：１、好ましくは、（０．２９〜０．７）：１、より好ましくは、（０．５〜０．６）：１である。

本発明によれば、前記漢方薬組成物の滴丸剤は、先行技術において公知の従来の方法によって調製されることができ、また、方法は次のとおりである：前記漢方薬組成物を基質補助剤と良く混ぜ、加熱によって溶解し、溶解した溶液を滴下タンクに移し、溶解した溶液を低温流動パラフィンに滴下させ、残留パラフィンを除去し、選択して最終の生成物を得る。そこにおいて、溶解温度は、６０〜１００℃、好ましくは７５〜８５℃に保たれ、流動パラフィンの温度は、０〜２０℃、好ましくは５〜１５℃である。

本発明によれば、前記基質補助剤は、植物に由来する天然の滴丸剤補助剤であり、少なくとも１種類の基質補助剤および少なくとも１種類の可塑化補助剤を含む。

本発明によれば、前記マトリックス補助剤は、薬学的に許容されるＤ−リボース、フルクトース、キシロース、フコース、ラフィノース、マルトース、アガロース、蔗糖エステル、Ｄ‐リボン酸‐γ‐ラクトン、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール、アラビトール、イソマルチトール、ラクチトール、リンゴ酸、ステリン、セラック、フェニルエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および水和水を含有する前述の化合物からなる群から選択することができる。

くわえて、可塑化補助剤は、例えば、アルファ化澱粉、カルボキシメチル澱粉、アラビアゴム、デキストラン、セスバニアガム、カラゲーニン、インドゴム、ファーセレラン、トラガカントゴム、タマリンドガム、ペクチン、キサンタンガム、アルギン酸およびそれらの塩、寒天、ラクトース、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシリカなどからなる群から選択される。

本発明によれば、現存または新しい合成基質補助剤および可塑化補助剤が、前述の天然由来のものと同一または類似の品質を有する場合、およびそれらが毒性のない安全特性を有する場合、それらは、滴丸剤の調製に適用する際に、前述の天然植物由来の基質補助剤および可塑化補助剤と替えることができる。

本発明によれば、前述の基質補助剤の可塑化補助剤に対する割合は、１：０〜１：１．５、好ましくは、１：０．１〜１：０．９、最も好ましくは、１：０．１〜１：０．５である。

本発明によれば、前述の基質補助剤および可塑化補助剤を賦形剤として使用する方法は、次の主な工程を含む。
ａ．１つ以上の種類の前述の基質補助剤を選択するか、または１つ以上の低溶解基質補助剤を１つ以上の種類の前述の可塑化補助剤とともに加え、よく混ぜること。
ｂ．得られたよく混ぜた基質補助剤またはその混合物を滴下タンクに移し、そこに医薬抽出物を加え、補助剤とともによく混ぜ続けること。
ｃ．得られた混合物を十分に溶解するまで加熱し、溶解した溶液を冷却用液体に滴
下し、凝固した後、丸剤を選別すること。
ｄ．外部表面から冷却用液体を、拭き取りまたは遠心によって除去すること。
ｅ．丸剤を低温で乾燥し、生成物を得ること。

前述の滴丸剤を調製する方法では、前記基質補助剤の可塑化補助剤に対する重量比は、１：０〜１：１．５、好ましくは、１：０．１〜１：０．９、最も好ましくは、１：０．１〜１：０．５である。基質補助剤の活性物質に対する重量比は、１：０．１〜１：１、好ましくは１：０．１〜１：０．６、最も好ましくは、１：０．２〜１：０．４である。

前述の滴丸剤を調製する方法では、活性物質および基質補助剤の混合時間は、１０〜３０分である。活性物質を基質補助剤と十分に混ぜた後の加熱溶解（または滴下）温度は、４５〜９５℃、好ましくは６０〜９５℃に保たれる。冷却用液体は、流動パラフィン、メチルシリコーン油または植物油（例えば、大豆油もしくはヒマシ油）であり、好ましくは流動パラフィンまたはメチルシリコーン油である。冷却用液体の温度は、−２０〜３０℃、好ましくは０〜１８℃である。滴下機の内径は、１．０〜４．０ｍｍ、好ましくは１．２〜２．５ｍｍである。滴下機の内径と外径との差の値が小さければ小さいほど、丸剤は、より良好な滴下作用を達成できる。

本発明によれば、前記滴丸剤は、冷却用液体の代わりに冷却用空気を使用することによって調製されることができる。使用される設備および方法は、中国特許出願第２００７１００６０６４０．１号（タイトル：冷却用空気を使用して滴丸剤を調製する方法およびその方法を使用する設備：公開日：２００８年１０月８日、公開番号：ＣＮ１０１２７９２２０Ａ）、中国特許出願第２００７１００６０６４１．６号（タイトル：冷風およびトラップ冷却ガスを使用して丸剤を調製する設備、公開日：２００８年７月３０日、公開番号：ＣＮ１０１２２９０９９Ａ）、および中国特許出願第２００７１００６０６４２．０号（タイトル：冷却トラップによって冷却された空気を用いて滴丸剤を調製する設備、公開日：２００８年１０月８日、公開番号：ＣＮ１０１２７９２２１Ａ）に明確に記録されている。これらの文献は、参考文献として本明細書に組み込まれる。

本発明によれば、前記滴丸剤は、材料を投入することによって、理論的には重量が、３重量％〜６重量％、好ましくは、４重量％増加してコーティングされることができる。実際のコーティング増加重量は、理論的増加重量の８０％以上であるべきである。

