ES2624285T3

ES2624285T3 - Uso de una composición de Salvia miltiorrhiza en la preparación de fármacos para la prevención secundaria de una enfermedad cardíaca coronaria

Info

Publication number: ES2624285T3
Application number: ES11814132.4T
Authority: ES
Inventors: Xijun Yan; Naifeng Wu; Kaijing Yan; He SUN; Zhixin Guo; Guoguang Zhu; Weiwei Liu; Libin Zhao; Ruizhi Luo
Original assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2010-08-06
Filing date: 2011-08-08
Publication date: 2017-07-13
Anticipated expiration: 2031-08-08
Also published as: BR112013002814A2; EP2601958A4; CA2807283C; MY160768A; EP2601958A1; EA201300159A8; MX353834B; AU2011288044B8; AU2011288044B2; WO2012016549A1; BR112013002814B1; JP6030556B2; CN103068398A; EP2601958B1; DK2601958T3; AU2011288044A1; SG187715A1; US20130196005A1; US9072745B2; KR20150107902A

Abstract

Un uso de una composición de la medicina china en la preparación de medicamentos para la prevención secundaria de una enfermedad cardíaca coronaria (ECC) en un paciente diagnosticado con angina de pecho de grado II o de grado II por la Canadian Cardiovascular Society, en donde dicha composición de la medicina china comprende un extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng y borneol, siendo la proporción en peso del extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng con respecto a borneol de (8~15):1, en donde el peso del extracto de Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng es el peso en seco, y en donde dicho extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng se prepara extrayendo Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng simultáneamente.

Description

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DESCRIPCION

Uso de una composicion de Salvia miltiorrhiza en la preparacion de farmacos para la prevencion secundaria de una enfermedad cardiaca coronaria

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere al uso farmacos de compuestos para preparar una medicina para la prevencion de una enfermedad cardiaca coronaria (ECC), en particular al uso de compuestos de la medicina china tradicional para preparar una medicina para la prevencion de una ECC.

Antecedentes de la invencion

Una enfermedad cardiaca aterosclerotica coronaria (ECAC) se refiere a un tipo de enfermedad cardiaca que esta provocada por una estenosis vascular o una obstruccion vascular debida a la aterosclerosis coronaria, o (y) por una hipoxia isquemica miocardica o necrosis miocardica debida a cambios en la funcion de la arteria coronaria (por ejemplo, espasmos). Todo esto junto se denomina enfermedad cardiaca coronaria (de forma abreviada ECC), y tambien se denomina enfermedad cardiaca isquemica. La ECAC es conocida por ser el tipo mas habitual de patologia de organos inducida por la aterosclerosis, que tambien es una enfermedad habitual que afecta gravemente a la salud humana.

En general, la ECC es provocada por la aterosclerosis coronaria. La aparicion de la ECC aumenta a medida que aumenta la edad. Cuanto mas anciano sea un paciente, mas grave resulta la enfermedad. Tal como confirman algunos datos, desde los 40 anos, las posibilidades de ECC aumentan en 1 vez por cada 10 anos mas de edad. Se produce un desarrollo mas rapido de la aterosclerosis coronaria en hombres mayores de 50, o en mujeres mayores de 60. Del mismo modo, el riesgo de infarto de miocardio aumenta a medida que aumenta la edad. En los ultimos anos, la edad de aparicion de la ECC ha mostrado una tendencia a edades mas jovenes. En la actualidad, el porcentaje de jovenes menores de 35 que padecen ECC esta aumentando, y el paciente mas joven tan solo tenia 20 anos. Debido a su alta incidencia y mortalidad, la ECC se ha convertido en una enfermedad que amenaza gravemente a la salud humana. Asi, se denomina el "principal asesino de seres humanos". Debido a que ninguno de los sintomas puede observarse al menos antes de la aparicion de la ECC, las consecuencias para los pacientes son muy malas sin un tratamiento de emergencia realizado a tiempo. Por consiguiente, en terminos de la ECC, la prevencion es mas importante que el tratamiento.

Habitualmente, la prevencion de la ECC incluye la prevencion primaria, la prevencion secundaria y la prevencion triple. Dicha prevencion primaria se dirige a la poblacion en riesgo que aun no padece ECC; la prevencion secundaria es para los pacientes que se encuentran en el estadio temprano de la ECC; y la prevencion triple se refiere a la prevencion de la aparicion de un avance en la ECC y de las complicaciones. En la practica, la prevencion se ha convertido en algo muy importante para pacientes con ECC y para la poblacion en alto riesgo de ECC. La prevencion secundaria de la ECC se refiere al descubrimiento temprano, el diagnostico y el tratamiento de pacientes con ECC. El objetivo de la prevencion secundaria se centra en mejorar los sintomas, prevenir el deterioro de la enfermedad, mejorar la prognosis e impedir la reaparicion de la ECC. En la actualidad, existen dos medidas principales que se emplean para la prevencion secundaria de la ECC: una consiste en descubrir y controlar los factores de riesgo; y la otra es una terapia con farmacos, continua y fiable.

La prevencion de la ECC debe centrarse de forma exhaustiva en diversos factores, que incluyen la dieta, el ejercicio, la medicacion y el control de los factores de riesgo, etc. En especial para los pacientes con ECC, el objetivo de la prevencion es mejorar los sintomas de la enfermedad, evitar su avance e impedir su reaparicion. La prevencion de la ECC incluye dos valoraciones "ABCDE", que se realizan en cada estadio de la enfermedad. Si solo se insiste en la prevencion secundaria, el tratamiento se dirige de modo eficaz a la etiologia y se reduce eficazmente la reaparicion.

En la primera valoracion "ABCDE" de la prevencion secundaria de la ECC, "A" representa a la aspirina, cuyo efecto principal consiste en la prevencion de la formation de la aterosclerosis impidiendo la liberation y agregacion plaquetaria y mejorando el equilibrio entre la prostaglandina y el tromboxano A2. En la clinica, la administration habitual de comprimidos de aspirina con revestimiento enterico, a 100 mg diarios, puede prevenir la reaparicion de la ECC. La "B" representa la hipertension, que no solo acelera la velocidad de avance de la aterosclerosis, sino que tambien aumenta su grado. Cuanto mayor sea la presion sanguinea, mayor es la posibilidad de aparicion o reaparicion de la ECC. Reducir la presion sanguinea de modo eficaz puede evitar la reaparicion de la eCc. La "C" representa la hiperlipidemia. Por una parte, la hiperlipidemia disminuye la cantidad de suministro de sangre al cerebro, ya que hace que la sangre sea mas viscosa y frena el flujo sanguineo; por otra parte, dana el endotelio vascular hasta tal punto que se deposita sobre la pared vascular para formar una placa aterosclerotica. Todo esto provoca directamente la aparicion y el desarrollo de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. La "D" representa la diabetes. Mas del 80 % de las diabetes provocan un metabolismo anomalo de Kpidos, que a menudo viene acompanado por enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, por ejemplo, aterosclerosis e hiperlipidemia. Por otra parte, un aumento en el contenido en la glucosa en sangre aumenta la coagulation y la viscosidad de la sangre, lo cual provoca que los diabeticos sean muy propensos a desarrollar ECC. La "E"

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representa la formation para la rehabilitation. Se debe reforzar la extension de la formation de la prevention de la hipertension, la ECC y la aterosclerosis por medio de publicidad en redes, distribution gratuita de textos e asidua formacion para la rehabilitacion. Por medio de la intervention activa en los factores de riesgo, los pacientes estan dispuestos a aceptar con tolerancia las medidas de prevencion a largo plazo y se muestran cooperantes en el tratamiento con farmacos.

En la segunda valoracion "ABCDE" de la prevencion secundaria de la ECC, la "A" representa el ejercicio flsico activo. El ejercicio adecuado no solo aumenta el consumo de grasas, sino que tambien reduce el deposito de colesterol en el cuerpo y mejora la sensibilidad a la insulina. Resulta beneficioso en los siguientes aspectos: previene la obesidad, controla el peso corporal, aumenta la funcion de la circulation, regula los llpidos en sangre, disminuye la presion sangulnea y reduce las trombosis, y todo esto se denomina globalmente las medidas activas para evitar la ECC. Un ejercicio agotador no resulta adecuado para los pacientes, por ejemplo, carreras y escalada. Se recomienda un ejercicio aerobico, por ejemplo, footing, paseos, gimnasia y Tai Chi. "B" representa el control del peso. El IMC (Indice de masa corporal) debe mantenerse o disminuirse hasta el intervalo de 18,5-24,9 kg/m2 y la circunferencia de la cintura debe ser menor que 90 cm. "C" representa el abandono del tabaco. Supuestamente existen mas de 3000 tipos de sustancias perjudiciales en el tabaco. Si la nicotina del humo del tabaco se inhala hacia el cuerpo, esta puede estimular los nervios autonomos, convulsionar los vasos sangulneos, acelerar el latido cardlaco, aumentar la presion sangulnea y el colesterol en sangre, y as! acelerar la aterosclerosis. "D" representa una dieta sensata. La alimentation debe ser variada y basarse en los cereales. La dieta recomendada para los pacientes se presenta como lo siguiente: mas alimentos ricos en magnesio, por ejemplo, cereales, nueces y algas; mas alimentos ricos en celulosa, por ejemplo, verduras, platanos y patatas; leche, legumbres u otros productos a diario; una cantidad apropiada de huevos y carne magra a menudo; y menos carne grasa, piel de cerdo, pezunas y platos de carne. El consumo de alimentos y la actividad flsica deben mantenerse en equilibrio y se debe mantener un peso corporal adecuado. Los alimentos deben estar exentos de sal y azucar, y la cantidad de sal debe reducirse a 6 g diarios. "E" representa la estabilidad emocional. El optimismo y las emociones estables, junto con un estado de animo equilibrado y relajado, son factores importantes no solo para prevenir las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares, sino que tambien son la clave y el secreto de una vida larga.

Desde el punto de vista cllnico, la ECC se divide en cinco tipos, segun su sitio y alcance, grado de oclusion vascular y velocidad de desarrollo, alcance y grado de la isquemia miocardica. 1. ECC latente, tambien conocida como ECC asintomatica, se refiere a aquellos pacientes cuyo ECG, aunque no muestre slntomas, presenta cambios de isquemia miocardica de depresion del segmento St, onda T reducida, aplanada o invertida despues de reposo o ensayo de tension cardlaca. 2. ECC de angina de pecho, se refiere a los pacientes que padecen un dolor retroesternal paroxlsmico provocado por una isquemia miocardica transitoria. 3. ECC de infarto de miocardio, presenta slntomas graves debido a la necrosis isquemica miocardica provocada por la oclusion de las arterias coronarias. 4. ECC de insuficiencia cardlaca y arritmia, presenta slntomas de agrandamiento cardlaco, insuficiencia cardlaca y arritmia provocados por un fibrosis miocardica y un agrandamiento del corazon debido a una isquemia miocardica cronica extendida a lo largo de la vida. 5. ECC de muerte subita, siempre provoca la muerte subita por detention cardlaca primaria, que es provocada principalmente por una arritmia grave debida a un trastorno electrofisiologico localmente generado en el miocardio isquemico, por ejemplo, taquicardia ventricular y fibrilacion ventricular.

En la actualidad, se emplean principalmente bloqueantes de p-receptores para prevenir la ECC de angina de pecho. Estos actuan para prevenir un ataque de angina de pecho disminuyendo el consumo de oxlgeno miocardico en condiciones de ejercicio y tension. Sus principales contraindicaciones son broncoespasmo, bradicardia e insuficiencia cardlaca descompensada. Por tanto, para los pacientes con asma u otras enfermedades obstructivas de las vlas respiratorias, los bloqueantes de p-receptores empeoran su condition.

En fechas recientes, la estrategia para evitar un acontecimiento vascular maligno se ha centrado principalmente en agentes antiplaquetarios. Su efecto lo ejercen inhibiendo la adhesion, la agregacion y la secretion de plaquetas a traves del mecanismo de inhibition del metabolismo del acido araquidonico y aumentando el nivel de AMPc en plaquetas. Su principal efecto secundario es el sangrado. Por tanto, no se emplean en pacientes que padecen una disfuncion de la coagulation de la sangre o enfermedad de ulceras.

La presente invention se refiere a una composition de un compuesto de Salvia miltiorrhiza que se ha desarrollado basandose en la teorla de la medicina china tradicional (MCT) y en estudios farmacologicos modernos. Segun la teorla de MCT, la base patologica de la sensation de ahogo en el pecho y el dolor cardlaco es la incapacidad para ayudar a la circulacion sangulnea en el corazon, provocada por el estancamiento de la estasis sangulnea en los vasos del corazon y una mala circulacion sangulnea. Despues de muchos anos de ensayos farmacologicos y estudios cllnicos, por medio de la selection de formulas, el inventor de la presente invencion ha desarrollado dicha composicion de un compuesto de Salvia miltiorrhiza que tiene efectos de activar la sangre mediante la elimination de la estasis, la detencion del dolor mediante la relajacion de la sensacion de ahogo en el pecho y la resucitacion con hierbas aromaticas. En esta composicion, la Salvia miltiorrhiza se emplea como farmaco monarca, Panax Notoginseng como farmaco ministerial y el borneol como farmaco adyuvante. Desde el punto de vista cllnico, se emplea principalmente para el tratamiento de la ECC de angina de pecho.

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Sumario de la invencion

El objetivo de la presente invencion es proporcionar el uso de una composicion de la medicina china para preparar medicamentos para tratar la prevencion secundaria del infarto de miocardio. Dicha prevencion secundaria del infarto de miocardio incluye la prevencion secundaria de la ECC de angina de pecho y la reduccion de la aparicion y reaparicion de acontecimientos vasculares graves. Dicha composicion de la medicina china comprende un extracto de Salvia miltiorrhiza (Danshen) y Panax Notoginseng (Sanqi) y borneol (Bingpian) en una proportion en peso de (815): 1, en la que el peso del extracto de Salvia miltiorrhiza (Danshen) y Panax Notoginseng (Sanqi) se indica en peso seco.

Segun la presente invencion, dicha prevencion secundaria de la ECC de angina de pecho se refiere a la prevencion secundaria de la ECC de angina de pecho estable. Dicha composicion de la medicina china tiene el efecto de aumentar la tolerancia al ejercicio y prolongar el tiempo total de ejercicio en pacientes con una ECC de angina de pecho estable. Ademas, dicha composicion de la medicina china puede retrasar la depresion del segmento ST o prolongar su intervalo, retrasar el momento de aparicion de una angina de pecho o prolongar su intervalo en pacientes con ECC de angina de pecho estable inducida, reducir la frecuencia de la angina de pecho, disminuir el consumo de nitroglicerina y mejorar la calidad de vida en pacientes con ECC de angina de pecho estable. Ademas, dicha prevencion secundaria de la ECC de angina de pecho estable incluye mejorar los siguientes parametros bioqulmicos: peptido natriuretico de tipo B (PNB), protelna reactiva con C (PCR), lipoprotelna fosfolipasa A2 (Lp- PLA2) y homocistelna (HCY). En fechas recientes, muchos estudios han demostrado que PNB, PCR, Lp-PLA2 y HCY participan en la patogenesis de la ECC, y es probable que sean factores importantes que conducen a una reaction inflamatoria local en la ECC. Estos parametros bioqulmicos son mas altos en pacientes con ECC. Tal como muestran los estudios de la presente invencion, dicha composicion de la medicina china puede disminuir, de modo eficaz, dichos parametros bioqulmicos mas altos, y existe una diferencia estadlsticamente significativa entre los parametros bioqulmicos antes y despues del tratamiento (P < 0,01).

Segun la presente invencion, dicha composicion de la medicina china puede usarse en combination con bloqueantes de p-receptores para tratar la prevencion secundaria de la ECC de angina de pecho estable. Dichos p- bloqueantes incluyen, pero no se limitan al propranolol, pindolol, timolol, metoprolol (Betaloc®) y acebutolol, preferiblemente el betaloce. Ademas, el uso de dicha composicion de la medicina china en combinacion con otros bloqueantes de p-receptores existentes o emergentes debe incluirse dentro del alcance de la presente invencion.

Segun la presente invencion, dicha reduccion de la aparicion y reaparicion de un acontecimiento vascular grave (AVG) se refiere, en especial, a la disminucion de la aparicion o reaparicion de acontecimientos graves, por ejemplo, muerte, infarto de miocardio y choque isquemico, etc., en pacientes con ECC. Ademas, incluye reducir la necesidad de injertos de bypass de la arteria coronaria (CAGB), angioplastia coronaria transluminal percutanea (PTCA) y angiocardiografla.

Segun la presente invencion, dicha composicion de la medicina china puede usarse en combinacion con agentes antiplaquetarios para reducir la aparicion o la reaparicion de acontecimientos vasculares graves. Dichos agentes antiplaquetarios incluyen, pero no se limitan a aspirina, acemetacina, troxerutina, dipiridamol, cilostazol, clorhidrato de ticlopidina y ozagrel sodio, preferiblemente aspirina. Ademas, el uso de dicha composicion de la medicina china en combinacion con otros agentes antiplaquetarios existentes o emergentes debe incluirse dentro del alcance de la presente invencion.

Segun la presente invencion, dicha composicion de la medicina china comprende un extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng y borneol (Bingpian), preferiblemente en una proporcion en peso de (9-10):1, en la que el peso del extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng se indica en peso seco. Dicho extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng se prepara extrayendo simultaneamente Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng. La proporcion en peso del farmaco bruto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng, empleado como material de partida es de (3-7):1, preferiblemente (4-6):1 y lo mas preferiblemente 5:1. Dicho extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng puede prepararse mediante metodos de extraction convencionales, preferiblemente el metodo de extraccion con una solution acuosa de una base debil. Preferiblemente, dicha solucion acuosa debilmente alcalina es una solucion acuosa que tiene un valor de pH mayor o igual a 8, mas preferiblemente un valor de pH de 8-9, y lo mas preferiblemente un valor de pH 8. Por ejemplo, dicho extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng se prepara mediante un metodo que comprende: extraer Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng pulverizados con agua o con una solucion acuosa debilmente alcalina, filtrar, concentrar de modo adecuado el filtrado, realizar una precipitation en alcohol anadiendo alcohol a la solucion concentrada, dejar en reposo, recuperar el sobrenadante obtenido y concentrar para obtener el extracto.

Segun la presente invencion, dicho extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng se prepara mediante un metodo que comprende las siguientes etapas:

a. extraer de 2 a 3 veces, Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng pulverizados junto con agua o una

solucion acuosa debilmente alcalina, en una cantidad de 4-8 veces el peso de los farmacos brutos de Radix

Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng cada vez, filtrar el extracto, mezclar el filtrado y concentrar de modo

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apropiado el filtrado;

b. anadir una alta concentracion de alcohol en la solucion concentrada para obtener una concentracion final de alcohol del 50-85 % (en v/v) y dejar en reposo para que produzca la precipitacion, filtrar el sobrenadante, recuperar el alcohol del sobrenadante y concentrar para obtener el extracto.

En la etapa (a), dicha temperatura de extraccion se mantiene preferiblemente a 60-120 °C. Dicho valor de pH de la solucion acuosa debilmente alcalina es mayor o igual a 8, preferiblemente 8-9, y lo mas preferiblemente 8. Dicha solucion acuosa debilmente alcalina es preferiblemente una solucion acuosa de bicarbonato de sodio a una concentracion del 0,3 %-1 % (en p/p), lo mas preferiblemente una solucion acuosa de bicarbonato de sodio a una concentracion del 0,45 % (en p/p). Dicho filtrado se concentra para obtener un extracto en una proporcion de volumen de extracto (l) a peso incluido de farmaco bruto (kg) de 1:(0,7-1.3). En la etapa (b), se emplea un alcohol para realizar la precipitacion. Dicha concentracion final de la solucion concentrada es preferiblemente del 50-80 % (en v/v). Dicha densidad relativa del extracto obtenido es de 1,15-1,45.

Segun la presente invencion, dicha composicion de la medicina china puede prepararse en cualquier forma de dosificacion farmaceutica segun procedimientos convencionales o empleados con frecuencia, por ejemplo, plldora formada por goteo, plldora, capsula, granulo, comprimidos, suspension, inyeccion, jarabe, tintura, polvo, te medicinal, solucion medicinal local, pulverizado, supositorio, microcapsula u otra forma de dosificacion farmaceuticamente aceptable, preferiblemente plldoras formadas por goteo. La plldora formada por goteo esta compuesta de dicha composicion de la medicina china y un adyuvante de matriz.

Segun la presente invencion, dicha plldora formada por goteo esta compuesta de dicha composicion de la medicina china y un adyuvante de matriz. Preferiblemente, el adyuvante de matriz se selecciona de PEG-4000 o PEG-6000. La proporcion en peso de dicha composicion de la medicina china al adyuvante de matriz es de (0,2-0,8):1, preferiblemente de (0,29-0,7):1, y mas preferiblemente de (0,5-0,6):1.

Segun la presente invencion, dicha plldora formada por goteo de la composicion de la medicina china puede prepararse por medio de metodos convencionales conocidos en la tecnica anterior, y tambien mediante el siguiente metodo: mezclar a fondo dicha composicion de la medicina china con un adyuvante de matriz, fundir mediante calentamiento, trasladar la solucion fundida a un tanque de goteo, dejar que la solucion fundida gotee en una parafina llquida a baja temperatura, retirar la parafina residual y seleccionar para obtener el producto final. La temperatura de fusion se mantiene a 60-100 °C, preferiblemente a 75-85 °C, y la temperatura de la parafina llquida se mantiene a 0-20 °C, preferiblemente a 5-15 °C.

Segun la presente invencion, dicho adyuvante de matriz es un adyuvante de matriz para plldoras formadas por goteo natural derivado de una planta, que incluye al menos un tipo de adyuvante de matriz y al menos un tipo de adyuvante plastificante.

Segun la presente invencion, dicho adyuvante de matriz puede seleccionarse del grupo que consiste en una D- ribosa, fructosa, xilosa, fucosa, rafinosa, maltosa, agarosa, ester de sacarosa, Y-lactona del acido D-ribonico, eritritol, sorbitol, xilitol, arabitol, isomaltitol, lactitol, acido malico, esterina, goma laca, feniletilenglicol, polioxietilen alquil eter farmaceuticamente aceptables, y los compuestos mencionados que contienen agua de hidratacion.

Ademas, dicho adyuvante plastificante se selecciona del grupo que consiste en almidon pregelatinizado, carboximetil almidon, goma arabiga, dextrano, goma de sesbania, carragenano, goma de India, furcelarano, goma de tragacanto, goma de tamarindo, pectina, goma de xantano, acido alglnico y sus sales, agar, lactosa, monoestearato de glicerilo, monoestearato de polioxietileno, carboximetilcelulosa sodio reticulada y sllice.

Segun la presente invencion, si el adyuvante de matriz y el adyuvante plastificante sinteticos existentes o emergentes tienen la misma calidad o una calidad similar a los que tienen un origen natural, mencionados anteriormente, y si presentan caracterlsticas de seguridad sin toxicidad, pueden reemplazar a dichos adyuvantes de matriz y adyuvantes plastificantes vegetales naturales en la preparacion de una plldora formada por goteo.

Segun la presente invencion, la proporcion de dicho adyuvante de matriz a adyuvante plastificante es de 1:0-1: 1,5, preferiblemente de 1:0,1 -1:0,9, y mas preferiblemente de 1:0,1 -1:0,5.

Segun la presente invencion, el metodo para utilizar dicho adyuvante de matriz y adyuvante plastificante como excipientes comprende las siguientes etapas principales:

a. seleccionar uno o mas tipos de los mencionados adyuvantes de matriz, o anadir uno o mas adyuvantes de matriz de bajo punto de fusion a uno o mas tipos de los mencionados adyuvantes plastificantes y mezclar a fondo;

b. trasladar el adyuvante de matriz bien mezclado o su mezcla, obtenidos a un tanque de goteo, al cual se le anade el extracto medicinal y continuar mezclando a fondo con el adyuvante;

c. calentar la mezcla obtenida hasta que esta bien fundida, verter mediante goteo la solucion fundida en un llquido refrigerante y, despues de que hayan solidificado, seleccionar las plldoras;

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d. retirar el llquido refrigerante de la superficie externa mediante cepillado o con una centrlfuga;

e. secar las plldoras limpias a baja temperatura para obtener el producto.

En el metodo mencionado para preparar las plldoras formadas por goteo, la proportion en peso de dicho adyuvante de matriz a adyuvante plastificante es de 1:0-1:1,5, preferiblemente de 1:0,1-1:0,9, y mas preferiblemente de 1:0,11:0,5. La proporcion en peso del adyuvante de matriz a la sustancias activas es de 1:0,1-1:1, preferiblemente 1:0,11:0,6, y mas preferiblemente de 1:0,2-1:0,4.

En el metodo mencionado para preparar las plldoras formadas por goteo, el tiempo de mezclado de la sustancia activa y el adyuvante de matriz es de 10-30 min. La temperatura de calentamiento de fusion (o de goteo) en la cual la sustancia activa se mezcla con el adyuvante de matriz se mantiene a 45-95 °C, preferiblemente a 60-95 °C. El llquido refrigerante es parafina llquida, aceite de metilsilicona o aceite vegetal (por ejemplo, aceite de soja o aceite de ricino), preferiblemente parafina llquida o aceite de metilsilicona. La temperatura del llquido refrigerante es de - 20-30 °C, preferiblemente de 0-18 °C. El diametro interno de la pipeta de goteo es de 1,0-4,0 mm, preferiblemente de 1,2-2,5 mm. Cuanto menor sea la diferencia de valor entre el diametro interno y externo de la pipeta de goteo, mejor efecto de goteo se puede conseguir para las plldoras.