本発明によれば、前記滴丸剤を、コーティングすることも、コーティングしないこともできる。簡易投与のために、前記滴丸剤はカプセルに充てんされることができる。

図１は、Ｔ８９−００５−０００３−ＵＳ試験のフローチャートであった。 図２は、ＩＴＴ分析セットにおける集団統計およびベースライン特性を示した。 図３は、ＰＰＴ分析セットにおける集団統計およびベースライン特性を示した。 図４は、ＥＴＴの谷レベルにおけるＩＴＴ分析セット集団ＴＥＤ値の変化を描写した。 図５は、ＥＴＴのピークレベルにおけるＩＴＴ分析セット集団ＴＥＤ値の変化を描写した。 図６は、ＥＴＴの谷レベルにおけるベースラインと比べたＰＰＴ分析セット集団ＴＥＤ値の変化を示した。 図７は、ＥＴＴのピークレベルにおけるベースラインと比べたＰＰＴ分析セット集団ＴＥＤ値の変化を示した。 図８ａ〜ｂは、異なる期間中の異なるＴＥＤベースラインと比べたＩＴＴ分析セット集団ＴＥＤ値の変化を描写した。図８ａは、２９日目の異なるＴＥＤベースラインと比べたＩＴＴ分析セット集団ＴＥＤ値の変化を描写した。 図８ａ〜ｂは、異なる期間中の異なるＴＥＤベースラインと比べたＩＴＴ分析セット集団ＴＥＤ値の変化を描写した。図８ｂは、５７日目の異なるＴＥＤベースラインと比べたＩＴＴ分析セット集団ＴＥＤ値の変化を描写した。 図９は、ＩＴＴ分析セット集団の変化と年齢との間の相関を示した。 図１０ａ〜ｂは、ピークおよび谷濃度それぞれでのＩＴＴ分析セット集団におけるベースラインと比べたＴＥＤ値の改善に関するＬＳＭの分析を示した。図１０ａは、谷濃度でのＩＴＴ分析セット集団におけるベースラインに比べたＴＥＤの改善に関するＬＳＭの分析を示した。 図１０ａ〜ｂは、ピークおよび谷濃度それぞれでのＩＴＴ分析セット集団におけるベースラインと比べたＴＥＤ値の改善に関するＬＳＭの分析を示した。図１０ｂは、ピーク濃度でのＩＴＴ分析セット集団におけるベースラインに比べたＴＥＤの改善に関するＬＳＭの分析を示した。 図１１ａ〜ｂは、ピークおよび谷濃度におけるＰＰＴ分析セット集団でのベースラインと比べたＴＥＤ値の改善に関するＬＳＭの分析を個別に示した。図１１ａは、谷濃度におけるＰＴＴ分析セット集団でのベースラインに比べたＴＥＤの改善に関するＬＳＭの分析を示した。 図１１ａ〜ｂは、ピークおよび谷濃度におけるＰＰＴ分析セット集団でのベースラインと比べたＴＥＤ値の改善に関するＬＳＭの分析を個別に示した。図１１ｂは、ピーク濃度におけるＰＰＴ分析セット集団でのベースラインに比べたＴＥＤの改善に関するＬＳＭの分析を示した。 図１２ａ〜ｂは、ＩＴＴおよびＰＰＴ分析セット集団におけるベースラインと比べた１週間の狭心症頻度の平均変化を描写した。図１２ａは、ＩＴＴ分析セット集団におけるベースラインと比べた１週間の狭心症頻度の平均変化を描写した。 図１２ａ〜ｂは、ＩＴＴおよびＰＰＴ分析セット集団におけるベースラインと比べた１週間の狭心症頻度の平均変化を描写した。図１２ｂは、ＰＰＴ分析セット集団におけるベースラインと比べた１週間の狭心症頻度の平均変化を描写した。 図１３ａ〜ｂは、ＩＴＴおよびＰＰＴ分析セット集団におけるベースラインと比べた１週間のニトログリセリン消費の平均変化を描写した。図１３ａは、ＩＴＴ分析セット集団におけるベースラインと比べた１週間のニトログリセリン消費の平均変化を描写した。 図１３ａ〜ｂは、ＩＴＴおよびＰＰＴ分析セット集団におけるベースラインと比べた１週間のニトログリセリン消費の平均変化を描写した。図１３ｂは、ＰＰＴ分析セット集団におけるベースラインと比べた１週間のニトログリセリン消費の平均変化を描写した。 図１４は、ＥＴＴの谷レベルにおけるＩＴＴ分析セット集団ＴＣＰの改善を描写した。 図１５は、ＥＴＴの谷レベルにおける異なる投与量群でのＳＴセグメント下降の改善を描写した。 図１６は、ＩＴＴ分析セット集団における経時的な生活の質の変化を描写した。 図１７は、ＩＴＴ分析セット集団におけるベースラインと比べたＢＮＰ変化の％割合を描写した。 図１８は、ＩＴＴ分析セット集団におけるベースラインと比べたＬｐ−ＰＬＡ２変化の％割合を描写した。 図１９は、ＥＴＴ変化と生化学的指標との間の相関を示した。 図２０ａ〜ｂは、異なる年齢の集団における、ベースラインと比べたＴＥＤ値の変化を描写した。図２０ａは、年齢（＜６４．５歳）の集団における、ベースラインと比べたＴＥＤ値の変化を描写した。 図２０ａ〜ｂは、異なる年齢の集団における、ベースラインと比べたＴＥＤ値の変化を描写した。図２０ｂは、年齢（≧６４．５歳）の集団における、ベースラインと比べたＴＥＤ値の変化を描写した。 図２１ａ〜ｂは、異なるベースラインの集団におけるベースラインと比べたＴＥＤ値の変化を描写した。図２１ａは、集団（ベースライン＜３００秒）におけるベースラインと比べたＴＥＤ値の変化を描写した。 図２１ａ〜ｂは、異なるベースラインの集団におけるベースラインと比べたＴＥＤ値の変化を描写した。図２１ｂは、集団（ベースライン≧３００秒）におけるベースラインと比べたＴＥＤ値の変化を描写した。 図２２は、カプセルを服用しそこなったＩＴＴ分析セット集団の数を示した。 図２３ａ〜ｂは、ＩＴＴおよびＰＰＴ分析セット集団それぞれにおける、ＱＴｃおよび心拍数との間の相関を分析した。図２３ａは、ＩＴＴ分析セット集団におけるＱＴｃおよび心拍数との間の相関を示した。 図２３ａ〜ｂは、ＩＴＴおよびＰＰＴ分析セット集団それぞれにおける、ＱＴｃおよび心拍数との間の相関を分析した。図２３ｂは、ＰＰＴ分析セット集団におけるＱＴｃおよび心拍数との間の相関を示した。

治験
第ＩＩ相治験、二重盲検、プラシーボ対照、ランダム化、多施設、並行群間比較治験を実施し、慢性安定狭心症をもつ患者における本発明の前記漢方薬組成物（「Ｔ８９−００５−０００１−ＡＵ」としてコード化）の安全性および有効性を評価した。この第ＩＩ相治験の目的は、慢性安定狭心症をもつ患者における前記漢方薬組成物の有効性を確かめること、および標準ブルースプロトコールに従った運動耐容能テスト（ＥＴＴ）における運動時間の増加によって前記漢方薬組成物の有効性を評価することであった。第２の目的は、慢性安定狭心症をもつ患者の前記漢方薬組成物の安全性および耐容能を評価することであった。

オーストラリア医薬品管理局（ＴＧＡ）による承認後、予備試験が、オーストラリアおよびニュージーランドで実施された。この試験の様式は、プラシーボ群、試験群（３７５ｍｇの調製例１１に従って調製された前記漢方薬組成物、１日２回）の２つの群のみであったことを除いて、米国での試験（「Ｔ８９−００５−０００３−ＵＳ」としてコード化）と本質的に同じであった。

この研究は、オーストラリアＣＲＯによって運営され、およびＣＮＳによって管理された。オーストラリアの施設およびニュージーランドの施設で登録した患者が、合計１０名いた。この試験は、２００８年５月に開始され、および２００９根年７月に終了した。最後の患者の試験は、２００９年５月に終えた。

この試験研究は、２つのパートから成る。１つは、ＥＴＴにおける患者のベースライン値を、群に２回分ける２週間の研究、もう１つは、８週間の二重盲検、プラシーボ対照、ランダム化試験であり、すなわち、薬物吸収が、４週目および８週目に波ピークおよび波谷に達したときのトレッドミル検査であった。

中等症の慢性安定狭心症をもち、年齢が１８〜８０歳であり、カナダ心臓血管学会（ＣＣＳ）によるＩＩ度またはＩＩＩ度の狭心症と診断された患者が、標準ブルースプロトコールに従ってＥＴＴを受けることができた。１４日間のスクリーニングステージ中に、効果の短い薬物、例えば、ニトログリセリン、β−遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬を服用することを許されていた者を除いて、患者は、狭心症を治療用にそれまで使用した薬物を中断しなければならなかった。患者は、スクリーニング段階の間に一連の検査、即ち、症例既往歴、身体検査、安静時心電図、血圧の測定、心拍数および臨床検査項目の検
査、を受けなければならない。試験参入適格のある患者は、非侵襲性の診断または血管造影によって診断された心筋梗塞（ＭＩ）または重症冠動脈心疾患に関する詳細な症例既往歴文書を有さなければならない。そのうえ、それら症状は、慢性狭心症との診断を裏付けるものでなければならず、ならびに／または運動異常反応および／もしくはＥＣＧ変化の既往歴を有する狭心症患者であることを裏付けるものでなければならない。くわえて、資格のある患者は、制限された運動能力（標準ブルースプロトコールにおける最大ＴＥＤが３〜７分である）を有していなければならず、それは、−７日目および０日目に確認されなければならない。しかし、耐容能試験においては、２回の試験の違いが、長い方の試験の１５％を超えることはできない。−７日目および０日目の２回の来院後、適格のある患者は、無作為に群に割り付けられた。

合計１０名の患者が含まれ、１および２の治療群に割り付けられた。二重盲検段階では、患者は、狭心症の頻度および効果の短いニトログリセリンの投与量を患者日誌に記録しなければならない。標準ブルースプロトコールに従って、ＥＴＴを、２８日目（波ピーク、投与後１〜２時間）、２９日目（波谷、投与後１１〜１３時間）、５６日目（波ピーク）および５７日目（波谷）に行った。

原案によれば、少なくとも７０名の慢性の安定狭心症をもつ患者が登録されるべきであり、その患者のうち６０名は各群３０名の対象として本試験を終えることになる。しかし、研究者らは、オーストラリアおよびニュージーランドで対象を登録することが難しいと試験終了まで予測しなかったので、群に割り付けられた対象は、わずか１０名であった。これらの患者の中で、３名の対象しか、契約に違反し、初期に研究試験から脱落しなかったが、有効性評価のための統計的有意性を有さなかった。

安全性評価は、治療を受けた患者すべてについて実施されなければならない。試験薬物についての重度の有害事象（ＳＡＥ）報告は、本試験において提供されず、前記漢方薬組成物の安全使用文書に記録された。

Ｉ．１ Ｔ８９−００５−０００３−ＵＳ治験
Ｉ．１．１ 試験のデザイン
８９−００５−０００３−ＵＳのタイトルは、「慢性安定狭心症をもつ患者におけるＴ８９の有効性および安全性を評価する、第ＩＩ相、二重盲検、プラシーボ対照、ランダム化、多施設、並行群試験」である。試験のフローチャートを、図１に示した。この研究試験では、合計１２５名の、年齢１８〜７５歳の男性および女性患者が参加し、試験は、米国ＣＲＯ会社であるｉＣＳによって監督された。参加した患者は、米国中の１５の医療センターに振り分けられた。治験審査委員会による承認後、試験計画をＦＤＡに提出した。最初の患者は２００８年３月に登録し、最後の患者の最終来院は、２００９年１２月２２日であった。

試験の標的集団は、中等症の慢性安定狭心症をもち、年齢が１８〜８０歳であり、カナダ心臓血管学会（ＣＣＳ）によるＩＩ度またはＩＩＩ度の狭心症と診断された男性または女性患者であった。試験参入適格のある患者は、非侵襲性の診断または血管造影によって診断された心筋梗塞（ＭＩ）または重症冠動脈心疾患に関する詳細な症例既往歴文書を有さなければならない。そのうえ、それら症状は、慢性狭心症との診断を裏付けるものでなければならず、ならびに／または運動異常反応および／もしくはＥＣＧ変化の既往歴を有する狭心症患者であることを裏付けるものでなければならない。１４日間のスクリーニング段階の間に、効果の短い薬物、例えば、ニトログリセリン、β−受容体遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬を服用することを許されていた者を除いて、患者は、狭心症を治療用にそれまで使用した薬物を中断しなければならなかった。くわえて、適格のある患者は、制限された運動能力（標準ブルースプロトコールにおける最大ＴＥＤが３〜７分であ
る）を有していなければならず、それは、−７日目および０日目に確認されなければならない。しかし、耐容能試験においては、２回の試験の違いが、長い方の試験の１５％を超えることはできない。−７日目および０日目の２回の来院後、資格のある患者は、無作為に群に割り付けられた。

参加患者は、無作為に、３つの治療群である、プラシーボ群、低投与量群および高投与量群（０、１２５ｍｇまたは１８７．５ｍｇ、試験薬物は、調製例１１の方法によって調製され、１２時間に１回投与され、１日投与量は０、２５０ｍｇおよび３７５ｍｇであった）に割り付けられた。他の同時服用される狭心症治療用薬物は中止されることになる。必要ならば、効果の短いニトログリセリンおよびある種のβ−受容体遮断薬またはカルシウムチャネル遮断薬。治療継続期間は８週であった。

二重盲検段階では、患者は、狭心症の頻度および効果の短いニトログリセリンの投与量を患者日誌に記録しなければならない。標準ブルースプロトコールに従って、ＥＴＴを、２８日目（波ピーク、投与後１〜２時間）、２９日目（波谷、投与後１１〜１３時間）、５６日目（波ピーク）および５７日目（波谷）に行った。

Ｉ．１．２ 試験対照
第ＩＩ相治験全体は、ＧＣＰの要件の厳密に従った。薬物を試験施設に配布する前に、調査員はトレーニングプログラムを完了し、ならびに試験施設におけるＧＣＰトレーニングプログラムおよび訪問が開始された。試験では、重度の有害事象（ＳＡＥ）報告のすべてが、施設内審査委員会（ＩＲＢ）によって審査され承認されなければならない。試験薬物および試験計画に関して、ＳＡＥが起こらなかったので、試験全体を通してＩＲＢによって出された関連提案はなかった。広報資料のすべて、例えば、小冊子、ＴＶの原稿およびパンフレットは、ＩＲＢによって承認されるまで配られなかった。試験への参加を志願した全患者は、インフォームドコンセント用紙に署名する必要があり、達成された。ＣＲＯの臨床治験責任医師が、全施設の監視を完了した。さらに、出願人およびＣＲＯは、訪問研究課程および関係者へのトレーニングプログラムを完了した。

Ｉ．１．３ サンプルサイズの決定
ＥＴＴデータの正規分布の前提および９０秒以内の個々のＳＤに基づいて、１次評価項目おいて、１８７．５ｍｇ漢方薬組成物群とプラシーボ群との間の３０秒以内のＴＥＤ差を検出するために、成功率８０％には、各群につき３０名の評価可能な患者が必要であった。２０％の中断率を考慮して、群に入る３６名の患者が必要と推定された。

Ｉ．１．４ データの分析
全データを、第三者により提供されたソフトウェアＣＲＦ２１（ＤＭｓｙｓ５．０）に２回入力した。データ管理者による管理下で、少なくとも２名のデータ入力者が必要とされた。データロッキングの前に、ＣＲＦ審査、ＤＣＦクエリー、エラーチェックおよびデータクリーニングを含むすべての作業が完了されなければならない。データロッキングの記録をロックする前に、データ検査委員会が、患者をＩＴＴまたはＰＰＴ分析セットから除外する決定および理由について二重に審査することになる。盲検をオープンにする過程は次の工程に分けられる。第１の工程は、データロッキング後に、群コードをオープンにし、盲検コードに従ってＡ、ＢおよびＣの３つの群に分けてデータ分析を行うことであり、第２の工程は、Ａ、ＢおよびＣの３つの群がどんな治療方法をそれぞれ表わすかを明らかにすることであった。

ＩＴＴ分析セット：ＩＴＴ分析セットはＥＴＴを少なくとも１回受けた患者を含んだ。２名の除外された患者を表１に示した。

ＰＰＴ分析セット：ＰＰＴ分析セットは、８週間の薬物治療を受け、研究計画に違反せず、いかなる禁止された薬物を服用せず、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有さなかった患者を含んだ。データがない患者は、該セットにとどまることを許可された。ＰＰＴから除外された患者のリストは、表２および表３に見られる。