Segun la presente invention, dicha plldora formada por goteo puede prepararse empleando aire refrigerante en lugar de llquido de enfriamiento. Las instalaciones y el metodo que se han empleado se han indicado con claridad en la solicitud de patente china 200710060640.1 (tltulo: Metodo para preparar plldoras formadas por goteo empleando aire frfo y equipo para utilizar el metodo, fecha de publication: 8 de octubre, 2008, n.° de publication: CN101279220A), la solicitud de patente china 200710060641.6 (tltulo: Equipo para preparar plldoras empleando un chorro de aire frfo y un gas refrigerante por trampa, fecha de publicacion: 30 de julio, 2008, n.° de publicacion: CN101229099A), y la solicitud de patente china 200710060642.0 (tltulo: Equipo para preparar plldoras formadas por goteo con aire enfriado por una trampa de frlo, fecha de publicacion: 8 de octubre, 2008, n.° de publicacion: CN101279221A).

Segun la presente invencion, dicha plldora formada por goteo puede revestirse introduciendo un material segun un aumento en peso teorico del 3 %-6 % en peso, preferiblemente 4 % en peso. El aumento de peso del revestimiento, en la practica, no debe ser menor que 80 % del aumento de peso teorico.

Segun la presente invencion, dicha plldora formada por goteo puede estar revestida o no revestida. Para una administration conveniente, dichas plldoras formadas por goteo pueden cargarse en una capsula.

Ensayo cifnico

En un ensayo cllnico en fase II, se realizo un ensayo cllnico con control paralelo, multicentrico, aleatorizado,

controlado por placebo y doble ciego para evaluar la seguridad y la eficacia de dicha composition de la medicina

china (con el codigo "T89-005-0001-AU") de la presente invencion en pacientes con angina de pecho estable cronica. El objetivo de este ensayo cllnico de fase II fue confirmar la eficacia de dicha composicion de la medicina

china en pacientes con angina de pecho estable cronica y evaluar la eficacia de dicha composicion de la medicina

china aumentando el tiempo de ejercicio en un ensayo de tolerancia al ejercicio (ETE) segun el protocolo de estandares de Bruce. El segundo objetivo consistio en evaluar la seguridad y la tolerancia de dicha composicion de la medicina china en pacientes con angina de pecho estable cronica.

Se realizo un ensayo preliminar, despues de la aprobacion por parte de the Australia Drug Administration (TGA), en Australia y Nueva Zelanda. El diseno de este ensayo fue fundamentalmente el mismo que el ensayo en EEUU (con el codigo "T89-005-0003-US"), excepto que solo habla dos grupos en este ensayo: el grupo de placebo, y el grupo de ensayo (375 mg de dicha composicion de la medicina china preparada segun el ejemplo 11, dos veces diarias).

Esta investigation fue realizada por un CRO de Australia y gestionada por CNS. Habla un total de 10 pacientes alistados en un centro de Australia y un centro de Nueva Zelanda. Este ensayo comenzo en mayo de 2008, y termino en julio de 2009. El ensayo del ultimo paciente termino en mayo de 2009.

Este ensayo de investigacion incluyo dos partes: una consistio en un estudio de 2 semanas para seleccionar el valor de la llnea de base de los pacientes en ETE en grupos dos veces; y la otra consistio en un estudio de 8 semanas aleatorizado, controlado por placebo y doble ciego, es decir, el ensayo rutinario en el que la absorcion del farmaco alcanzo una onda pico y una onda valle en la semana 4 y la semana 8.

Los pacientes que presentaban una angina de pecho estable cronica moderada, con edades entre 18-80, y diagnosticados con angina de pecho de grado II o de grado III por Canadian Cardiovascular Society (CCS) pueden entrar en el ETE segun el protocolo de estandares de Bruce. Excepto aquellos a los que se les permitio tomar farmacos de eficacia a corto plazo, por ejemplo, nitroglicerina, p-bloqueantes o bloqueantes del canal de calcio durante la etapa de selection de 14 dlas, se pidio a los pacientes que suspendieran los farmacos que previamente estaban utilizando para tratar la angina de pecho. Los pacientes deben someterse una serie de revisiones durante la etapa de seleccion: la historia del caso, un examen flsico, un electrocardiograma en reposo, la medicion de la

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presion sangulnea, la frecuencia cardlaca y el examen de cuestiones de revisiones cllnicas. Los pacientes elegibles para su inclusion deben tener un documento detallado de historia del caso de infarto de miocardio (IM) o enfermedad cardlaca coronaria grave, que hayan sido diagnosticados mediante tecnicas no invasivas o angiografla. Ademas, sus slntomas deben apoyar el diagnostico de una angina de pecho cronica y/o los pacientes con angina de pecho tienen una historia de reaccion de anomallas del movimiento y/o cambios en ECG. Ademas, los pacientes elegibles deben tener una capacidad limitada para hacer deporte (TED maximo en el protocolo de estandares de Bruce es de 3-7 min), que debe confirmarse en el dla -7 y en el dla 0. Sin embargo, en el ensayo de tolerancia, la diferencia entre los dos ensayos no debe ser mas del 15 % del ensayo mas largo. Despues de dos visitas en el dla -7 y en el dla 0, los pacientes elegibles se asignaron aleatoriamente a los grupos.

En total se incluyeron 10 pacientes y se asignaron a los grupos de tratamiento 1 y 2. En la etapa doble ciego, los pacientes deben escribir la frecuencia de la angina de pecho y la dosificacion de la nitroglicerina de efecto a corto plazo en una tarjeta diaria. Segun el protocolo de estandares de Bruce, el ETE se realizo en el dla 28 (onda pico, 1-2 horas despues de la administracion), en el dla 29 (onda valle, 11-13 horas despues de la administracion), en el dla 56 (onda pico) y en el dla 57 (onda valle).

Segun el plan original, deben alistarse al menos 70 pacientes con angina de pecho estable cronica y 60 de ellos deben completar el ensayo, con 30 sujetos en cada grupo. Sin embargo, debido a que los investigadores no previeron las dificultades de alistar a los sujetos en Australia y Nueva Zelanda, hasta que el ensayo termino solo se asignaron 10 sujetos a los grupos. De entre estos pacientes, solo 3 sujetos no incumplieron el acuerdo ni abandonaron pronto el ensayo de investigacion, pero no tienen significancia estadlstica para la evaluacion de la eficacia.

La evaluacion de la seguridad debe realizarse en todos los pacientes que recibieron tratamiento. No se obtuvo ningun informe de acontecimientos adversos graves (AAG) acerca del farmaco ensayado en este ensayo, que si hablan sido indicados en el documento de uso seguro de dicha composicion de la medicina china.

1.1 Ensayo cifnico T89-005 -0003-US

1.1.1 Diseno dei ensayo

El tltulo de 89-005-0003-US es "Un estudio de grupos paralelos, multicentrico, aleatorizado, controlado por placebo y doble ciego para evaluar la seguridad y la eficacia de T89 en pacientes con angina de pecho estable cronica". En la figura 1 puede verse el diagrama de flujo del ensayo. En este ensayo de investigacion se alistaron un total de 125 pacientes hombres y mujeres, con unas edades de entre 18-75, y el ensayo fue supervisado por iCS, una empresa CRO de EEUU. Los pacientes alistados se distribuyeron en 15 centros medicos en EEUU. Despues de ser aprobado por the Institutional Review Board (IRB), el plan de ensayo se envio a la FDA. El primer paciente se alisto en marzo de 2008, y la visita final del ultimo paciente se produjo el 22 de diciembre de 2009.

La poblacion diana del ensayo eran pacientes hombres y mujeres con una angina de pecho estable cronica moderada, con edades entre 18-80, y diagnosticados con angina de pecho de grado II o de grado III por Canadian Cardiovascular Society (CCS). Los pacientes elegibles para su inclusion deben tener un documento detallado de historia del caso de infarto de miocardio (IM) o enfermedad cardlaca coronaria grave, que hayan sido diagnosticados mediante tecnicas no invasivas o angiografla. Ademas, sus slntomas deben apoyar el diagnostico de una angina de pecho cronica y/o los pacientes con angina de pecho tienen una historia de reaccion de anomallas del movimiento y/o cambios en ECG. Excepto aquellos a los que se les permitio tomar farmacos de eficacia a corto plazo, por ejemplo, nitroglicerina, p-bloqueantes o bloqueantes del canal de calcio, durante la etapa de seleccion de 14 dlas, se pidio a los pacientes que suspendieran los farmacos que previamente estaban utilizando para tratar la angina de pecho. Ademas, los pacientes elegibles deben tener una capacidad limitada para hacer deporte (TED maximo en el protocolo de estandares de Bruce es de 3-7 min), que debe confirmarse en el dla -7 y en el dla 0. Sin embargo, en el ensayo de tolerancia, la diferencia entre los dos ensayos no debe ser mas del 15 % del ensayo mas largo. Despues de dos visitas en el dla -7 y en el dla 0, los pacientes elegibles se asignaron aleatoriamente a los grupos.

Los pacientes participates se asignaron aleatoriamente a 3 grupos de tratamiento: el grupo de placebo, el grupo de dosis baja y el grupo de dosis alta (0, 125 mg o 187,5 mg, el farmaco de ensayo se preparo mediante el metodo del ejemplo 11, se administro una vez durante 12 horas con una dosis diaria de 0, 250 mg y 375 mg). Deben abandonarse otros farmacos tomados simultaneamente para tratar la angina de pecho. Si es necesario, la nitroglicerina de efecto a corto plazo y un tipo de bloqueante de p-receptores o bloqueantes del canal de calcio. La duracion del tratamiento fue de 8 semanas.

En la etapa doble ciego, los pacientes deben escribir la frecuencia de la angina de pecho y la dosificacion de la nitroglicerina de efecto a corto plazo en una tarjeta diaria. Segun el protocolo de estandares de Bruce, el ETE se realizo en el dla 28 (onda pico, 1-2 horas despues de la administracion), en el dla 29 (onda valle, 11-13 horas despues de la administracion), en el dla 56 (onda pico) y en el dla 57 (onda valle).

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1.1.2 Control del estudio

Todo el ensayo cllnico de fase II siguio los requisitos de GCP. Antes de que los farmacos fueran distribuidos a los centros del estudio, los investigadores hablan realizado un programa de formation y se pusieron en marcha el programa de formacion de GCP y las visitas a los centros del estudio. En el ensayo, todos los informes de acontecimientos adversos graves (AaG) deben revisarse y ser aprobados por el panel de revision institucional (PRI). Debido a que no se produjeron AAG con relation a los farmacos ensayados y al plan del ensayo, el PRI no propuso ninguna sugerencia importante durante todo el ensayo. No se distribuyeron los materiales publicitarios, por ejemplo, folletos y guion televisivo, hasta que fueron aprobados por el pRi. Todos los pacientes que se presentaron voluntarios para participar en el ensayo debieron firmar un formulario de consentimiento informado. El inspector cllnico de CRO completo el control de todos los centros. Ademas, el solicitante y CRO completaron las inspecciones del proceso de investigation y el programa de formacion para las personas relacionadas.

1.1.3 Determinacion del tamano de la muestra

Basandose en la suposicion de una distribution normal de los datos del ETE y las DE individuales dentro de 90s, fueron necesarios 30 pacientes evaluables en cada grupo y una tasa de exito del 80 % para detectar la diferencia TED dentro de 30s entre el grupo de la composition de la medicina china de 187,5 mg y el grupo de placebo en un criterio de valoracion principal. Tomando en cuenta una tasa de abandono del 20 %, se calculo que era necesario que 36 pacientes entraran en los grupos.

1.1.4 Analisis de los datos

Todos los datos se introdujeron dos veces en un software proporcionado por una tercera parte, CRF 21 (DMsys 5.0). Bajo el control del gestor de los datos, fueron necesarios al menos dos introductores de datos independientes. Antes de cerrar los datos, todo el trabajo debe ser completado, incluyendo las revisiones de CRF, las preguntas DCF, la comprobacion de errores y la limpieza de los datos. Antes de cerrar el registro de los datos, el comite de examen de los datos debe realizar una revision doble de las decisiones y la razones de por que determinados pacientes fueron excluidos del conjunto de analisis ITT o PPT. El proceso de abrir los ciegos se dividio en etapas: la primera etapa fue, despues de cerrar los datos, abrir el codigo de grupo y realizar una division en tres grupos de A, B y C segun el codigo ciego para realizar el analisis de los datos; la segunda etapa fue aclarar que metodo de tratamiento representan los grupos de A, B y C, respectivamente.

Conjunto de analisis ITT: el conjunto de analisis ITT incluye los pacientes que al menos recibieron una vez el ETE. Dos pacientes excluidos estan presentes en la tabla 1.