安全性データセット：安全性データセットは、試験薬物を少なくとも１回服用したことがある患者を含んだ。

抜け落ちまたは欠損値の取り扱い：５７日目のデータがない患者については、ベースラインでの観察を除く、最後に観察されたデータを使用して欠損値を置き換えた。ＩＴＴセット集団では、１５名の患者（１２．２％）が、５７日目の運動試験テストに欠席し、試験を打ち切り、群Ａ（４３症例）では６名の患者、群Ｂ（３７症例）では３名の患者、および群Ｃ（４３症例）では６名の患者であった。最終観察日は、２名の患者では２８日目、４名の患者では５６日目、および２名の患者では２９日目であった。５７日目の主要な評価項目のデータがない患者が７名おり、その患者らはＥＴＴのベースラインのみしかなかったのでＮ／Ａと印を付けた。

Ｉ．１．５ 集団の特性
約７０％の対象が白人種であり、平均年齢が６０歳であった。治療群の間のベースラインおよび集団の特性に明らかな違い無し。集団統計およびベースライン特性は、図２、図３および表４に見られる。

Ｉ．１．６ 有効性結果
ＩＴＴおよびＰＰＴ分析セットをともに評価した。本試験における有効性評価の中期分析はなく、Ｐ値はデータ調整を必要としなかった。

標準ブルースプロトコールに従って、治療効果についての主要指標は、４日週目および８週目において治療群およびプラシーボ群との間の、薬物内容物が患者においてピーク谷レベルに達したときのＴＥＤの変化を比較することであった。個々の施設から集計された混合データの相加平均および標準誤差を使用して治療パラメーターを評価した。包括的な因子、例えば、年齢、性別および／または体重、食事の影響を考慮して、治療の違いに関するデータ算出法は、相加平均（標準誤差）または最小二乗分析法（ＬＳＭ）であり、有意差は０．０５であった。

Ａ） 未調整主要治療分析データ
表５および６は、相加平均法によるＩＴＴおよびＰＰＴ分析の主要有効性変数のまとめを示した。

ＩＴＴ分析セットでは、８週目の谷濃度での運動試験を行わずに治験を打ち切った対象が４名おり、高投与量群（１８７．５ｍｇ、１日２回）では１２名の対象（２７．９％）、低投与量群（１２５ｍｇ、１日２回）では９名の対象（２０．９％）およびプラシーボ群では４名の対象（１０．８％）であった。

表５、図４および図５に示されるように、ＩＴＴ分析セットに対して適格のある集団については、漢方薬組成物（１８７．５ｍｇまたは１２５ｍｇ、１日３回）を服用した患者におけるＴＥＤ平均値の変化は、プラシーボ群におけるＴＥＤ平均値の変化より大きかった。ピークおよび谷濃度において、高投与量群（１８７．５ｍｇ、１日２回）における漢方薬組成物服用患者の改善結果は、低投与量群（１２５ｍｇ、１日２回）における改善結果よりかなり高く、投与量効果関係を支持していた。ＰＰＴ分析セットにおいて、同様の結果が生じ、表６、図６および図７を参照されたい。抗狭心症についての漢方薬組成物の効果を説明した。

Ｂ） 年齢に基づいて調整した主要有効性データ分析
ＴＥＤの変化は、ベースライン、体重および性別と正の相関がなかった（図８ａおよび図８ｂ）。ＩＴＴ分析セットでのＥＴＴの来院すべてにおいて、ＴＥＤの変化が年齢と正の相関があることが観察された（図９）。

年齢とＴＥＤ改善との間の相関、年齢の影響を考慮して、線形混合モデル（ＬＭＭ）を使用して、治療群とプラシーボ群との間の統計的に有意な差をＬＳＭによって計算した（
表７、８および図１０ａ〜ｂ。図１０ａ〜ｂは、ピークおよび谷濃度それぞれでのＩＴＴ分析セット集団におけるベースラインと比べたＴＥＤの改善に関するＬＳＭの分析を示し、図１０ａは、谷濃度でのＩＴＴ分析セット集団におけるベースラインに比べたＴＥＤの改善に関するＬＳＭの分析を示し、図１０ｂは、ピーク濃度でのＩＴＴ分析セット集団におけるベースラインに比べたＴＥＤの改善に関するＬＳＭの分析を示した。）

上に示したように、ＴＥＤ改善において明らかな投与量効果関係があった。つまり、投与量が増加するにつれて、有効性がより顕著になった。例えば、２９日目ではプラシーボ群と比較して、高投与量群および低投与量群は、それぞれ１９秒および４５秒増加している。

２８日目および２９日目では、高投与量群とプラシーボ群との間に統計的に有意な差がある。

Ｃ） 二次有効性データ分析
第二有効性データは、１週間の狭心症の頻度（ＷＦＡ）、１週間のニトログリセリンの消費（ＷＮＣ）、ＳＴ下降までの時間（ＴＳＴＤ）、胸痛までの時間（ＴＣＰ）および生活の質（ＱｏＬ）を含む。ＥＣＧおよび生化学的指標は、診査パラメーターとしてモニターされた。

図１２ａおよび図１２ｂに示されるように、プラシーボ群および低投与量群（１２５ｍｇ、１日２回）と比較して、高投与量群（１８７．５ｍｇ、１日２回）における平均狭心症の頻度の減少に臨床的な有意性があった。プラシーボ群と比較して、図１３ａおよび図１３ｂは、２つの治療群（１８７．５ｍｇおよび１２５ｍｇ）が、投与量を臨床的に減少することに顕著な有効性があることを示した。平均ベースラインのＷＦＡは、１週間当た
り２．７４回であり、平均ベースラインＷＮＣは、１週間当たり０．５３ｍｇであった。

ＰＰＴセットでは、プラシーボ群と比較して、漢方薬組成物を服用した患者において狭心症の頻度およびニトログリセリン消費は著しく減少した。ＩＩＴセットでは、禁止された薬物を服用した患者が２０名おり、漢方薬組成物の臨床効果を弱めた可能性が高かった。図１１ａ〜ｂは、ピークおよび谷濃度におけるＰＰＴ分析セット集団でのベースラインと比べたＴＥＤ値の改善についてのＬＳＭの分析を個別に示した。図１１ａは、谷濃度におけるＰＰＴ分析セット集団でのベースラインと比べたＴＥＤの改善についてのＬＳＭの分析を示し、図１１ｂは、ピーク濃度におけるＰＰＴ分析セット集団でのベースラインと比べたＴＥＤの改善についてのＬＳＭの分析を示した。

表９および図１４に示されるように、プラシーボ群と比較して、漢方薬組成物の治療群の両群において、ＴＣＰ（ピーク値および谷値）は、ベースラインと比べて著しく増加した。漢方薬組成物が、抗狭心症効果を有することが説明された。

表１０および図１５に示されるように、高投与量群（波谷）と低投与量群との間ではＴＳＴＤの変化が同程度であった。プラシーボ群と比較すると、両治療群ともに統計的に有意な差があった。漢方薬組成物が、抗心筋虚血効果を有することが説明された。比較的低いｎ値におけるＳＴセグメント下降の分析は、結果の信頼性を減じるかもしれないが、この傾向は、主要評価項目の結果と一致していた。

Ｄ） 生化学的指標および生活の質質問票の分析
シアトル狭心症質問票（ＳＡＱ）を使用して生活の質の改善を調査した。治療群とプラシーボ群との間に統計的に有意な差は見いだされなかった（図１６）。