Tabla 1 - Sujetos excluidos del conjunto de analisis ITT

n.°: Razon

101: 1. La linea de base del ETE no se ajusto correctamente en la maquina de ensayo del ETE recientemente adquirida por los centros, que fue determinada por el inspector cllnico despues de la aleatorizacion de los primeros pacientes. Los resultados de los datos del ETE no fueron validos. Despues se ajusto la funcion de lectura de la maquina y los datos de los otros pacientes no se vieron afectados. 2. La diferencia entre las dos lineas de base fue de mas del 15 %.

707: El paciente no era un paciente de angina de pecho ni tenia una historia de angina de pecho. No se observaron sintomas de dolor de pecho ni de depresion del segmento ST en el examen de la linea de base y el ensayo ETE.

Conjunto de analisis PPT: el conjunto de analisis PPT incluye a los pacientes que han recibido un tratamiento de 8 semanas con el farmaco, que cumplieron con el plan de investigacion, no tomaron ningun farmaco prohibido y no presentan enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC). Los pacientes que no aportaron datos pudieron seguir en el conjunto. La lista de pacientes excluidos del PPT se indica en la tabla 2 y la tabla 3.

Tabla 2 - Sujetos excluidos del conjunto de analisis PPT debido a la desviacion de la linea de base

n.°: Criterio de exclusion

Al menos una vez, la linea de base de ETE mas de 7 min: La diferencia entre las dos lineas de base era mayor que 15 %

101: V

103: V

301: V

303: V

308: V

310: V

311: V

405: V

412: V

415: V

Tabla 3 - Sujetos excluidos debido a tomaron farmacos prohibidos

n.°: Farmacos prohibidos

103: metoprolol + amlodipina

105: historia de EPOC

110: historia de EPOC, recibe un tratamiento de un dla con atomizador el 9 de septiembre de 2009

112: carvedilol + amlodipina + ranolazina

308: historia de EPOC

311: ranolazina

412: metoprolol + amlodipina

501: atenolol + nifedipina

502: no hay slntomas obvios de EPOC, pero si existe la posibilidad de padecerla

504: warfarina

708: ranolazina

722: historia de EPOC

1002: historia de EPOC

1103: EPOC

1107: warfarina

1108: metoprolol + amlodipina

1201: ranolazina

1501: metoprolol + amlodipina + ranolazina

1502: ranolazina

Conjunto de datos de seguridad: El conjunto de datos de seguridad inclula a los pacientes que hablan tomado el 5 farmaco al menos una vez.

Gestion de los valores no aportados o que faltan: Para los pacientes que no aportaron datos en el dla 57, se emplearon los ultimos datos observados para reemplazar el valor que falta excepto tomando en cuenta la llnea de base. En la poblacion del conjunto ITT, 15 pacientes (12,2 %) terminaron el ensayo en ausencia del ensayo de 10 ejercicio en el dla 57, 6 pacientes en el grupo A (43 casos), 3 pacientes en el grupo B (37 casos), y 6 pacientes en el grupo C (43 casos). El momento final de observacion de 2 pacientes fue el dla 28, 4 pacientes en el dla 56, y 2 pacientes en el dla 29. Hubo 7 pacientes que no aportaron datos al criterio de valoracion principal en el dla 57, y se han marcado con N/A porque solo existe la llnea de base del ETE.

15 I.1.5 Caracterfsticas de la poblacion

Aproximadamente 70 % de los sujetos eran de raza blanca; el promedio de edad era de 60 anos. No se observan diferencias obvias en la llnea de base y las caracterlsticas de la poblacion entre los grupos de tratamiento. Las estadlsticas de la poblacion y las caracterlsticas de la llnea de base se observan en la figura 2, la figura 3 y la tabla 20 4.

Tabla 4 - Caracterlsticas estadlsticas de la poblacion en cada grupo de tratamiento (conjunto de analisis ITT)

Caracterlsticas: H (dosis alta) (n = 40) L (dosis baja) (n = 40) P (placebo) (n = 35) Suma (n) (n = 115)

Edad, promedio (DE) (ano): 62,15 ± 9,16 60,68 ± 9,77 60,09 ± 8,64 61,01 ± 9,19

Edad, porcentaje (%)

>60: 23 (57,50) 24 (60,00) 18 (51,43) 65 (56,52)

<60: 17 (42,50) 16 (40,00) 17 (48,57) 50 (43,48)

Genero, n (%)

Hombres: 33 (83,50) 27 (67,50) 19 (54,29) 79 (68,70)

Mujeres: 7 (17,50) 13 (32,50) 16 (45,71) 36 (31,30)

Raza, n (%)

Raza blanca: 31 (77,50) 27 (67,50) 24 (68,57) 82 (71,30)

Raza negra: 2 (5,00) 5 (12,50) 6 (17,14) 13 (11,30)

Asiaticos: 2 (5,00) 2 (5,00) 1 (2,86) 5 (4,35)

Otros: 5 (12,50) 6 (15,00) 4 (11,43) 15 (13,05)

Altura (m), promedio (DE): 1,74 ± 0,12 1,70 ± 0,11 1,69 ± 0,10 1,71 ± 0,11

Peso (kg), promedio (DE): 97,13 ± 21,82 90,27 ± 21,07 92,67 ± 23,32 93,39 ± 22,03

Llnea de base de: 304,65 ± 87,51 286,35 ± 81,28 308,93 ± 76,84 299,59 ± 82,09

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TED, promedio (DE)

I.1.6 Resultados de eficacia

El conjunto de analisis ITT y PPT se evaluaron conjuntamente. Sin un analisis de mitad de periodo de la evaluation de la eficacia en este ensayo, el valor P no necesito ajustes en los datos.

Segun el protocolo de estandares Bruce, los principales Indices para los efectos terapeuticos consistieron en comparar el cambio en TED cuando el contenido de farmaco alcanza un nivel pico valle en pacientes entre el grupo de tratamiento y el grupo de placebo en la semana 4 y 8. Se empleo el promedio aritmetico de los datos mixtos recogidos de diversos centros y la desviacion estandar (DE) para evaluar los parametros terapeuticos. Considerando el impacto de factores exhaustivos, por ejemplo, la edad, el genero y/o el peso corporal, la alimentation, el metodo de calculo de los datos sobre la diferencia del tratamiento consistio en el promedio aritmetico (DE) o el analisis del metodo de mlnimos cuadrados (MMC), con una significancia de 0,05.

A) Principales datos no ajustados del analisis terapeutico

Las tablas 5 y 6 muestran un resumen de las principales variables de eficacia del analisis ITT y PPT por medio del metodo del promedio matematico.

Tabla 5 - Resumen de los cambios en TED en el ETE, X ± DE (conjunto de analisis ITT)

Visita: Variable H (dosis alta) (n = 40) L (dosis baia) (n = 40) P (placebo) (n = 35)

dla 7 y dla 0: llneas de base 307,25 ± 12,89 284,73 ± 12,31 312,28 ± 12,63

dla 28: TED 348,00 ± 14,58 310,50 ± 15,32 330,91 ± 17,09

Con relacion a la llnea de base, promedio de cambios*: 43,35 ± 9,73 24,15 ± 8,01 21,99 ± 10,56

Mejora con relacion al grupo de placebo**: 21,36 21,6 N/A

dla 29: TED 365,44 ± 16,58 330,38 ± 15,22 330,94 ± 18,90

Con relacion a la llnea de base, promedio de cambios*: 62,21 ± 10,62 41,47 ± 10,06 22,01 ± 12,08

Mejora con relacion al grupo de placebo**: 40,19** 19,46 N/A

dla 56: TED 368,38 ± 19,42 343,76 ± 16,82 352,85 ± 18,63

Con relacion a la llnea de base, promedio de cambios*: 62,96 ± 12,63 54,48 ± 12,84 42,26 ± 12,17

Mejora con relacion al grupo de placebo**: 20,69 12,2 N/A

dla 57: TED 370,76 ± 18,36 341,33 ± 15,25 352,66 ± 19,18

Con relacion a la llnea de base, promedio de cambios*: 65,55 ± 14,66 54,98 ± 11,94 43,73 ± 13,26

Mejora con relacion al grupo de placebo**: 21,82 11,25 N/A

* En la primera etapa, se calculo el valor promedio de cambio de TED comparado con la llnea de base, calculando el cambio de TED entre cada individuo y la llnea de base; en la segunda etapa, se calculo el promedio del valor y DE de este dla en el grupo.

** Se calculo la mejora en los datos con relation al grupo de placebo restando el valor promedio del grupo de placebo del correspondiente Indice del grupo de tratamiento en el mismo dla.

***P<0,05, significancia estadistica._________________________________________________________________

En el conjunto de analisis ITT, 4 sujetos terminaron el ensayo sin realizar el ensayo de ejercicio en la semana 8 de concentration valle, 12 sujetos (27,9 %) en el grupo de dosis alta (187,5 mg, b i d ), 9 sujetos (20,9 %) en el grupo de dosis baja (125 mg, b.i.d.) y 4 sujetos (10,8 %) en el grupo de placebo.

Tabla 6 - Resumen de los cambios en TED en el ETE, X ± DE (conjunto de analisis PPT)

Visita: Variable H (dosis alta) (n = 26) L (dosis baja) (n = 32) C (placebo) (n = 31)

dla 7 y dla 0: llneas de base 295,46 ± 17,29 292,59 ± 14,56 311,80 ± 14,28

dla 28: TED 346,88 ± 19,66 314,28 ± 15,44 332,71 ± 18,83

: Con relacion a la linea de base, promedio de cambios* 51,42 ± 12,68 21,69 ± 6,19 20,90 ± 11,33

Mejora con relacion al grupo de placebo**: 30,52 0,78 N/A

dia 29: TED 360,00 ± 21,81 329,41 ± 16,46 335,00 ± 20,10

Con relacion a la linea de base, promedio de cambios*: 64,54 ± 14,08 40,32 ± 10,46 23,19 ± 12,18

Mejora con relacion al grupo de placebo**: 41,34*** 17,13 N/A

dia 56: TED 360,48 ± 26,46 343,03 ± 17,91 353,29 ± 20,29

Con relacion a la llnea de base, promedio de cambios*: 62,90 ± 16,45 56,47 ± 14,06 48,53 ± 11,31

Mejora con relacion al grupo de placebo**: 14,37 7,93 N/A

dia 57: TED 375,08 ± 26,70 343,56 ± 16,33 359,55 ± 20,16

Con relacion a la llnea de base, promedio de cambios*: 79,62 ± 20,96 50,97 ± 13,22 47,74 ± 13,63

Mejora con relacion al grupo de placebo**: 31,87 3,23 N/A

** Se calculo la mejora en los datos con relacion al grupo de placebo restando el valor promedio del grupo de placebo del correspondiente Indice del grupo de tratamiento en el mismo dla.

Tal como se muestra en la tabla 5, la figura 4 y la figura 5, para la poblacion elegible para el conjunto de analisis ITT, el cambio en el valor promedio de TED fue mayor que el cambio en el grupo de placebo en pacientes que tomaron la composicion de la medicina china (187,5 mg o 125 mg, t.i.d., tres veces al dla). El resultado de mejora de los 5 pacientes en el grupo de dosis alta (187,5 mg, b.i.d.) que tomaron la composicion de la medicina china fue mucho mayor que en el grupo de dosis baja (125 mg, b.i.d.) a la concentracion pico y valle, lo cual apoya la relacion entre dosis-efecto. Se obtuvieron unos resultados similares en el conjunto de analisis PPT, vease la tabla 6, figura 6 y figura 7. Se ilustra el efecto de la composicion de la medicina china sobre anti-angina de pecho.

10 B) Analisis de los principales datos de eficacia, ajustados segun la edad

El cambio de TED no mostro una correlacion positiva con la llnea de base, el peso corporal y el genero (figura 8a y figura 8b). Se observo que el cambio de TED tenia una correlacion positiva con la edad en todas las visitas de ETE en el conjunto de analisis ITT (figura 9).

15

Tomando en cuenta la correlacion entre la edad y la mejora de TED, y la influencia de la edad, se empleo un modelo mixto lineal (MML) para calcular la diferencia estadisticamente significativa entre el grupo de tratamiento y el grupo de placebo por MMC (tabla 7, 8 y figuras 10a-b). Las figuras 10a-b muestra el analisis de MMC sobre la mejora de TED con relacion a la linea de base en la poblacion del conjunto de analisis ITT por separado a la concentracion

20 pico y valle; la figura 10a muestra el analisis de MMC sobre la mejora de TED con relacion a la linea de base en la poblacion del conjunto de analisis ITT a la concentracion valle; la figura 10b muestra el analisis de MMC sobre la mejora de TED con relacion a la linea de base en la poblacion del conjunto de analisis ITT a la concentracion pico.