本試験では、将来の治験または臨床モニタリング用の有用な生化学的指標を探求するためにのみ生化学的マーカーを分析した。治療群間の統計的な違いは、評価しなかった。診査モデル分析を、生化学的指標、主要評価項目指標および二次評価項目指標について行った。くわえて、異なる時間、異なる投与量群および異なるサブグループ間の生化学的指標の変化をモニターした。

前述の生化学的指標の平均は次の通り示され、我々に幾らかの啓発意義を提供した。

図１７に示されたように、プラシーボ群と比較して、両治療群のＢＮＰは、最初の来院から明らかに減少した。１４日目には、プラシーボ群と比較して、両治療群のＬＰ−ＰＬＡ２値は、わずかに低下した。その後２８日目には、両治療群における漢方薬組成物を服用した患者のＬＰ−ＰＬＡ２値は、大きく減少した（図１８）。

しかし、前述の生化学的指標は、相互に関係がないだけでなく、ＴＥＤのベースライン値および２９日目および５７日目でのＴＥＤの変化とも関係がなかった。関連性または予測モデルを確立することができなかった。しがって、生化学的指標による有効性評価は今後確認される予定であった。図１９は、ＥＴＴと生化学的指標との間の相関を示した。

Ｉ．１．７ 群間試験
漢方薬の効果が広い範囲の慢性狭心症集団で一貫性が維持されるか否かを評価するために、診査分析を異なる群について行った。年齢（＜６４．５歳または≧６４．５歳）およびＴＥＤベースライン（＜３００秒または≧３００秒）を、それぞれ各群についての包含基準と見なした。

群（６４．５歳未満）と比較して、ＴＥＤは、漢方薬組成物の異なる投与量で治療されたより高齢の患者において明らかに改善した。注目すべきは、プラシーボは、≧６４．５歳群（図２０ｂ）よりも＜６４．５歳群（図２０ａ）において一層大きな効果を生じさせた。図２０ａ〜ｂは、異なる年齢をもつ集団における、ベースラインと比べたＴＥＤ値の変化を描写した。図２０ａは、年齢（＜６４．５歳）の集団における、ベースラインと比べたＴＥＤ値の変化を描写した。図２０ｂは、年齢（≧６４．５歳）の集団における、ベースラインと比べたＴＥＤ値の変化を描写した。しかし、プラシーボで治療された、≧６４．５歳群の患者では、小さな効果もしくは効果がないか、ベースラインより低くさえあった。この現象は、なぜより高齢の集団が若い人の健康と比べて劣った健康を有するかを説明しうる。したがって、高齢者の健康は、プラシーボのみによってほとんど改善することができなかった。これらの結果は、本試験では、高齢者集団は評価項目において漢方薬組成物の効能に、より敏感であるかもしれないことを示唆した。

同様に、プラシーボは、＜３００秒群での効果と比べて、比較的より良好な健康群（ベースラインＴＥＤ値によれば、ベースライン≧３００秒）においてより明らかな効果を生み出した。これらの結果は、年齢による群割り付けから導かれた結論と同じであった（図２１ａ）。ベースラインレベルにおいて患者がより劣った健康を有すれば、より少ない改善効果がプラシーボによって生み出された（図２１ｂ）。

Ｉ．１．８ 治療コンプライアンスの評価
薬物コンプライアンスの評価で示されるように、少なくとも１つのカプセルを服用しそこなった患者の数は、３つの治療群で均等に分散していた（図２２）。図２２は、ＩＴＴ分析セット集団における異なる投与量の治療群でカプセルを服用しそこなった患者の数を示した。最も悪いコンプライアンスは、プラシーボ群であった。高投与量治療群、低投与量治療群およびプラシーボ群に、それぞれ、少なくとも１つのカプセルを服用しそこなった患者は４８％、４５％および６３％であった。

これらの結果で示唆されるように、プラシーボ群の患者は、薬物で治療された後に改善がないことに気付いたとき、薬物を続ける動機がなかった。その一方で、高投与量群の患者は、一部には治療中に満足できる有効性を得たので、恐らく真剣に薬物を服用するより強い動機付けがあった。プラシーボ群の患者は、４週間の「試用」後に効果がないことに
気付いたとき、二次治療期間の終わりにほとんどの薬物を服用することをやめた。しかし、高投与量群の患者は、治療から利益を得たとき、投薬し損ねることはより少なかった。さらに、このことは我々の結論を支持した。

Ｉ．１．９ 有効性まとめ
第ＩＩ相治験（Ｔ８９−００５−００３−ＵＳ）で示されたように、薬物の投与（１日２回）は、主要評価項目指標（４週目および８週目の終わりの谷含有量でのＥＴＴの合計時間）を治療的に改善することができた。プラシーボ群と比較して、漢方薬組成物（１８７．５ｍｇ）によってＥＴＴを改善することは、２９日目および５７日目（谷値）にて統計的および臨床的に意義があった。

ＥＴＴにおける耐容能時間は、明らかな投与量効果関係を示した。４週間の治療後、ベースライン値（３００秒）と比較して、低投与量および高投与量群の両群の耐容能時間は、それぞれ、１７秒および４４秒増加した（谷値）。プラシーボ群での８週間の治療後に改善された訓練効果とともに、プラシーボ群と比較して、高投与量および低投与量群の両群の変化は、２８秒であった。ＴＥＤの絶対値は、２８日目および２９日目から連続的に上昇し始めた。

４週目および８週目にて、各投与量群における谷レベルのＴＥＤ変化は、ピークレベルのそれより大きく、漢方薬組成物の最大効果と濃度との時間遅延を説明した。抗狭心症効果においてニトログリセリンと異なるメカニズムを有するために、漢方薬組成物に起こっているこの時間遅延は、理解可能であった。訓練効果可能性を支持するデータは無かった（谷ＥＴＴは、ピークＥＴＴ後２日目に行った）。ピークおよび谷ＴＥＤの両方は、プラシーボにおいて同じであった。

ＩＴＴセットによってだけでなく、ＰＰＴセットよって分析された前述の結果は、一致していた。より重要なことには、他の二次有効性指標、例えば、生活の質の改善、ＥＴＴにおける狭心症の発作の遅延、ＳＴセグメント下降の遅延、１週間の狭心症の頻度の低下、１週間のニトログリセリンの消費の減少および生化学的指標は、一貫して統一した傾向を指し示した。おおよそ、それら指標は同じ投与量効果関係に従い、同様に臨床的および統計的に意義があった。ともかく、分析結果が統計的に有意であった時点で、サンプルサイズは妥当であると証明された。したがって、上述した結果は、各治療群に約３０名の患者のサンプルサイズに基づいて得られたが、我々が診療所で観察した有効性のいかなるランダムな可能性は、証拠と統計的有意性との強力な組み合わせによって排除された。

前述の結果は、ＩＴＴセットおよびＰＰＴセットでの分析と一致する。治療群とプラシーボ群との間の違いは、通常、主要評価項目または二次評価項目であろうとなかろうと、４週目または８週目であろうなかろうと、より大きかった。

Ｉ．１．１０ 安全性結果
「安全性データセット（Ｓａｆｅｔｙ Ｄａｔａｓｅｔ）」の方法を、少なくとも１回の薬物治療を受けた患者全員を含む安全性分析に使用した。１２３名の対象が、安全性データセットに含まれた。患者の情報および患者に使用した薬物を、表１１に列挙した。薬物有害反応（ＡＤＲ）の数および異なる段階におけるその発生を調査した。重度の有害事象（ＳＡＥ）および／または有害事象（ＡＥ）のために、予め薬物の服用と中止した患者を、次の表に列挙した。