Tabla 7 - Analisis de MMC de la mejora de TED en ETE, X ± DE (conjunto de analisis ITT)

Cambio de TED: B (dosis alta) (n = 40) A (dosis baja) (n = 40) P (placebo) (n = 35)

dia 28: Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la llnea de base por MMC 45,40 (8,90) 23,55 (8,88) 20,33 (9,50)

Mejora frente al placebo (valor p): 25,07 (p = 0,057) 3,22 (p = 0,80) --

dia 29: Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la llnea de base por MMC 63,74 (10,55) 41,31 (10,53) 20,49 (11,14)

Mejora frente al placebo (valor p): 43,25* (p = 0,005) 20,81 (p = 0,18) --

dla 56: Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la linea de base por MMC-- 65,02 (11,84) 54,88 (11,82) 39,59 (12,36)

Mejora frente al placebo (valor p): 25,42 (p = 0,14) 15,28 (p = 0,37) --

dia 57: Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la linea de base por MMC 67,03 (12,77) 54,70 (12,91) 42,31 (13,81)

Mejora frente al placebo (valor p): 24,71 (p = 0,19) 12,38 (p = 0,51) --

P<0,05, diferencia estadisticamente significativa

Tabla 8 - Analisis de MMC de la mejora de TED en ETE, X ± DE (conjunto de analisis ITT)

Cambio de TED: H (dosis alta) (n = 26) L (dosis baja) (n = 32) P (placebo) (n = 31)

dia 28: Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la linea de base por MMC 53,60 (10,60) 21,36 (9,52) 19,42 (9,69)

Mejora frente al placebo (valor p): 34,18* (p = 0,02) 1,94 (p = 0,89) --

Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la linea de base por MMC: 21,13 (4,12) 8,10 (3,70) 6,53 (3,77)

Mejora frente al placebo (valor p): 14,60* (p = 0,01) 1,57 (p = 0,77) --

dla 29: Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la linea de base por MMC 66,35 (12,67) 40,40 (11,56) 21,60 (11,60)

Mejora frente al placebo (valor p): 44,74* (p = 0,01) 18,79 (p = 0,25) --

Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la linea de base por MMC: 24,87 (5,35) 15,59 (4,89) 6,85 (4,90)

Mejora frente al placebo (valor p): 18,01* (p = 0,015) 8,73 (p = 0,21) --

dla 56: Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la linea de base por MMC-- 65,56 (14,50) 56,35 (13,19) 46,43 (13,22)

Mejora frente al placebo (valor p): 19,13 (p = 0,33) 9,91 (p = 0,60) --

Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la linea de base por MMC: 22,64 (5,81) 23,47 (5,28) 15,07 (5,30)

Mejora frente al placebo (valor p): 7,57 (p = 0,34) 8,40 (p = 0,26) --

dia 57: Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la linea de base por MMC 82,94 (16,48) 50,47 (14,80) 45,47 (15,07)

Mejora frente al placebo (valor p): 37,47 (p = 0,10) 5,00 (p = 0,81) --

Porcentaje de cambio de TEC con relacion a la linea de base por MMC: 30,87 (6,57) 20,93 (5,90) 15,68 (6,00)

Mejora frente al placebo (valor p): 15,19 (p = 0,09) 5,24 (p = 0,53) --

Tal como se muestra anteriormente, existe una obvia relacion dosis-efecto en la mejora de TED. Es decir, a medida 5 que aumenta la dosis, la eficacia se vuelve cada vez mas significativa. Por ejemplo, en el dla 29, comparado con el grupo de placebo, el grupo de dosis alta y el grupo de dosis baja aumentaron en 19s y 45s, respectivamente.

En el dla 28 y 29, se produjo una diferencia estadisticamente significativa entre el grupo de dosis alta y el grupo de placebo.

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C) Analisis de los datos de eficacia secundaria

Los datos de eficacia secundaria incluyen la frecuencia semana de angina (FSA), el consumo semanal de

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nitroglicerina (CSM), el tiempo hasta la depresion ST (THDT), el tiempo hasta el dolor de pecho (TDP) y la calidad de vida (CdV). Se controlaron los ECG y los indices bioquimicos como parametros exploratorios.

Tal como se muestra en la figura 12a y la figura 12b, comparado con el grupo de placebo y el grupo de dosis baja (125 mg, b.i.d.), aparece una significancia clinica en la disminucion del promedio de frecuencia de la angina de pecho en el grupo de dosis alta (187,5 mg, b.i.d). Comparado con el grupo de placebo, la figura 13a y la figura 13b muestran que dos grupos de tratamiento (187,5 mg y 125 mg) presentan una eficacia significativa en la disminucion clinica de la dosis. La FSA del promedio de la linea de base fue de 2,74 veces semanales, el CSN del promedio de la linea de base fue de 0,53 mg semanales.

En el conjunto PPT, comparado con el grupo de placebo, la frecuencia de la angina de pecho y del consumo de nitroglicerina disminuye significativamente en pacientes que habian tomado la composicion de la medicina china. En el conjunto IIT, hubo 20 pacientes que tomaron el farmaco prohibido, y es probable que esto redujese el efecto clinico de la composicion de la medicina china. Las figuras 11a-b muestran el analisis de MMC sobre la mejora de TED con relacion a la linea de base en la poblacion del conjunto de analisis PPT por separado en la concentracion pico y valle. La figura 11a muestra el analisis de MMC sobre la mejora de TED con relacion a la linea de base en la poblacion del conjunto de analisis PPT en la concentracion valle; la figura 11b muestran el analisis de MMC sobre la mejora de TED con relacion a la linea de base en la poblacion del conjunto de analisis PPT en la concentracion pico.

Tal como se muestra en la tabla 9 y la figura 14, comparado con el grupo de placebo, el TDP (valor pico y valor valle) aumenta significativamente con relacion a la linea de base en ambos grupos de tratamiento con la composicion de la medicina china. Se ilustra que la composicion de la medicina china tiene un efecto antianginal.

Tabla 9 - Cambios en el momento del ataque o ataques de angina de pecho en el ETE, X ± DE (conjunto de ________________________________________analisis ITT)_______________________________________

Momento del tratamiento: H (dosis alta) L (dosis baja) P (placebo)

dia 0: 280,18 ± 16,33 (n = 25) 274,41 ± 14,43 (n = 23) 293,50 ± 16,78 (n = 26)

dia 28: 333,88 ± 21,90 (n = 17) 309,00 ± 21,56 (n = 18) 308,28 ± 25,12 (n = 18)

dia 29: 329,06 ± 25,34 (n = 15) 311,95 ± 21,19 (n = 19) 300,59 ± 27,31 (n = 17)

dia 56: 338,56 ± 28,69 (n = 16) 332,35 ± 22,04 (n = 17) 327,60 ± 26,22 (n = 15)

dia 57: 337,78 ± 24,51 (n = 18) 336,26 ± 19,19 (n = 23) 318,60 ± 26,12 (n = 20)

Tal como se muestra en la tabla 10 y la figura 15, existe una equivalencia en el cambio de THDT entre el grupo de dosis alta (onda valle) y el grupo de dosis baja. Comparado con el grupo de placebo, ser produjo una diferencia estadisticamente significativa en ambos grupos de tratamiento. Se ilustra que la composicion de la medicina china tiene un efecto anti-isquemia miocardica. Aunque el analisis de la depresion del segmento ST con un valor n relativamente bajo puede disminuir la fiabilidad del resultado, esta tendencia es coherente con los resultados del criterio de valoracion principal.

Tabla 10 - Momento de la depresion del segmento ST 0,1 mv en el ETE, X ± DE (conjunto de analisis ITT)

Momento del tratamiento: H (dosis alta) (n = 40) L (dosis baja) (n = 40) P (placebo) (n = 35)

dia 0: 295,18 ± 19,34 (n = 40) 261,29 ± 19,77 (n = 21) 288,81 ± 21,23 (n = 19)

dia 28: 309,00 ± 39,08 (n = 12) 300,15 ± 24,53 (n = 13) 298,40 ± 68,86 (n = 5)

dia 29: 308,25 ± 41,81 (n = 12) 292,93 ± 26,61 (n = 14) 277,80 ± 59,95 (n = 5)

dia 56: 321,80 ± 40,96 (n = 10) 308,82 ± 28,87 (n = 11) 274,50 ± 61,38 (n = 4)

dia 57: 321,79 ± 31,73 (n = 19) 287,00 ± 27,65 (n = 18) 306,57 ± 34,99 (n = 7)

D) Analisis de los indices bioquimicos y cuestionario sobre la calidad de vida

Se empleo el cuestionario de angina de Seattle (SAQ) para investigar la mejora en la calidad de vida. No se encontro ninguna diferencia estadisticamente significativa entre los grupos de tratamiento y el grupo de placebo (figura 16). En este ensayo, los marcadores bioquimicos se analizaron solo para explorar indices bioquimicos utiles para ensayos clinicos o controles clinicos en el futuro. La diferencia estadistica entre los grupos de tratamiento no se evaluo. Se realizo un analisis con un modelo exploratorio sobre los indices bioquimicos, el indice de criterio de valoracion principal y el indice de criterio de valoracion secundario. Ademas, se controlo el cambio en los indices bioquimicos entre diferentes momentos, diferentes grupos de dosis y diferentes subgrupos.

El promedio de dichos indices bioquimicos es el siguiente, el cual proporciono a los inventores algunos conocimientos significativos.

Tal como se muestra en la figura 17, comparado con el grupo de placebo, el PNB de ambos grupos de tratamiento disminuye obviamente desde la primera visita. En el dia 14, comparado con el grupo de placebo, el valor de LP- PLA2 de ambos grupos de tratamiento disminuye ligeramente. Despues, en el dia 28, el valor de LP-PLA2 de los pacientes que habian tomado la composicion de la medicina china en ambos grupos de tratamiento disminuye

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mucho (figura 18).

Sin embargo, dichos Indices bioqulmicos no tienen relacion no solo entre si, sino tampoco con el valor de la llnea de base de TED y el cambio de TED en el dla 29 y el dla 57. No pudo establecerse una importancia o un modelo predictivo. Por consiguiente, la evaluacion de la eficacia mediante Indices bioqulmicos aun debe confirmarse. La figura 19 muestra la correlacion entre los Indices bioqulmicos y el ETE.

1.1.7 Ensayo de agrupamientos

Para evaluar si la eficacia de la medicina china se mantiene constante con una amplia gama de poblaciones con angina de pecho cronica, se realizo un analisis exploratorio en diferentes grupos. Se consideraron las edades de <64,5 anos o >64,5 anos, y la llnea de base de TED de <300s o >300s, respectivamente, como el criterio de inclusion en cada grupo.

Comparado con el grupo de menores de 64,5 anos, TED aparentemente mejoro en pacientes mas ancianos que fueron tratados con dosis diferentes de la composicion de la medicina china. Se advierte que el placebo produjo un efecto mucho mayor en el grupo de <64,5 anos (figura 20a) que en el grupo de >64,5 anos (figura 20b). La figura 20a-b muestra el cambio en TED con relacion a la llnea de base en poblaciones con diferentes edades. La figura 20a muestra el cambio en TED con relacion a la llnea de base en poblaciones <64,5 anos. La figura 20b muestra el cambio en TED con relacion a la llnea de base en poblaciones >64,5 anos. Sin embargo, los pacientes en el grupo de >64,5 anos que fueron tratados con placebo no mostraron efectos o mostraron muy pocos efectos, incluso por debajo de la llnea de base. Este fenomeno puede explicar por que la poblacion mas anciana tiene peor salud que la poblacion mas joven. Por consiguiente, su salud apenas puede ser mejorada solo con el placebo. Estos resultados sugieren que, en este estudio, la poblacion mas anciana puede ser mas sensible a la eficacia de la composicion de la medicina china en el criterio de valoracion principal.

De modo similar, el placebo produce un efecto mas evidente en el grupo con salud relativamente mejor (segun el valor de TED de la llnea de base >300s) que en el grupo de <300s. Estos resultados son iguales que la conclusion extralda del agrupamiento de edades (figura 21a). Cuanta peor salud tengan los pacientes en el nivel de la llnea de base, menor es el efecto de mejora producido por el placebo (figura 21b).

1.1.8 Evaluacion del cumplimiento del tratamiento

Tal como se muestra en la evaluacion del cumplimiento con el farmaco, los pacientes que no tomaron al menos una capsula se distribuyeron uniformemente a traves de los tres grupos de tratamiento (figura 22). La figura 22 ilustra el numero de pacientes que no tomaron una capsula en los grupos de tratamiento de diferentes dosis en el conjunto de analisis ITT. El grupo de placebo fue el que mostro el peor cumplimiento. Hubo 48 %, 45 % y 63 % de los pacientes que no tomaron al menos una capsula, respectivamente, en el grupo de tratamiento de dosis alta, el grupo de tratamiento de dosis bajo y el grupo de placebo.

Tal como sugieren estos resultados, los pacientes en el grupo de placebo no tenlan ningun incentivo para continuar tomando el farmaco cuando no advirtieron ninguna mejora despues de ser tratados con el farmaco. Por contraste, los pacientes en el grupo de dosis alta pudieron tener una motivacion mas fuerte por tomar debidamente el farmaco, en parte porque advirtieron una eficacia satisfactoria durante el tratamiento. Cuando los pacientes en el grupo de placebo no advirtieron ningun efecto despues de la "prueba" de 4 semanas, dejaron de tomar la mayor parte de los farmacos al final del periodo de tratamiento secundario. Sin embargo, los pacientes en el grupo de dosis altas dejaron de tomar menos dosis, cuando obtuvieron beneficios del tratamiento. Asl, esto apoya las conclusiones de los inventores.