ａ） 安全性データのまとめ
分析により、合計１２３名の患者にうち、低投与量群では５１％のＡＤＲ（２１／４１）を有した対象があり、高投与量群では６１％（２７／４４）、およびプラシーボ群では６６％（２５／３８）であった。大部分のＡＤＲは、治験において重大でなく、試験薬物と関係はなかった。ＡＤＲをすべて、表１２に列挙した。それらの中で、ＣＨＤ症状（例えば、呼吸促迫、胸部絞扼感および胸痛）、疼痛症状（例えば、首、肩、背中、筋肉、脚、腕、手および歯の痛み）およびインフルエンザ症状（例えば、発熱、鼻水、副鼻腔うっ血および咳）は、ＡＤＲと見なされるべきではないが、参考として使用することができる。くわえて、薬物治療の前に起こったＡＤＲが幾つかあった。これらのＡＤＲをＡＥ表から除外すると、ＡＥ患者の数は、著しく減少するかもしれなかった。

プラシーボ群と比較して、１４日目、４週目および８週目でのＱＴｃ延長（ＱＴ間隔補正値）を支持する明らかな証拠は存在しなかった。５例のＳＡＥは、試験または薬物と関連しなかった。他のＡＥはわずかで比較的重大でなく、治験前に起こったものであった。恐らく、薬物との関連はなかった（例えば、歯痛、インフルエンザまたは胸痛）。相互比較により、プラシーボ群において同じ発生率であった。

３例の重症ＡＤＲを除いて、３つの群で起こった大部分のＡＤＲは、軽症または中等症の程度であったと考えられた。低投与量群に糖尿病足潰瘍（相関なし）をもつ患者が１名、高投与量群に頭痛（相関なし）をもつ患者が１名、およびプラシーボ群に非常に強い胸痛（相関なし）をもつ患者が１名いた。

この試験に含まれた患者は、複雑な疾患既往歴、進行性疾患および複合投薬治療を有した。判断により、治療関連ＡＥとしては、以下が含まれる。
低投与量群（５例）：１例の軽い目まい、１例の軽い下痢、１例の軽い消化不良、１例の軽い水様便および１例の軽い腹部膨張。
高投与量群（３例）：１例の軽い断続的な紅潮、頭部膨張感および軽い頭痛および動悸、１例の軽い腹部膨張および１例の軽い水様便。
プラシーボ群（４例）：１例の軽い目まいおよび頭痛、１例の軽い便秘、１例の軽い消化不良および１例の軽い眠気。

プラシーボ群、低投与量群および高投与量群では、冠動脈心疾患症状（例えば、息切れ、胸内苦悶、胸痛または不快感、狭心症）を有する患者は、それぞれ、２３．７％、１２．２％および９．１％であり、Ｄａｎｔｏｎｉｃ（登録商標）群は、プラシーボ群と有意差があり、低および高投与量群とわずかな違いがあることを示している。

ｂ） 死亡、他のＳＡＥおよび他の重大なＡＥ
ＵＳ第二相治験で漢方薬組成物において死亡例は見られなかった。表１３に示されるように、本試験における前記ＳＡＥには次のような症状が見られた：１例の胸痛、心房細動および急性心筋梗塞（ＡＭＩ）の心血管症状、１例の足潰瘍および１例の高血糖症。漢方薬組成物の治療群（高および低投与量）における前記ＳＡＥには、１例の胸痛、１例の心房細動、１例のＡＭＩ、１例の足潰瘍および１例の高血糖症が含まれる。それ以外に、プラシーボ群で２例のＳＡＥがあり、胸痛を示した。

それらの疾患既往歴に従って分析した後、いずれのＳＡＥ例も薬物治療と相関しなかった。最終的には、ＳＡＥの転帰は良好であった（１例は改善および６例は完全に解決）。高投与量群では、１名の患者での胸痛およびもう１名の患者での重症足潰瘍は、他の軽症および中等症ＡＥより重いと考えられた。くわえて、試験を中断した／初期に打ち切った患者が３名おり、高投与量群での１例の重症胸痛、低投与量群での１例の軽症足潰瘍、およびプラシーボ群での１例の胸痛が含まれる。

まとめると、本試験における前記症状は、主に軽症および中等症ＡＥに属するものであり、患者の疾患既往歴に関係し、漢方薬組成物薬物治療には関係しなかった。

安全性のまとめ
第ＩＩ相治験で生じたＡＤＲの大部分は、軽症であり、薬物治療と相関しなかった。プラシーボ群と比較して、Ｄａｎｔｏｎｉｃ（登録商標）群で生じたＡＥは、消化器系の軽い刺激性作用、例えば、腹部膨張感のみであった。軽い紅潮の出現は、血液循環が改善している効果の兆しであった。本試験において、漢方薬組成物が臨床上使用される安全な薬物であることが確認された。

１８ヶ月間の治験中、報告された５例のＳＡＥはすべて、試験薬物と相関しなかった。疾患カテゴリーに列挙された他のＡＥ、例えば風邪、歯痛および胸痛は、ほとんど起こらないか、以前から存在していた。相互比較により、漢方薬組成物の試験薬物は、プラシーボ群と同じＡＥの発生率であった。したがって、ＡＥは、薬物治療と無関係であると断定された。

Ｉ．１．１１ 心臓安全性
ＱＴ間隔は、心拍数（ＨＲ）と明らかな相関を示した。ＱＴｃは、Ｆｒｅｄｅｒｉｃａ法によって決定し、その結果としてＱＴｃは、ＨＲとは独立していた（図２３ａおよび２３ｂ）。２週目、４週目および８週目におけるＱＴｃの平均変化は、ベースラインより上の２つの値によって決定した（表１４）。薬物治療期間中、ＱＴｃ延長は、２つの治療群において見られなかった。

以下の例を参照して本発明をこれからさらに説明する。該例は本発明を限定するものではなく、説明するのに単に使用されるだけである。

調製例１
（１）製剤処方
タンジン ４５．０ｇ
三七人参 ４７．０ｇ
ボルネオール ０．１ｇ
補助剤ＰＥＧ−６０００ １８ｇ
１０００の滴丸剤を調製した。

（２） タンジンおよび三七人参の抽出：
荒く粉砕したタンジン（４５．０ｇ）および三七人参（４７．０ｇ）を、抽出タンクに
入れ、そこにタンジンおよび三七人参生薬の重量の５倍の水を注ぎ、１回目は２時間煎じてろ過し、４倍の水を薬物残渣に加え、２回目は１時間煎じた。ろ過後、残渣を捨てた。煎じ汁を合わせた後、溶液をろ過および濃縮し、タンジンおよび三七人参生薬の重量（Ｋｇ）に対する抽出物容積（Ｌ）の割合が１：０．９〜１．１で抽出物を得た。次いで、９５％（ｖ／ｖ）エタノールを得られた抽出物溶液にゆっくりと加え、最終的なエタノール含有量を６９％〜７１％（ｖ／ｖ）とし、１２時間静置して上澄みを分離し、その上澄みをろ過した。エタノールを除去することによってろ液を濃縮し、相対密度が１．３２〜１．４０の抽出物を得た。

（３） 生成物の調製
前述のタンジンおよび三七人参抽出物、ボルネオールおよびＰＥＧ−６０００（１８ｇ）を良く混ぜ、８５〜９０℃の温度に加熱した。２０〜１２０分間溶解した後、混合物を温度を８５〜９０℃に保った滴下機タンクに移し、７〜８℃で流動パラフィンに滴下した。丸剤を取り出し、流動パラフィンを除去して生成物を得た。

（４） 生成物の特徴
生成物は、赤茶色がかった黒色の、丸剤で、均一な形、同色で、芳香の匂い、および苦味があった。丸剤重量は、丸剤１個当たり２５ｍｇ±１５％、直径は３．３４±１５％ｍｍであった。

調製例２
荒く粉砕したタンジン（７０．０ｇ）および三七人参（１３．７ｇ）を、抽出タンクに入れ、そこにタンジンおよび三七人参生薬の重量の５倍の水を注ぎ、１回目は２時間煎じてろ過し、４倍の水を薬物残渣に加え、２回目は１時間煎じた。ろ過後、残渣を捨てた。煎じ汁を合わせた後、溶液をろ過および濃縮し、タンジンおよび三七人参生薬の重量（Ｋｇ）に対する抽出物容積（Ｌ）の割合が１：０．９〜１．１で抽出物を得た。次いで、９５％（ｖ／ｖ）エタノールを得られた抽出物溶液にゆっくりと加え、最終的なエタノール含有量を６９％〜７１％（ｖ／ｖ）とし、１２時間静置して上澄みを分離し、その上澄みをろ過した。エタノールを除去することによってろ液を濃縮し、相対密度が１．３２〜１．４０の抽出物を得た。

前述のタンジンおよび三七人参抽出物、ボルネオール（０．８g）およびＰＥＧ−６０００（１５．５ｇ）を良く混ぜ、８５℃の温度に加熱した。３０分間混ぜた後、温度を８０℃に保った滴下機タンクに混合物を移し、７℃で流動パラフィンに滴下した。丸剤を取り出し、流動パラフィンを除去して生成物を得た。

生成物は、赤茶色がかった、丸剤で、均一な形で、なめらかな表面をもち、芳香の匂い、および苦味があった。丸剤重量は、丸剤１個当たり２５ｍｇ±１５％、直径は３．３４±１５％ｍｍであった。

調製例３
タンジン ９６．０ｇ
三七人参 １．０ｇ
ボルネオール ３．０ｇ
補助剤ＰＥＧ−６０００ ２０ｇ

タンジンおよび三七人参を抽出し、滴下機の温度が６４℃で、流動パラフィンが０℃であったことを除いて調製例１の方法と同じ方法によって生成物を調整した。

生成物は、赤茶色がかった、丸剤で、均一な形で、なめらかな表面をもち、芳香の匂い
、および苦味があった。丸剤重量は、丸剤１個当たり２５ｍｇ±１５％、直径は３．３４±１５％ｍｍであった。

調製例４
タンジンおよび三七人参抽出物（実施例１の方法によって調製） １８ｇ
ボルネオール １．２ｇ
ラクチトール ４５ｇ
アルファ化澱粉 １２ｇ

ラクチトールおよびアルファ化澱粉を良く混ぜ、滴下機に入れ、そこにタンジンおよび三七人参抽出物およびボルネオールを加え、十分に均質化し、８３℃の水浴温度の下で溶解するまで水浴で加熱した。７０℃の温度下で、溶解した溶液を、毎分３５丸剤の速度で、０℃のメチルシリコーン油の冷却剤に滴下した。丸剤形成後、吸い取り紙で丸剤表面に付着しているメチルシリコーン油を吸い上げて取り除いた。丸剤を低温で乾燥し、生成物を得た。

前述の生成物は、丸く、均一で、同形、同色で粘着性がなかった。丸剤の崩壊制限時間を、中国薬局方の崩壊制限時間についての承認基準（２０００年）に従って決定した。結果は、バッフルの無いスクリーンを通る平均時間が３．９６分であることを示した。その崩壊制限時間は、中国薬局方の要件を満たした。

調製例５
タンジンおよび三七人参抽出物（実施例１の方法によって調製） ２２ｇ
ボルネオール １．５ｇ
ラクチトール ４０ｇ
アラビアゴム １５ｇ

ラクチトールおよびアラビアゴムを良く混ぜ、滴下機に入れ、そこにタンジンおよび三七人参抽出物およびボルネオールを加え、十分に均質化し、８５℃の水浴温度の下で溶解するまで水浴で加熱した。６４℃の温度下で、溶解した溶液を、毎分４０滴の速度で、４℃の流動パラフィンの冷却剤に滴下した。丸剤形成後、吸い取り紙で丸剤表面に付着している流動パラフィンを吸い上げて取り除いた。丸剤を低温で乾燥し、生成物を得た。

前述の生成物は、丸く、均一で、同形、同色で粘着性がなかった。丸剤の崩壊制限時間を、中国薬局方の崩壊制限時間についての承認基準（２０００年）に従って決定した。結果は、バッフルの無いスクリーンを通る平均時間が４．２５分であることを示した。その崩壊制限時間は、中国薬局方の要件を満たした。

調製例６
タンジンおよび三七人参抽出物（実施例１の方法によって調製） １８ｇ
ボルネオール １．２ｇ
微結晶性セルロース ４０ｇ
タルク粉 ０．５ｇ
３％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）エタノール溶液 適量
従来の方法を使用して錠剤を調整した。

調製例７
タンジンおよび三七人参抽出物（実施例１の方法によって調製） １８ｇ
ボルネオール １．２ｇ
ゲル ５０ｇ
グリセロール １０ｇ
従来の方法を使用してカプセル剤を調整した。

調製例８
タンジンおよび三七人参抽出物（実施例１の方法によって調製） １８ｇ
ボルネオール １．２ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３０ｇ
澱粉 １５ｇ
３％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）エタノール溶液 適量
従来の方法を使用して顆粒を調整した。

調製例９
タンジンおよび三七人参抽出物（実施例１の方法によって調製） １８ｇ
ボルネオール １．２ｇ
微結晶性セルロース ３５ｇ
澱粉 １０ｇ
３％ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）エタノール溶液 適量
従来の方法を使用して丸剤を調整した。

調製例１０
タンジンおよび三七人参抽出物（調製例１１の方法によって調製）
６００ｇ
ボルネオール ５ｇ
ＰＥＧ−６０００ ２０００ｇ

ＰＥＧ−６０００を溶解タンクに入れ、９０℃に加熱して予め溶かした。タンジンおよび三七人参抽出物を加え、良く混ぜで溶液を形成した。空気圧振動滴下機の振動数を５０Ｈｚに調整し、温室の温度を、蒸気ジャケットを用いて８０℃に保った。溶解タンクを、空気ポンプでパイプを通して換気し、それにより前述の均一に溶解した溶液が滴下機に流され、冷却トンネルに滴下される。前記冷却トンネルは、ユニットに対して垂直であった。冷却用空気が、冷却温度を−２０℃にするように開始された。冷却用空気の入口と水平面との間の角度は、４５°であり、冷却用空気は、冷却トンネル内部を循環して、滴下機から落とした溶液を固体滴丸剤に冷却凝固し、それをトンネルの底末部にある出口を通して樽容器に集めた（中国特許第２００７１００６０６４０．１号の実施例１に開示されている方法）。