1.1.9 Resumen de la eficacia

Tal como se muestra en el ensayo cllnico de fase II (T89-005-003-US), la administracion del farmaco (b.i.d., dos veces al dla) puede mejorar terapeuticamente los Indices de criterio de valoracion principales (tiempo total de ETE en el contenido valle al final de la semana 4 y la semana 8). Comparado con el grupo de placebo, la mejora del ETE por la composicion de la medicina china (187,5 mg) tuvo una importancia estadlstica y cllnica en el dla 29 y el dla 57 (valor valle).

El tiempo de tolerancia en el ETE mostro una clara relacion entre dosis-efecto. Despues del tratamiento de 4 semanas, comparado con el valor de la llnea de base (300s), el tiempo de tolerancia de los grupos de dosis baja y de dosis alta aumento respectivamente en 17s y 44s (valor valle). Con el mejor efecto de entrenamiento despues del tratamiento de 8 semanas en el grupo de placebo, el cambio en los grupos de dosis alta y dosis baja fue de 28s, comparado con el grupo de placebo. El valor absoluto de TED comenzo a aumentar de modo continuo desde el dla 28 y el dla 29.

El cambio de TED del nivel valle en cada grupos de dosis fue mayor que el del nivel pico en la semana 4 y la semana 8, lo cual ilustra un retraso en el tiempo entre el efecto maximo de la composicion de la medicina china y la concentracion. Debido a que tiene un mecanismo diferente de la nitroglicerina en su efecto antianginal, este retraso

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en el tiempo que se produce con la composicion de la medicina china resulta comprensible. No existen datos que apoyen la posibilidad del efecto de entrenamiento (el ETE valle se realizo el segundo dia despues del ETE pico). Ambos TED pico y valle fueron los mismos en el placebo.

Los resultados analizados mencionados anteriormente no solo en el conjunto ITT sino tambien en el conjunto PPT, fueron coherentes. De modo mas importante, otros indices de eficacia secundarios apuntan, de modo constante, a una tendencia unificada, por ejemplo, mejora en la calidad de vida, retraso en los ataques de angina de pecho en el ETE, retraso en la depresion del segmento ST, disminucion de la frecuencia semanal de la angina de pecho, menor consumo semanal de nitroglicerina e indices bioquimicos. Casi siguieron la misma relacion de dosis-efecto y tuvieron la misma significancia estadistica e importancia clinica. En cualquier caso, en cuanto los resultados de los analisis alcanzaron una significancia estadistica, se demostro que el tamano de la muestra era razonable. Por consiguiente, aunque dichos resultados se obtuvieron basandose en un tamano de muestra de aproximadamente 30 pacientes en cada grupo de tratamiento, cualquier posibilidad aleatoria de eficacia observada en la clinica fue excluida por la fuerte combinacion de pruebas y significancia estadistica.

Los resultados mencionados anteriormente fueron coherentes con el analisis en el conjunto ITT y el conjunto PPT. La diferencia entre el grupo de tratamiento y el grupo de placebo normalmente fue mayor, tanto en el criterio de valoracion principal como en el criterio de valoracion secundario, y tanto en la semana 4 como en la semana 8.

I .1.10 Resultados de seguridad

El metodo de conjunto de datos de seguridad ("Safety Dataset" (SD)) se empleo para el analisis de la seguridad, que incluye a todos los pacientes que recibieron el tratamiento con farmaco al menos una vez. Los 123 sujetos fueron incluidos en el SD. En la tabla 11 aparece la information sobre los pacientes y los farmacos que emplearon. Se investigo el numero de reacciones adversas al farmaco (RAD) y su aparicion en diferentes estadios. Los pacientes que dejaron de tomar los farmacos con antelacion debido a los acontecimientos adversos graves (AAG) y/o los acontecimientos adversos (AA) se listan en la siguiente tabla.

Tabla 11 - Administration de farmacos en diferentes grupos (DE)

Informacion: Grupo de dosis baja Grupo de dosis alta Grupo de placebo

n.° de pacientes: 42 44 38

Hombres (casos): 28 37 21

Muieres (casos): 13 7 17

Promedio de edad (anos): 60,5 61,7 61,0

Administracion del Dia 1-14: 1 1 0

farmaco (casos) Dia 15-8: 2 4 1

> Dia 28: 38 39 37

Promedio del periodo de dosificacion: 53,9 52,8 55,3

a) Resumen de los datos de seguridad

Segun el analisis, en un total de 123 pacientes, hubo 51 % de los sujetos que presentan RAD (21/41) en el grupo de dosis baja, 61 % en el grupo de dosis alta (27/44), y 66 % en el grupo de placebo (25/38). La mayoria de las RAD fue ligera en el ensayo clinico y no tenia relacion con el farmaco ensayado. Todas las RAD se indican en la tabla 12. De entre estas, los sintomas de ECC (por ejemplo, taquipnea, opresion en el pecho y dolor en el pecho), los sintomas del dolor (por ejemplo, dolor de cuello, hombros y espalda fueron musculares, piernas, brazos, manos y dientes), y sintomas de gripe (por ejemplo, fiebre, lagrimeo, congestion de los senos nasales y tos) no deben considerarse como RAD, pero pueden emplearse como referencia. Ademas, algunas de las RAD aparecieron antes del tratamiento con el farmaco. Si estas RAD se eliminan de la tabla de AA, el numero de pacientes con AA puede reducirse significativamente.

Comparado con el grupo de placebo, no se presento ninguna evidencia obvia para confirmar el QTc prolongado (valor corregido del intervalo QT) en el dia 14, la semana 4 y la semana 8. Cinco de los AAG no estaban relacionados con el estudio ni con el farmaco. Otros AA fueron pocos y relativamente pequenos, y aparecieron antes del ensayo clinico. Quizas no estuvieran relacionados con los farmacos (por ejemplo, dolor dental, gripe o dolor en el pecho). Por comparacion cruzada, se produjo la misma tasa de incidencia el grupo de placebo.

Tabla 12 - Tasa de reacciones adversas al farmaco en cada grupo (DE)

: Reaction adversa al farmaco Acontecimiento a dosis baja Acontecimiento a dosis alta Acontecimiento del grupo de placebo

Sistema: Fatiga 3 (7,3 %) 4 (9,1 %) 5 (13,2 %)

: Dolor (cuello, hombros, espalda, muscular, piernas, brazos, manos, dental) 5 (12,2 %) 3 (6,8 %) 5 (13,2 %)

: Gripe (fiebre, lagrimeo, congestion de los senos nasales, tos) 4 (9,8 %) 4 (9,1 %) 0 (0 %)

: Alergia 1 (2,4 %) 2 (4,5 %) 0 (0 %)

: Infeccion sistemica 0 (0 %) 1 (2,3 %, 1 (2,6 %, infeccion



: infeccion bacteriana) local)

: Congestion 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2,6 %)

: Calambres (cuerpo y extremidades) 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

: Ganancia de peso 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2,6 %)

: Hinchamiento Manos 1 (2,4 %) 0 (0 %) 1 (2,6 %)

: Brazos 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

: Dedos de los pies 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

: Pies 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Entumecimiento Paralisis 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Dedos de los pies 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

: Manos 1 (2,4 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Brazos 0 (0 %) 2 (4,5 %) 0 (0 %)

Sistema cardlaco: Falta de aliento, dolor en el pecho, opresion en el pecho, dolor/molestias en el pecho* 5 (12,2 %) 4 (9,1 %) 9 (23,7 %)

: Enfermedad cardlaca aterosclerotica coronaria (ECAC) 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Fibrilacion atrial 0 (0 %) 1 (2,3 %) 1 (2,6 %)

: Infarto agudo de miocardio 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

: Deterioro de CAD 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2,6 %)

: Aleteo auricular 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Latido cardlaco anomalo 0 (0 %) 2 (4,5 %) 1 (2,6 %)

: Lesion vascular 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2,6 %)

Sistema: Dispepsia 1 (2,4 %) 1 (2,3 %) 1 (2,6 %)

digestivo: Nauseas 2 (4,9 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Vomitos 2 (4,9 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Enfisema gastrico 1 (2,4 %) 2 (4,5 %) 0 (0 %)

: Defecacion 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

: Diarrea 1 (2,4 %) 0 (0 %) 2 (5,3 %)

: Ardor de estomago 0 (0 %) 4 (9,1 %) 0 (0 %)

: Molestias gastrointestinales 0 (0 %) 0 (0 %) 2 (5,3 %)

: Molestias gastricas 0 (0 %) 1 (2,3 %) 1 (2,6 %)

: Sabor extrano en la boca 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Burbujas orales 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2,6 %)

: Defecar 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Diverticulitis 1 (2,4 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Gastroenteritis 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

Sistema: Amigdalitis 3 (7,3 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

respiratorio: Tracto respiratorio superior 1 (2,4 %) 1 (2,3 %) 1 (2,6 %)

: Bronquitis 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Tos provocada por ACEI 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

Sistema: Mareos 2 (4,9 %) 3 (6,8 %) 3 (7,9 %)

nervioso: Insomnio 2 (4,9 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Ansiedad 1 (2,4 %) 2 (4,5 %) 0 (0 %)

: Rubor 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Dolor de cabeza intenso 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Somnolencia 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2,6 %)

: Suenos 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

: Dolor de cabeza 1 (2,4 %) 3 (6,8 %) 4 (10,5 %)

Tracto urinario: Infeccion de la veslcula biliar 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

: Infecciones del tracto urinario 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2,6 %)

Piel: Picores 0 (0 %) 1 (2,5 %) 0 (0 %)

: Erupciones 1 (2,4 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Picor de ojos 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2,6 %)

: Ojos brillantes intermitentes 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

: Vision borrosa 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

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: Zumbido en los oldos intermitente 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Magulladuras en las costillas 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

Ojo y oldo: Picor de oios 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Ojos brillantes intermitentes 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Vision borrosa 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Zumbido en los oldos intermitente 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

Biomarcadores: PCR 2 (4,9 %) 1 (2,3 %) 3 (7,9 %)

: Mayor valor de LP-PLA2 1 (2,4 %) 1 (2,3 %) 2 (5,3 %)

: Mayor valor de PNB 0 (0 %) 2 (4,5 %) 0 (0 %)

Valores anomalos de: Mayor cantidad de esterasa de leucocitos 1 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)

resultados: Mayor cantidad de creatinina 0 (0 %) 1 (2,3 %) 1 (2,6 %)

ensayados en: Mayor cantidad de urea en sangre 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

laboratorio: Ligera azotemia prerrenal (slntoma) 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

: Aumento en AST 0 (0 %) 2 (4,5 %) 0 (0 %)

: Aumento en ALT 0 (0 %) 2 (4,5 %) 0 (0 %)

: Disminucion en eGFR 0 (0 %) 0 (0 %) 2 (5,3 %)

: Protelna de la orina (+++) 0 (0 %) 0 (0 %) 1 (2,6 %)

: Hiperglucemia 0 (0 %) 1 (2,3 %) 0 (0 %)

* con referencia a la tasa de incidencia de RAD en cada grupo.: En total habla 41 pacientes en el grupo de dosis

baja, 44 pacientes en el grupo de dosis alta, y 38 pacientes en el grupo de placebo.

Excepto tres RAD graves, se cree que la mayorla de las RAD que aparecieron en los tres grupos presentaba un grado leve o moderado. Hubo un paciente con ulcera de pie diabetica (sin correlacion) en el grupo de dosis baja, uno con dolor de cabeza (sin correlacion) en el grupo de dosis alta, y uno con dolor de pecho intenso (sin correlacion) en el grupo de placebo.

Los pacientes incluidos en este estudio tenlan una historia complicada de la enfermedad, enfermedad progresiva y medicacion combinadas. Segun criterio, los AA relacionados con el tratamiento incluyeron:

• Grupo de dosis baja (5 casos): 1 caso de mareos leves; 1 caso de diarrea leve; 1 caso de indigestion leve; 1 caso de deposiciones levemente acuosas; y 1 caso de distension abdominal leve.

• Grupo de dosis alta (3 casos): 1 caso de rubor intermitente leve, sensacion de hinchazon en la cabeza y dolor de cabeza leve y palpitaciones; 1 caso de distension abdominal leve; y caso de deposiciones levemente acuosas.

• Grupo de placebo (4 casos): 1 caso de mareos y dolor de cabeza leve; 1 caso de estrenimiento leve; 1 caso de indigestion leve; y 1 caso de somnolencia leve.