調製例１１
（１）製剤処方
タンジン ３７３ｇ
三七人参 ７３ｇ
ボルネオール ５．０ｇ
補助剤ＰＥＧ−６０００ １８２．５ｇ
１０００のカプセル剤を調整した。

（２） タンジンおよび三七人参の抽出：
荒く粉砕したタンジンおよび三七人参を、抽出タンクに入れ、そこにタンジンおよび三七人参生薬の重量の５倍の０．４５％（ｗ／ｗ）重炭酸ナトリウム溶液を注ぎ、１回目は２時間煎じてろ過し、４倍の水を薬物残渣に加え、２回目は１時間煎じた。ろ過後、残渣を捨てた。煎じ汁を合わせた後、溶液をろ過および濃縮し、タンジンおよび三七人参生薬の重量（Ｋｇ）に対する抽出物容積（Ｌ）の割合が１：０．９〜１．３で抽出物を得た。
次いで、９５％（ｖ／ｖ）エタノールを得られた抽出物溶液にゆっくりと加え、最終的なエタノール含有量を７０％（ｖ／ｖ）とし、１２〜２４時間静置して上澄みを分離し、その上澄みをろ過した。エタノールを除去することによってろ液を濃縮し、相対密度が１．３２〜１．４０の抽出物を６２．５ｇ得た。

（３） 生成物の調製
前述のタンジンおよび三七人参抽出物、ボルネオールおよびＰＥＧ−６０００を良く混ぜ、８５℃の温度に加熱した。３０分間溶解した後、混合物を温度を９０℃に保った滴下機タンクに移し、１０℃で流動パラフィンに滴下した。丸剤を取り出し、流動パラフィンを除去し、カプセルに充てんして生成物を得た。

（４） 生成物の特徴
生成物は、カプセル剤であった。内容物は、赤茶色がかった黒色の、丸剤で、均一な形、同色で、芳香の匂い、および苦味があった。カプセル剤重量は、１カプセル剤当たり２５０ｍｇ±１５％であった。

Claims (21)

1. タンジンおよび三七人参抽出物ならびにボルネオールを含み、該タンジンおよび三七人参抽出物の該ボルネオールに対する重量比が（８〜１５）：１であり、タンジンおよび三七人参抽出物の重量は乾燥重量である、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）の二次予防用の漢方薬組成物であって、該タンジンおよび三七人参抽出物は、タンジンおよび三七人参を同時に抽出することによって調製される、漢方薬組成物。
2. 請求項１に記載の漢方薬組成物であって、前記漢方薬組成物が、タンジンおよび三七人参抽出物ならびにボルネオールを、（９〜１０）：１の重量比で含む、漢方薬組成物。
3. 請求項１に記載の漢方薬組成物であって、前記漢方薬組成物が、タンジンおよび三七人参抽出物ならびにボルネオールを、１２．５：１の重量比で含む、漢方薬組成物。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の漢方薬組成物であって、前記タンジンおよび三七人参抽出物が、タンジンおよび三七人参を、弱アルカリ性水溶液で同時に抽出することによって調製される、漢方薬組成物。
5. 請求項４に記載の漢方薬組成物であって、前記弱アルカリ性水溶液が、８以上のｐＨ値、より好ましくは８〜９のｐＨ値、または、最も好ましくはｐＨ値８を有する、漢方薬組成物。
6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の漢方薬組成物であって、前記漢方薬組成物が、滴丸剤、丸剤、カプセル剤、顆粒、錠剤、懸濁剤、注射剤、シロップ、チンキ剤、粉末、茶剤、局所薬液、スプレー、坐薬、微小のカプセルからなる群より選択される製薬剤形であり、好ましくは、滴丸剤である、漢方薬組成物。
7. 請求項１〜６のいずれか一項に記載の漢方薬組成物であって、前記漢方薬組成物が、２５０ｍｇ〜３７５ｍｇの１日投与量でヒト患者に投与される、漢方薬組成物。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の漢方薬組成物であって、前記ＣＨＤの二次予防が、患者における運動耐容能を増加すること、患者における狭心症の頻度を減らすこと、患者における狭心症の発症時間を遅延すること、および、患者におけるＳＴセグメント下降を遅延することの１つ以上から選択される、漢方薬組成物。
9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の漢方薬組成物であって、前記漢方薬組成物が、抗狭心症効果および抗心筋虚血効果のうちの少なくとも１つの効果を有する、漢方薬組成物。
10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の漢方薬組成物であって、前記漢方薬組成物が、胸痛、心房細動、急性心筋梗塞、足潰瘍および高血糖症からなる群より選択される１つ以上の重篤な副作用の割合を減少させる、漢方薬組成物。
11. 請求項１〜１０のいずれか一項に記載の漢方薬組成物を調製する方法であって、該漢方薬組成物は、タンジンおよび三七人参抽出物ならびにボルネオールを使用して調製され、該タンジンおよび三七人参抽出物が、以下の工程：
    ａ．粉砕されたタンジンおよび三七人参を、毎回、該タンジンおよび三七人参の重量の４〜８倍の量の水または弱アルカリ性水溶液で２〜３回抽出し、ろ過し、混ぜ合わせて、該ろ液を適切に濃縮すること、
    ｂ．５０〜８５％（ｖ／ｖ）の最終アルコール濃度になるように、該濃縮液に高濃度ア
    ルコールを加えることによってアルコール沈殿を行い、静置して沈殿を形成させ、上澄みをろ過し、該得られた上澄みからアルコールを回収し、濃縮して該抽出物を得ること、
    によって調製される方法。
12. 請求項１１に記載の方法であって、出発材料であるタンジンおよび三七人参の乾燥重量比が、（３〜７）：１、好ましくは（４〜６）：１、より好ましくは５：１である方法。
13. 請求項１１または１２に記載の方法であって、前記工程（ａ）において、抽出が６０〜１２０℃で行われる、方法。
14. 請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法であって、前記工程（ａ）において、前記弱アルカリ性水溶液のｐＨ値は、８以上、好ましくは８〜９、最も好ましくは８である、方法。
15. 請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法であって、前記工程（ａ）において、前記弱アルカリ性水溶液は、重炭酸ナトリウム水溶液であり、好ましくは０．３％〜１％（ｗ／ｗ）の濃度の重炭酸ナトリウム水溶液であり、最も好ましくは０．４５％（ｗ／ｗ）の濃度の重炭酸ナトリウム水溶液である、方法。
16. 請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法であって、前記工程（ａ）において、前記ろ液は、生薬の投入重量に対する抽出物容積の割合が１：（０．７〜１．３）である、方法。
17. 請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法であって、前記工程（ｂ）において、アルコールの最終濃度が、５０〜８０％（ｖ／ｖ）である、方法。
18. 請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法であって、前記工程（ｂ）において、前記得られた抽出物の相対密度は、１．１５〜１．４５である、方法。
19. 請求項１１〜１８の何れか一項に記載の方法であって、前記方法は、前記漢方薬組成物を滴丸剤に調製する工程を含み、該工程は、前記漢方薬組成物を基質補助剤と良く混ぜ、加熱によって溶解して溶解した溶液を得、溶解した溶液を滴下タンクに移し、溶解した溶液を低温流動パラフィンに滴下させ、残留パラフィンを除去し、選択して最終の生成物を得る工程であり、溶解温度は、６０〜１００℃、好ましくは７５〜８５℃であり、流動パラフィンの温度は、０〜２０℃、好ましくは５〜１５℃である、方法。
20. 請求項１１〜１９の何れか一項に記載の方法であって、前記基質補助剤に対する前記漢方薬組成物の重量比は、（０．２〜０．８）：１、好ましくは、（０．２９〜０．７）：１、より好ましくは、（０．５〜０．６）：１である、方法。
21. 請求項１１〜２０の何れか一項に記載の方法であって、前記基質補助剤は、ＰＥＧ−４０００またはＰＥＧ−６０００である、方法。