En el grupo de placebo, el grupo de dosis baja y el grupo de dosis alta, los pacientes que presentaron slntomas de enfermedad cardlaca coronaria (que incluyen falta de aliento, dolor o molestias en el pecho, angina de pecho) fueron 23,7 %, 12,2 % y 9,1 %, respectivamente, lo cual demuestra que el grupo de Dantonic® presenta una diferencia significativa con el grupo de placebo, y que presenta una ligera diferencia con los grupos de dosis baja y de dosis alta.

b) Muerte, otros AAG y otros AA importantes

No hubo ningun caso de muerte en la composicion de la medicina china en el ensayo cllnico de fase II en EEUU. Tal como se muestra en la tabla 13, dichos AAG en el ensayo fueron los siguientes: 1 caso de slntomas cardiovasculares de dolor en el pecho, fibrilacion atrial e infarto agudo de miocardio (IAM), 1 caso de ulceras en el pie y 1 caso de hiperglucemia. Dichos AAG en los grupos de tratamiento (dosis alta y baja) de la composicion de la medicina china incluyeron 1 caso de dolor en el pecho, 1 caso de fibrilacion atrial, 1 caso de IAM, 1 caso de ulceras en el pie y 1 caso de hiperglucemia. Ademas, se produjeron dos AAG en el grupo de placebo, que mostraron dolor en el pecho.

Despues de ser analizados segun su historia de enfermedad, ninguno de los casos de AAG se correlacionaba con el tratamiento con el farmaco. En ultimo termino, los resultados de los AAG fueron buenos (1 caso mejoro y 6 casos se resolvieron completamente). En el grupo de dosis alta, se cree que el dolor en el pecho de un paciente y la ulcera grave en el pie de otro paciente eran mas graves que otros AA leves y moderados. Ademas, hubo 3 pacientes que abandonaron/terminaron antes el ensayo. Estos incluyeron 1 caso de dolor grave en el pecho en el grupo de dosis alta, 1 caso de ulcera en el pie leve en el grupo de dosis baja, y 1 caso de dolor en el pecho en el grupo de placebo.

En resumen, dichos slntomas en el estudio se inscriben principalmente en AA suaves y moderados, que estaban relacionados con la historia de enfermedad del paciente y no relacionados con el tratamiento con farmacos de la composicion de la medicina china.

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Tabla 13 - Resumen de los casos de AAG

Paciente n.°: Diagnostico Grado de gravedad Medidas adoptadas Resultados Correlacion con el ensayo

104: Slndrome de dolor en el pecho (despues de dos veces de la llnea de base, antes de tomar el farmaco) grave abandono del ensayo se resolvio por completo no correlacionado

307: IAM moderado ninguna se resolvio por completo no correlacionado

401: Ulceras en los pies (pie diabetico) leve hospitalizado por pie diabetico mejoro no correlacionado

413: Fibrilacion atrial moderado hospitalizado se resolvio por completo no correlacionado

806: Slndrome de dolor en el pecho (despues de dos veces de la llnea de base, antes de tomar el farmaco) moderado hospitalizado se resolvio por completo no correlacionado

Resumen de seguridad

La mayorla de las RAD que aparecieron en el ensayo cllnico de fase II fueron leves y no estaban correlacionadas con el tratamiento del farmaco. Comparado con el grupo de placebo, los AA que aparecieron en el grupo de Dantonic® solo produjeron un efecto levemente irritante en el sistema digestivo, por ejemplo, la sensacion de distension abdominal. La aparicion de un ligero rubor fue una indicacion del efecto de mejorar la circulacion sangulnea. Se confirmo, en el estudio, que la composicion de la medicina china era un farmaco de empleo seguro en la cllnica.

Durante el ensayo cllnico de 18 meses, los 5 casos indicados de AAG no tenlan correlation con el farmaco ensayado. Otros AA listados en la categorla de enfermedad apenas ocurrieron o existlan previamente, por ejemplo, resfriado, dolor dental y dolor de pecho. Por comparacion cruzada, el farmaco ensayado de la composicion de la medicina china presentaba la misma tasa de incidencia de AA que el grupo de placebo. Por consiguiente, se determino que los AA no tenlan nada que ver con el tratamiento con el farmaco.

I.1.11 Seguridad cardfaca

El intervalo QT mostro una correlacion obvia con la frecuencia cardlaca (FC). Se determino el QTc mediante el metodo de Frederica y, por consiguiente, el QTc es independiente de la FC (figura 23a y 23b). El promedio de cambio de QTc en la semana 2, la semana 4 y la semana 8 se determino mediante dos valores por encima de la llnea de base (tabla 14). No se encontro un QTc prolongado en los dos grupos de tratamiento durante el periodo de tratamiento con farmaco.

Tabla 14 - Cambio a lo largo del tiempo de QTC en todos los grupos de tratamiento (poblacion ITT y PPT) Conjunto de datos ______________________Cambio a lo largo del tiempo de QTc_____________________

Grupos____________dia 14_____________dia 28/29___________dia 56/57

: Grupo de dosis alta 1,68 -3,89 0,72

Datos de ITT: Grupo de dosis baia 0,56 0,19 0,14

: Grupo de placebo 2,98 -0,87 -2,44

: Grupo de dosis alta 0,91 0,71 3,38

Datos de PPT: Grupo de dosis baja 0,66 0,69 0,04

: Grupo de placebo 2,70 -0,19 -2,56

DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS

La figura 1 es el diagrama de flujo del ensayo T89-005-0003-US.

La figura 2 muestra las estadlsticas de poblacion y las caracterlsticas de la llnea de base en el conjunto de analisis ITT.

La figura 3 muestra las estadlsticas de poblacion y las caracterlsticas de la llnea de base en el conjunto de analisis PPT.

La figura 4 muestra el cambio en el valor de TED en la poblacion del conjunto de analisis ITT en el nivel valle del ETE.

La figura 5 muestra el cambio en el valor de TED en la poblacion del conjunto de analisis ITT en el nivel pico del

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ETE.

La figura 6 muestra el cambio en el valor de TED en la poblacion del conjunto de analisis PPT en el nivel valle del ETE.

La figura 7 muestra el cambio en el valor de TED en la poblacion del conjunto de analisis PPT en el nivel pico del ETE.

Las figuras 8a-b muestran el cambio en el valor de TED en la poblacion del conjunto de analisis ITT con relacion a las diferentes llneas de base de TED durante diferentes periodos de tiempo; la figura 8a muestra el cambio en el valor de TED en la poblacion del conjunto de analisis ITT con relacion a las diferentes llneas de base de TED durante diferentes periodos de tiempo en el dla 29; y la figura 8b muestra el cambio en el valor de TED en la poblacion del conjunto de analisis ITT con relacion a las diferentes llneas de base de TED durante diferentes periodos de tiempo en el dla 5.

La figura 9 muestra la correlacion entre el cambio de la poblacion del conjunto de analisis ITT y la edad.

Las figuras 10a-b muestran el analisis de MMC sobre la mejora del valor de TED con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis ITT por separado a la concentracion pico y valle; la figura 10a muestra el analisis de MMC sobre la mejora de TED con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis ITT a la concentracion valle; la figura 10b muestra el analisis de MMC sobre la mejora de TED con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis ITT a la concentracion pico.

Las figuras 11a-b muestran el analisis de MMC sobre la mejora de TED con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis PPT por separado en la concentracion pico y valle; la figura 11a muestra el analisis de MMC sobre la mejora de TED con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis PPT en la concentracion valle; la figura 11b muestran el analisis de MMC sobre la mejora de TED con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis PPT en la concentracion pico.

Las figuras 12a-b muestran el promedio de cambio de la frecuencia de angina semanal con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis ITT y PPT; la figura 12a muestra el promedio de cambio de la frecuencia de angina semanal con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis ITT; la figura 12b muestra el promedio de cambio de la frecuencia de angina semanal con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis PPT.

Las figuras 13a-b muestran el promedio de cambio del consumo de nitroglicerina semanal con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis ITT y PPT; la figura 13a muestra el promedio de cambio del consumo de nitroglicerina semanal con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis ITT; la figura 13b muestra el promedio de cambio del consumo de nitroglicerina semanal con relacion a la llnea de base en la poblacion del conjunto de analisis PPT.

La figura 14 muestra la mejora de TCP en la poblacion del conjunto de analisis ITT en el nivel valle del ETE.

La figura 15 muestra la mejora de la depresion del segmento ST en los grupos de diferente dosis en el nivel valle del ETE.

La figura 16 muestra los cambios en la calidad de vida a lo largo del tiempo en la poblacion del conjunto de analisis ITT.

La figura 17 muestra el cambio en el porcentaje relativo de PNB con relacion a la llnea de base la poblacion del conjunto de analisis ITT.

La figura 18 muestra el cambio en el porcentaje relativo de Lp-PLA2 con relacion a la llnea de base la poblacion del conjunto de analisis ITT.

La figura 19 muestra la correlacion entre el cambio de ETE y los Indices bioqulmicos.

Las figuras 20a-b muestran el cambio del valor relativo de TED con relacion a la llnea de base en poblaciones de edades diferentes; la figura 20a muestra el cambio del valor relativo de TED con relacion a la llnea de base en la poblacion <64,5 anos; la figura 20b muestra el cambio del valor relativo de TED con relacion a la llnea de base en la poblacion >64,5 anos.

Las figuras 21a-b muestran el cambio del valor relativo de TED con relacion a la llnea de base en poblaciones de diferentes llneas de base; la figura 21a muestra el cambio del valor relativo de TED con relacion a la llnea de base en la poblacion de llnea de base <300s; la figura 21b muestra el cambio del valor relativo de TED con relacion a la llnea de base en la poblacion de llnea de base >300s.

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La figura 22 muestra el numero de pacientes en la poblacion del conjunto de analisis ITT que no tomaron alguna capsula.

Las figuras 23a-b analizan la correlation entre el QTc y la frecuencia cardiaca, respectivamente, en la poblacion del conjunto de analisis ITT y PPT; la figura 23a muestra la correlacion entre el QTc y la frecuencia cardiaca en la poblacion del conjunto de analisis ITT; la figura 23b muestra la correlacion entre el QTc y la frecuencia cardiaca en la poblacion del conjunto de analisis PPT.

REALIZACIONES

La presente invention se describira mas a fondo con referencia a los siguientes ejemplos.

Ejemplo preparativo 1

(1) Formulation

Radix Salvia miltiorrhiza: 45,0 g

Radix Notoginseng: 47,0 g

Borneol: 0,1 g

Adyuvante PEG-6000: 18 g

Se prepararon mil pildoras formadas por goteo.

(2) Extraction de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng:

Se colocaron Radix Salvia miltiorrhiza (45,0 g) y Radix Notoginseng (47,0 g) trituradas de forma basta en un tanque de extraccion, hacia el cual se vertio agua con 5 veces el peso de los farmacos brutos de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng para realizar una decoction durante 2 horas una primera vez, despues se filtro, se anadio agua 4 veces a los residuos de farmaco para realizar una decoccion durante 1 hora por segunda vez. Despues de una filtration se rechazaron los residuos.

Despues de la combination de la decoccion, la solution se filtro y se concentro para obtener un extracto a una proportion de volumen del extracto (l) a peso (kg) de los farmacos brutos de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng de 1:0,9-1,1. Despues se anadio lentamente etanol al 95 % (en v/v) a la solucion de extracto obtenida para obtener un contenido final de etanol de 69-71 % (en v/v), y se dejo en reposo durante 12 horas para separar el sobrenadante, y el sobrenadante se filtro. El filtrado se concentro eliminando el etanol para obtener un extracto con una densidad relativa de 1,32-1,40.

(3) Preparation del producto

El extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng mencionado anteriormente, borneol y PEG-6000 (18 g) se mezclo a fondo y se calento hasta la temperatura de 85-90 °C. Despues de fundir durante 20-120 min, la mezcla se traslado a un tanque con una maquina de goteo cuya temperatura se mantenia a 85-90 °C para realizar el goteo hacia la parafina Kquida a 7-8 °C. Las pildoras se extrajeron y se retiro la parafina liquida para obtener el producto.

(4) Caracteristicas del producto

El producto consistia en una pildora redonda de color rojo parduzco a negro con un tamano uniforme, el mismo color, de olor fragante y sabor amargo. El peso de la pildora era de 25 mg ± 15 %/pildora y con un diametro de 3,34 ± 15 % mm.

Ejemplo preparativo 2

Se colocaron Radix Salvia miltiorrhiza (70,0 g) y Radix Notoginseng (13,7 g) trituradas de forma basta en un tanque de extraccion, hacia el cual se vertio agua con 5 veces el peso de los farmacos brutos de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng para realizar una decoccion durante 2 horas una primera vez, despues se filtro, se anadio agua 4 veces a los residuos de farmaco para realizar una decoccion durante 1 hora por segunda vez. Despues de una filtracion se rechazaron los residuos. Despues de la combinacion de la decoccion, la solucion se filtro y se concentro para obtener un extracto a una proporcion de volumen del extracto (l) a peso (kg) de los farmacos brutos de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng de 1:0,9-1, 1. Despues se anadio lentamente etanol al 95 % (en v/v) a la solucion de extracto obtenida para obtener un contenido final de etanol de 69-71 % (en v/v), y se dejo en reposo durante 12 horas para separar el sobrenadante, y el sobrenadante se filtro. El filtrado se concentro eliminando el etanol para obtener un extracto con una densidad relativa de 1,32-1,40.

El extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng mencionado anteriormente, borneol (0,8) y PEG-

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6000 (15,5 g) se mezclo a fondo y se calento hasta la temperatura de 85 °C. Despues de mezclar durante 30 min, la mezcla se traslado a un tanque con una maquina de goteo cuya temperatura se mantenla a 80 °C para realizar el goteo hacia la parafina llquida a 7 °C. Las plldoras se extrajeron y se retiro la parafina llquida para obtener el producto.

El producto consistla en una plldora redonda de color rojo parduzco con un tamano uniforme, una superficie lisa, un olor fragante y sabor amargo. El peso de la plldora era de 25 mg ± 15 %/plldora y con un diametro de 3,34 ± 15 % mm.

Ejemplo preparativo 3

Radix Salvia miltiorrhiza: 96,0 g

Radix Notoginseng: 1,0 g

Borneol: 3,0 g

Adyuvante PEG-6000: 20 g

Se extrajeron Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng y el producto se preparo mediante el mismo metodo del ejemplo preparativo 1, excepto que la temperatura de la maquina de goteo se ajusto a 64 °C y la parafina llquida a 0 °C.

Ejemplo preparativo 4

Extracto de Radix Salvia miltiorrhiza 18 g

y Radix Notoginseng (preparado mediante el metodo del ejemplo 1)

Borneol 3,0 g

Lactitol 45 g

Almidon pregelatinizado 20 g

El lactitol y el almidon pregelatinizado se mezclaron a fondo y se colocaron en una maquina de goteo, a la cual se le anadio el extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng y borneol, se homogeneizo totalmente y se calento en un bano de agua hasta que se fundio a 83 °C de temperatura del bano de agua. A una temperatura de 70 °C, la solucion fundida se goteo hacia un refrigerante de aceite de metilsilicona a 0 °C a una velocidad de 35 plldoras por min. Despues de ser formadas, las plldoras se limpiaron con un papel absorbente para absorber el aceite de metilsilicona adherido a la superficie de la plldora. Las plldoras se secaron a baja temperatura para obtener el producto.

El producto mencionado era redondo y liso con un tamano uniforme, el mismo color y sin adhesiones. Se determino el llmite de tiempo de disgregacion de la plldora segun la monografla del llmite de tiempo de disgregacion de la farmacopea china (2000). Los resultados demuestran que el promedio de tiempo de paso a traves de un tamiz sin impedimentos era de 3,96 min. El llmite de tiempo de disgregacion cumple con los requisitos de la farmacopea china.

Ejemplo preparativo 5

Extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng (preparado mediante: 22 g

el metodo del ejemplo 1)

Borneol: 1,5 g

Lactitol: 40 g

Goma arabiga: 20 g

El lactitol y la goma arabiga se mezclaron a fondo y se colocaron en una maquina de goteo, a la cual se le anadio el extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng y borneol, se homogeneizo totalmente y se calento en un bano de agua hasta que se fundio a 85 °C de temperatura del bano de agua. A una temperatura de 64 °C, la solucion fundida se goteo hacia un refrigerante de parafina llquida a 4 °C a una velocidad de 40 plldoras por min. Despues de ser formadas, las plldoras se limpiaron con un papel absorbente para absorber la parafina llquida adherida a la superficie de la plldora. Las plldoras se secaron a baja temperatura para obtener el producto.

El producto mencionado era redondo y liso con un tamano uniforme, el mismo color y sin adhesiones. Se determino el llmite de tiempo de disgregacion de la plldora segun la monografla del llmite de tiempo de disgregacion de la

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farmacopea china (2000). Los resultados demuestran que el promedio de tiempo de paso a traves de un tamiz sin impedimentos era de 4,25 min. El limite de tiempo de disgregacion cumple con los requisitos de la farmacopea china.

Ejemplo preparativo 6

Extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y 18 g

Radix Notoginseng (preparado mediante el metodo del ejemplo 1)

Borneol 1,2 g

Celulosa microcristalina 40 g

Polvo de talco________________________20 g_______________________________

Disolucion en etanol de polivinilpirrolidona (PVP) al 3 % en cantidad apropiada_______

Se empleo un metodo convencional para preparar los comprimidos.

Ejemplo preparativo 7

Extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng (preparado mediante el metodo del ejemplo 1): 18 g

Borneol: 1,2 g

Gel: 50 g

Glicerol: 10 g

Se empleo un metodo convencional para preparar las capsulas.

Ejemplo preparativo 8

Borneol: 1,2 g

Estearato de magnesio: 30 g

Almidon: 15 g

Disolucion en etanol de polivinilpirrolidona (PVP) al 3 % en cantidad apropiada

Se empleo un metodo convencional para preparar los granulos. Ejemplo preparativo 9

Extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng (preparado mediante el: 18 g

metodo del ejemplo 1)

Borneol: 1,2 g

Celulosa microcristalina: 35 g

Almidon: 10 g

Se empleo un metodo convencional para preparar las pildoras.

Ejemplo preparativo 10

Extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y 600 g Radix Notoginseng (preparado mediante el metodo del ejemplo 1)

Borneol 5 g

PEG-6000 2000 g

Se coloco el PEG-6000 en el tanque de fundicion, y se calento a 90 °C para la prefundicion. Se anadio el extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng y se mezclo a fondo para formar una solucion. La frecuencia de vibracion neumatica de las pipetas de goteo se ajusto a 50 Hz, y la temperatura de la sala termica se mantuvo a 80 °C con una camisa de vapor. El tanque de fundicion se ventilo mediante una bomba de aire a traves de un conducto, que hizo que la mencionada solucion fundida uniformemente fluyera hacia la pipeta de goteo y cayese al tunel refrigerante. Dicho tunel refrigerante se encontraba en posicion vertical con respecto al grupo. Se puso en

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marcha el aire refrigerante para que la temperatura refrigerante alcanzase -20 °C. El angulo entre la entrada del aire refrigerante y el plano horizontal era de 45°, y el aire refrigerante se hizo circular en el interior del tunel refrigerante para solidificar mediante refrigeracion la solucion que gotea desde la pipeta de goteo y formar plldoras formadas por goteo solidas, que se recogieron en un tambor a traves de la salida en el extremo inferior del tunel (metodo segun se describe en el ejemplo 1 de la patente china 200710060640.1).

Ejemplo preparativo 11

(1) Formulacion

Radix Salvia miltiorrhiza: 373 g

Radix Notoginseng: 73 g

Borneol: 5,0 g

Adyuvante PEG-6000: 182,5 g

Se prepararon mil capsulas.

(2) Extraccion de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng:

Se colocaron Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng trituradas de forma basta en un tanque de extraccion, hacia el cual se vertio una solucion de bicarbonato de sodio al 0,45 % (en p/p) con 5 veces el peso de los farmacos brutos de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng para realizar una decoccion durante 2 horas una primera vez, despues se filtro, se anadio agua 4 veces a los residuos de farmaco para realizar una decoccion durante 1 hora por segunda vez. Despues de una filtracion se rechazaron los residuos. Despues de la combinacion de la decoccion, la solucion se filtro y se concentro para obtener un extracto a una proporcion de volumen del extracto (l) a peso (kg) de los farmacos brutos de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng de 1:0,9-1,3. Despues se anadio lentamente etanol al 95 % (en v/v) a la solucion de extracto obtenida para obtener un contenido final de etanol de 70 % (en v/v), y se dejo en reposo durante 12-24 horas para separar el sobrenadante, y el sobrenadante se filtro. El filtrado se concentro eliminando el etanol para obtener 62,5 g de un extracto con una densidad relativa de 1,32-1,40.

(3) Preparacion del producto

El extracto mencionado de Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng, borneol y PEG-6000 se mezclo a fondo y se calento hasta la temperatura de 85 °C. Despues de fundir durante 30 min, la mezcla se traslado a un tanque con una maquina de goteo cuya temperatura se mantenla a 90 °C para realizar el goteo hacia la parafina llquida a 10 °C. Las plldoras se extrajeron y se retiro la parafina llquida para cargar en la capsula para obtener el producto.

(4) Caracterlsticas del producto

El producto era una capsula. El contenido era una plldora redonda de color rojo parduzco a negro con un tamano uniforme, el mismo color, un olor fragante y sabor amargo. El peso de la plldora era de 250 mg ± 15 %/plldora por capsula.

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Un uso de una composicion de la medicina china en la preparacion de medicamentos para la prevencion secundaria de una enfermedad cardlaca coronaria (ECC) en un paciente diagnosticado con angina de pecho de grado II o de grado II por la Canadian Cardiovascular Society, en donde dicha composicion de la medicina china comprende un extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng y borneol, siendo la proportion en peso del extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng con respecto a borneol de (8Q15):1, en donde el peso del extracto de Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng es el peso en seco, y en donde dicho extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng se prepara extrayendo Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng simultaneamente.
2. Uso de la reivindicacion 1, en el que dicha prevencion secundaria de una ECC es la prevencion secundaria de la angina de pecho.
3. Uso de la reivindicacion 2, en el que dicha prevencion secundaria de una ECC es la prevencion secundaria de la ECC de angina de pecho estable.
4. Uso de la reivindicacion 3, en el que dicha composicion de la medicina china tiene el efecto de:

aumentar la tolerancia al ejercicio en pacientes con una ECC de angina de pecho estable;

prolongar el tiempo total de ejercicio en pacientes con una ECC de angina de pecho estable;

retrasar la depresion del segmento ST o prolongar su intervalo en pacientes con una ECC de angina de pecho

estable inducida;

retrasar el momento de aparicion de la angina de pecho o prolongar su intervalo en pacientes con una ECC de angina de pecho estable inducida;

reducir la frecuencia de la angina de pecho en pacientes con una ECC de angina de pecho estable; disminuir el consumo de nitroglicerina en pacientes con una ECC de angina de pecho estable; y/o mejorar la calidad de vida en pacientes con una ECC de angina de pecho estable.
5. Uso de la reivindicacion 3, en el que dicha composicion de la medicina china se emplea en combination con bloqueantes de p-receptores.
6. Uso de la reivindicacion 1, en el que dicha composicion de la medicina china mejora los siguientes parametros bioqulmicos: peptido natriuretico de tipo B (PNB), protelna reactiva con C (PCR), lipoprotelna fosfolipasa A2 (Lp- PLA2) y homocistelna (HCY).
7. Uso de la reivindicacion 1 en el que dicha composicion de la medicina china tiene el efecto de disminuir la aparicion o la reaparicion de acontecimientos vasculares graves.
8. Uso de la reivindicacion 7, en el que dicho acontecimiento vascular grave es la muerte, un infarto de miocardio, un choque isquemico y/o una situation en la que es necesario un injerto de bypass de la arteria coronaria, una angioplastia coronaria transluminal percutanea y una angiocardiografla.
9. Uso de la reivindicacion 7, en el que dicha composicion de la medicina china se emplea en combinacion con agentes antiplaquetarios.
10. Uso de la reivindicacion 9, en el que dicho agente antiplaquetario es aspirina.
11. Uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -□ 10, en el que la composicion de la medicina china comprende un extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng y borneol en una proporcion en peso de (9^10):1, en donde el peso del extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng se indica en peso seco.
12. Uso de la reivindicacion 11, en el que dicho extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng se prepara extrayendo simultaneamente Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng, y la proporcion en peso de los farmacos brutos de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng, que se emplean como materiales de partida, es de (3^7):1, preferiblemente de (4^6):1, y mas preferiblemente de 5:1.
13. Uso de la reivindicacion 12, en el que dichos farmacos brutos de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng se extraen con una solution acuosa debilmente alcanina.
14. Uso de la reivindicacion 13, en el que dicho extracto de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng se prepara mediante un metodo que comprende:

a. extraer de 2 a 3 veces, Radix Salvia miltiorrhiza y Radix Notoginseng pulverizados junto con agua o una solucion acuosa debilmente alcalina, en una cantidad de 4-8 veces el peso de Radix Salvia miltiorrhiza y de Radix Notoginseng cada vez; filtrar, combinar y concentrar de modo apropiado el filtrado;

b. realizar una precipitacion con alcohol anadiendo una alta concentracion de alcohol a la solucion concentrada, para obtener una concentracion final de alcohol del 50Q85 % (en v/v), dejar en reposo para que se produzca la precipitacion, filtrar el sobrenadante, recuperar el alcohol del sobrenadante y concentrar para obtener el extracto.

5 15. Uso de la reivindicacion 14, en el que dicha composicion de la medicina china se prepara en forma de una

plldora formada por goteo y dicha plldora formada por goteo se prepara con dicha composicion mencionada anteriormente y un adyuvante, en donde dicho adyuvante es PEG-6000, y la proporcion en peso de dicha composicion con respecto a dicho adyuvante es de (0,2Q0,8):1, preferiblemente de (0,29Q0,7):1 y mas preferiblemente de (0,5Q0,6):1.